CN105461699A - 取代的杂环化合物及其使用方法和用途 - Google Patents

取代的杂环化合物及其使用方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及取代的杂环化合物及其使用方法和用途，本发明所述取代的杂环化合物以及包含该化合物的药物组合物用于拮抗食欲素受体，特别是食欲素-1受体。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防哺乳动物，特别是人类中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的用途。

Description

取代的杂环化合物及其使用方法和用途
发明领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一类可用于治疗或预防中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的化合物、组合物及其使用方法和用途。更具体地说，本发明所述的是可作为食欲素受体拮抗剂的杂环类化合物。
发明背景
食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，它是由下丘脑分泌的一种在中枢神经***内起作用的神经内分泌激素，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症的治疗中起作用，等(Piperetal.,Thenovelbrainneuropeptide,orexin-A,modulatesthesleep-wakecycleofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730)。
食欲素通过与食欲素受体结合发挥生物作用，食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，它们仅分布于脑组织中，二者的分布有显著差异，其中，OX1受体主要分布于下丘脑腹内侧核、室旁核、海马结构、中缝背核和蓝斑区，OX2受体主要分布于大脑皮层、底丘脑、丘脑室旁核和视前核(SakuraiT.etal.,Orexinsandorexinreceptors:afamilyofhypothalamicneuropeptidesandGprotein-coupledreceptorsthatregulatefeedingbehavior.Cell,1998,92(4),573-585)。食欲素A和B均可激动OX1受体，但食欲素A与OX1受体的亲和力大于食欲素B；OX2受体与食欲素A和B都有很强的亲和力。所以OX2受体是食欲素A和B的非选择性受体，而OX1受体对食欲素A有选择性(ChemelliR.M.etal.,Narcolepsyinorexinknockoutmice:moleculargeneticsofsleepregulation.Cell,1999,98(4),437-451)。
食欲素对于哺乳动物，尤其是人类具有非常重要的意义，其广泛参与中枢神经***的各项调节活动，在病理学中具有重大意义。与食欲素和食欲素受体相关的神经性和精神性障碍和疾病种类非常多。常见的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病有抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神***症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、老年痴呆、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍，这些疾病已严重影响到社会的安定和患者及其家人的生活质量，有些甚至会导致死亡。
此外，选择性药理学OX1受体阻断减小了***(***e)寻求的暗示及压力诱导性复发(BoutrelB.,etal.,Roleforhypocretininmediatingstress-inducedreinstatementof***e-seekingbehavior,Proc.Natl.Acad.Sci.,2005,102(52),19168-19173；SmithR.J.,etal.,Orexin/hypocretinsignalingattheorexinlreceptorregulatescue-elicited***e-seeking,Eur.J.Neurosci.,2009,30(3),493-503；SmithR.J.,etal.,Orexin/hypocretinisnecessaryforcontext-driven***e-seeking,Neuropharmacology,2010,58(1),179-184)、酒精寻求的暗示诱导性复发(LawrenceA.J.,etal.,Br.J.Pharmacol.,2006,148(6),752-759)及烟喊自给药(HollanderJ.A.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2008,105(49),19480-19485；LeSageM.G.,etal.,Psychopharmacology,2010,209(2),203-212)。OX1受体拮抗作用亦减弱了***(amphetamine)及***诱导性CPP的表达(GozziA.,etal.,PloS.One,2011,6(1),e16406；HutchesonD.M.,etal.,Behav.Pharmacol.,2011,22(2),173-181)，且减小了对于***及***的运动敏感化的表达或发展(BorglandS.L.,etal.,Neuron.,2006,49(4),589-601；QuartaD.,etal.,Theorexin-1receptorantagonistSB-334867reducesamphetamine-evokeddopamineoutflowintheshellofthenucleusaccumbensanddecreasestheexpressionofamphetaminesensitization,Neurochem.Int.,2010,56(1),11-15)。
鉴于此，目前关于食欲素受体拮抗剂，特别是关于OX1受体拮抗剂的研究已经成为抗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病类药物的研发热点。
本发明提供了一些具有选择性OX1受体拮抗作用的化合物，其具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效活性，对OX1受体具有非常好的选择性，因此副作用较小，此外，本发明提供的化合物还具有优良的理化性质和药代性质。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明提供了一类具有食欲素受体拮抗剂活性的化合物，可以用于制备预防或治疗人类中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病，比如抑郁症、焦虑症、躁狂症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、应激反应、睡眠障碍、时差导致的失眠和疲劳和失眠症的药物。本发明也提供了这些化合物的制备方法和包含这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物或组合物治疗哺乳动物，尤其是人类的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病。
本发明化合物在食欲素受体拮抗作用实验中，显示出对OX1受体较好的选择性。
同时本发明化合物还具有其他意想不到的特性，例如提高了生物利用度、代谢稳定性、时间依赖抑制和/或相对于其他受体的选择性。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，各W、U、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9、R9a、m和n具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，W为N或CH。
在一实施方案中，U为C(＝O)、S(＝O)2或C(＝S)。
在一实施方案中，R1为D、F、I、C3-12烷基、C3-12烯基、C3-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，其中所述C3-12烷基、C3-12烯基、C3-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-12个环原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R11基团所取代；和各R11具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R11独立地为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-OH、-CN、-N3、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12卤代烷基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R11独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0、R10、R10a、Ra、Rb、Rc、q和t具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R11独立地为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-OH、-CN、-N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、5-6个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R11独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0、R10、R10a、Ra、Rb、Rc、q和t具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R2为5-12个环原子组成的杂芳基或3-12个环原子组成的杂环基，其中，R2任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R3独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R3独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0、R10、R10a、Ra、Rb、Rc、q和t具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R4独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0、R10、R10a、Ra、Rb、Rc、q和t具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、5-6个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R4独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0、R10、R10a、Ra、Rb、Rc、q和t具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基，或者R5和R5a，或者R6和R6a，或者R7和R7a，或者R8和R8a，或者R9和R9a，和与它们同时相连的碳原子一起形成羰基、C3-8环烷基或3-8个环原子组成的杂环基基团，其中，所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R5、R5a、R6、R6a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，或者R5和R5a，或者R6和R6a，或者R8和R8a，或者R9和R9a，和与它们同时相连的碳原子一起形成羰基、C3-6环烷基或3-6个环原子组成的杂环基基团，其中，所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，其中所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R7a为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，其中所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R7和R7a和与它们同时相连的碳原子一起形成羰基、C3-6环烷基或3-6个环原子组成的杂环基基团，其中所述羰基、C3-6环烷基和3-6个环原子组成的杂环基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R10和R10a分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，其中，各R10和R10a独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R0独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基氨基。
在一实施方案中，各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)、3-8个环原子组成的杂环基、-(C1-4亚烷基)-(3-6个环原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10个环原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个环原子组成的杂芳基)，或者Ra和Rb，和与它们同时相连的氮原子一起形成3-8个环原子组成的杂环基基团，其中，所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、Br、-CN、-N3、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的取代基所取代。
在一实施方案中，各t独立地为0、1或2。
在一实施方案中，m为0、1或2。
在一实施方案中，n为0、1、2、3或4。
在一实施方案中，各q独立地为0、1、2、3或4。
在一实施方案中，R1为C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R11基团所取代；和各R11具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R2为5-6个环原子组成的杂芳基或3-6个环原子组成的杂环基，其中，R2任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，R2为式(II-1)～(II-32)所示的子结构之一：
其中，式(II-1)～(II-32)所示的各子结构任选地被1、2或3个R0基团所取代；和各R0具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，各R11独立地为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-OH、-CN、-N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CF2CHF2、-CH2CF2CHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基或哌嗪基。
在一实施方案中，各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、环丙基、环己基、吗啉基、哌嗪基或苯基。
在一实施方案中，各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、环己基或苯基。
在一实施方案中，R5、R5a、R6、R6a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，R7为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，R7a为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
在一实施方案中，本发明涉及一种化合物，其为式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，s为0、1、2、3、4或5；
R2为和
各R4、R7、R7a和R11具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明公开的化合物。
在一实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。
在另一实施方案中，本发明所述的药物组合物，其进一步地包含其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物，所述的其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、抗精神病药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病类药物、镇静催眠药物、抗组胺药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物以及作为食欲素受体拮抗剂的药物或它们的任意组合。
在另一实施方案中，所述的其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物为阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(bupropion)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、米那普仑(milnacipran)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithiumcarbonate，Eskalith)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、***(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烷(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)、右美沙芬(dextromethorphan)、奎尼丁(quinidine)、纳曲酮(naltrexone)、samidorphan、丁丙诺啡(buprenorphine)、褪黑激素(melatonin)、阿普***(alprazolam)、匹泮哌隆(pipamperone)、维替匹坦(vestipitant)、奋乃静(perphenazine)、咪达***(midazolam)、***仑(triazolam)、艾司***(estazolam)、***(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、硝西泮(nitrazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、替马西泮(temazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、唑吡坦(zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopielone)、右佐匹克隆(eszopiclone)、英地普隆(indiplon)、噻加宾(tiagabine)、加波沙朵(gaboxadol)、氯米帕明(clomipramine)、多塞平(doxepin)、水合氯醛(chloralhydrate)、氟哌啶醇(haloperidol)、氯丙嗪(chlorpromazine)、卡马西平(carbamazepine)、异丙嗪(promethazine)、劳拉西泮(lorazepam)、羟嗪(hydroxyzine)、阿司匹林(aspirin)、苯海拉明(diphenhydramine)、扑尔敏(chlorphenamine)、溴替***(lendormin)、雷美尔通(ramelteon)、特斯美尔通(tasimelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、米安舍林(mianserine)、法莫克西汀(femoxetine)、***隆(nabilone)、多虑平(doxepin)、加巴喷丁(gabapentin)、利眠宁(chlordiazepoxide)、suvorexant、XuezangGuben或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病。例如，在一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病，在另一实施方案中，所述药物用于预防、治疗或减轻人的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病。
