CN112679421A - 一种(r)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents
一种(r)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑3‑氯吡啶基‑2‑三氟乙胺盐酸盐的合成方法，该合成方法依次经过格氏反应、手性诱导加成反应和脱保护反应，最终制得成品。本发明首次提供了一种全新的(R)‑3‑氯吡啶基‑2‑三氟乙胺盐酸盐的合成方法。本发明的合成方法路线短、原料易得、易于操作，其中步骤一采用连续流微反应器技术，快速有效的混合反应物，精准控制反应时间和反应温度，避免副反应发生，有效提高了转化率和安全性。本发明还通过手性诱导加成反应，重结晶纯化，获得了具有高手性纯度的化合物4，其de值大于99.5％。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅通过溶剂的洗涤和萃取即可将反应物纯化，是一种新颖的后处理纯化方法。
Description
技术领域
本发明属于有机合成工艺技术领域，具体的说是涉及一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐是一种重要的中间体，在制药、农药等的合成中有着无可替代的作用。分子式为C7H7Cl2F3N2，分子量为247.04，CAS号为2089671-65-6。钙通道是跨膜的多亚基蛋白，可控制Ca2+从细胞外液进入细胞。人体中几乎所有可兴奋的细胞，例如中枢神经***的神经元，周围神经细胞和肌肉细胞，包括骨骼肌，心肌以及静脉和动脉平滑肌的细胞，均具有电压依赖性钙通道。其中一种T型钙通道与多种疾病和病症有关，包括癫痫，原发性震颤，神经性疼痛，心律不齐，精神***症，帕金森症，抑郁症，焦虑症和睡眠障碍等。
本发明涉及作为T型钙通道拮抗剂的吡啶基酰胺化合物，其可用于治疗或预防涉及T型钙通道的神经和精神类疾病。抑制剂化合物的结构式如下：
从化合物的基本结构看，吡啶基酰胺是其基本母核，从逆合成分析和文献检索看，化合物(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐是此类分子的关键中间体。
从市场调研结果可以看出，(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的国内外供应商数量非常有限，并且目前尚无文献记录的(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，因此，本领域迫切需要一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的制备方法。
发明内容
本发明为了克服现有技术中存在的不足和已知合成方法的短缺，本发明的目的在于提供一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，用于解决现有技术中的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的结构式如式Ⅰ所示，其消旋体的结构式如式Ⅱ所示：
所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法的反应方程式如下：
所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法具体包括如下步骤：
(1)格氏反应：步骤一：将式SM化合物3-氯吡啶在含有格氏试剂的溶剂体系中，通过微通道反应器，反应生成式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶，反应方程式如下：
(2)手性诱导加成反应：步骤二：将式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶在含有手性亚磺酰胺化合物和脱水剂的溶剂体系中脱水亚胺化反应生成式3化合物2-亚甲基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化处理；步骤三：式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化后，在含有三氟甲基化试剂和相转移催化剂的溶剂体系中发生手性诱导加成反应，经纯化后生成手性式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，反应方程式如下：
(3)脱保护反应：步骤四：向式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶的溶剂体系中滴加盐酸溶液发生脱保护成盐反应，生成式5化合物(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐，反应方程式如下：
步骤一中，所述格氏试剂为TMPMgCl.LiCl的THF溶液，THF溶液的浓度为1mol/L；所述溶剂体系为极性非质子溶剂；反应温度为0-20℃，原料SM与TMPMgCl.LiCl的摩尔比为1:1.1。
步骤一中，极性非质子溶剂优选为DMF溶剂，反应温度优选为20℃。
步骤二中，手性亚磺酰胺化合物为叔丁基亚磺酰胺，手性亚磺酰胺化合物当量为1.0当量；所述脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸铜和碳酸铯中的一种或多种，所述溶剂体系为二氯甲烷。
步骤二中，所述纯化包括过滤、洗涤和打浆；打浆操作所选溶剂为石油醚/乙酸乙酯、甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚。打浆操作所选溶剂进一步优选为石油醚/乙酸乙酯。
