CN115784972A - 乙二胺衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN115784972A CN202211660703.8A CN202211660703A CN115784972A CN 115784972 A CN115784972 A CN 115784972A CN 202211660703 A CN202211660703 A CN 202211660703A CN 115784972 A CN115784972 A CN 115784972A
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陈育新
陈明侠
姚文军
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Jiangsu Protelight Pharmaceutical & Biotechnology Co ltd
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Jiangsu Protelight Pharmaceutical & Biotechnology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种乙二胺衍生物及其制备方法与应用。所述乙二胺衍生物的结构式如式I所示。该化合物可以通过人工合成的方法制备，具有广谱抗肿瘤作用，可延长肿瘤患者的生存期，提高肿瘤患者的生存质量。该化合物药效稳定，毒性低，易于人体接受，可以应用于大多数癌症的治疗，相对目前上市的抗肿瘤药物具有一定优势。

Description

乙二胺衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种乙二胺衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
研究发现缓激肽(BK)是许多癌症的一个重要的生长因子，它可以通过刺激分泌血管内皮生长因子来促进新生血管形成，也可以通过激活基质金属蛋白酶(MMP)活性酶来刺激癌细胞迁移和侵袭。
BK对机体的作用是通过与细胞膜上的B1受体(B1R)和B2受体(B2R)结合起效。B1R和B2R均为G蛋白偶联受体。在癌症方面的研究发现：B1R不仅表达量在恶性***肿瘤中异常上调，还能够刺激肿瘤微环境中巨噬细胞、树突状细胞的活化；B2R不仅在人脑胶质瘤中过表达，还在胃癌、十二指肠癌、***癌、肺癌和肝癌中被检测到。
BK无论是与B1受体还是B2受体结合，最终结果均主要是通过G蛋白偶联受体家族中的Gq亚基刺激磷脂酶C-β(PLC-β)，促使三磷酸肌醇(IP3)水解和细胞内Ca2+的动员产生NO，并通过G蛋白亚基Gα-i抑制腺苷酸环化酶(AC)激活丝裂原活化蛋白激酶通路(MAPK)促使癌细胞增殖迁移和侵袭。其中MAPK通路涉及P38、原癌基因N-末端激酶(JNK)和ERK。
基于该靶点已经有一系列抑制剂被开发出来，如化合物PL-AC-15，PL-AC-202等。其中PL-AC-15是江苏普莱医药生物技术公司开发的一种氨基酸衍生物(见中国专利CN107382827B)，其具有较好的抗肿瘤作用。PL-AC-202是江苏普莱医药生物技术有限公司在PL-AC-15的基础上进一步结构优化改造而得的化合物(见中国专利申请号202010386293.7)，通过进一步的结构改造以期获得抗肿瘤效果更佳的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类乙二胺衍生物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)。
本发明所提供的乙二胺衍生物的结构式如下式I：
Figure BDA0004013745570000021
其中，R1选自下述任一基团：C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基。
R1上的氢可以任意被一个或者多个下述取代基取代：卤素、C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基、-CN、-NO2、-CF2H、-CF2OH、-CF3、-OCF3、-CR1R2R3、-OR1、-O(C＝O)R1、-O(C＝O)OR1、-O(C＝O)NR2R3、-(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-(C＝O)NR2R3、-SR1、-(S＝O)mR1、-NR2R3、-NR4(C＝O)R1、-NR4C(＝O)NR2R3、-NR4C(＝O)OR1、-NR4S(＝O)mNR2R3、-NR4S(＝O)mOR1或者-NR4S(＝O)mR1，或R1上相邻原子的基团可合并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环族以及5-12元杂芳环基；
其中R1、R2、R3、R4可独立的选自氢，卤素或者任意的选自下述基团：C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基，或结合至相同氮原子上的R1、R2、R3、R4中任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、0及S的另外杂原子，或结合至相同碳原子上的R1、R2、R3中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；以及R1、R2、R3、R4中的各氢任选被R5取代，或者R1、R2、R3、R4中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基。
R5可独立的选自下述基团：氢，卤素，C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基；-CN、-NO2、-OH、-NH2、部分或完全卤化的C1-5烷基、-C(＝O)(CH2)nCH3、-C(＝O)O(CH2)nCH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH2、-N(CH2)nCH3C(＝O)O(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)OH、-NHC(＝O)(CH2)nCH3、-NHC(＝O)NH(CH2)nCH3、-NHC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)O(CH2)nCH3,-NHC(＝O)OH,-N(CH2)nCH3S(＝O)m(CH2)nCH3、-NHS(＝O)m(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、＝O、-OC(＝O)(CH2)nCH3、OC(＝O)O(CH2)nCH3、-OC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-OC(＝O)NH(CH2)nCH3、-OC(＝O)NH2、-S(＝O)m(CH2)nCH3、-OS(＝O)m(CH2)nCH3、-S(＝O)mNH(CH2)nCH3、-S(＝O)mN[(CH2)nCH3]2；
所述m选自1或2；
所述n选自1，2，3，4或5。