在一实施方案中，所述的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病是指抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神***症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、老年痴呆、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍。
另一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或组合物在制备药物中的用途，所述药物用于选择性拮抗OX1受体。
另一方面，本发明涉及式(I)或(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的食欲素受体拮抗剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
附图说明
图1为实施例1中目标化合物(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图2为实施例2中目标化合物(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图3为实施例3中目标化合物(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图4为实施例5中目标化合物(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图5为实施例6中目标化合物(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图6为实施例15中目标化合物(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的核磁共振氢谱图。
图7为实施例44中目标化合物(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的核磁共振氢谱图。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物，包括人类。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等等。在一实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在另一实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork；andEliel,E.andWilen,S,“StereochemistryofOrganicCompounds”,JohnWiley&Sons,Inc,NewYork,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,etal.,Enantiomers,RacematesandResolutions(WileyInterscience,NewYork,1981)；PrinciplesofAsymmetricSynthesis(2ndEd.RobertE.Gawley,JeffreyAube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)；ChiralSeparationTechniques:APracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCHVerlagGmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergybarrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、-N3、-CN、-NO2、-OH、-SH、-NH2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)qS(＝O)tRc、-(CR10R10a)qS(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)qC(＝O)Rc、-(CR10R10a)qOC(＝O)Rc、-(CR10R10a)qC(＝O)ORc、-(CR10R10a)qN(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc、-(CR10R10a)qC(＝O)NRaRb，等等。其中，Ra、Rb、Rc、R10、R10a、q和t具有如本发明所述的含义。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基、烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基、烯基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基等。
术语“环烷基”表示含有3-12个碳原子的，单价或多价的饱和单环，双环或三环体系。在一实施方案中，环烷基包含3-10个碳原子；在另一实施方案中，环烷基包含3-8个碳原子；在又一实施方案中，环烷基包含3-6个碳原子。环烷基的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基，等等。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“碳环”、“碳环基”或“环状脂肪族”表示有一个或多个连接点连接到分子其余部分的，含有3-12个碳原子的单环、双环或者三环体系，其中环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，等等。所述碳环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”在此处可交换使用，是指包含3-12个环原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。在一实施方案中，“杂环”，“杂环基”或“杂环的”基团是3-8元环的单环(2-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-12元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基团)。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂环基可以是碳基或杂原子基。其中环的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代，环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物，环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基、嘧啶二酮基，等等。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、硫代吗啉基1,1-二氧化物，等等。所述杂环基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的，或6个环原子的，单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，其中每一个环包含3-7个环原子，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、蒽，等等。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个芳香族环包含一个或多个杂原子，其中每一个环包含5-7个环原子，且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，5-10个环原子组成的杂芳基包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子；在另一实施方案中，5-6个环原子组成的杂芳基为单环体系且包含1、2、3或4个独立选自O、S和N的杂原子。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、噁***基(如1,2,3,4-噁***基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、异噻唑基、2-噻二唑基(如1,3,4-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基)、噻***基(如1,2,3,4-噻***基)、四唑基(如2H-1,2,3,4-四唑基、1H-1,2,3,4-四唑基)、***基(如2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基、4H-1,2,4-***基)、2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吡唑基(如1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基)、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、2-吡嗪基、三嗪基(如1,3,5-三嗪)、四嗪基(如1,2,4,5-四嗪、1,2,3,5-四嗪)；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]***并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧基”，表示-CO2H；术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到环上形成的环体系代表取代基在环上(如式a中的A环和B环)任何可取代或任何合理的位置都可以进行取代。例如，式a代表A环和B环上任何可能被取代的位置均可被取代基R取代，如式b、式c、式d、式e、式f、式g和式h所示。
像本发明所描述的，一个连接键连接到环的中心上形成的环体系代表连接键可以在环体系上任何可连接的位置与分子其余部分相连。例如，式i代表C环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式i-1和式i-2所示；式j代表D环上任何可能连接的位置均可与分子其余部分相连，如式j-1、式j-2和式j-3所示。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与其他官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC,Boc)，苄氧羰基(CBZ,Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括三烷基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基和苄基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：Greeneetal.,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991andKocienskietal.,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(II)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchietal.,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14,A.C.S.SymposiumSeries；Rocheetal.,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987；Rautioetal.,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewsDrugDiscovery,2008,7,255-270,andHeckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一项非限定性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向个体施用本发明化合物时，对以下情况有效的量：(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善(i)由食欲素介导，或者(ii)与食欲素受体活性相关，或者(iii)由食欲素受体的异常活性表征的病症或疾病；或者(2)降低或抑制食欲素受体的活性；或者(3)降低或抑制食欲素受体的表达。在另一实施方案中，术语“治疗有效量”是指当向细胞、或器官、或非细胞生物物质、或介质施用时，能至少部分地降低或抑制食欲素受体活性；或者至少部分地降低或抑制食欲肽受体表达的有效的本发明化合物的量。
如本发明所使用的术语化合物“给予”和“给药”化合物应当理解为向需要其的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。应当认识到本领域技术人员通过使用有效量的本发明化合物治疗目前患有此障碍的患者或者预防性地治疗患有此障碍的患者可以对神经性和精神性障碍产生影响。术语化合物“给药”和“给予”化合物应当理解为向有此需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
如本发明所使用的术语“组合物”是指包含规定量的规定成分的产物，以及规定量的规定成分的组合所直接或间接地产生的任何产物。与药物组合物相关的这种术语的含义包括包含活性成分(单个或者多个)和组成载体的惰性成分(单个或者多个)的产物，以及由任何两种或多种成分混合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或者由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用而直接或间接产生的任何产物。因此，本发明药物组合物包括通过将本发明化合物与可药用载体混合而制备的任何组合物。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solidwedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)或(II)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)或(II)所示化合物和/或用于分离本式(I)或(II)所示化合物的对映体的中间体。
本发明的可药用盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′sPharmaceuticalSciences”，第20版，MackPublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”,StahlandWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)或(II)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、辅剂和赋形剂剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如AnselH.C.etal.,Ansel’sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.etal.,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和RoweR.C.,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005)PharmaceuticalPress,Chicago中。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药、盐、酯、这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明公开的药物组合物可制备并包装为散装(bulk)形式，其中可提取安全有效量的本发明化合物，然后以粉末或糖浆形式给予患者。或者，本发明公开的药物组合物可制备并包装为单位剂型，其中每个物理上离散的单位含有安全有效量的本发明化合物。当以单位剂型制备时，本发明公开的药物组合物通常可含，例如，0.5mg至1g、或1mg至700mg、或5mg至100mg的本发明公开的化合物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料，混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明公开化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbookofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookofPharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthePharmaceuticalPress)。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、或肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。
适当时，可以将口服给药的剂量单位制剂微囊包封。也可以将其制备成延长或维持释放的组合物，例如通过将微粒材料包衣或包埋在聚合物、蜡或类似物中。
本发明提供的口服药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球或纳米体系的形式提供。胶束剂型可以用U.S.Pat.No.6,350,458描述的方法来制备。
本发明提供的药物组合物可以以非泡腾或泡腾的颗粒剂和粉剂来提供，以重构成液体剂型。在非泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。在泡腾颗粒剂或粉剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。
在所有上述剂型中可以使用着色剂和调味剂。
本发明所公开的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:TheScience和PracticeofPharmacy,同上)。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
本发明化合物和组合物的用途
本发明提供使用本发明所公开的化合物和药物组合物治疗、预防、改善、控制或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药品，也可以用于制备用于拮抗食欲素受体的其他药品。
具体而言，本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地选择性地拮抗OX1受体，本发明的化合物可以作为预防或治疗人类中枢神经***(CNS)神经性和精神性障碍和疾病比如抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神***症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、老年痴呆、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍的药物。
