ES2963054T3 - Derivado de guanidina - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al campo de los productos farmacéuticos y, en particular, a un derivado de guanidina que contiene una estructura de furano y una composición del mismo. El derivado y su composición se pueden usar para preparar productos farmacéuticos para tratar enfermedades con características patológicas que tienen vías metabólicas de triptófano mediadas por indolamina 2,3-dioxigenasa. La presente invención se refiere además a un método para preparar el derivado y su cuerpo medio. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivado de guanidina
Campo técnico
La invención se refiere al campo de los medicamentos, en particular, a un derivado de imino-urea y a un método de preparación y a los compuestos para su uso en medicina.
Antecedentes de la técnica
La indoleamina 2,3-dioxigenasa, una enzima monomérica que contiene hemo, es capaz de catalizar el craqueo oxidativo del anillo indólico del L-triptófano para formar quinurenina. La expresión elevada de la indoleamina 2,3-dioxigenasa da como resultado el agotamiento del triptófano local en las células, lo que induce la detención de los linfocitos T en fase G1, inhibiendo de este modo la proliferación de linfocitos T. Por otro lado, la degradación del triptófano dependiente de la indoleamina 2,3-dioxigenasa conduce a un aumento del nivel de quinurenina y también induce la apoptosis de linfocitos T mediada por radicales libres de oxígeno. En tercer lugar, la regulación positiva de la expresión de la indoleamina 2,3-dioxigenasa en células dendríticas potencia la inmunosupresión mediada por linfocitos T reguladores (Treg) locales mediante la degradación del triptófano local, promoviendo de este modo la tolerancia inmunitaria periférica del organismo al antígeno específico del tumor. La indoleamina 2,3-dioxigenasa se ha convertido en la diana reguladora de molécula pequeña más importante para la inmunoterapia antitumoral.
Se ha descubierto en estudios que la indoleamina 2,3-dioxigenasa se asocia a muchos procesos fisiológicos del cuerpo humano. En 1998, Munnet al.revelaron que el feto era capaz de sobrevivir en el cuerpo de la madre con distinto genotipo durante el embarazo sin ser rechazado porque las células plasmoditrofoblásticas placentarias sintetizaban indoleamina 2,3-dioxigenasa, que inhibía la reacción de rechazo de los linfocitos T maternos contra el feto a través del flujo sanguíneo. Después de una nueva implantación subcutánea de la cápsula de liberación sostenida que contenía el inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1-metiltriptofano en ratonas gestantes, descubrieron que el embrión era rechazado y abortado (Munn DH, Zhou M, Attwood JT,et al. Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism.Science, 1998, 281 (5380): 1191-3). Además, algunas enfermedades provocadas por respuestas inmunitarias anormales, tales como el rechazo de trasplantes y las enfermedades autoinmunitarias, también están estrechamente relacionadas con la indoleamina 2,3-dioxigenasa.
Aunque en los últimos años se ha avanzado mucho en el tratamiento de los tumores, la eficacia clínica sigue siendo insatisfactoria. El escape inmunitario es uno de los principales mecanismos biológicos de la tumorigénesis y la metástasis tumoral, y se ha convertido en un factor importante que afecta al efecto terapéutico en los tumores. La indoleamina 2,3-dioxigenasa, como enzima reguladora inmunitaria, puede inhibir eficazmente la función de los linfocitos T, potenciar la función de los linfocitos Treg e inducir la disfunción de los linfocitos NK, mientras que las células tumorales pueden usar estos mecanismos de regulación inmunitaria inherentes al organismo para escapar de la identificación y destrucción por el sistema inmunitario (Jia Yunlong, Wang Yu,Chinese Journal of Cancer Biotherapy, 2004, 21 (6): 693-7). Para que los pacientes con tumores obtengan un beneficio óptimo del tratamiento, es imperativo ajustar racionalmente la estrategia de tratamiento del escape inmunitario tumoral. El inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa de la presente invención puede regular eficazmente el sistema inmunitario del paciente, bloquear el escape inmunitario de las células tumorales y tiene un buen efecto terapéutico en la mayoría de los tumores espontáneos. Basándose en la regulación del sistema inmunitario, además de tratar tumores, el inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa de la presente invención también puede tratar otras enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, tales como la infección crónica y el SIDA.
