CN110117255A - 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 - Google Patents

一种乐伐替尼杂质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110117255A
CN110117255A CN201910497577.0A CN201910497577A CN110117255A CN 110117255 A CN110117255 A CN 110117255A CN 201910497577 A CN201910497577 A CN 201910497577A CN 110117255 A CN110117255 A CN 110117255A
Authority
CN
China
Prior art keywords
buddhist nun
cut down
impurity
pleasure
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910497577.0A
Other languages
English (en)
Inventor
宋学攀
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Original Assignee
Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd filed Critical Hubei Yangxin Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority to CN201910497577.0A priority Critical patent/CN110117255A/zh
Publication of CN110117255A publication Critical patent/CN110117255A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明首次发现了一种乐伐替尼杂质，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I。本发明还提供了上述乐伐替尼杂质的制备方法，包括以下步骤：1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。本发明可以稳定、高产率及高纯度地合成结构式为式I的乐伐替尼杂质，该杂质可作为杂质对照品对乐伐替尼的制备过程进行严格、精确的质量监控。

Description

一种乐伐替尼杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种乐伐替尼杂质及其制备方法。
背景技术
乐伐替尼(Lenvatinib)，化学名称为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式为C21H19ClN4O4，CAS登记号417716-92-8，结构式如下所示：
乐伐替尼是由日本卫材(Eisai)公司研发的一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，该药被美国FDA批准用于肝癌、甲状腺癌和晚期肾细胞癌治疗。2018年9月，乐伐替尼在中国获批上市，用于肝癌的靶向治疗，目前已是肝癌治疗使用最为广泛的一线药物。
目前，对于乐伐替尼的生产制备有大量的技术积累。如公开号为“CN109044977A”，发明名称为“一种乐伐替尼固体分散体及其制备方法和制剂”的中国专利；公开号为“CN105801481A”，发明名称为“一种乐伐替尼的合成方法”的中国专利；公开号为“CN105985289A”，发明名称为“一种乐伐替尼的制备方法”的中国专利；以及公开号为“CN108623521A”，发明名称为“一种乐伐替尼的制备方法”的中国专利等专利，公开了各种制备乐伐替尼的制备工艺。公开号为“CN108623521A”，发明名称为“一种乐伐替尼的制备方法”的中国专利所公开的制备工艺，生产条件更简单，收率、纯度更高。
但是，在按照公开号为“CN108623521A”，发明名称为“一种乐伐替尼的制备方法”的中国专利所公开的制备工艺生产乐伐替尼时，如图4所示，终产品中会含有一个明显的杂质，上述杂质会对药物的疗效和安全性产生极大的影响。多数情况下，药物中的杂质会降低药物的疗效，影响药物的稳定性及显著增加药物的毒副作用。目前对于上述杂质还缺乏足够的研究。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的技术问题，提供一种乐伐替尼杂质及其制备方法，可以稳定、高产率及高纯度地合成该杂质，该杂质可作为杂质对照品对乐伐替尼的制备过程进行严格、精确的质量监控。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种乐伐替尼杂质，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I：
本发明还提供了上述杂质的制备方法，技术方案如下：一种上述乐伐替尼杂质的制备方法，采用以下反应路线合成：
包括以下步骤：
1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；
2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述步骤1)包括以下步骤：
①将乐伐替尼、第一有机溶剂和Pd/C催化剂加入反应瓶中混合；
②向反应瓶中持续通入氢气，使反应瓶中发生脱氯的反应，直至乐伐替尼全部消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到结构式为式II的中间体。
进一步，所述步骤①中，乐伐替尼和Pd/C催化剂的添加质量比为1:0.05～0.20。
进一步，所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；第一有机溶剂的加入量为每克乐伐替尼加入5～50mL第一种溶剂。
进一步，所述步骤②中，反应温度为10～50℃。
进一步，所述步骤2)包括以下步骤：