本发明的化合物可以应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或组合物的有效量对患者给药来预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病。所述的人类的中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病，进一步包括但并不限于，抑郁症、焦虑症、季节性情感障碍、躁狂症、双相障碍、强迫观念与行为障碍、时差导致的失眠和疲劳、精神***症、惊厥、惊恐发作、忧郁症、酒精成瘾症、药物成瘾症、酒精中毒症、物质滥用、药物成瘾戒断症状、失眠症、精神病性精神障碍、癫痫、睡眠障碍、睡眠混乱、睡眠窒息综合征、强制性摄食障碍、纤维肌痛、应激反应、肥胖、帕金森病、老年痴呆、认知障碍、记忆障碍、经前期紧张综合症、偏头痛、记忆丧失、阿尔茨海默病或其他与正常或病理性衰老相关的各种障碍。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
联合治疗
本发明化合物可以作为单独的活性试剂给药，或者可以与其它治疗剂联合给药，包括具有相同或相似治疗活性并且对于此类联合给药确定为安全且有效的其它化合物。
本发明化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善或减少本发明化合物对其有效的疾病或症状风险的其它药物联合使用。其中将药物联合在一起比任何一种单独的药物更加安全或有效。所述其他一种或多种药物可以通过其通常使用的途径和数量与本发明化合物同时或者依次给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，可以考虑在单位剂型中包含这种其它药物和本发明化合物的药物组合物。但是，联合治疗也可以包括本发明化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给药的治疗。当与一种或多种其它活性组分联合使用时，也可以考虑本发明化合物和其它活性组分以低于每种各自使用时的剂量使用。上述联合用药不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的组合物，而且包括其与两种或更多活性化合物的组合物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)或(II)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1HNMR谱使用Bruker400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1HNMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、dd(doubletofdoublets，双二重峰)、dt(doubletoftriplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent6120四级杆HPLC-M(柱子型号：ZorbaxSB-C18,2.1x30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物的使用Agilent1260pre-HPLC或Caleseppump250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP50/80mmDAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CH2Cl2、DCM二氯甲烷
Cs2CO3碳酸铯
CDC13氘代氯仿
CuI碘化亚铜
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
Et3N、TEA三乙胺
EtOAc、EA乙酸乙酯
EtOH乙醇
g克
h小时
KOH氢氧化钾
K2CO3碳酸钾
MeCN、CH3CN乙腈
Na2CO3碳酸钠
NaOH氢氧化钠
Na2SO4硫酸钠
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
mL、ml毫升
Pd(PPh3)4四(三苯基膦)钯
PE石油醚(60-90℃)
RT、rt、r.t.室温
Rt保留时间
SOCl2二氯亚砜，氯化亚砜
THF四氢呋喃
制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1～合成方案3所示。除非另外说明，各R4、R7、R7a、R11、s和n具有如本发明所述的定义；X为Cl或Br。
合成方案1：
具有如式(4)所示结构的中间体化合物可以通过合成方案1描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。首先，2H-1,2,3-三氮唑(1)与任选取代的碘代苯甲酸(2)在适当的碱，如碳酸铯的存在下，经铜盐类催化剂，如碘化亚铜的催化作用，发生偶联反应得到化合物(3)，然后化合物(3)在碱性条件下与氯代试剂，如二氯亚砜反应，得到中间体酰氯化合物(4)。
合成方案2：
具有如式(10)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案2描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。首先，苯硼酸(5)与2-氯-5-溴嘧啶(6)在适当的碱，如碳酸钾的存在下，经钯催化剂，如四(三苯基膦)钯的催化作用发生偶联反应，得到苯基嘧啶类化合物(7)；然后，苯基嘧啶类化合物(7)在合适的碱，如碳酸钾的作用下，与任选取代的1,4-二氮杂环庚烷(8)反应得到中间体杂环化合物(9)；最后，中间体杂环化合物(9)和中间体酰氯化合物(4)以二氯甲烷为溶剂，在碱，如三乙胺的作用下反应，得到可作为食欲素受体拮抗剂的目标化合物(10)。
合成方案3：
具有如式(18)所示结构的本发明公开化合物可以通过合成方案3描述的一般合成方法制备得到，具体步骤可参考实施例。首先，任选取代的溴代苯甲酸(11)，在酸催化下，与甲醇在加热条件下反应得到任选取代的溴代苯甲酸甲酯(12)，化合物(12)在钯催化剂和合适的碱作用下，进一步与联硼酸频哪醇酯(13)发生偶联反应得到化合物(14)；然后，化合物(14)与2-卤代嘧啶(15)在钯催化剂和相应的碱作用下，发生偶联反应得到化合物(16)，化合物(16)在碱性条件下水解后，用酸后处理得到化合物(17)；最后化合物(17)与中间体杂环化合物(9)在碱和缩合剂的作用下，得到可作为食欲素受体拮抗剂的目标化合物(18)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
本发明目标化合物的结构中含1,4-二氮杂环庚烷结构，该类结构旋转受阻导致化合物呈现多个构象(Cox,C.D.；McGaughey,G.B.etal.,ConformationalanalysisofN,N-disubstituted-1,4-diazepaneorexinreceptorantagonistsandimplicationsforreceptorbinding.Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,2997–3001.)，其核磁共振氢谱图的信号峰宽且相互重叠，不便于耦合常数的分析，因此本发明实施例没有办法提供终产物核磁共振氢谱的具体数据(由附图1至附图7可知)，而是提供了相应的质谱和纯度数据。
实施例
实施例1：(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶的合成
将4-氟苯硼酸(1.4g,10mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(1.547g,8mmol)、四(三苯基膦)钯(0.69g,0.6mmol)和碳酸钾(4.15g,30mmol)依次加入到100mL单口圆底烧瓶中，再加入甲苯(25mL)，所得反应混合物在氮气保护下逐渐升温至100℃，反应3.5小时。停止反应，待反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，所得残留物用二氯甲烷(150mL)溶解，并用等体积的水和饱和食盐水的混合溶液(水/饱和食盐水(v/v)＝2/1)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(1.03g,61.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:209.0[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(s,2H),7.54～7.51(m,2H),7.23～7.20(m,2H)。
步骤2)1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
将2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶(0.6g,2.88mmol)，1,4-二氮杂环庚烷(0.87g,8.65mmol)、碳酸钾(0.8g,5.77mmol)和乙腈(16mL)依次加入到50mL单口圆底烧瓶中，所得反应混合物在氮气保护下逐渐升温至回流，反应4.5小时。停止反应，待反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯(100mL)溶解，并用等体积的水和饱和食盐水的混合溶液(水/饱和食盐水(v/v)＝2/1)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.515g,65.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:273.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):8.52(s,2H),7.54～7.50(m,2H),7.17～7.13(m,2H),3.89～3.85(m,4H),2.98(t,J＝5.4Hz,2H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),1.94～1.89(m,2H)。
步骤3)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成
将1,2,3-三氮唑(3.45g,50mmol)、2-碘-5-甲基苯甲酸(5.24g,20mmol)、碳酸铯(11.72g,36mmol)、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.51g,3.6mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(30mL)依次加入到100mL单口圆底烧瓶中，所得反应混合物在氮气保护下逐渐升温至100℃，反应4小时。停止反应，待反应液冷却至室温，用水(150mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。弃去有机层，将水层用浓盐酸(质量分数为36.5％)酸化至pH为1～2，再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为黄色固体(2.76g,68％)。
LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:202.1[M-H]-；
1HNMR(600MHz,CD3OD)δ(ppm):7.88(s,2H),7.66(d,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.50～7.48(dd,J＝8.1Hz,J＝1.1Hz,1H),2.45(s,3H)；
13CNMR(150MHz,CD3OD)δ(ppm):169.8,140.7,137.5,136.7,133.5,131.5,129.3,126.0,21.0。
步骤4)5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成
将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(2.03g,10mmol)加入到100mL单口圆底烧瓶中，用无水二氯甲烷(20mL)溶解，再依次缓缓加入氯化亚砜(15mL,200mmol)和吡啶(0.15mL,2mmol)，所得反应混合物逐渐升温至回流，反应3小时。停止反应，待反应液冷却至室温后，减压蒸去溶剂，所得粗产品不经过纯化，直接进行下一步反应。
步骤5)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
冰水浴条件下，将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.2g,0.9mmol)加入到50mL单口瓶中,再加入无水二氯甲烷(20mL)使其溶解，然后缓缓加入三乙胺(0.5mL,3.6mmol)和1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.134g,0.5mmol)，反应液搅拌10min后撤去冰水浴，并在室温下反应过夜。所得反应混合物用等体积水和饱和食盐水的混合溶液(水/饱和食盐水(v/v)＝2/1)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到标题化合物为白色固体(75mg,18％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:458.2[M+H]+；
HPLC:99.8％。
实施例2：(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将1,2,3-三氮唑(0.7g,10.08mmol)、2-碘苯甲酸(1g,4.03mmol)、碳酸铯(2.36g,7.2mmol)、反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(0.103g,0.752mmol)和碘化亚铜(0.077g,0.403mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(18mL)中反应制备得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色固体(0.511g,67％)。
LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:188.1[M-H]-；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.06(s,1H),8.08(s,2H),7.78～7.75(m,2H),7.72～7.68(m,1H),7.60～7.57(m,1H)；
13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):167.7,137.5,136.3,131.7,129.6,128.9,128.5,124.4。
步骤2)2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酸(0.37g,1.96mmol)、氯化亚砜(6mL,82.7mmol)和吡啶(0.04mL,0.5mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品不经过纯化直接进行下一步反应。
步骤3)(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.26g,1.26mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.27g,1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为淡黄色固体(115mg,26％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:444.2[M+H]+；
HPLC:98.4％。
实施例3：(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-氯苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氯苯硼酸(1.3g,8.3mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(1.286g,6.65mmol)、四(三苯基膦)钯(0.575g,0.5mmol)和碳酸钾(3.44g,24.9mmol)在甲苯(25mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.78g,52.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.79(s,2H),7.50(t,J＝9.0Hz,4H)；
13CNMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):160.7,157.4,136.0,132.1,131.6,130.0,128.3。
步骤2)1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氯苯基)嘧啶(0.703g,3.125mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.94g,9.375mmol)和碳酸钾(0.85g,6.25mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.614g,68％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:289.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.68(s,2H),7.66(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),3.81(t,J＝6.1Hz,2H),3.78(t,J＝5.3Hz,2H),2.87(t,J＝5.4Hz,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),1.77～1.73(m,2H)；
13CNMR(150MHz,DMSO-d6)δ(ppm):160.4,155.7,134.1,131.6,129.0,126.9,119.9,49.5,48.3,47.5,45.6,29.0。
步骤3)(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.35g,1.58mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.288g,1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为淡黄色固体(90mg,19％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+；
HPLC:96.6％。
实施例4：(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
本实施例化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.26g,1.26mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.288g,1mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为淡黄色固体(102mg,22％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:460.1[M+H]+；
HPLC:97.06％。
实施例5：(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氟苯基)嘧啶(0.35g,1.68mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.288g,2.52mmol)和碳酸钾(0.464g,3.36mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.215g,45％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:287.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(s,2H),7.67～7.63(m,2H),7.29～7.23(m,2H),3.96(ddd,J＝14.0Hz,J＝6.6Hz,J＝4.4Hz,1H),3.88(dt,J＝13.6Hz,J＝3.4Hz,1H),3.68～3.57(m,2H),3.07(dt,J＝13.5Hz,J＝3.9Hz,1H),2.74(ddd,J＝13.9Hz,J＝10.6Hz,J＝3.6Hz,1H),2.65～2.56(m,1H),1.91～1.83(m,1H),1.39～1.29(m,1H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.31g,1.4mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.286g,1mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色固体(190mg,40.3％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+H]+；