La indoleamina 2,3-dioxigenasa también está estrechamente relacionada con las enfermedades neurológicas. Puede reducir el nivel de 5-hidroxitriptamina y provocar enfermedades mentales tales como depresión y ansiedad. También puede provocar la acumulación de metabolitos neurotóxicos tales como el ácido quinolínico en el cerebro, que está estrechamente relacionado con la aparición de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. La indoleamina 2,3-dioxigenasa puede influir en la función cerebral mediante al menos dos mecanismos: 1) durante una respuesta inflamatoria, el catabolismo del triptófano puede dar como resultado una disminución de las concentraciones circulantes de triptófano, dando como resultado una disminución del nivel de 5-hidroxitriptamina, que conduce a la depresión; 2) la indoleamina 2,3-dioxigenasa cataboliza el triptófano en productos que entran en la vía de la quinurenina, dando como resultado la acumulación de kynurenina y ácido quinolínico neurotóxico (Kong Linglei, Kuang Chunxiang, Yang Qing,Chinese Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 19(2): 147-154).
El documento WO 2010/005958 se refiere a derivados de 1,2,5-oxadiazol que comprenden un resto de sulfamida, que son inhibidores de la indoleamina 1,3-dioxigenasa y son útiles en el tratamiento del cáncer.
Contenido de la invención:
La presente invención proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una composición que contiene el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y su uso en un método para el tratamiento de un cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad neurodegenerativa, una depresión, una ansiedad o una catarata relacionada con la edad.
El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una actividad excelente para inhibir la indoleamina 2,3-dioxigenasa, y la actividad es significativamente superior a la de otros inhibidores de la IDO. Además, midiendo el peso corporal de ratones antes y después de la administración del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se observa que, en comparación con otros inhibidores de la IDO, el compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede mejorar significativamente la calidad de vida de los ratones durante el tratamiento tumoral y reducir significativamente los efectos secundarios. En la práctica clínica, el compuesto de la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo mejorará no sólo la calidad de vida del paciente, sino que también mejorará significativamente el cumplimiento de la medicación por parte del paciente y la eficacia de los medicamentos. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede mejorar significativamente el deterioro del aprendizaje y la memoria en animales y potenciar la capacidad de adquisición de aprendizaje y la capacidad de memoria espacial, tiene una importancia terapéutica positiva para enfermedades neurodegenerativas tales como el síndrome de Alzheimer y es superior a otros inhibidores de la IDO. El compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede promover la función de las CD en la estimulación de la proliferación de linfocitos T, por lo que puede usarse en el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas, y es superior a otros inhibidores de la IDO.
Descripción detallada de la invención:
Toda la materia objeto no presente en las reivindicaciones, aunque se niegue explícita o implícitamente, no forma parte de la invención y se presenta únicamente a efectos de referencia.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I:
en donde, R1se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo,terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo y 5-azaindeno metilcarbonilo; n es un número entero seleccionado de 0 y 6, tal como 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; preferentemente, n es 1 o 2.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un Compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cuando R1en la Fórmula I es H, el compuesto está representado por la Fórmula II,
preferentemente en donde n es un número entero seleccionado de 0, 1, 2 o 3.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto como se indica a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
A partir de la fórmula general o del método de síntesis de la fórmula general de la presente invención, pueden obtenerse compuestos no limitados a estos compuestos específicos, y con las directrices de la fórmula general o el método de síntesis de la fórmula general de la presente invención, los compuestos específicos que los expertos en la materia pueden obtener sin necesidad de trabajo creativo están todos dentro del alcance de la invención.
La presente invención describe un método para sintetizar el compuesto descrito anteriormente representado por la Fórmula I0(que no forma parte de la presente invención),
es decir, el Método general de síntesis I, cuyas etapas son las siguientes:
1) Oxidación del compuesto 1a para obtener el compuesto 2a:
un agente oxidante utilizado anteriormente incluye, pero sin limitación, al menos uno de peróxido de hidrógeno, ozono o ácido peracético;
2) Reacción de un compuesto representado por la fórmula 1 con un compuesto representado por la fórmula 2a en condiciones alcalinas para obtener un compuesto representado por la fórmula 2:
un álcali utilizado anteriormente incluye, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos, preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario;
3) Reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con un compuesto representado por la fórmula 3a para obtener el compuesto representado por la fórmula I0:
en donde, R1, R2se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-10sustituido o sin sustituir, grupo aldehído, carbonilo sustituido o sin sustituir, ciano, CF3, alcoxi C1-10sustituido o sin sustituir, sulfonilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10sustituido o sin sustituir, alquenilo C2-10sustituido o sin sustituir, arilo C6-20sustituido o sin sustituir, heteroarilo C3-14sustituido y sin sustituir;
R3, R4son cada uno independientemente un monosustituyente seleccionado del grupo que consiste en: H, alquilo C1-10sustituido o sin sustituir, cicloalquilo C3-10sustituido o sin sustituir, ciano, alcoxi C1-10sustituido o sin sustituir, sulfonilo sustituido o sin sustituir, arilo C6-20sustituido o sin sustituir y heteroarilo C3-14sustituido o sin sustituir; o R3, R4se seleccionan cada uno independientemente de disustituyentes, formando de este modo los siguientes grupos junto con el átomo de C en la posición a o b:
en donde C representa el átomo de C en la posición a o b, m es un número entero seleccionado de 0 a 6; n es un número entero seleccionado de 0 a 6.