①结构式为式II的中间体和第二溶剂加入反应瓶中，在持续搅拌条件下向反应瓶中加入酸；
②将反应瓶加温至0～100℃，使反应瓶内的液体反应，直至结构式为式II的中间体完全消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤或萃取，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到乐伐替尼杂质。
进一步，所述第二溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；所述第二溶剂的加入量为每克结构式为式II的中间体加入5～20mL第二溶剂。
进一步，所述酸为三溴化硼、盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯化铝和乙酸中的一种或几种；所述添加的结构式为式II的中间体与酸的摩尔比为1:1～10。
进一步，所述步骤②的反应温度为10～80℃。
本发明的有益效果是：与现有技术相比，本发明提供了一种新的乐伐替尼杂质，并进行了结构确认，从而可对乐伐替尼中该杂质的含量进行准确的定量分析，以帮助生产过程中对该杂质含量的精确控制，为监控生产质量，提升生产工艺提供了研究依据；本发明的制备方法可以稳定、高产率及高纯度地合成该杂质，为深入研究其安全性提供了原料基础。
附图说明
图1为本发明的乐伐替尼杂质的核磁共振氢谱谱图；
图2为本发明的乐伐替尼杂质的核磁共振碳谱谱图；
图3为本发明的乐伐替尼杂质的质谱谱图；
图4为现有技术方法制备的乐伐替尼的HPLC谱图；
图5为本发明的实施例5制备的乐伐替尼杂质的HPLC谱图。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
本发明提供了一种乐伐替尼杂质，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I：
本发明的发明人在按照公开号为“CN108623521A”，发明名称为“一种乐伐替尼的制备方法”的中国专利所记载的工艺研究乐伐替尼的制备时，利用各种分析手段对产物进行了大量的研究分析，发现终产物中存在有一个较为稳定的化合物杂质，其分子结构应该和乐伐替尼十分相似。发明人经过努力，最终将上述杂质和乐伐替尼成功分离，并对其分子结构进行了研究，确定了该杂质的分子结构如式I。
为了便于进行后续研究，发明人以乐伐替尼为原料，通过逆向合成的办法，研发出了能够稳定制备上述乐伐替尼杂质的制备方法，采用以下反应路线合成：
包括以下步骤：
1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；
2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。
在一些优选的实施方式中，乐伐替尼与Pd/C的质量比为1:0.05～0.20，优选1:0.08～0.10，在该用量比范围内，既能保证反应充分进行，又可避免Pd/C的浪费。
本发明还提供了改进的技术方案，在改进的技术方案中，本发明的乐伐替尼杂质的制备方法可以采用以下的详细步骤制备。
结构式为式II的中间体的制备：
①将乐伐替尼、第一有机溶剂和Pd/C催化剂加入反应瓶中混合；
②向反应瓶中持续通入氢气，使反应瓶中发生脱氯的反应，直至乐伐替尼全部消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到结构式为式II的中间体。
乐伐替尼杂质的制备：
①结构式为式II的中间体和第二溶剂加入反应瓶中，在持续搅拌条件下向反应瓶中加入酸；
②将反应瓶加温至0～100℃，使反应瓶内的液体反应，直至结构式为式II的中间体完全消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤或萃取，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到乐伐替尼杂质。
上述方案还存在优选的实施方式。
在优选的实施方式中，第一有机溶剂优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合。
在优选的实施方式中，每克乐伐替尼加入5～50mL第一有机溶剂。在该用量比范围内，可使乐伐替尼充分溶解在第一有机溶剂中，避免溶剂浪费。
在优选的实施方式中，脱氯的反应的反应温度优选10～50℃。发明人研究发现，在上述温度条件下，制得的结构式为式II的中间体的产率较高。
在优选的实施方式中，第二溶剂优选1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种的混合。
在优选的实施方式中，每克结构式为式II的中间体加入5～20mL第二溶剂。在该用量比范围内，可使中间体充分溶解在第二溶剂中，避免溶剂浪费。
在优选的实施方式中，酸优选三溴化硼、盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯化铝和乙酸中的一种或几种的混合。采用上述的酸反应效率最高，而且反应最为完全。
在优选的实施方式中，结构式为式II的中间体与酸的摩尔比优选1:1～10。在此摩尔比范围内，得到乐伐替尼杂质的产率较高。
在优选的实施方式中，制备乐伐替尼杂质的反应温度优选0～100℃。发明人研究发现，在此温度范围内，制得的乐伐替尼杂质的产率较高。
本发明对各反应过程的监控采用本领域内常规方法进行检测，包括TLC、HPLC或NMR等，一般以原料的消失为反应终点。
本发明的实施例优选采用以下参数进行柱层析纯化：C18键合硅胶柱(WatersSymmetry C18，4.6mm×250mm，5μm等柱)，流动相A：10mM NaH2PO4，pH＝5.6；流动相B：乙腈。进行梯度洗脱的参数见表1。流速为1.0mL/min，柱温为30℃，检测波长为230nm。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 85 15
5 85 15
15 50 50
25 10 90
33 10 90
33.01 85 15
38 85 15
表1洗脱参数
实施例1：
本实施列提供了一种结构式为式II的中间体的制备方法，具体合成路线如下：
采用如下方法进行制备：
①将乐伐替尼(3.0g，7.0mmol)，Pd/C(0.3g)和甲醇(30mL)加入反应瓶中混合；