HPLC:98.1％。
实施例6：(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
本实施例化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.31g,1.5mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.286g,1mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(298mg,62.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:458.2[M+H]+；
HPLC:99.1％。
实施例7：(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氯苯基)嘧啶(1.0g,4.46mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.764g,6.69mmol)和碳酸钾(1.234g,8.93mmol)在乙腈(30mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(1.02g,75.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:303.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.67(s,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,2H),3.98～3.93(m,1H),3.89～3.86(m,1H),3.66～3.58(m,2H),3.08～3.05(m,1H),2.77～2.71(m,1H),2.62～2.57(m,1H),1.89～1.84(m,1H),1.37～1.30(m,1H),0.99(d,J＝6.3Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.31g,1.4mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.302g,1mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为黄色固体(230mg,47.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.2[M+H]+；
HPLC:97.9％。
实施例8：(2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
本实施例化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.31g,1.5mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.302g,1.0mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(330mg,69.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:474.1[M+H]+；
HPLC:98.7％。
实施例9：(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2,4-二氟苯硼酸(0.79g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.419g,43.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J＝1.1Hz,2H),7.42(td,J＝8.6Hz,6.2Hz,1H),7.08～7.04(m,1H),7.01(ddd,J＝10.8Hz,8.6Hz,2.5Hz,1H)。
步骤2)1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶(0.407g,1.8mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.541g,5.4mmol)和碳酸钾(0.498g,3.6mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.378g,75.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:291.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.50(s,2H),7.60(dd,J＝15.6Hz,8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝14.6Hz,5.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,1H),3.80(t,J＝6.0Hz,2H),3.77～3.74(m,2H),2.86～2.83(m,2H),2.68(t,J＝5.7Hz,2H),1.77～1.72(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.25g,1.43mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.203g,0.7mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到标题化合物为白色固体(275mg,82.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3[M+H]+；
HPLC:98.9％。
实施例10：(4-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(3,5-二氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将3,5-二氟苯硼酸(0.79g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.298g,31％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:227.0[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,2H),7.12～7.06(m,2H),6.94(tt,J＝8.7Hz,2.2Hz,1H)。
步骤2)1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3,5-二氟苯基)嘧啶(0.286g,1.26mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.379g,3.79mmol)和碳酸钾(0.348g,2.52mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.264g,72.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:291.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.76(s,2H),7.45(d,J＝7.3Hz,2H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),3.82(t,J＝6.0Hz,2H),3.78～3.76(m,2H),2.86～2.84(m,2H),2.69～2.67(m,2H),1.75(dt,J＝11.7Hz,6.0Hz,2H)。
步骤3)(4-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.25g,1.43mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(3,5-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.203g,0.7mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到标题化合物为白色固体(285mg,85.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:476.3[M+H]+；
HPLC:99.6％。
实施例11：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-(三氟甲基)苯硼酸(0.95g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.559g,51％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:259.0[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.85(s,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(d,J＝7.9Hz,2H)。
步骤2)1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶(0.465g,1.8mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.541g,5.4mmol)和碳酸钾(0.498g,3.6mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.456g,78.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:323.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.76(s,2H),7.86(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),3.83(t,J＝6.1Hz,2H),3.80～3.77(m,2H),2.88～2.85(m,2H),2.71～2.68(m,2H),1.79～1.74(m,2H)。
步骤3)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.25g,1.43mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.225g,0.7mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/2)得到标题化合物为白色固体(285mg,80.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:508.3[M+H]+；
HPLC:99.7％。
实施例12：4-(2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈
步骤1)4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氰基苯硼酸(0.735g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到标题化合物为黄色固体(0.367g,40.1％)。
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.85(s,2H),7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H)。
步骤2)4-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(0.357g,1.65mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.497g,4.97mmol)和碳酸钾(0.456g,3.3mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.206g,42.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:280.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.79(s,2H),7.89～7.85(m,4H),3.83(t,J＝6.1Hz,2H),3.80～3.77(m,2H),2.88～2.85(m,2H),2.71～2.68(m,2H),1.78～1.74(m,2H)。
步骤3)4-(2-(4-(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.25g,1.43mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和4-(2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-5-基)苯甲腈(0.195g,0.7mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(214mg,66％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1[M+H]+；
HPLC:99.9％。
实施例13：(4-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(3-氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将3-氟苯硼酸(0.7g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.608g,68.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:209.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,2H),7.51(td,J＝8.0Hz,5.9Hz,1H),7.35～7.32(m,1H),7.28～7.24(m,1H),7.18(ddd,J＝8.4Hz,5.1Hz,1.8Hz,1H)。
步骤2)1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氟苯基)嘧啶(0.208g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.2g,74％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:273.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.72(s,2H),7.53～7.44(m,3H),7.15～7.11(m,1H),3.82(dt,J＝7.8Hz,5.9Hz,4H),2.93～2.90(m,2H),2.77～2.74(m,2H),1.80(dt,J＝11.8Hz,6.0Hz,2H)。
步骤3)(4-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.166g,0.75mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.136g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为白色固体(124mg,54.3％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:458.1[M+H]+；
HPLC:99.9％。
实施例14：(4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将3-氟-4-甲氧基苯硼酸(0.85g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.79g,78.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:239.0[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,2H),7.32～7.27(m,2H),7.10～7.07(m,1H),3.95(s,3H)。
步骤2)1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶(0.238g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.226g,74.9％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:303.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(s,2H),7.55(dd,J＝12.9Hz,2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(t,J＝8.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.81(dd,J＝11.8Hz,6.1Hz,4H),2.94～2.91(m,2H),2.78～2.75(m,2H),1.83～1.78(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基) 甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.166g,0.75mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.151g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(195mg,80.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.1[M+H]+；
HPLC:98.7％。
实施例15：(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-甲氧基苯硼酸(0.76g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.626g,66.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:221.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(s,2H),7.51～7.46(m,2H),7.06～7.01(m,2H),3.87(s,3H)。
步骤2)1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-甲氧基苯基)嘧啶(0.221g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.228g,80.0％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,2H),7.55(d,J＝8.7,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),3.82～3.78(m,4H),3.77(s,3H),2.91～2.88(m,2H),2.75～2.72(m,2H),1.81～1.76(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.166g,0.75mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.143g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(189mg,80.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:470.3[M+H]+；