La presente invención describe un método para sintetizar el compuesto descrito anteriormente representado por la Fórmula I (que no forma parte de la presente invención),
es decir, el Método general de síntesis IA, cuyas etapas son las siguientes:
1) Oxidación del compuesto 1a para obtener el compuesto 2a;
2) Reacción de un compuesto representado por la fórmula 1 con el compuesto 2a en condiciones alcalinas para obtener un compuesto representado por la fórmula 2;
3) Reacción del compuesto representado por la fórmula 2 con un compuesto representado por la fórmula 3a para obtener el compuesto representado por la fórmula I,
en donde R1se selecciona del grupo que consiste en: H, NH2, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo,terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo y 5-azaindeno metilcarbonilo; n es un número entero seleccionado de 0 a 6;
un agente oxidante utilizado anteriormente es preferentemente, pero sin limitación, al menos uno de peróxido de hidrógeno, ozono o ácido peroxiacético;
el álcali se selecciona preferentemente de, pero sin limitación, hidróxidos de metales alcalinos, preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un método para sintetizar el compuesto anterior representado por la Fórmula II,
es decir, el Método general de síntesis II, cuyas etapas son las siguientes:
1) Reacción de un compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto 3a' para obtener un compuesto representado por la fórmula Ila:
2) Desprotección del compuesto representado por la fórmula Ila en condiciones ácidas, seguido de reacción en condiciones alcalinas para obtener el compuesto representado por la fórmula II,
en donde n es 0, 1, 2 o 3,
el álcali se selecciona de, pero sin limitación, hidróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, preferentemente hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario.
El método de síntesis proporcionado por la presente invención es sólo una forma de realizar cada compuesto diana sintetizado y su intermedio, en donde cada etapa y número, tales como 1a, 2a, 3a, 4a, 1, 2, 3, etc., son independientes, y la preparación de los mismos no se limita al método de la presente invención.
A menos que se especifique otra cosa, el disolvente utilizado en cada etapa de las reacciones anteriores o a continuación de la presente invención es un disolvente convencional en la técnica, y el principio de selección es que el disolvente sea capaz de disolver los reactivos pero no de participar en la reacción, extraer el producto o dejar que cristalice en él el producto correspondiente para separarlo de la impureza. Los ejemplos del disolvente incluyen agua, alcanos halogenados, alquilaminas, hidrocarburos alifáticos, ésteres, alcoholes, hidrocarburos aromáticos, éteres, disolventes heterocíclicos. Específicamente, el disolvente se selecciona de, pero sin limitación, los siguientes disolventes: metanol, etanol, propanol, isopropilo, dietil éter, acetato de etilo, ácido acético, ciclohexano, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, piridina, dietilamina, trietilamina, dimetilformamida, tolueno y mezclas de al menos dos de ellos.
A menos que se especifique otra cosa, en cada una de las reacciones anteriores o a continuación de la presente invención, cuando un reactivo está en una cantidad excesiva, la finalización de la reacción puede realizarse añadiendo una sustancia que pueda reaccionar con el reactivo excesivo.
A menos que se especifique otra cosa, en cada una de las reacciones anteriores o a continuación de la presente invención, el método de purificación del producto en cada etapa de las reacciones se selecciona del grupo que consiste en extracción, cristalización, retirada de disolventes, cromatografía en columna, cuyas operaciones son todas técnicas convencionales en la materia, y un experto en la materia puede manejarlas de acuerdo con condiciones específicas. Los números utilizados en la fórmula general de la presente invención se usan para describir convenientemente la fórmula general, y pueden modificarse a otros números en realizaciones específicas, tales como 1, 2, 3, etc., por comodidad de descripción, y son las expresiones de la fórmula general y las ecuaciones de reacción generales que no afectan a la esencia de la fórmula estructural y sus ecuaciones de reacción.