R2选自下述任一基团：H，卤素，C1-10烷基，氧基C1-8烷基，C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基、氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基、氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基。
R2上的氢可以任意被一个或者多个下述取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CF2H、-CF2OH、-CF3、-OCF3、-CR6R7R8、-OR6、-O(C＝O)R6、-O(C＝O)OR6、-O(C＝O)NR7R8、-(C＝O)R6、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、-SR6、-(S＝O)R6、-S(＝O)2R6、-NR7R8、-NR9(C＝O)R6、-NR9C(＝O)NR7R8、-NR9C(＝O)OR6、-NR9S(＝O)mNR7R8、-NR9S(＝O)mOR6或者-NR9S(＝O)mR6，或R2上相邻原子的基团可合并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环族以及5-12元杂芳环；
其中R6、R7、R8、R9可以是氢或者任意的选自C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基，或结合至相同氮原子上的R1、R2、R3、R4中任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3-12元杂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、0及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R6、R7、R8 R9中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；以及R6、R7、R8中的各氢任选被R10取代，或者R6、R7、R8、R9中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基。
R10可独立的选自：氢，卤素，C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基、-CN、-NO2、-OH、-NH2、部分或完全卤化的C1-5烷基、-C(＝O)(CH2)nCH3、-C(＝O)O(CH2)nCH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH2、-N(CH2)nCH3C(＝O)O(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)OH、-NHC(＝O)(CH2)nCH3、-NHC(＝O)NH(CH2)nCH3、-NHC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)O(CH2)nCH3,-NHC(＝O)OH,-N(CH2)nCH3S(＝O)m(CH2)nCH3、-NHS(＝O)m(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、＝O、-OC(＝O)(CH2)nCH3、OC(＝O)O(CH2)nCH3、-OC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-OC(＝O)NH(CH2)nCH3、-OC(＝O)NH2、-S(＝O)m(CH2)nCH3、-OS(＝O)m(CH2)nCH3、-S(＝O)mNH(CH2)nCH3、-S(＝O)mN[(CH2)nCH3]2；
所述m选自1或2；
所述n选自1，2，3，4或5。
W代表键或选自下述任一基团：C1-8亚烷基(如-CH2CH2-)，C2-8亚烯基(如-CH2＝CH-CH2-),C2-8亚炔基(如-C≡C-CH2-)，C3-8亚环烷基，3-8元亚杂环基，氧基C1-8亚烷基，-O-，-NH-,氨基C1-8亚烷基，或者任意的一个或多个氢被卤素取代的上述基团，以及氢任意被R11取代的上述基团，其中R11的定义同R1。
所述C3-8亚环烷基，包括但不局限于如下基团：
Figure BDA0004013745570000041
所述3-8元亚杂环基，包括但不局限于如下基团：
Figure BDA0004013745570000042
所述氧基C1-8亚烷基，如：-OCH2-,-CH2O-,
所述氨基C1-8亚烷基，如：-NHCH2-，-CH2NH-，-NCH3CH2-,-CH2 CH3N-,
X代表化学键或选自下述任一基团：C1-8亚烷基(如-CH2-，-CH2CH2-，-CHCH3CH2-)，-O-，氧基C1-8亚烷基(如：-OCH2-,-CH2O-)，-NH-,氨基C1-8亚烷基(如：-NHCH2-，-CH2NH-，-NCH3CH2-)，巯基C1-8亚烷基(如：-SCH2-,-CH2S-)，氧化巯基C1-8亚烷基(如：-S(＝O)CH2-,-CH2S(＝O)2-)，-S(＝O)NH-,-S(＝O)2NH-，或者X上任意的一个或多个氢被卤素取代的上述基团，以及X上的氢任意被R12取代的上述基团。其中R12的定义同R1。
优选的R1选自下述任一基团：C1-4烷基、C2-4烯基，C3-7环烷基(如环己基)、苯基、苯氧基、芴基、吡啶基、取代的吡啶基以及R1上的氢任意的被R13取代的基团，其中R13的定义与R10相同；
优选的R2选自下述任一基团：H，卤素、苯基、联苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基，3-8元杂环基，以及R2上任意的氢被R14取代的基团，其中R14的定义与R10相同：
优选的W代表化学键或选自下述任一基团：C1-4亚烷基，C2-6亚烯基，-OCH2-，-CH2O-；
优选的X代表化学键或选自下述任一基团：-CH2-，-CH2CH2-，氧基C1-4亚烷基，
进一步的，式I中R1联合W基团包括但不限于以下片段：
Figure BDA0004013745570000051
式I中X联合R2包括但是不限于以下片段：
Figure BDA0004013745570000052
在其中一些实施方案中，本发明所述的乙二胺衍生物，可以列举为如下所示结构，但不局限于以下结构(全部化合物结构见表1)：
表1本发明乙二胺衍生物列表
Figure BDA0004013745570000061
Figure BDA0004013745570000071
Figure BDA0004013745570000081
Figure BDA0004013745570000091
本发明中使用的术语“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、且不具有不饱和度(例如双键、三键或环)的基团，其涵盖了各种可能的几何异构基团与立体异构基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。作为烷基的非限制性实例，可以列举以下直链或支链的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基及其另外七种异构体、正己基及其另外十六种异构体、正庚基及其各种异构体、正辛基及其各种异构体、正壬基及其各种异构体、正癸基及其各种异构体。
本发明中使用的术语“环烷基”是指由至少3个碳原子组成的饱和非芳香环系，该环系可以是单环、双环、多环，也可以是稠环、桥环、螺环。作为环烷基的非限制性实例，可以列举以下基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基；以及由两个或多个上述单环通过公共边和公共碳原子形成的稠环、桥环或螺环基团。
