CN109896987A - 格列美脲ep杂质d和ep杂质i的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法,以3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑N‑(2‑苯乙基)甲酰胺为原料,先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2,然后分别与反式‑4‑甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I;本发明通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品,不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、控制格列美脲粗品的纯度、优化粗品的生产工艺,更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度,达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的,而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品杂质含量,从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。
背景技术
格列美脲片是第一个上市的第三代磺酰尿类降糖药,应用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点是目前临床评价最优的磺酰类降糖药。
《国家药品安全"十二五"规划》中国家要求仿制药品要与原研药品质量和疗效一致,包括杂质谱一致、稳定性一致、体内外溶出规律一致。可见,杂质的研究是一致性研究的重要内容。此外,杂质谱的研究,也可以提高药品生产的可控性。
1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和EP杂质I,这两个杂质是格列美脲成品中的主要杂质,但目前格列美脲的EP杂质D和杂质I制备方法未见文献报道。
发明内容
通过分析杂质谱,可发现EP杂质D和EP杂质I的来源分别是:关键中间体磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中,由于反应的区域选择性不是专一的,不仅可以在对位发生磺化主反应,也可以在间位、邻位发生磺化副反应,分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。
在下一工序-----粗品工序中,磺酰胺中的两个主要杂质----类似物1和类似物2均与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应,分别转化为格列美脲主要杂质-----EP杂质D和EP杂质I,反应式如下:
本发明提供了格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法。以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(以下简称缩合物)为原料,先后与氯磺酸、氨水反应、再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2,然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I,反应式如下:
包括如下步骤:
(1)缩合物磺化:将氯磺酸降温至10-20℃,加入缩合物,升温反应;反应结束后倾入冰水中,过滤、洗涤得白色固体A;
(2)氨解:将步骤(1)白色固体A;加入氨水,在20-25℃之间反应;然后升温继续反应;降温至25℃以下,过滤、洗涤得白色固体B;
(3)液相制备纯化:将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2;
(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应,分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。
所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法,其特征在于:
类似物1/类似物2:反式-4-甲基环己基异氰酸酯=1:0.4-0.8(W/W);
反应温度为50-60℃;
反应时间为5-10小时。
我们采用自制的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2为原料,分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应,分别制得格列美脲EP杂质D和杂质I。EP杂质D和杂质I作为格列美脲有关物质检测的对照品,可用于格列美脲原料或制剂的纯度控制。
通过制备格列美脲EP杂质D和杂质I高纯度对照品,不仅可以对格列美脲粗品中的主要杂质进行归属、更好地控制格列美脲粗品的纯度、优化格列美脲粗品的生产工艺,更重要的是通过控制格列美脲粗品的纯度,达到提前控制格列美脲成品中EP杂质D和杂质I含量的目的,而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲成品EP杂质D和杂质I含量,从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
具体实施方式
实施例1磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备
向250ml反应瓶中加入氯磺酸180g,降温至20℃以下,于10-20℃条件下,慢慢加入缩合物30g,然后升温至40℃,于40±2℃之间反应7小时。反应结束后,将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗,即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中,加入800ml浓氨水,于20-25℃之间反应4小时,然后升温至40±2℃,继续反应4小时。反应结束后,降温至25℃以下,过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件:色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A,波长:225nm,流动相A:甲醇,流动相B:水,等度洗脱,A80%,B20%(V/V)分离,分别得到2.4g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例2、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至50℃,与此温度下反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.40g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应5小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质D1.10g。
实施例3、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至55℃,与此温度下反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.60g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应8小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质D1.35g。
实施例4、EP杂质D的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物1、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至60℃,与此温度下反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.80g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应10小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质D1.41g。
实施例5、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至50℃,与此温度下0反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.40g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应5小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质I1.02g。
实施例6、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至55℃,与此温度下反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.60g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应8小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质I1.18g。
实施例7、EP杂质I的制备
向50ml的反应瓶中加入1.0g化合物2、0.51g无水碳酸钾、16ml丙酮,升温至60℃,与此温度下反应,0.5小时后,滴加反-4-甲基环己基异氰酸酯0.80g与4ml丙酮的混合溶液,继续反应10小时。反应完毕,降至室温,过滤、洗涤即得EP杂质I1.25g。
Claims (4)
1.格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法,其特征在于:以3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)为原料,先后与氯磺酸、氨水反应\再液相制备纯化制得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2,然后磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I,方程式如下:
2.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D和EP杂质I的制备方法,其步骤如下:
(1)缩合物磺化:将氯磺酸降温至10-20℃,加入缩合物,升温反应;反应结束后倾入冰水中,过滤、洗涤得白色固体A;
(2)氨解:将步骤(1)白色固体A;加入氨水,在20-25℃之间反应;然后升温继续反应;降温至25℃以下,过滤、洗涤得白色固体B;
(3)液相制备纯化:将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2;
(4)步骤(3)中制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均分别与反式-4-甲基环己基异氰酸酯进行缩合反应,分别制得格列美脲EP杂质D和EP杂质I。
3.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质D的制备方法,其特征如下:
(1)类似物1:反式-4-甲基环己基异氰酸酯=1:0.4-0.8(W/W);
(2)反应温度为50-60℃;
(3)反应时间为5-10小时
4.根据权利要求1所述的格列美脲EP杂质I的制备方法,其特征如下:
(1)类似物2:反式-4-甲基环己基异氰酸酯=1:0.4-0.8(W/W);
(2)反应温度为50-60℃;
(3)反应时间为5-10小时。
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