CN106518729A - 盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法 - Google Patents

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侯艳玲
赵国磊
赵云萍
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
    • C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof

Abstract

一种盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法：向(1R,2R)‑1,2环己烷‑1,2二乙醇的有机溶剂中加入缚酸剂及对甲苯磺酰氯固体，充分搅拌至反应完全，其特征在于工艺反应条件温和、不使用剧毒试剂、操作简单、生产成本低、易于中控、适合工业化生产。

Description

盐酸鲁拉西酮中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术、药物化学领域，具体涉及非典型抗精神病药物盐酸鲁拉西酮中间体Ⅰ的制备方法。
。
背景技术
盐酸鲁拉西酮，化学名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，是日本住友制药公司开发的新型抗精神病药物，该药于2010年10月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Lutuda。
已有文献报道的盐酸鲁拉西酮的合成路线概括有两种，专利US5532372为盐酸鲁拉西酮的化合物专利，专利中给出了盐酸鲁拉西酮的合成路线，如下式所示，以化合物1为原料，还原后得到环己烷二甲醇(2)，与甲磺酰氯反应得到中间体(3), 再通过季铵盐的合成及开环两步反应得到鲁拉西酮游离碱，柱层析纯化后，在异丙醇中成盐得到目标产物7：
。
专利JP2006169155对该路线进行了改进，依然通过关键中间体(3)合成季铵盐并开环得到目标产物：
专利US5532372仍合成化合物(3)为关键中间体，采用不同的对接顺序得到目标产物：
。
发明内容
本发明目的是提供一种环保安全、适合工业化生产的盐酸鲁拉西酮中间体Ⅰ的制备方法。
综上所述，盐酸鲁拉西酮的制备工艺中羟基保护的(1R,2R)-1,2-环己烷-1,2二乙醇是关键中间体。已有盐酸鲁拉西酮的合成专利，均是用甲磺酰氯作为取代试剂，而甲磺酰氯为剧毒品，难于购买；甲磺酰氯参与反应不易于监控反应进行；甲磺酰氯做取代试剂反应体系中杂质点较多，且后期精制很难去除。对甲苯磺酰氯作为一种稳定的羟基取代试剂，广泛用于有机合成、磺胺药物及医药中间体的合成。实验发现采用对甲苯磺酰氯进行反应，体系杂质较少，反应体系易于中控，通过简单的精制便能得到纯度较高的产品，反应收率较高。具体合成条件如下：
向(1R,2R)-1,2环己烷-1,2二乙醇的有机溶剂中加入缚酸剂及对甲苯磺酰氯固体，充分搅拌至反应完全。具体合成条件如下：
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中所述对甲苯磺酰氯用量为1.5-4.0当量。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中所述缚酸剂为三乙胺、三丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠，优选三乙胺。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中所述缚酸剂用量为1.5-4.0当量。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶和丙酮中的一种或几种的混合，优选二氯甲烷。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中反应温度为-10-10℃，优选-10-0℃。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中反应时间为3-10小时，优选3-5小时。
本发明所提供的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其中精制溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、丙酮和水中的一种或几种的混合，优选乙醇、丙酮和水中的一种或几种的混合物。
本发明所涉及的物料、试剂均市售易得。
本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其优点在于工艺反应条件温和、不使用剧毒试剂、操作简单、生产成本低、易于中控、适合工业化生产。
具体实施实例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
开启低温冷却循环泵，设置温度-8℃，向反应瓶中加入400mL二氯甲烷，开启搅拌，分别称取(1R,2R)-1,2环己烷-1,2二乙醇(50.0g, 346.7mmol)，三乙胺(77.2g , 762.7mmol)加入反应体系，控温-10-0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(145.4g, 762.7mmol)到反应体系，随着对甲苯磺酰氯的加入，体系由无色澄清渐变成黄色悬浊液，对甲苯磺酰氯加料完毕，继续控温-10-0℃反应5h，TLC监测反应完全。抽滤，收集滤液，等体积的饱和氯化钠溶液洗涤滤液一次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂得到中间体Ⅰ的粗品150.6g。将所得粗品用乙醇重结晶，得到中间体Ⅰ143.8g，收率91.6%。
实施例2
开启低温冷却循环泵，设置温度-10℃，向反应瓶中加入400mL二氯甲烷，开启搅拌，分别称取(1R,2R)-1,2环己烷-1,2二乙醇(50.0g, 346.7mmol)，三乙胺(87.7g , 866.8mmol)加入反应体系，控温-10-0℃，分批加入对甲苯磺酰氯(165.3g, 866.8mmol)到反应体系，随着对甲苯磺酰氯的加入，体系由无色澄清渐变成黄色悬浊液，对甲苯磺酰氯加料完毕，继续控温-10-0℃反应3h，TLC监测反应完全。抽滤，收集滤液，等体积的饱和氯化钠溶液洗涤滤液一次，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂得到中间体Ⅰ的粗品162.3g。将所得粗品用50%丙酮水溶液1600mL 重结晶，得到中间体Ⅰ145.2g，收率92.5%。

Claims (7)

1.一种盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ的制备方法，其特征在于：向(1R,2R)-1,2环己烷-1,2二乙醇的有机溶剂中加入缚酸剂及对甲苯磺酰氯固体，充分搅拌至反应完全；
。
2.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中对甲苯磺酰氯用量为1.5-4.0当量。
3.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中所述缚酸剂为三乙胺、三丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠。
4.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中所述缚酸剂用量为1.5-4.0当量。
5.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中反应溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶和丙酮中的一种或几种的混合。
6.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中反应温度为-10-10℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸鲁拉西酮关键中间体Ⅰ制备方法，其中精制溶剂为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、丙酮和水中的一种或几种的混合。
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