本发明中使用的术语“芳基”可以单独使用或作为“芳基烷基”的一部分，是指共含有6-14元环的单环，双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基、蒽基。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5-14元芳香族杂环环系，该环系可以是单环、双环、多环，其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的非限制性实例，可以列举以下基团：噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、***基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹噁啉基、噻二唑基、吲哚嗪基、吖啶基、吩嗪基、酞嗪基、香豆素基、吡唑并吡啶基、吡啶并哒嗪基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并哒嗪基；以及由上述杂芳基通过单键连接方式或稠合方式形成的基团。
本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)的形式使用。
本发明的另一个目的是提供式I所示的乙二胺衍生物的制备方法。
本发明所提供的式I所示的乙二胺衍生物类化合物合成路线如下所示：
Figure BDA0004013745570000101
具体的制备方法，包括下述步骤：将R1-W-COOH经过草酰氯[(COCl)2)]活化，再与中间体1或中间体2在室温下反应获得相应的最终产物式I。
Figure BDA0004013745570000102
所述中间体1中R为-X-R2，其中X的定义同式I(不包括X为-OCH2-的情况)，所述中间体1中R2的定义同式I。
Figure BDA0004013745570000111
所述中间体2中，Y表示与Y所连的苯环中的氢被一个或多个R15取代得到的基团，其中R15的定义同式I中R1。
具体的，所述中间体1的合成路线如下所示：
Figure BDA0004013745570000112
所述中间体1的具体制备方法如下：在路易斯酸催化下NaBH4还原羧酸1得到化合物2；在NaBr,NaClO和TEMPO的条件中，氧化化合物2得到化合物3；再与4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶在NaBH(OAc)3的条件下氨基还原得到化合物4；化合物4经过TFA在DCM中脱保护得到中间体1。
所述中间体2的合成路线如下所示：
Figure BDA0004013745570000121
所述中间体2的具体制备方法如下：酚5和溴化物在K2CO3的条件下进行取代反应得到化合物6；在MeOH/THF/H2O溶液中，化合物6被NaOH水解得到化合物7；在NaBH4的条件下，化合物7被还原得到化合物8；化合物8再被NaBr,TEMPO和NaClO氧化得到化合物9；所述化合物9与4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶进行还原胺化反应得到化合物10；化合物10经过TFA脱保护得到中间体2。
本发明的再一个目的是提供上述式I所示的乙二胺衍生物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)的应用。
本发明所提供的应用包括下述方面：1)式I所示的乙二胺衍生物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用；2)式I所示的乙二胺衍生物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用。
所述的癌症包括本领域中已知的各种癌症(实体癌或非实体癌)，包括但不限于：肝癌、肺癌、***癌。
所述癌细胞包括肝癌细胞(如Bel-7402细胞、HepG-2细胞、SK-hep1细胞)、肺癌细胞(如A549细胞、H460细胞、H1299细胞、H292细胞)、***癌细胞(如PC-3细胞)。
以式I所示的乙二胺衍生物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体(包括立体异构体、对映异构体、互变异构体或其混合物)为活性成分制备的预防和/或治疗癌症的药物也属于本发明的保护范围。
本发明提供的式I三肽类化合物是从头设计得到的全新的化合物。本发明中的化合物为一类缓激肽受体拮抗剂，通过抑制缓激肽与其受体结合来抑制肿瘤细胞的增长和侵袭，进一步抑制肿瘤的发生。相似结构的化合物可能存在相同的作用机制，了解不同化合物的作用机制，有助于对本发明中化合物及其类似物的临床应用前景及可能产生的问题有充分的认识，使研究开发更具有针对性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中涉及的PL-AC-15化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0004013745570000131
其制备的详细内容参见中国专利CN107382827B。
下述实施例中涉及的PL-AC-202化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0004013745570000132
其制备的详细内容参见中国专利CN113620862A。
一、化合物的制备及表征
实施例1：(S，E)-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-4-苯基-3-烯酰胺(Cpd001)
Figure BDA0004013745570000141
中间体16(对应中间体2中Y＝2，6-二氯)的制备方法如下：
Figure BDA0004013745570000142
1)将化合物5(47.8g，170mmol)溶于乙腈中，加碳酸钾(48.4g，350mmol)，搅拌10分钟后再加2,6-二氯溴苄(33.6g，140mmol)，在80℃反应15小时。通过TLC显示化合物5被反应完全(EA/PE＝1/5,v/v)后将体系旋干，加入300mL水有白色不溶物，抽滤得白色固体即为化合物11(45g)。
2)将化合物11(35.0g，79mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(350mL：350mL，v/v)中，缓慢加入氢氧化钠水溶液，在室温反应15小时。通过TLC显示化合物11反应完全(EA/PE＝1/5,v/v)后将体系旋干，加入适量水，用稀盐酸调节体系pH至3-4，抽滤得白色固体即为化合物12(23g,收率68.4％)。
3)将化合物12(21.3g，50mmol)溶于甲醇，冷却至0-5℃，搅拌下加入NiCl2.6H2O(11.9g,50mmol)，然后分批加入NaBH4(7.6g，200mmol)，加毕保温反应1小时以上后，通过TLC显示化合物12反应完全(EA/PE＝1/3,v/v)。将体系直接抽滤得灰黑色滤液，往滤液中加入饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至7-8。再用乙酸乙酯萃取，干燥旋干有机相后得淡黄色油状物，通过柱层析纯化(EA/PE＝1/5,v/v)得化合物13(9.4g，收率45.6％)