HPLC:99.2％。
实施例16：(4-(5-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-乙氧基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-乙氧基苯硼酸(0.57g,3.43mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.565g,2.92mmol)、四(三苯基膦)钯(0.238g,0.206mmol)和碳酸钾(1.422g,10.3mmol)在甲苯(10mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝12/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.491g,71.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:235.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(s,2H),7.50～7.45(m,2H),7.04～7.00(m,2H),4.09(q,J＝7.0Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2)1-(5-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-乙氧基苯基)嘧啶(0.235g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.226g,75.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:299.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(s,2H),7.53(d,J＝8.7,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.80(t,J＝6.1Hz,2H),3.77～3.74(m,2H),2.87～2.84(m,2H),2.70～2.67(m,2H),1.78～1.73(m,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3)(4-(5-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.166g,0.75mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(4-乙氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.149g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(184mg,76.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:484.4[M+H]+；
HPLC:99.3％。
实施例17：(4-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-氟苯硼酸(0.7g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.373g,42.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:209.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.73(s,2H),7.57～7.51(m,1H),7.45～7.38(m,2H),7.36～7.31(m,1H)。
步骤2)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(0.208g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.209g,77.0％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:273.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.55(s,2H),7.55(t,J＝8.1Hz,1H),7.42～7.35(m,1H),7.29(dt,J＝7.4Hz,5.6Hz,2H),3.82(dt,J＝10.3Hz,8.6Hz,4H),2.93～2.89(m,2H),2.77～2.73(m,2H),1.83～1.76(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.135g,0.61mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.123g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(108mg,50.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:458.3[M+H]+；
HPLC:99.6％。
实施例18：(4-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2-氯苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-氯苯硼酸(0.782g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.544g,56.9％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(d,J＝1.3Hz,2H),7.50～7.41(m,2H),7.30(td,J＝7.7Hz,1.1Hz,1H),7.26～7.21(m,1H)。
步骤2)1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氯苯基)嘧啶(0.225g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.232g,80.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:289.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(s,2H),7.58～7.55(m,1H),7.48～7.36(m,3H),3.82(dd,J＝11.7Hz,6.1Hz,4H),2.95～2.91(m,2H),2.80～2.76(m,2H),1.84～1.79(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.135g,0.61mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.130g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(168mg,75.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+H]+；
HPLC:99.2％。
实施例19：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2-甲基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-甲基苯硼酸(0.68g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)得到标题化合物为白色固体(0.506g,58.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:205.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.61(s,2H),7.40～7.29(m,3H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),2.29(s,3H)。
步骤2)1-(5-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-甲基苯基)嘧啶(0.205g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.189g,70.3％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:269.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.36(s,2H),7.32～7.19(m,4H),3.81(t,J＝6.0Hz,2H),3.79～3.75(m,2H),2.89～2.85(m,2H),2.73～2.69(m,2H),2.27(s,3H),1.80～1.73(m,2H)。
步骤3)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮的 合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.135g,0.61mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.121g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(159mg,74.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+H]+；
HPLC:99.8％。
实施例20：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-甲基苯硼酸(0.68g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝25/1)得到标题化合物为白色固体(0.691g,79.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:205.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.79(s,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),2.42(s,3H)。
步骤2)1-(5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(0.205g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.214g,79.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:269.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(s,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),3.80(dt,J＝10.1Hz,5.6Hz,4H),2.89～2.87(m,2H),2.73～2.71(m,2H),2.32(s,3H),1.79～1.75(m,2H)。
步骤3)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮的 合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.135g,0.61mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.121g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为黄色固体(170mg,83.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+H]+；
HPLC:99.7％。
实施例21：(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-甲氧基苯硼酸(0.76g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)、碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.64g,68％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:221.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(s,2H),7.42(td,J＝8.3Hz,1.7Hz,1H),7.30(dd,J＝7.5Hz,1.6Hz,1H),7.08(td,J＝7.5Hz,0.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤2)1-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(0.221g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.230g,81.0％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:285.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.47(s,2H),7.33～7.30(m,2H),7.11～7.08(m,1H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),3.82～3.75(m,7H),2.88～2.84(m,2H),2.72～2.68(m,2H),1.80～1.73(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.128g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(163mg,77.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:470.4[M+H]+；
HPLC:99.9％。
实施例22：(4-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2,3-二氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2,3-二氟苯硼酸(0.79g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为白色固体(0.287g,25.3％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.82(d,J＝1.0Hz,2H),7.34～7.17(m,3H)。
步骤2)1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,3-二氟苯基)嘧啶(0.227g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.241g,83.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:291.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,2H),7.53～7.30(m,3H),3.82(t,J＝6.1Hz,2H),3.78～3.76(m,2H),2.88～2.85(m,2H),2.69(t,J＝5.9Hz,2H),1.79～1.74(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.131g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(167mg,78.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:476.0[M+H]+；
HPLC:99.5％。
实施例23：(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氯-2-氟苯硼酸(0.872g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.214g,17.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:243.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.78(d,J＝1.2Hz,2H),7.38(t,J＝8.2Hz,1H),7.33～7.26(m,2H)。
步骤2)1-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶(0.243g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.261g,85.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:307.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,2H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.43～7.37(m,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),3.79～3.76(m,2H),2.89～2.84(m,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.78～1.73(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.138g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(173mg,78.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:492.0[M+H]+；
HPLC:99.7％。
实施例24：(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(3-氯苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将3-氯苯硼酸(0.782g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.355g,31.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.80(s,2H),7.54(d,J＝0.8Hz,1H),7.48～7.41(m,3H)。
步骤2)1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氯苯基)嘧啶(0.225g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.245g,84.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:289.3[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.74(s,2H),7.51～7.42(m,3H),7.18～7.15(m,1H),3.81(dt,J＝7.9Hz,6.1Hz,4H),2.95～2.92(m,2H),2.76～2.73(m,2H),1.81～1.77(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮的合 成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.130g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(171mg,80.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:474.3[M+H]+；