所述脱水剂优选为活性氧化铝，活性氧化铝化合物当量为3.0当量。
步骤三中，所述三氟甲基化试剂为TMSCF3，三氟甲基化试剂的当量为2.0-2.5；所述相转移催化剂为TBAA，相转移催化剂当量为1.2-2.0；所述溶剂体系为四氢呋喃；反应温度为-55℃-r.t.。
步骤三中，所述三氟甲基化试剂的当量优选为2.0当量，所述相转移催化剂的当量优选为1.5当量，反应温度为-20℃。
步骤三中，所述纯化步骤包括萃取、洗涤、浓缩和重结晶，纯化重结晶所用溶剂为甲基叔丁基醚：石油醚＝1:10。
步骤四中，所述溶剂体系为甲基叔丁基醚，盐酸溶液为盐酸/甲醇溶液或盐酸/醋酸异丙酯溶液，进一步优选为盐酸/醋酸异丙酯溶液。
本发明的有益效果是：目前，现有技术中尚无文献记录的(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，本发明首次提供了一种全新的(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法。本发明的合成方法路线短、原料易得、易于操作，其中步骤一采用连续流微反应器技术，快速有效的混合反应物，精准控制反应时间和反应温度，避免副反应发生，有效提高了转化率和安全性。步骤三通过手性诱导加成反应，重结晶纯化，获得了具有高手性纯度的化合物4，其de值大于99.5％。后处理操作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，仅仅通过溶剂的洗涤和萃取即可将反应物纯化，提供了一种新颖的后处理纯化方法。本发明能够达到81％的收率，可以实现放大，进行工业化生产，生产过程中产生的废料少，符合环保要求，对于实际放大生产具有重要的参考和实用价值。
附图说明
图1是本发明合成方法的合成反应方程式；
图2是本发明步骤一中用到的微通道反应器的结构简图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式阐述本发明的技术方案，使得本领域的技术人员能够更清晰直观的理解本发明，对此类化合物的合成提供更大的帮助。所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明公开了一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，
步骤1：
1、将原料SM通过柱塞泵1输送，流量为6mL/min，作为Feed 1；
2、将TMPMgCl.LiCl溶于THF溶液，浓度为1mol/L，通过柱塞泵2输送，流量为69.6mL/min，作为Feed 2；
3、搭建装置如图2所示，将Feed 1，2摩尔比设置为1:1.1，温度设置为0-20℃，开启进样泵，反应开始；
4、Feed 1和Feed 2通过三通混合器混合后，经过总长为12m的Φ3螺旋形微通道充分反应，停留时间30s～1min；
5、将DMF通过柱塞泵3输送，流量为7.3mL/min，作为Feed 3；
6、螺旋形微通道出口处通过三通混合器与Feed 3混合；
7、反应瓶内增加机械搅拌；
8、反应结束后，反应液倒入冰水中淬灭，加入2N的稀盐酸调节pH值至8；
9、混合液中加入硅藻土，搅拌均匀，用布氏漏斗过滤混合液；
10、滤液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去乙酸乙酯；
11、粗品减压蒸馏得到淡黄色固体式1化合物，收率70％。
步骤2：
1、向反应瓶中加入式1化合物和二氯甲烷，搅拌下加入氧化铝；
2、充分搅拌10min后，加入式2化合物，开始升温；
3、升温至44℃开始回流，回流分液溶剂，回流反应3h；
4、反应结束后，降温至室温，过滤反应液，滤饼用二氯甲烷淋洗3次，滤液收集；
5、将所得滤液全部合并，旋蒸至干，加入3V的石油醚：乙酸乙酯＝50：1打浆浓缩，得到黄色固体式3化合物，收率81.5％。
步骤3：
1、向反应瓶中加入式3化合物和DMF，开启搅拌；
2、加入相转移催化剂TBAA，氮气置换保护；
3、降温至-20℃，控温，滴加三氟甲基化试剂TMSCF3；
4、滴加完毕后，控温-15℃，反应1h，HPLC监控反应；
5、反应结束后，将反应液缓慢倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，用MTBE萃取两次，合并有机相；
6、有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得油状粗品；
7、将粗品用甲基叔丁基醚：石油醚＝1:10的混合液溶解，降温至-20℃，冷却结晶4h，过滤，得到白色固体；
8、固体重结晶两次，得到高手性纯度的式4化合物，de值>99.5％，收率75％。
步骤4：
1、向反应瓶中加入式4化合物和MTBE，开启搅拌；
2、降温至-10℃，控温滴加HCl/i-PrOAc；
3、滴加完后自然升温至室温，室温搅拌过夜；
4、反应结束后，将反应液过滤，得到白色粉末，真空干燥得到产物白色固体(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐，收率98％。
实施例1：
本实施例通过以下步骤制备消旋体3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐，反应路线如下：
(1)将原料SM通过柱塞泵1输送，流量为6mL/min，作为Feed 1；TMPMgCl.LiCl溶于THF溶液，浓度为1mol/L，通过柱塞泵2输送，流量为69.6mL/min，作为Feed 2；搭建装置如图1所示，将Feed 1，2摩尔比设置为1:1.1，温度设置为0-20℃，开启进样泵，反应开始，停留时间30s～1min；将DMF通过柱塞泵3输送，流量为7.3mL/min，作为Feed 3；微通道出口处与Feed 3混合；反应瓶内增加机械搅拌；反应结束后，倒入冰水中淬灭，加入2N的稀盐酸调节pH值至8；加入硅藻土，搅拌均匀，用布氏漏斗过滤；滤液用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得淡黄色固体。