4)将化合物13(8.5g，20mmol)溶于乙酸异丙酯中，加溴化钠(206mg，2mmol)和TEMPO(31.3mg，0.2mmol)，冷却至-5-5℃，滴加用碳酸氢钠调节pH为9-10的次氯酸钠(2.2g,30mmol)水溶液。滴毕约1小时后，通过TLC显示反应完全(EA/PE＝1/3,v/v)。将反应回至室温，加入10％亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取，干躁旋干有机相后得淡黄色油状物14(6.2g，收率75.2％)。
5)将化合物14(14.0g，34mmol)溶于二氯甲烷中，加4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶(5.3g，34mmol)，冷却至0℃左右，分批加入NaBH(OAc)3(14.4g,68mmol)，加毕后，缓慢回至室温，反应15小时。通过TLC显示反应完全(EA/PE＝1/3,v/v)后加入饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至7-8，再用二氯甲烷萃取，干燥旋干有机相后得淡黄色油状物15(15.8g，收率84.3％)。
6)将化合物15(15.0g，27mmol)溶于500mL二氯甲烷中，冷却至0-5℃，滴加100mLTFA，滴毕后保温搅拌30分钟，回至室温反应3小时。通过TLC显示反应完全(甲醇/二氯甲烷＝1/10,v/v)后将体系直接旋干，加入饱和碳酸氢钠溶液，调节体系pH至7-8，再用乙酸乙酯萃取，干燥旋干有机相后，通过柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20,v/v)得淡红棕色澄清油状物中间体16(4.3g，收率36.4％)。
Figure BDA0004013745570000151
1)将化合物17(0.73g，4.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，滴入3滴DMF，冷却至0-5℃，滴加草酰氯(1.14g，9mmol)，滴毕后保温搅拌20分钟，再回至室温反应5小时后，将体系旋干备用得到中间体18。
2)将中间体18(0.81g，4.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加三乙胺，冷却至0-5℃，缓慢滴加上步产物(中间体16，2.03g，4.5mmol)的二氯甲烷溶液10mL，滴毕后保温30分钟，回至室温反应10小时。通过TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10，v/v)显示反应完全。水洗反应液，有机相干燥旋干，通过柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/15，v/v)，得产物Cpd001(S，E)-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-4-苯基-3-烯酰胺(530mg，收率19.4％)。
结构确证数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.47(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.36–7.28(m,2H),7.26–7.16(m,1H),7.19–7.12(m,2H),6.96–6.88(m,2H),6.44(d,J＝15.9Hz,1H),6.28(dt,J＝15.8,7.0Hz,1H),5.20–5.08(m,2H),3.95(s,1H),3.30(s,1H),3.11(s,1H),3.00(d,J＝7.1Hz,2H),2.94(s,1H),2.78(dd,J＝13.8,5.3Hz,1H),2.61(t,J＝7.0Hz,3H),1.85(t,J＝16.1Hz,2H),1.34–1.21(m,13H),1.13(d,J＝12.2Hz,2H).MS m/z:608.2(M+H).
其他式I化合物使用相应的中间体和羧酸，按照以上实施例1(Cpd001)(消旋)的制备方法制备。
实施例2：(S)-N-((S)-1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙酰胺(Cpd002)
Figure BDA0004013745570000161
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.29(m,13H),7.20(d,J＝7.9Hz,2H),7.16–7.08(m,2H),6.26(s,1H),4.24(d,J＝7.0Hz,1H),3.61(q,J＝7.1Hz,1H),3.48(s,2H),2.92(dd,J＝13.7,6.7Hz,1H),2.81(dd,J＝13.8,7.1Hz,1H),2.69(s,1H),1.78(d,J＝13.1Hz,1H),1.65(d,J＝13.1Hz,1H),1.52–1.44(m,7H),1.40(d,J＝8.3Hz,6H),1.33(s,3H),1.25(t,J＝3.5Hz,1H),0.86(s,1H),0.07(s,1H).MS m/z:592.4(M+H).
实施例3：(S)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)-N-((S)-1-苯基-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)丙酰胺(Cpd003)
Figure BDA0004013745570000171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.57–7.45(m,4H),7.47–7.34(m,2H),7.15–7.04(m,5H),7.02(dd,J＝7.3,2.2Hz,2H),3.93(d,J＝6.3Hz,1H),3.62(q,J＝7.0Hz,1H),2.86–2.74(m,2H),2.57(dd,J＝13.4,7.6Hz,3H),1.70(t,J＝13.9Hz,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),1.28–1.21(m,2H),1.15(s,6H),1.08(s,6H),1.04(s,0H),0.89–0.82(m,3H).MS m/z:592.4(M+H).
实施例4：(S)-N-((S)-1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)丙烷酰胺(Cpd004)
Figure BDA0004013745570000172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.60–7.49(m,4H),7.53–7.42(m,4H),7.46–7.35(m,1H),7.27–7.19(m,2H),7.18–7.11(m,2H),7.01–6.92(m,2H),5.18(s,2H),3.95(d,J＝7.1Hz,1H),3.63(q,J＝7.0Hz,1H),3.29(s,1H),2.83(s,1H),2.79(dd,J＝13.7,5.3Hz,1H),2.66–2.56(m,2H),2.53(s,1H),1.82–1.73(m,1H),1.58(d,J＝13.1Hz,1H),1.30–1.24(m,6H),1.23(d,J＝16.0Hz,10H),1.03(s,2H).MS m/z:690.3(M+H).