HPLC:99.7％。
实施例25：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-(三氟甲基)苯硼酸(0.95g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.656g,59.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:259.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.60(s,2H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H)。
步骤2)1-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶(0.259g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.253g,78.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:323.3[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.56(s,2H),7.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.73～7.68(m,2H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),3.82(t,J＝6.0Hz,2H),3.81～3.77(m,2H),2.89～2.86(m,2H),2.70～2.67(m,2H),1.78～1.72(m,2H)。
步骤3)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(4-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基) 甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.145g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(172mg,75.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:508.4[M+H]+；
HPLC:98.7％。
实施例26：(4-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2,3-二氯苯硼酸(0.954g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.345g,26.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:258.9[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.71(s,2H),7.59(dd,J＝8.1Hz,1.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(dd,J＝7.7Hz,1.5Hz,1H)。
步骤2)1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶(0.260g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.272g,84.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:323.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s,2H),7.52～7.28(m,3H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.79～3.77(m,2H),2.90～2.87(m,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),1.78～1.73(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.145g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(182mg,79.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:508.0[M+H]+；
HPLC:99.5％。
实施例27：(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(2氯-4-氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将2-氯-4-氟苯硼酸(0.872g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20/1)得到标题化合物为白色固体(0.848g,69.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:243.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.70(s,2H),7.35～7.29(m,2H),7.17～7.12(m,1H)。
步骤2)1-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶(0.243g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.3g,3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物黄色固体(0.255g,83.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:307.3[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,2H),7.55～7.52(m,1H),7.45～7.39(m,2H),3.85(t,J＝6.1Hz,2H),3.81～3.78(m,2H),2.87～2.83(m,2H),2.71(t,J＝6.0Hz,2H),1.77～1.72(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.161g,0.726mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.138g,0.45mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物白色固体(175mg,78.9％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:492.0[M+H]+；
HPLC:99.6％。
实施例28：(4-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,3-二氟苯基)嘧啶(0.227g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.279g,92％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:305.3[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.61(s,2H),7.53～7.30(m,3H),3.95(ddd,J＝14.0Hz,J＝6.6Hz,J＝4.4Hz,1H),3.86(dt,J＝13.6Hz,J＝3.4Hz,1H),3.65～3.54(m,2H),3.07(dt,J＝13.5Hz,J＝3.9Hz,1H),2.74～2.69(m,1H),2.62～2.53(m,1H),1.93～1.85(m,1H),1.37～1.28(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.31g,1.4mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(2,3-二氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.304g,1mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(386mg,79％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:490.1[M+H]+；
HPLC:97.4％。
实施例29：(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶(0.243g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.291g,91％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:321.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.47(d,J＝1.2Hz,2H),7.31(dd,J＝8.2Hz,5.5Hz,1H),7.23～7.15(m,2H),4.11～3.99(m,2H),3.81～3.75(m,2H),3.25(dd,J＝10.7,6.9Hz,1H),3.00～2.97(m,2H),2.05～2.02(m,1H),1.64～1.59(m,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.19g,0.8mmol)、三乙胺(0.33mL,2.4mmol)和1-(5-(4-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.192g,0.6mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(236mg,78％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:506.1[M+H]+；
HPLC:99.8％。
实施例30：(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氯苯基)嘧啶(0.158g,0.702mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.129g,1.13mmol)和碳酸钾(0.193g,1.4mmol)在乙腈(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到标题化合物为黄色固体(0.176g,82.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:303.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.51(s,2H),7.45(s,1H),7.36～7.32(m,2H),7.30～7.27(m,1H),4.11～3.98(m,2H),3.82～3.71(m,2H),3.25(dt,J＝13.7Hz,3.9Hz,1H),2.97(ddd,J＝13.9Hz,10.4Hz,3.6Hz,1H),2.81(dqd,J＝9.8Hz,6.5Hz,3.3Hz,1H),2.08～1.97(m,1H),1.64～1.54(m,1H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.138g,0.623mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.136g,0.449mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为黄色固体(122mg,55.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:488.0[M+H]+；
HPLC:98.4％。
实施例31：(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(7-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲酮
步骤1)5-甲基-1-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶(0.216g,0.835mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.123g,1.08mmol)和碳酸钾(0.23g,1.7mmol)在乙腈(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝15/1)得到标题化合物为黄色固体(0.24g,85.0％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:337.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.27(s,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),4.06(ddd,J＝14.1Hz,6.8Hz,4.1Hz,2H),3.79～3.70(m,2H),3.25(dt,J＝13.7Hz,3.9Hz,1H),2.97(ddd,J＝13.9Hz,10.5Hz,3.6Hz,1H),2.81(dqd,J＝9.8Hz,6.4Hz,3.3Hz,1H),2.06～1.98(m,1H),1.62～1.52(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)(7-甲基-4-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚 烷-1-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.138g,0.623mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和5-甲基-1-(5-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.151g,0.449mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为黄色固体(125mg,53.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:522.4[M+H]+；
HPLC:98.3％。
实施例32：(4-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,3-二氯苯基)嘧啶(0.215g,0.828mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.123g,1.08mmol)和碳酸钾(0.231g,1.65mmol)在乙腈(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.194g,69.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:337.0[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(s,2H),7.45(dd,J＝7.9Hz,1.6Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝7.6Hz,1H),4.06(dd,J＝14.1Hz,4.0Hz,2H),3.82～3.69(m,2H),3.25(dt,J＝13.7Hz,3.8Hz,1H),3.02～2.91(m,1H),2.81(dd,J＝11.5Hz,5.0Hz,1H),2.08～1.98(m,1H),1.62～1.52(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.221g,1mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(2,3-二氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.169g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物淡黄色固体(150mg,57.4％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:521.9[M+H]+；
HPLC:97.9％。
实施例33：(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶(0.201g,0.828mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.123g,1.08mmol)和碳酸钾(0.231g,1.65mmol)在乙腈(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.255g,96％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:321.0[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(s,2H),7.35～7.29(m,1H),7.27～7.22(m,1H),7.07(td,J＝8.3Hz,2.6Hz,1H),4.15(dt,J＝14.2Hz,3.4Hz,1H),4.03(dt,J＝14.2Hz,5.4Hz,1H),3.82(ddd,J＝14.3Hz,10.8Hz,4.2Hz,2H),3.32(dt,J＝13.7Hz,3.7Hz,1H),3.03(ddd,J＝13.7Hz,10.4Hz,3.3Hz,1H),2.92(ddd,J＝9.8Hz,6.5Hz,3.1Hz,1H),2.13～2.04(m,1H),1.74(ddd,J＝13.8Hz,9.3Hz,4.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.221g,1mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.160g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(179mg,71％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:506.3[M+H]+；
HPLC:95.9％。
实施例34：(4-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将3-氯-2-氟苯硼酸(0.871g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.822g,4.25mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为白色固体(0.449g,43.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:243.0[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.81(s,2H),7.61～7.49(m,1H),7.32(td,J＝8.1Hz,4.2Hz,1H),7.25～7.20(m,1H)。
