CN109896987A - 格列美脲ep杂质d和ep杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，以3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑N‑(2‑苯乙基)甲酰胺为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后分别与反式‑4‑甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I；本发明通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品，不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、控制格列美脲粗品的纯度、优化粗品的生产工艺，更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度，达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品杂质含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。
背景技术
格列美脲片是第一个上市的第三代磺酰尿类降糖药，应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点是目前临床评价最优的磺酰类降糖药。
《国家药品安全"十二五"规划》中国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致，包括杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。可见，杂质的研究是一致性研究的重要内容。此外，杂质谱的研究，也可以提高药品生产的可控性。
1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和EP杂质I，这两个杂质是格列美脲成品中的主要杂质，但目前格列美脲的EP杂质D和杂质I制备方法未见文献报道。
发明内容
通过分析杂质谱，可发现EP杂质D和EP杂质I的来源分别是：关键中间体磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中，由于反应的区域选择性不是专一的，不仅可以在对位发生磺化主反应，也可以在间位、邻位发生磺化副反应，分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。
在下一工序-----粗品工序中，磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2均与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应，分别转化为格列美脲主要杂质-----EP杂质D和EP杂质I，反应式如下：
本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(以下简称缩合物)为原料，先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I，反应式如下：
包括如下步骤：
(1)缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；
(2)氨解：将步骤(1)白色固体A；加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B；
(3)液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2；
(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。
所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其特征在于：
类似物1/类似物2：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；
反应温度为50-60℃；
反应时间为5-10小时。
我们采用自制的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2为原料，分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和杂质I。EP杂质D和杂质I作为格列美脲有关物质检测的对照品，可用于格列美脲原料或制剂的纯度控制。
通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品，不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、更好地控制格列美脲粗品的纯度、优化格列美脲粗品的生产工艺，更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度，达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的，而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品EP杂质D和杂质I含量，从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
具体实施方式
实施例1磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备
向250ml反应瓶中加入氯磺酸180g，降温至20℃以下，于10-20℃条件下，慢慢加入缩合物30g，然后升温至40℃，于40±2℃之间反应7小时。反应结束后，将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗，即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中，加入800ml浓氨水，于20-25℃之间反应4小时，然后升温至40±2℃，继续反应4小时。反应结束后，降温至25℃以下，过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件：色谱柱：C18，300*50.0mm，粒径10μm，孔径120A，波长：225nm，流动相A：甲醇，流动相B：水，等度洗脱，A80％，B20％(V/V)分离，分别得到2.4g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例2、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至50℃，与此温度下反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.40g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应5小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质D1.10g。
实施例3、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至55℃，与此温度下反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.60g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应8小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质D1.35g。
实施例4、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至60℃，与此温度下反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.80g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应10小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质D1.41g。
实施例5、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至50℃，与此温度下0反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.40g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应5小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质I1.02g。
实施例6、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至55℃，与此温度下反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.60g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应8小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质I1.18g。
实施例7、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮，升温至60℃，与此温度下反应，0.5小时后，滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.80g与4ml丙酮的混合溶液，继续反应10小时。反应完毕，降至室温，过滤、洗涤即得EP杂质I1.25g。
Claims (4)
1.格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其特征在于：以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)为原料，先后与氯磺酸、氨水反应\再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2，然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I，方程式如下：
2.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法，其步骤如下：
(1)缩合物磺化：将氯磺酸降温至10-20℃，加入缩合物，升温反应；反应结束后倾入冰水中，过滤、洗涤得白色固体A；
(2)氨解：将步骤(1)白色固体A；加入氨水，在20-25℃之间反应；然后升温继续反应；降温至25℃以下，过滤、洗涤得白色固体B；
(3)液相制备纯化：将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2；
(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应，分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。
3.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D的制备方法，其特征如下：
(1)类似物1：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；
(2)反应温度为50-60℃；
(3)反应时间为5-10小时
4.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质I的制备方法，其特征如下：
(1)类似物2：反式-4-甲基环己基异氰酸酯＝1：0.4-0.8(W/W)；
(2)反应温度为50-60℃；
(3)反应时间为5-10小时。
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