实施例5：(S)-N-((S)-1-(4-氯苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2-(2-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰胺(Cpd005)
Figure BDA0004013745570000173
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(dd,J＝12.4,8.6Hz,1H),7.58–7.29(m,10H),7.31(s,1H),7.25–7.17(m,3H),7.14–6.99(m,3H),3.95(s,2H),3.60(dd,J＝7.2,3.9Hz,1H),2.82(dt,J＝11.8,5.7Hz,2H),2.70(s,1H),2.67–2.53(m,3H),2.05–1.95(m,1H),1.72(t,J＝15.9Hz,1H),1.61(d,J＝12.4Hz,1H),1.50–1.41(m,1H),1.31(d,J＝7.5Hz,3H),1.29–1.21(m,8H),1.17(s,4H),1.10(d,J＝5.8Hz,6H),1.05(s,4H),1.00(s,3H),0.85(t,J＝6.6Hz,1H),0.75(s,2H).MS m/z:550.25(M+H).
实施例6：(9H-芴-9-基)甲基-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(Cpd006)
Figure BDA0004013745570000181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(t,J＝8.6Hz,3H),7.64(t,J＝7.7Hz,2H),7.55(d,J＝7.4Hz,2H),7.52–7.27(m,5H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.22–5.09(m,2H),4.27(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),4.22–4.12(m,2H),3.65(d,J＝6.5Hz,1H),2.86(s,1H),2.78(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),2.59(s,12H),1.98(s,1H),1.76(t,J＝12.3Hz,2H),1.47(s,1H),1.32–1.17(m,22H),1.01(s,4H),0.95(dd,J＝13.8,6.6Hz,1H).MS m/z:686.25(M+H).
实施例7：(S)-N-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-3,3-二甲基丁胺(Cpd007)
Figure BDA0004013745570000182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.69–7.56(m,3H),7.59–7.53(m,3H),7.45(dd,J＝8.3,7.0Hz,2H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.05(s,1H),3.30(s,2H),2.95(s,2H),2.88(dd,J＝13.8,5.5Hz,1H),2.65(dd,J＝13.8,8.3Hz,1H),2.60(d,J＝6.2Hz,2H),1.93–1.82(m,4H),1.41–1.30(m,12H),1.24(s,1H),1.16(s,1H),1.12(d,J＝11.7Hz,1H),0.87(s,9H).MS m/z:464.3(M+H).
实施例8：(S)-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-3,3-二甲基丁胺(Cpd008)
Figure BDA0004013745570000191
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.59–7.54(m,2H),7.53(s,1H),7.47(dd,J＝8.9,7.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.99–6.92(m,2H),5.18(s,2H),4.06–3.97(m,1H),3.30(s,1H),2.97(s,1H),2.78(dd,J＝13.9,5.6Hz,1H),2.61–2.52(m,3H),1.96–1.82(m,4H),1.37–1.31(m,11H),1.28–1.17(m,1H),1.20–1.12(m,1H),0.87(s,8H).MS m/z:562.45(M+H).
实施例9：N-((S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2-环己基丁胺(Cpd009)
Figure BDA0004013745570000192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.68–7.51(m,6H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(ddd,J＝18.0,7.7,1.9Hz,4H),4.12(s,1H),2.98(d,J＝12.6Hz,1H),2.90(dt,J＝20.0,7.0Hz,1H),2.70–2.54(m,4H),1.87(s,2H),1.77–1.65(m,1H),1.65–1.49(m,2H),1.33(t,J＝7.4Hz,17H),1.27–1.21(m,2H),1.10(t,J＝14.2Hz,5H),0.96–0.87(m,1H),0.87–0.74(m,1H),0.73(d,J＝7.3Hz,1H),0.62(t,J＝12.6Hz,1H),0.47(t,J＝7.3Hz,2H).MS m/z:518.55(M+H).
实施例10：2-环己基-N-((S)-1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)丁酰胺(Cpd010)
Figure BDA0004013745570000201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,1H),7.59–7.50(m,3H),7.47(dd,J＝9.0,7.1Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),6.97–6.90(m,2H),5.15(s,2H),4.06(s,1H),2.95(s,1H),2.85(dd,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.58(d,J＝6.3Hz,2H),1.86(t,J＝14.0Hz,2H),1.73–1.55(m,3H),1.49(d,J＝9.2Hz,2H),1.40(d,J＝7.7Hz,1H),1.36–1.21(m,14H),1.14(s,7H),1.04(d,J＝12.0Hz,1H),0.95(dd,J＝10.9,7.9Hz,1H),0.74(t,J＝7.3Hz,3H),0.65–0.55(m,1H).MS m/z:618.25(M+H).
实施例11：(S，E)-N-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-4-苯基-3-烯酰胺(Cpd011)
Figure BDA0004013745570000202
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.60–7.49(m,4H),7.43(dd,J＝8.3,6.9Hz,2H),7.41–7.29(m,3H),7.33–7.23(m,4H),7.26–7.17(m,1H),6.41(d,J＝15.9Hz,1H),6.24(dt,J＝15.8,7.0Hz,1H),4.04–3.98(m,1H),3.07–2.92(m,2H),2.95(s,1H),2.90(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),2.72–2.58(m,3H),1.87(ddd,J＝21.3,13.0,3.3Hz,2H),1.35–1.21(m,13H),1.14(q,J＝11.8Hz,2H).MS m/z:510.45(M+H).