步骤2)1-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶(0.243g,1mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.13g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.212g,69.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:307.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.64(s,2H),7.55～7.36(m,3H),3.83(t,J＝6.0Hz,2H),3.79～3.76(m,2H),2.89～2.86(m,2H),2.70(t,J＝5.9Hz,2H),1.78～1.73(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮 的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.221g,1mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.153g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(230mg,93.5％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:492.3[M+H]+；
HPLC:99.2％。
实施例35：(4-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶(0.243g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.189g,59％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:321.3[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(s,2H),7.54～7.35(m,3H),3.98(dd,J＝14.0Hz,J＝6.6Hz,1H),3.88(dt,J＝13.4Hz,J＝3.4Hz,1H),3.66～3.56(m,2H),3.09(dt,J＝13.6Hz,J＝3.8Hz,1H),2.76～2.70(m,1H),2.63～2.55(m,1H),1.92～1.85(m,1H),1.39～1.30(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.173g,0.8mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(3-氯-2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.192g,0.6mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(197mg,65％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:506.2[M+H]+；
HPLC:97.7％。
实施例36：(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-氯-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，即将4-氟-2甲氧基苯硼酸(0.850g,5mmol)、2-氯-5-溴嘧啶(0.870g,4.5mmol)、四(三苯基膦)钯(0.347g,0.3mmol)和碳酸钾(2.073g,15mmol)在甲苯(12mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝15/1)得到标题化合物为黄色固体(0.881g,82％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:239.1[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(s,2H),7.29～7.24(m,1H),6.83～6.73(m,2H),3.84(s,3H)。
步骤2)1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(0.358g,1.5mmol)、1,4-二氮杂环庚烷(0.195g,1.95mmol)和碳酸钾(0.419g,3mmol)在乙腈(20mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.294g,64.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:303.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,2H),7.19(dd,J＝8.2Hz,6.8Hz,1H),6.76～6.66(m,2H),3.90(t,J＝5.7Hz,4H),3.81(s,3H),3.12～3.02(m,2H),2.94～2.86(m,2H),1.97～1.89(m,2H)。
步骤3)(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基) 甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.144g,0.65mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.151g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(171mg,70.2％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:488.2[M+H]+；
HPLC:99.1％。
实施例37：(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(0.239g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.237g,75％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:317.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.44(s,2H),7.19(dd,J＝8.2Hz,J＝6.8Hz,1H),6.78～6.62(m,2H),4.15～3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.78～3.67(m,2H),3.21(tt,J＝19.2Hz,J＝4.0Hz,1H),3.00～2.87(m,1H),2.83～2.71(m,1H),2.07～1.97(m,1H),1.62～1.49(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2- 基)苯基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.177g,0.8mmol)、三乙胺(2mL,14.3mmol)和1-(5-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.190g,0.6mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(259mg,86％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:502.25[M+H]+；
HPLC:98.3％。
实施例38：(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶(0.221g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.291g,97.7％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:299.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.49(s,2H),7.38～7.33(m,2H),7.15～7.10(m,1H),7.08(t,J＝7.4Hz,1H),4.07(dd,J＝14.1Hz,4.0Hz,2H),3.82(s,3H),3.79～3.69(m,2H),3.21(dt,J＝13.8Hz,J＝4.0Hz,1H),3.01～2.89(m,1H),2.80(dd,J＝11.7Hz,4.8Hz,1H),2.07～1.97(m,1H),1.62～1.50(m,1H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.144g,0.65mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.149g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(219mg,90.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.3[M+H]+；
HPLC:98.3％。
实施例39：(4-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氟苯基)嘧啶(0.209g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.277g,96.8％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:287.2[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.60(s,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.43～7.37(m,1H),7.30(dt,J＝7.6Hz,5.7Hz,2H),3.99(dd,J＝14.1Hz,J＝6.5Hz,1H),3.86(dt,J＝13.2Hz,J＝3.6Hz,1H),3.67～3.56(m,2H),3.09(dt,J＝13.6Hz,J＝3.6Hz,1H),2.78～2.72(m,1H),2.65～2.58(m,1H),1.94～1.88(m,1H),1.37～1.29(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.144g,0.65mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.143g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(235mg,94.0％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:472.2[M+H]+；
HPLC:98.0％。
实施例40：(4-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2-氯苯基)嘧啶(0.225g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.267g,88％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:303.15[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(s,2H),7.59～7.55(m,1H),7.49～7.38(m,3H),3.98(dd,J＝13.8Hz,J＝6.4Hz,1H),3.87(dt,J＝13.0Hz,J＝3.6Hz,1H),3.68～3.58(m,2H),3.10(dt,J＝13.5Hz,J＝3.6Hz,1H),2.79～2.72(m,1H),2.64～2.57(m,1H),1.93～1.89(m,1H),1.36～1.28(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.155g,0.7mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2-氯苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.151g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(210mg,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:487.8[M+H]+；
HPLC:99.5％。
实施例41：(4-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(3-氟苯基)嘧啶(0.209g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.239g,83％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:287.3[M+H]+；
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.70(s,2H),7.51～7.43(m,3H),7.16～7.12(m,1H),3.97(dd,J＝13.6Hz,J＝6.5Hz,1H),3.87(dt,J＝13.2Hz,J＝3.8Hz,1H),3.69～3.57(m,2H),3.08(dt,J＝13.6Hz,J＝3.5Hz,1H),2.77～2.70(m,1H),2.65～2.57(m,1H),1.92～1.90(m,1H),1.37～1.29(m,1H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲 酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.155g,0.7mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(3-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.143g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(189mg,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:472.25[M+H]+；
HPLC:98.0％。
实施例42：(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯基)甲酮
步骤1)1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将2-氯-5-(2,4-二氟苯基)嘧啶(0.227g,1.0mmol)、5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.148g,1.3mmol)和碳酸钾(0.276g,2.0mmol)在乙腈(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)得到标题化合物为黄色固体(0.261g,85.6％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:305.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.51(s,2H),7.61(dd,J＝15.5Hz,8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝14.8Hz,5.4Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,1H),3.97(ddd,J＝13.8Hz,J＝6.6Hz,J＝4.4Hz,1H),3.84(dt,J＝13.4Hz,J＝3.6Hz,1H),3.66～3.55(m,2H),3.08(dt,J＝13.6Hz,J＝3.8Hz,1H),2.76～2.71(m,1H),2.61～2.54(m,1H),1.92～1.86(m,1H),1.39～1.27(m,1H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤2)(4-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯 基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三氮唑-2-基)苯甲酰氯(0.144g,0.65mmol)、三乙胺(1.5mL,10.7mmol)和1-(5-(2,4-二氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.152g,0.5mmol)在无水二氯甲烷(15mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1.5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(240mg,98.1％)。
LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:490.3[M+H]+；
HPLC:99.0％。
实施例43：(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
步骤1)2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-5-甲基苯甲酸(10.75g,50mmol)加入到500mL圆底烧瓶中，用甲醇(100mL)使其完全溶解后，再缓缓加入浓硫酸(1.5mL,25mmol)，反应液逐渐升温至回流，反应16小时。停止反应，待反应液冷却至室温后，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷(200mL)溶解，并依次用水(200mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝200/1)得到标题化合物为黄色油状物(11.00g,96.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229.0[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.2Hz,J＝1.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.30(s,3H)；
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):166.8,137.3,134.1,133.5,131.9,131.8,118.3,52.4,20.8。
步骤2)5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将2-溴-5-甲基苯甲酸甲酯(4.59g,20mmol)、醋酸钾(7.26g,74mmol)和联硼酸频哪醇酯(5.40g,21.6mmol)依次加入到100mL三颈圆底烧瓶中，用无水1,4-二氧六环(50mL)使其溶解后，再在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.30g,0.4mmol)，反应液逐渐升温至100℃，反应12小时。停止反应，待反应液冷却至室温后，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，并依次用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到标题化合物为淡绿色固体(3.98g,72.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:277.2[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(s,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,3H),2.36(s,3H),1.40(s,12H)；
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):168.8,139.1,133.8,132.6,132.4,129.5,84.0,52.3,25.0,21.4。
步骤3)5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯的合成