(2)向反应瓶中加入式1化合物和二氯甲烷，搅拌下加入氧化铝；充分搅拌10min后，加入式2化合物，升温至44℃开始回流反应3h；反应结束后，降温至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗3次，滤液收集；将所得滤液旋蒸至干，加入3V的石油醚：乙酸乙酯＝50：1打浆浓缩，得到黄色固体式3化合物。
(3)向反应瓶中加入式3化合物和DMF，开启搅拌；加入相转移催化剂TBAA，氮气置换保护；降温至-20℃，控温滴加三氟甲基化试剂TMSCF3；滴加完毕后，控温-15℃，反应1h；反应结束后，将反应液缓慢倒入冰饱和氯化铵溶液中淬灭，用MTBE萃取两次，有机相用水洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得油状粗品；
(4)向油状粗品中加入MTBE，降温至-10℃，控温滴加HCl/i-PrOAc；滴加完后自然升温至室温，室温搅拌过夜；反应结束后，过滤得到白色粉末，真空干燥得到产物白色固体3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的结构式如式Ⅰ所示，其消旋体的结构式如式Ⅱ所示：
所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法的反应方程式如下：
所述(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法具体包括如下步骤：
(1)格氏反应：步骤一：将式SM化合物3-氯吡啶在含有格氏试剂的溶剂体系中，通过微通道反应器，反应生成式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶，反应方程式如下：
(2)手性诱导加成反应：步骤二：将式1化合物2-乙酰基-3-氯吡啶在含有手性亚磺酰胺化合物和脱水剂的溶剂体系中脱水亚胺化反应生成式3化合物2-亚甲基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化处理；步骤三：式3化合物2-乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶经纯化后，在含有三氟甲基化试剂和相转移催化剂的溶剂体系中发生手性诱导加成反应，经纯化后生成手性式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶，反应方程式如下：
(3)脱保护反应：步骤四：向式4化合物2-三氟乙基叔丁基亚磺酰胺基-3-氯吡啶的溶剂体系中滴加盐酸溶液发生脱保护成盐反应，生成式5化合物(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐，反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤一中，所述格氏试剂为TMPMgCl.LiCl的THF溶液，THF溶液的浓度为1mol/L；所述溶剂体系为极性非质子溶剂；反应温度为0-20℃，原料SM与TMPMgCl.LiCl的摩尔比为1:1.1。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤一中，极性非质子溶剂为DMF溶剂，反应温度为20℃。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤二中，手性亚磺酰胺化合物为叔丁基亚磺酰胺，手性亚磺酰胺化合物当量为1.0当量；所述脱水剂为活性氧化铝、无水硫酸铜和碳酸铯中的一种或多种，所述溶剂体系为二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤二中，所述纯化包括过滤、洗涤和打浆；打浆操作所选溶剂为石油醚/乙酸乙酯、甲基叔丁基醚/石油醚或甲苯/石油醚。
6.根据权利要求2所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述脱水剂为活性氧化铝，活性氧化铝化合物当量为3.0当量。
7.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述三氟甲基化试剂为TMSCF3，三氟甲基化试剂的当量为2.0-2.5，所述相转移催化剂为TBAA，相转移催化剂当量为1.2-2.0；所述溶剂体系为四氢呋喃，反应温度为-55℃-r.t.。
8.根据权利要求7所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述三氟甲基化试剂的当量为2.0当量，所述相转移催化剂的当量为1.5当量，反应温度为-20℃。
9.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤三中，所述纯化步骤包括萃取、洗涤、浓缩和重结晶，纯化重结晶所用溶剂为甲基叔丁基醚：石油醚＝1:10。
10.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氯吡啶基-2-三氟乙胺盐酸盐的合成方法，其特征在于：步骤四中，所述溶剂体系为甲基叔丁基醚，盐酸溶液为盐酸/甲醇溶液或盐酸/醋酸异丙酯溶液。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210420 |
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