实施例12：(S)-N-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2-氯烟酰胺(Cpd012)
Figure BDA0004013745570000211
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52–8.42(m,2H),7.70(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝7.2,1.8Hz,2H),7.63–7.58(m,2H),7.52–7.42(m,3H),7.36(d,J＝7.8Hz,3H),4.26–4.16(m,1H),2.98(dd,J＝13.7,5.5Hz,2H),2.90(s,0H),2.77(dd,J＝13.7,8.4Hz,1H),2.73(s,1H),2.72(s,1H),1.85(s,2H),1.30–1.21(m,14H),1.06(s,3H).MS m/z:505.3(M+H).
实施例13：(S)-2-氯-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)烟酰胺(Cpd013)
Figure BDA0004013745570000212
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.40(m,2H),8.32(s,1H),7.69(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(ddd,J＝9.0,6.0,4.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),5.20(s,2H),4.15(d,J＝7.7Hz,1H),3.30(s,1H),3.01(s,1H),2.93–2.83(m,1H),2.69(dt,J＝13.7,9.1Hz,3H),2.03–1.85(m,2H),1.35(dd,J＝7.9,2.7Hz,11H),1.28–1.17(m,2H),1.14(d,J＝13.1Hz,1H).MS m/z:605.35(M+H).
实施例14：(S)-N-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)肉桂酰胺(Cpd014)
Figure BDA0004013745570000221
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(s,4H),7.69–7.61(m,2H),7.56(dd,J＝18.4,7.5Hz,4H),7.51–7.29(m,9H),6.63(d,J＝15.8Hz,1H),4.14(dt,J＝8.1,5.3Hz,1H),2.96(dd,J＝13.9,5.8Hz,2H),2.76(dd,J＝13.8,8.0Hz,1H),2.68(d,J＝6.2Hz,2H),2.58(s,0H),1.88(t,J＝11.2Hz,2H),1.33–1.21(m,13H),1.12(d,J＝11.3Hz,2H).MS m/z:496.35(M+H).
实施例15：(S)-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)肉桂酰胺(Cpd015)
Figure BDA0004013745570000222
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.62–7.51(m,4H),7.50–7.34(m,5H),7.22–7.15(m,2H),7.01–6.94(m,2H),6.62(d,J＝15.8Hz,1H),5.18(s,2H),4.08(q,J＝6.7Hz,1H),2.97(s,1H),2.85(dd,J＝13.8,5.7Hz,1H),2.67(dd,J＝13.5,7.4Hz,3H),1.97–1.84(m,2H),1.33(d,J＝7.9Hz,11H),1.24(d,J＝3.4Hz,1H),1.16(q,J＝11.7Hz,2H).MS m/z:594.25(M+H).
实施例16：(S)-N-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)-2,2-双(4-氯苯氧基)乙酰胺(Cpd016)
Figure BDA0004013745570000231
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.39–7.25(m,8H),7.04–6.92(m,5H),6.17(s,1H),4.09(d,J＝8.3Hz,1H),2.98–2.89(m,2H),2.77(dd,J＝13.8,8.9Hz,1H),2.68(d,J＝6.4Hz,2H),1.87(d,J＝13.3Hz,1H),1.77(d,J＝13.8Hz,1H),1.61(s,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,6H),1.30(s,6H),1.25(d,J＝8.7Hz,1H),1.13(q,J＝11.3,10.8Hz,2H).MS m/z:660.15(M+H).
实施例17：(S)-2,2-双(4-氯苯氧基)-N-(1-(4-((2,6-二氯苄基)氧基)苯基)-3-((2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)氨基)丙烷-2-基)乙酰胺(Cpd017)
Figure BDA0004013745570000232
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.51–7.43(m,1H),7.35(t,J＝9.1Hz,4H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H),7.05–6.93(m,7H),6.16(s,1H),5.20(s,2H),4.01(q,J＝7.3Hz,1H),2.91(s,2H),2.83(dd,J＝13.7,5.1Hz,1H),2.67(dd,J＝23.6,7.6Hz,3H),1.85(d,J＝13.4Hz,1H),1.76(d,J＝13.0Hz,1H),1.35–1.27(m,12H),1.24(s,1H),1.21–1.03(m,2H).MS m/z:760.35(M+H).