将5-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(4.87g,17.6mmol)、无水碳酸钠(5.60g,52.8mmol)和2-溴嘧啶(3.08g,19.36mmol)依次加入到250mL三颈圆底烧瓶中，用2-甲基四氢呋喃(48mL)和水(16mL)使其溶解后，再在氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物(0.58g,0.7mmol)，反应液逐渐升温至100℃，反应17小时。停止反应，待反应液冷却至室温后，减压蒸去溶剂，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，并依次用水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为淡黄色固体(2.46g,61.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+H]+；
1HNMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.77(d,J＝4.8Hz,2H),7.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.18(t,J＝4.8Hz,1H),3.74(s,3H),2.43(s,3H)；
13CNMR(151MHz,CDCl3)δ(ppm):170.3,165.5,156.9,140.2,135.1,133.0,131.5,130.0,129.6,119.0,52.2,21.3。
步骤4)5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸的合成
将5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸甲酯(2.1g,9.2mmol)和氢氧化钠(3.68g,92mmol)依次加入到250mL圆底烧瓶中，用甲醇(36mL)和水(54mL)使其溶解后，反应液逐渐升温至回流，反应4小时后，将反应液冷却。在冰浴条件下，反应液用浓盐酸调节pH至1，然后搅拌0.5小时。所得混合物转移至室温下搅拌0.5小时，抽滤，滤渣用水洗涤，干燥后得到标题化合物为白色固体(1.80g,91.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:215.1[M+H]+；
MS(ESI,neg.ion)m/z:213.1[M-H]-；
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.66(s,1H),8.85(d,J＝4.9Hz,2H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.44～7.41(m,2H),2.40(s,3H)；
13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ(ppm):170.0,165.1,157.1,139.3,135.1,134.1,130.8,129.8,129.0,119.5,20.7。
步骤5)(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮的合成
将1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷(0.163g,0.6mmol)、5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.128g,0.6mmol)和无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)依次加入到50mL圆底烧瓶中，然后在-20℃下，缓缓依次加入N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL,1.8mmol)和1-丙基磷酸环酐(1.336g,2.1mmol)的50％wt乙酸乙酯溶液，反应液反应1小时后，升温至50℃反应20小时，然后在室温下反应24小时。停止反应，在冰浴条件下，向反应液中缓缓加入水(20mL)和饱和氢氧化钠水溶液(5ml)至反应液pH为7～8，然后用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并二氯甲烷层，用水(50mL×3)和饱和食盐水(10mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为黄色固体(57mg,20.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:469.2[M+H]+；
HPLC:96.2％。
实施例44：(4-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)(5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯基)甲酮
本实施例标题化合物参照实施例43步骤5所描述的方法制备得到，即将1-(5-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)-5-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(0.343g,1.2mmol)、5-甲基-2-(嘧啶-2-基)苯甲酸(0.235g,1.1mmol)、N,N-二异丙基乙基胺(0.58mL,3.3mmol)和1-丙基磷酸环酐(2.45g,3.85mmol)的50％wt乙酸乙酯溶液在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中反应得到粗产品，所得粗产品经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝120/1)得到标题化合物为淡黄色固体(105mg,19.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:483.3[M+H]+；
HPLC:94.8％。
生物试验
实施例A本发明化合物对人源化OX 1 受体的拮抗作用实验
试验方法
运用荧光检测法检测本发明化合物对激动剂诱导的细胞钙流的影响来评价本发明化合物对表达在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)上的人源化OX1受体的拮抗能力。将细胞悬浮于DMEM培养基(invitrogen)中，然后以2×104细胞/孔的密度分布在微孔反应板中。将含有荧光探针(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒与20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)的Hank平衡盐溶液(HBSS,invitrogen)(pH＝7.4)加入到上述微孔反应板中，然后与细胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。将反应板置于细胞荧光工作站中(CellLux,PerkinElmer)，并加入测试化合物或参照拮抗剂或Hank平衡盐溶液，5min后再加入3nM食欲素A或Hank平衡盐缓冲液(空白对照)，然后测量荧光强度的变化，其与细胞内游离钙离子浓度的变化成正相关。实验结果以相对于对照组3nM食欲素A的抑制百分比表示。
标准参照拮抗剂为SB334867，通过系列浓度的实验测试获得量效曲线，从而计算出IC50值。
实验结果参见表1，表1为本发明部分实施例提供的化合物对OX1受体的拮抗作用实验结果。
表1本发明实施例提供的化合物对OX1受体的拮抗作用实验结果
由表1可知，本发明化合物对OX1受体表现出非常好的拮抗作用。
实施例B本发明化合物对人源化OX 2 受体的拮抗作用实验
试验方法
运用荧光检测法检测本发明化合物对激动剂诱导的细胞钙流的影响来评价本发明化合物对表达在HEK-293细胞上的人源化OX2受体的拮抗能力。将细胞悬浮于DMEM培养基(invitrogen)中，然后以3×104细胞/孔的密度分布在微孔反应板中。将含有荧光探针(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒和20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸的Hank平衡盐缓冲液(HBSS,invitrogen)(PH＝7.4)加入到上述微孔反应板中，然后与细胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。将反应板置于细胞荧光工作站中(CellLux,PerkinElmer)，并加入测试化合物或参照拮抗剂或Hank平衡盐溶液，5min后再加入10nM食欲素B或Hank平衡盐缓冲液(空白对照)，然后测量荧光强度的变化，其与细胞内游离钙离子浓度的变化成正相关。实验结果以相对于对照组10nM食欲素B的抑制百分比表示。
标准参照拮抗剂为JNJ10397049，通过系列浓度的实验测试获得量效曲线，从而计算出IC50值。
实验结果参见表2，表2为本发明部分实施例提供的化合物对OX2受体的拮抗作用实验结果。
表2本发明实施例提供的化合物对OX2受体的拮抗作用实验结果
由表2可知，本发明化合物对OX2受体的拮抗作用较弱。
综合表1和表2可知，本发明化合物在食欲素受体拮抗作用实验中，显示出对OX1受体较好的选择性。
实施例C大鼠、犬和猴子静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在大鼠、犬和猴子体内的药代动力学研究进行了评估，动物信息详见表B。
表B本发明受试动物信息表
试验方法
将本发明化合物以5％DMSO+5％KolliphorHS15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％KolliphorHS15+80％生理盐水溶液的形式，对受试动物进行给药。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg，然后在给药后的时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为5mg/kg，然后在给药后的时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。阳性对照为suvorexant。
对上述各组收集获得的血浆溶液进行LC/MS/MS分析。分析结果表明，本发明化合物在大鼠、犬和猴子体内具有较好的药代动力学性质，其中实施例1提供的化合物在大鼠体内的药代动力学参数详见表3。
表3本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬和猴子体内具有较好的药代动力学性质。
最后，需要注意的是，还有其他方式用来实施本发明。相应地，本发明的实施例是将作为例证进行说明，但并不限于本发明所描述的内容，还可能是在本发明范围内所作的修改或在权利要求中所添加的等同内容。本发明所引用的所有出版物或专利都将作为本发明的参考文献。

Claims (10)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中，W为N或CH；
U为C(＝O)、S(＝O)2或C(＝S)；
R1为D、F、I、C3-12烷基、C3-12烯基、C3-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，其中所述C3-12烷基、C3-12烯基、C3-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基和5-12个环原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R11基团所取代；
各R11独立地为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-OH、-CN、-N3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、5-6个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Ra)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R11独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
R2为5-12个环原子组成的杂芳基或3-12个环原子组成的杂环基，其中，R2任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
各R3独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-12个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R3独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、5-6个环原子组成的杂芳基、-(CR10R10a)q-ORc、-(CR10R10a)q-NRaRb、-(CR10R10a)q-S(＝O)tRc、-(CR10R10a)q-S(＝O)2NRaRb、-(CR10R10a)q-C(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-OC(＝O)Rc、-(CR10R10a)q-C(＝O)ORc、-(CR10R10a)q-N(Ra)C(＝O)Rc、-C(＝NRc)NRaRb、-N(Rc)C(＝O)NRaRb、-(CR10R10a)q-N(Ra)S(＝O)tRc或-(CR10R10a)q-C(＝O)NRaRb，其中，各R4独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4烷基氨基，或者R5和R5a，或者R6和R6a，或者R7和R7a，或者R8和R8a，或者R9和R9a，和与它们同时相连的碳原子一起形成羰基、C3-6环烷基或3-6个环原子组成的杂环基基团，其中，所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
各R10和R10a分别独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、C1-12烷基氨基、C3-12碳环基、3-12个环原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-12个环原子组成的杂芳基，其中，各R10和R10a独立任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代；
各R0独立地为D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-N3、-NH2、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或C1-6卤代烷基氨基；
各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8碳环基、-(C1-4亚烷基)-(C3-6环烷基)、3-8个环原子组成的杂环基、-(C1-4亚烷基)-(3-6个环原子组成的杂环基)、苯基、-(C1-4亚烷基)-(C6-10芳基)、5-10个环原子组成的杂芳基或-(C1-4亚烷基)-(5-10个环原子组成的杂芳基)，或者Ra和Rb，和与它们同时相连的氮原子一起形成3-8个环原子组成的杂环基基团，其中，所述各取代基独立任选地被1、2、3、4或5个独立选自D、F、Cl、Br、-CN、-N3、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基氨基的取代基所取代；
各t和m分别独立地为0、1或2；和
各n或q分别独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基或5-6个环原子组成的杂芳基，其中所述C3-6碳环基、3-6个环原子组成的杂环基、苯基、萘基和5-6个环原子组成的杂芳基独立任选地被1、2、3、4或5个R11基团所取代；和
R2为5-6个环原子组成的杂芳基或3-6个环原子组成的杂环基，其中，R2任选地被1、2、3、4或5个R0基团所取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R2为式(II-1)～(II-32)所示的子结构之一：
其中，式(II-1)～(II-32)所示的各子结构任选地被1、2或3个R0基团所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中各R11独立地为D、F、Cl、Br、I、-NO2、-OH、-CN、-N3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、异丁基氧基、叔丁基氧基、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CF2CHF2、-CH2CF2CHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2、环丙基、环丁基、环己基、吗啉基或哌嗪基；和
各Ra、Rb和Rc分别独立地为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、环丙基、环己基、吗啉基、哌嗪基或苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中各R4独立地为D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、环己基或苯基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R8a、R9和R9a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、-CN、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或异丙基氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
8.一种药物组合物，其包含权利要求1-7任意一项所述的化合物；和
所述的药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂、溶媒或它们的任意组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物，其中所述的其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物为抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、抗精神病药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病类药物、镇静催眠药物、抗组胺药物、GABA受体激动剂和/或GABA再摄取抑制剂类药物、作为单胺氧化酶抑制剂的药物、作为褪黑素受体激动剂的药物以及作为食欲素受体拮抗剂的药物或它们的任意组合；或
其中所述的其他的预防或治疗中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病的药物为阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、左旋米那普仑、去甲文拉法辛、维拉唑酮、文拉法辛、达泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、碳酸锂、丁螺环酮、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮、阿立哌唑、哌罗匹隆、氯氮平、***、美卡拉明、卡麦角林、金刚烷、丙咪嗪、普拉克索、甲状腺素、右美沙芬、奎尼丁、纳曲酮、samidorphan、丁丙诺啡、褪黑激素、阿普***、匹泮哌隆、维替匹坦、奋乃静、咪达***、***仑、艾司***、***、氟西泮、硝西泮、氯硝西泮、替马西泮、氟硝西泮、奥沙西泮、唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、右佐匹克隆、英地普隆、噻加宾、加波沙朵、氯米帕明、多塞平、水合氯醛、氟哌啶醇、氯丙嗪、卡马西平、异丙嗪、劳拉西泮、羟嗪、阿司匹林、苯海拉明、扑尔敏、溴替***、雷美尔通、特斯美尔通、阿戈美拉汀、米安舍林、法莫克西汀、***隆、多虑平、加巴喷丁、利眠宁、suvorexant、XuezangGuben或它们的任意组合。
10.权利要求1-7任意一项所述的化合物或权利要求8-9任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻中枢神经***神经性和精神性障碍和疾病；和/或
所述药物用于选择性拮抗OX1受体。
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