②使用氢气球和水泵将体系抽排三次，然后在10℃下搅拌反应，TLC检测直至乐伐替尼消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1，v/v)，得到结构式为式II的中间体。
采用本实施例的方法得到产品2.6g，产率94％。
对本实施例中制得的中间体进行鉴定，如图1～图3所示，相关数据如下：
ESI-MS(m/z)：393.2；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.65(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),6.40–6.45(m,2H),3.92(s,3H),2.41-2.46(m,1H),0.63(s,2H),0.41(s,2H)。
实施例2：
本实施列提供了一种结构式为式II的中间体的制备方法，采用如下方法进行制备：
①将乐伐替尼(2.8g，7.0mmol)，Pd/C(0.3g)和四氢呋喃(30mL)加入反应瓶中混合；
②使用氢气球和水泵将体系抽排三次，然后在50℃下搅拌反应，TLC检测直至乐伐替尼消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1，v/v)，得到结构式为式II的中间体。
采用该方法得到产品2.0g，产率78％。
实施例3：
本实施列提供了一种结构式为式II的中间体的制备方法，采用如下方法进行制备：
①将乐伐替尼(2.5g，5.9mmol)，Pd/C(0.3g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)加入反应瓶中混合；
②使用氢气球和水泵将体系抽排三次，然后在20℃下搅拌反应，TLC检测直至乐伐替尼消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1，v/v)，得到结构式为式II的中间体。
采用该方法得到产品1.9g，产率83％。
实施例4：
本实施列提供了一种结构式为式II的中间体的制备方法，采用如下方法进行制备：
①将乐伐替尼(2.3g，5.4mmol)，Pd/C(0.2g)和乙醇(28mL)加入反应瓶中混合；
②使用氢气球和水泵将体系抽排三次，然后在40℃下搅拌反应，TLC检测直至乐伐替尼消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1，v/v)，得到结构式为式II的中间体。
采用该方法得到产品1.8g，产率85％。
实施例5：
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体合成路线如下：
采用如下方法进行制备：
①将结构式为式II的中间体(2.0g，5.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(12mL)，随后在搅拌条件下滴加三溴化硼(1.9g，7.6mmol)；
②0℃下继续搅拌反应2h，TLC检测直至结构式为式II的中间体消失；
③将步骤②得到的反应液pH调至7，分出有机层，水层使用二氯甲烷萃取两次(10mL×2)，合并有机层，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.8g，产率93％，纯度99.0％。
对本实施例中制得的乐伐替尼杂质进行鉴定，如图5所示，相关数据如下：
ESI-MS(m/z)：379.3；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.26(s,1H),8.97(d,J＝6.5Hz,1H),8.70(s,1H),8.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝25.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),6.95(d,J＝6.5Hz,1H),6.74(s,1H),2.56(s,1H),0.64(s,2H),0.42(s,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6):δ167.90,165.23,161.59,155.86,148.40,146.47,142.87,136.22,128.66,125.75,122.41,120.80,114.49,104.02,101.06,22.81,6.65。
实施例6：
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体采用如下方法制备：
①将结构式为式II的中间体(1.9g，4.8mmol)溶于二氯甲烷(38mL)，随后在搅拌条件下分批加入三氯化铝(3.2g，24.2mmol)；
②20℃下继续搅拌反应1.5h，TLC检测直至中间体消失；
③将步骤②得到的反应液缓慢倒入冰水中(60mL)，搅拌30min，将体系pH调至7，分出有机层，水层使用二氯甲烷萃取两次(20mL×2)，合并有机层，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.4g，产率76％，纯度98.6％。
实施例7：
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体采用如下方法制备：
①将结构式为式II的中间体(2.2g，5.6mmol)溶于乙醇乙腈(28mL)，随后在搅拌条件下滴加85％浓盐酸(22mL)；
②40℃下继续搅拌反应1.2h，TLC检测直至中间体消失；
③将步骤②得到的反应液缓慢倒入冰水中(60mL)，搅拌30min，将体系pH调至7，此时有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.5g，产率71％，纯度98.2％。
实施例8：
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体采用如下方法制备：
①将结构式为式II的中间体(1.7g，4.3mmol)溶于乙醇(10mL)，随后在搅拌条件下滴加氢溴酸(48％，4.9mL，43.0mmol)；
②100℃下继续搅拌反应1.8h，TLC检测直至中间体消失；