二、本发明化合物生物活性测试
实施例18、实施例化合物体外抗肿瘤活性实验
选择人类肿瘤细胞株5株，培养于含10％灭活胎牛血清，100U/ml青霉素和100U/ml链霉素的RPMI-1640(Gibco公司)或DMEM(Gibco公司)或GMEM/F12培养基(Gibco公司)中，于37℃，5％ CO2培养箱培养。采用MTT法，将对数生长期细胞接种于96孔板(每孔100μl，2×104个细胞)，同时设置空白照孔。培养箱培养过夜后加入药物100μl(终浓度25μM倍比稀释至0.39μM，共7组药物浓度)，空白对照孔加等体积的培养液，每个药物浓度设3个复孔。培养48h后弃去上清，PBS洗两遍后每孔加入100μl MTT(5mg/ml)，继续培养2h。采用酶标仪测定测吸光度(A492nm值)，计算药物对肿瘤细胞的抑制率。
采用GraphPad软件计算化合物对肿瘤细胞的IC50值。三个实施例化合物的体外活性结果见表2，对不同的癌细胞抑制率与PL-AC-15和PL-AC-202相当，优于顺铂。
表2.实施例化合物体外抗肿瘤活性IC50(μM)
Figure BDA0004013745570000241
实施例19、实施例化合物(Cpd014)体内抗肿瘤药效实验
采用BALB/c裸鼠构建体内药效评价模型，于每只小鼠右前肢腋窝皮下接种0.15mL肿瘤细胞混悬液(A549肺癌细胞，2×107个/ml)。待接种细胞成瘤长至300mm3时，开始给药。接种后第22天腹腔给药(20mg/kg)，1次/2天，共给药10次，末次给药后第2天，将荷瘤小鼠全部处死，称瘤重并计算肿瘤抑制率。实验结果表明化合物Cpd014体内肿瘤抑制率高于PL-AC-202及多西他赛。
表3实施例化合物体内抗肿瘤活性结果
Figure BDA0004013745570000242
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.结构式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体：
Figure FDA0004013745560000011
其中，所述R1选自下述任一基团：C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基；
R1上的氢可以任意被一个或者多个下述取代基取代：卤素、C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基、-CN、-NO2、-CF2H、-CF2OH、-CF3、-OCF3、-CR1R2R3、-OR1、-O(C＝O)R1、-O(C＝O)OR1、-O(C＝O)NR2R3、-(C＝O)R1、-(C＝O)OR1、-(C＝O)NR2R3、-SR1、-(S＝O)mR1、-NR2R3、-NR4(C＝O)R1、-NR4C(＝O)NR2R3、-NR4C(＝O)OR1、-NR4S(＝O)mNR2R3、-NR4S(＝O)mOR1或者-NR4S(＝O)mR1，或R1上相邻原子的基团可合并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环族以及5-12元杂芳环基；
其中R1、R2、R3、R4独立的选自氢，卤素或者任意的选自下述基团：C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基，或结合至相同氮原子上的R1、R2、R3、R4中任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3-12元杂环基或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、0及S的另外杂原子，或结合至相同碳原子上的R1、R2、R3中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；以及R1、R2、R3、R4中的各氢任选被R5取代，或者R1、R2、R3、R4中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基；
R5独立的选自下述基团：氢，卤素，C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基；-CN、-NO2、-OH、-NH2、部分或完全卤化的C1-5烷基、-C(＝O)(CH2)nCH3、-C(＝O)O(CH2)nCH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH2、-N(CH2)nCH3C(＝O)O(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)OH、-NHC(＝O)(CH2)nCH3、-NHC(＝O)NH(CH2)nCH3、-NHC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)O(CH2)nCH3,-NHC(＝O)OH,-N(CH2)nCH3S(＝O)m(CH2)nCH3、-NHS(＝O)m(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、＝O、-OC(＝O)(CH2)nCH3、OC(＝O)O(CH2)nCH3、-OC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-OC(＝O)NH(CH2)nCH3、-OC(＝O)NH2、-S(＝O)m(CH2)nCH3、-OS(＝O)m(CH2)nCH3、-S(＝O)mNH(CH2)nCH3、-S(＝O)mN[(CH2)nCH3]2；
所述m选自1或2
所述n选自1，2，3，4或5；
R2选自下述任一基团：H，卤素，C1-10烷基，氧基C1-8烷基，C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基、氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基、氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基；
R2上的氢可以任意被一个或者多个下述取代基取代：卤素、-CN、-NO2、-CF2H、-CF2OH、-CF3、-OCF3、-CR6R7R8、-OR6、-O(C＝O)R6、-O(C＝O)OR6、-O(C＝O)NR7R8、-(C＝O)R6、-(C＝O)OR6、-(C＝O)NR7R8、-SR6、-(S＝O)R6、-S(＝O)2R6、-NR7R8、-NR9(C＝O)R6、-NR9C(＝O)NR7R8、-NR9C(＝O)OR6、-NR9S(＝O)mNR7R8、-NR9S(＝O)mOR6或者-NR9S(＝O)mR6，或R2上相邻原子的基团可合并形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环族以及5-12元杂芳环；
