CN109867618A - 格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法 - Google Patents
格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,由3‑乙基‑4‑甲基‑2‑氧‑3‑吡咯啉‑N‑(2‑苯乙基)甲酰胺与氯磺酸、氨水反应制得;本发明可以更好地控制关键中间体磺酰胺的纯度、优化磺酰胺的生产工艺,更重要的是通过控制关键中间体酰胺的纯度,达到提前控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量的目的,而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲EP杂质D和EP杂质I含量,从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及格列美脲关键中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法。
背景技术
格列美脲片由赛诺菲-安万特公司开发,用于节食,体育锻炼及减轻体重均不能满意控制血糖的Ⅱ型糖尿病。格列美脲是新一代磺酰尿类抗糖尿病药物中的第一个品种。具有剂量小、作用时间长、生物利用度高等优点。
1-[[3-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲和1-[[2-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)乙基]苯基]磺酰基]-3-(反式-4-甲基环己基)脲是格列美脲欧洲药典EP杂质D和杂质I,是格列美脲成品中的主要杂质,且由于杂质D和杂质I和主成分格列美脲结构非常相似,仅仅通过精制很难保证成品中杂质D和杂质I的含量合格。
通过分析杂质谱,可发现杂质D和杂质I的来源分别是:关键中间体-----磺酰胺中的类似物1和磺酰胺类似物2。在由缩合物制备磺酰胺的工序中,由于反应的区域选择性不是专一的,不仅可以在对位发生磺化主反应,也可以在间位、邻位发生磺化副反应,分别生成磺酰胺的类似物1和磺酰胺类似物2。
主反应方程式:
两个副反应方程式:
在下一工序-----粗品工序中,磺酰胺中的两个主要杂质----磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均可与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应,分别转化为格列美脲主要杂质-----EP杂质D和杂质I,反应式如下:
目前,关于格列美脲关键中间体-----磺酰胺的类似物研究,国内外尚未见文献报道。
发明内容
本发明提供了格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,由3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(下简称缩合物)与氯磺酸、氨水反应制得,包括如下步骤:
缩合物磺化:将氯磺酸降温至10-20℃,加入缩合物,升温反应;反应结束后倾入冰水中,过滤、洗涤得白色固体A;
氨解:将步骤(1)白色固体A加入氨水,在20-25℃之间反应;然后升温继续反应;降温至25℃以下,过滤、洗涤得白色固体B。
液相制备纯化:将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中磺化反应中,缩合物:氯磺酸=1:5-10(W/W);
磺化反应温度为35-50℃;磺化反应时间为5-8小时;
步骤(2)中升温至40±2℃继续反应4小时。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于液相制备纯化色谱条件是:
色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A;
波长:225nm;
流动相A:甲醇,流动相B:水。
所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于液相制备纯化色谱条件是:
甲醇:水=80:20(V/V),等度洗脱。
我们制得的磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2,是格列美脲关键中间体-----磺酰胺的主要杂质,因此制得的类似物1和类似物2可作为关键中间体-----磺酰胺有关物质检测的对照品,用于关键中间体-----磺酰胺的纯度控制。
且磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2均可与反式-4-甲基环己基异氰酸酯反应,分别转化为格列美脲EP杂质D和杂质I。EP杂质D和杂质I作为格列美脲有关物质检测的对照品,用于格列美脲原料或制剂的纯度控制。
通过制备磺酰胺主要杂质-----磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2高纯度对照品,不仅可以对磺酰胺中的主要杂质进行归属、更好地控制关键中间体磺酰胺的纯度、优化磺酰胺的生产工艺,更重要的是通过控制关键中间体酰胺的纯度,达到提前控制格列美脲EP杂质D和杂质I含量的目的,而不是单纯依靠精制、以损失收率为代价来控制格列美脲EP杂质D和杂质I含量,从而使格列美脲质量可控、收率较高、成本较低。
具体实施方式
实施例1
向250ml反应瓶中加入氯磺酸150g,降温至20℃以下,于10-20℃条件下,慢慢加入缩合物30g,然后升温至35℃,于35±2℃之间反应5小时。反应结束后,将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗,即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中,加入800ml浓氨水,于20-25℃之间反应4小时,然后升温至40±2℃,继续反应4小时。反应结束后,降温至25℃以下,过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件:色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A,波长:225nm,流动相A:甲醇,流动相B:水,等度洗脱,A 80%,B 20%(V/V)分离,分别得到2.3g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例2
向250ml反应瓶中加入氯磺酸180g,降温至20℃以下,于10-20℃条件下,慢慢加入缩合物30g,然后升温至40℃,于40±2℃之间反应7小时。反应结束后,将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗,即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中,加入800ml浓氨水,于20-25℃之间反应4小时,然后升温至40±2℃,继续反应4小时。反应结束后,降温至25℃以下,过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件:色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A,波长:225nm,流动相A:甲醇,流动相B:水,等度洗脱,A 80%,B 20%(V/V)分离,分别得到2.4g磺酰胺类似物1和1.9g磺酰胺类似物2。
实施例3
向250ml反应瓶中加入氯磺酸300g,降温至20℃以下,于10-20℃条件下,慢慢加入缩合物30g,然后升温至50℃,于50±2℃之间反应8小时。反应结束后,将反应液慢慢倾入1000ml冰水中。然后过滤、水洗,即得白色固体。
将白色固体加入100ml反应瓶中,加入800ml浓氨水,于20-25℃之间反应4小时,然后升温至40±2℃,继续反应4小时。反应结束后,降温至25℃以下,过滤、水洗得白色固体。
最后将白色固体使用高效液相制备色谱,色谱条件:色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A,波长:225nm,流动相A:甲醇,流动相B:水,等度洗脱,A 80%,B 20%(V/V)分离,分别得到2.8g磺酰胺类似物1和2.2g磺酰胺类似物2。
Claims (4)
1.格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于由3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-N-(2-苯乙基)甲酰胺(以下简称缩合物)与氯磺酸、氨水反应制得,包括如下步骤:
缩合物磺化:将氯磺酸降温至10-20℃,加入缩合物,升温反应;反应结束后倾入冰水中,过滤、洗涤得白色固体A;
氨解:将步骤(1)白色固体A加入氨水,在20-25℃之间反应;然后升温继续反应;降温至25℃以下,过滤、洗涤得白色固体B。
液相制备纯化:将步骤(2)白色固体B经高效液相制备色谱分离得磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2。
2.根据权利要求1所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于:
步骤(1)中磺化反应中,缩合物:氯磺酸=1:5-10(W/W);
磺化反应温度为35-50℃;磺化反应时间为5-8小时;
步骤(2)中升温至40±2℃继续反应4小时。
3.根据权利要求1或2所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于液相制备纯化色谱条件是:
色谱柱:C18,300*50.0mm,粒径10μm,孔径120A;
波长:225nm;
流动相A:甲醇,流动相B:水。
4.根据权利要求1或2所述的格列美脲中间体磺酰胺类似物1和磺酰胺类似物2的制备方法,其特征在于液相制备纯化色谱条件是:
甲醇:水=80:20(V/V),等度洗脱。
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---|---|---|---|---|
CN110511171A (zh) * | 2019-09-11 | 2019-11-29 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种格列美脲中间体及其异构体的分离方法和合成方法 |
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