③将步骤②得到的反应液缓慢倒入冰水中(60mL)，搅拌30min，将体系pH调至7，此时有固体析出，继续搅拌15min，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.0g，产率61％，纯度98.6％。
实施例9：
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体采用如下方法制备：
①将结构式为式II的中间体(1.5g，3.8mmol)溶于氯仿中(8mL)，随后在搅拌条件下滴加三氟乙酸(2.8mL，38.2mmol)；
②60℃下继续搅拌反应2.6h，TLC检测直至中间体消失；
③将步骤②得到的反应液将体系pH调至7，分出有机层，水层使用二氯甲烷萃取两次(20mL×2)，合并有机层，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.2g，产率83％，纯度98.4％。
实施例10
本发明的实施列提供了一种乐伐替尼杂质的制备方法，具体采用如下方法制备：
①将结构式为式II的中间体(2.1g，5.5mmol)溶于甲苯(32mL)，随后在搅拌条件下滴加乙酸(3.0mL，36.5mmol)；
②80℃下继续搅拌反应1.6h，TLC检测直至中间体消失；
③将步骤②得到的反应液将体系pH调至7，分出有机层，水层使用二氯甲烷萃取两次(20mL×2)，合并有机层，干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)，得到结构式为式I的乐伐替尼杂质。
采用该方法得到产品1.8g，产率82％，纯度98.1％。
本发明实施例5～实施例10制备的乐伐替尼杂质可以作为杂质对照品，以帮助生产过程中对该杂质含量的精确控制，提高生产质量。同时，还能为深入研究乐伐替尼杂质的生物安全性等药品安全性研究提供原料基础。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种乐伐替尼杂质，其特征在于，所述乐伐替尼杂质分子式为C20H18N4O4，结构式为式I：
2.一种权利要求1所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，采用以下反应路线合成：
包括以下步骤：
1)以Pd/C为催化剂，在氢气作用下，乐伐替尼脱氯生成结构式为式II的中间体；
2)在酸的作用下，结构式为式II的中间体脱甲基，得到乐伐替尼杂质。
3.根据权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤1)包括以下步骤：
①将乐伐替尼、第一有机溶剂和Pd/C催化剂加入反应瓶中混合；
②向反应瓶中持续通入氢气，使反应瓶中发生脱氯的反应，直至乐伐替尼全部消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤，并减压蒸除溶剂，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到结构式为式II的中间体。
4.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤①中，乐伐替尼和Pd/C催化剂的添加质量比为1:0.05～0.20。
5.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；第一有机溶剂的加入量为每克乐伐替尼加入5～50mL第一种溶剂。
6.根据权利要求3所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤②中，反应温度为10～50℃。
7.根据权利要求2所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤2)包括以下步骤：
①结构式为式II的中间体和第二溶剂加入反应瓶中，在持续搅拌条件下向反应瓶中加入酸；
②将反应瓶加温至0～100℃，使反应瓶内的液体反应，直至结构式为式II的中间体完全消失；
③将步骤②得到的反应液抽滤或萃取，得到粗产物；
④将步骤③得到的粗产物进行柱层析纯化，得到乐伐替尼杂质。
8.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述第二溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇和乙醇中的一种或几种；所述第二溶剂的加入量为每克结构式为式II的中间体加入5～20mL第二溶剂。
9.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述酸为三溴化硼、盐酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氯化铝和乙酸中的一种或几种；所述添加的结构式为式II的中间体与酸的摩尔比为1:1～10。
10.根据权利要求7所述的乐伐替尼杂质的制备方法，其特征在于：所述步骤②的反应温度为10～80℃。
CN201910497577.0A 2019-06-10 2019-06-10 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 Pending CN110117255A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910497577.0A CN110117255A (zh) 2019-06-10 2019-06-10 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910497577.0A CN110117255A (zh) 2019-06-10 2019-06-10 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110117255A true CN110117255A (zh) 2019-08-13

Family