其中R6、R7、R8、R9独立的选自氢或者任意的选自下述基团：C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基，或结合至相同氮原子上的R1、R2、R3、R4中任意两个可与其所结合的氮一起合并，以形成3-12元杂环族或5-12元杂芳基，其任选含有1至3个选自N、0及S的另外杂原子；或结合至相同碳原子上的R6、R7、R8 R9中的任意两个可合并而形成C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环基或5-12元杂芳基；以及R6、R7、R8中的各氢任选被R10取代，或者R6、R7、R8、R9中相同碳原子上的两个氢原子任选为氧代取代基。
R10独立的选自：氢，卤素，C1-10烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、氧基C6-14芳基或氧基C5-14芳杂基、氮基C6-14芳基或氮基C5-14芳杂基、5-14元杂芳基、-CN、-NO2、-OH、-NH2、部分或完全卤化的C1-5烷基、-C(＝O)(CH2)nCH3、-C(＝O)O(CH2)nCH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-N(CH2)nCH3C(＝O)NH2、-N(CH2)nCH3C(＝O)O(CH2)nCH3、-N(CH2)nCH3C(＝O)OH、-NHC(＝O)(CH2)nCH3、-NHC(＝O)NH(CH2)nCH3、-NHC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-NHC(＝O)NH2、-NHC(＝O)O(CH2)nCH3,-NHC(＝O)OH,-N(CH2)nCH3S(＝O)m(CH2)nCH3、-NHS(＝O)m(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、＝O、-OC(＝O)(CH2)nCH3、OC(＝O)O(CH2)nCH3、-OC(＝O)N[(CH2)nCH3]2、-OC(＝O)NH(CH2)nCH3、-OC(＝O)NH2、-S(＝O)m(CH2)nCH3、-OS(＝O)m(CH2)nCH3、-S(＝O)mNH(CH2)nCH3、-S(＝O)mN[(CH2)nCH3]2；
所述m选自1或2；
所述n选自1，2，3，4或5；
W代表键或选自下述任一基团：C1-8亚烷基，C2-8亚烯基,C2-8亚炔基，C3-8亚环烷基，3-8元亚杂环基，氧基C1-8亚烷基，-O-，-NH-,氨基C1-8亚烷基，或者任意的一个或多个氢被卤素取代的上述基团，以及氢任意被R11取代的上述基团，其中R11的定义同R1；
X代表化学键或选自下述任一基团：C1-8亚烷基，-O-，氧基C1-8亚烷基，-NH-,氨基C1-8亚烷基，巯基C1-8亚烷基，氧化巯基C1-8亚烷基，-S(＝O)NH-,-S(＝O)2NH-，或者X上任意的一个或多个氢被卤素取代的上述基团，以及X上的氢任意被R12取代的上述基团，其中R12的定义同R1。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，其特征在在于：
所述R1选自下述任一基团：C1-4烷基、C2-4烯基，C3-7环烷基、苯基、苯氧基、芴基、吡啶基、取代的吡啶基以及R1上的氢任意的被R13取代的基团，其中R13的定义与权利要求1中所述R10相同；
R2选自下述任一基团：H，卤素、苯基、联苯基、5-6元杂芳基、C3-8环烷基，3-8元杂环基，以及R2上任意的氢被R14取代的基团，其中R14的定义与权利要求1中所述R10相同：
W代表化学键或选自下述任一基团：C1-4亚烷基，C2-6亚烯基，-OCH2-，-CH2O-；
X代表化学键或选自下述任一基团：-CH2-，-CH2CH2-，氧基C1-4亚烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，其特征在在于：
所述式I中R1联合W基团包括但不限于以下片段：
Figure FDA0004013745560000041
所述式I中X联合R2包括但是不限于以下片段：
Figure FDA0004013745560000042
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体，其特征在于：所述式I所示化合物选自下述任一所示的化合物：
Figure FDA0004013745560000043
Figure FDA0004013745560000051
5.权利要求1-4中任一项所述式I所示化合物的制备方法，包括下述步骤：
将R1-W-COOH经过草酰氯活化，再与中间体1或中间体2在室温下反应获得相应的最终产物式I；
所述R1-W-COOH中R1、W定义同权利要求1中式I；
Figure FDA0004013745560000061
所述中间体1中R为-X-R2，其中X的定义同式I，但不包括X为-OCH2的情况；所述中间体1中R2的定义同权利要求1中式I；
Figure FDA0004013745560000062
所述中间体2中，Y表示与Y所连的苯环中的氢被一个或多个R15取代得到的基团，其中R15的定义同权利要求1中式I中R1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述中间体1的合成路线如下所示：
Figure FDA0004013745560000063
具体制备方法如下：在NaBH4的条件下还原羧酸1得到化合物2；在NaClO和TEMPO的条件中，氧化化合物2得到化合物3；再与1，1，2，2-4甲基-4-氨基哌啶在NaBH4的条件下氨基还原得到化合物4；化合物4经过TFA在DCM中脱保护反应得到中间体1；
其中，化合物1-4中R的定义同中间体1；
所述中间体2的合成路线如下所示：
Figure FDA0004013745560000071
所述中间体2的具体制备方法如下：羧酸5和2，6二氯-苄基溴在K2CO3的条件下进行取代反应得到化合物6；在MeOH/THF/H2O的条件下化合物6与NaOH水解反应得到化合物7；在NaBH4的条件下还原化合物7得到化合物8，再和TEMPO和NaClO的氧化反应得到化合物9；所述化合物9与1，1，2，2-4甲基-4-氨基哌啶进行还原胺化反应得到化合物10；对所述化合物10使用TFA在DCM溶剂中脱保护得到中间体2。
7.权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用或在制备抑制癌细胞增殖药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的癌症为实体癌或非实体癌，包括肝癌、肺癌、***癌；
所述癌细胞包括肝癌细胞、肺癌细胞、***癌细胞。
9.一种预防和/或治疗癌症的药物或药物组合物，其特征在于：所述药物或药物组合物包括有效剂量的权利要求1-4中任一所述的式I所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或异构体。
10.根据权利要求8所述的药物或药物组合物，其特征在于：所述的癌症为实体癌或非实体癌，包括肝癌、肺癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、结肠癌、***、胃癌、黑色素瘤或人成骨肉瘤。
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