ID=67524031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910497577.0A Pending CN110117255A (zh) 2019-06-10 2019-06-10 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110117255A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114634446A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 南京方生和医药科技有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法
CN115872906A (zh) * 2023-01-09 2023-03-31 山东铂源药业股份有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107266363A (zh) * 2016-04-06 2017-10-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法
CN107305202A (zh) * 2016-04-22 2017-10-31 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN108299294A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种乐伐替尼杂质的制备方法
CN109851556A (zh) * 2019-03-18 2019-06-07 扬子江药业集团有限公司 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107266363A (zh) * 2016-04-06 2017-10-20 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 甲磺酸乐伐替尼药物杂质的制备方法
CN107305202A (zh) * 2016-04-22 2017-10-31 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN108299294A (zh) * 2017-01-11 2018-07-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种乐伐替尼杂质的制备方法
CN109851556A (zh) * 2019-03-18 2019-06-07 扬子江药业集团有限公司 仑伐替尼或其甲磺酸盐药物杂质的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114634446A (zh) * 2020-12-15 2022-06-17 南京方生和医药科技有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法
CN115872906A (zh) * 2023-01-09 2023-03-31 山东铂源药业股份有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3967688A1 (en) Preparation method for losartan
CN110117255A (zh) 一种乐伐替尼杂质及其制备方法
CN102190628B (zh) 一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法
CN113061138A (zh) 一种三氮唑[5,4-d]嘧啶酮三环类化合物及制备方法和用途
AU2017214243A1 (en) Improved process for the preparation of osimertinib (AZD9291) or a salt thereof, and "AZD9291 aniline" or a salt thereof
CN105566215A (zh) 一种瑞戈非尼的制备方法
CN110156775A (zh) 一种吡昔替尼的简便制备方法
CN107417603B (zh) 一种克里唑替尼中间体制备方法
CN106674084B (zh) 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法
CN106883175A (zh) 一种托伐普坦的制备方法
CN106632424A (zh) 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN101195602B (zh) 1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用
CN109776372A (zh) 维格列汀有关物质及其制备方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN113264873B (zh) 一种依托考昔的纯化及制备方法
CN106632420A (zh) 以1‑(2‑吡啶)‑9‑丁基‑β‑咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用
CN115960003A (zh) 一种重酒石酸间羟胺的合成方法
CN106478692A (zh) 以1‑(2‑吡啶)‑9‑苄基‑β‑咔啉为配体的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN108409754B (zh) 依度沙班氧化降解杂质的制备方法及用途
CN106632421A (zh) 1‑(2‑吡啶)‑9‑(4‑甲基苄基)‑β‑咔啉的硝酸铜配合物及其合成方法和应用
CN109776575A (zh) 川芎嗪一叶萩碱二聚体及其制备方法与应用
CN113527275A (zh) 一种sklb1039化合物及其制备方法和应用
CN108864110B (zh) 萘醌并吡喃衍生物及其合成方法与应用
CN104860888B (zh) 阿卡他定中间体及阿卡他定的合成方法
CN106478687B (zh) 以1-(2-吡啶)-9-乙基-β-咔啉为配体的氯化铜配合物及其合成方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190813