Para los compuestos abarcados por las Fórmulas I a II y sustancias específicas representativas de los mismos, sus isómeros quirales o cis-trans y las mezclas de estos isómeros en cualquier relación también entran en el alcance de los compuestos abarcados por las Fórmulas I a II y sustancias específicas representativas de los mismos.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores, es decir, los compuestos abarcados por las Fórmulas I a II y los compuestos específicos anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más adyuvantes farmacéuticos farmacéuticamente aceptables.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente invención, se refiere a una sal de adición formada con un ácido o álcali farmacéuticamente aceptable, o un solvato de la misma. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos, en donde los ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido sulfínico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido graso. Las sales de adición de álcalis no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyen sales de álcalis, y estos álcalis incluyen sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, amonio.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona el compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es capaz de inhibir la actividad de la indoleamina 2,3-dioxigenasa, y puede usarse para tratar una enfermedad caracterizada patológicamente por la vía metabólica del triptófano mediada por la indoleamina 2,3-dioxigenasa; el medicamento se usa para tratar un cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad neurodegenerativa, una depresión, una ansiedad o una catarata relacionada con la edad;
en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino, cáncer de testículo, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma o leucemia; la enfermedad neurodegenerativa se refiere a la enfermedad de Alzheimer;
la enfermedad infecciosa se refiere a una infección provocada por una bacteria, un hongo, un virus o un parásito. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona los presentes compuestos para su uso en un método para inhibir la actividad de la indoleamina 2,3-dioxigenasa usando el compuesto descrito anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, o para tratar una enfermedad caracterizada patológicamente por la vía metabólica del triptófano mediada por la indoleamina 2,3-dioxigenasa, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, enfermedad infecciosa, enfermedad neurodegenerativa, depresión, ansiedad o cataratas relacionadas con la edad; en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino, cáncer de testículo, cáncer de riñón, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma o leucemia; la enfermedad neurodegenerativa se refiere a la enfermedad de Alzheimer; la enfermedad infecciosa se refiere a una infección provocada por una bacteria, un hongo, un virus o un parásito. Los resultados del ensayo de actividad de acuerdo con los ejemplos de la presente invención muestran que los compuestos obtenidos por la presente invención tienen una actividad excelente para inhibir la indoleamina 2,3-dioxigenasa, y la actividad es significativamente superior a la del compuesto INCB024360. Los resultados de ensayosin vivomuestran que los compuestos de la presente invención tienen una alta tasa de inhibición en tumores, y el efecto terapéutico sobre tumores es significativamente mejor que el del compuesto INCB024360 y otros inhibidores de la IDO. Además, midiendo el peso corporal de los ratones antes y después de la administración, se observa que, en comparación con otros inhibidores de la IDO, los inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa de la presente invención pueden reducir significativamente los efectos secundarios durante el período de tratamiento del tumor, mejorar significativamente la calidad de vida de los ratones y, en la práctica clínica, mejorar no sólo la calidad de vida del paciente, sino también mejorar significativamente el cumplimiento de la medicación por parte del paciente y la eficacia de los medicamentos.
El compuesto de la invención puede mejorar significativamente el deterioro del aprendizaje y de la memoria, potenciar la capacidad de adquisición de aprendizaje y la capacidad de memoria espacial en animales, y tiene una importancia terapéutica positiva para enfermedades neurodegenerativas tales como el síndrome de Alzheimer, y el efecto del mismo es superior al de otros inhibidores de la IDO.
A través del experimento de reacción de proliferación de linfocitos T, se descubre que el compuesto de la presente invención puede promover la función de las CD en la estimulación de la proliferación de linfocitos T, por lo que puede usarse en el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas, y es obviamente superior a otros inhibidores de la IDO.
Cuando el inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa de la presente invención se usa para tratar una enfermedad caracterizada patológicamente por la vía metabólica del triptófano mediada por la indoleamina 2,3-dioxigenasa, muestra las siguientes ventajas técnicas:
(1) El efecto antitumoral es notable. El compuesto de la presente invención tiene actividad para inhibir significativamente la indoleamina 2,3-dioxigenasa, y el ensayoin vivomuestra que la tasa de inhibición tumoral del compuesto de la presente invención es significativamente superior a la del fármaco de control positivo ciclofosfamida y la del compuesto INCB024360.
(2) Se reducen los efectos secundarios. El compuesto de la presente invención es un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa, que revierte la inhibición de la proliferación de linfocitos T y regula la función inmunitaria del organismo inhibiendo la actividad de la indoleamina 2,3-dioxigenasa, completando de este modo los efectos de control y destrucción de las células tumorales por parte del sistema inmunitario humano. Basándose en este mecanismo de acción especial, este compuesto no afecta negativamente al crecimiento de las células normales del cuerpo humano a la vez que inhibe el crecimiento de las células tumorales, reduciendo considerablemente, por lo tanto, los efectos secundarios. Además, tiene un importante efecto terapéutico sobre enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas asociadas a la proliferación de linfocitos T.
(3) El tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas es significativamente eficaz, puede mejorarse significativamente el deterioro del aprendizaje y la memoria de los animales, y potenciarse significativamente la capacidad de adquisición de aprendizaje y la capacidad de memoria espacial.
Modelos específicos para realizar la invención:
La invención se describe adicionalmente a continuación junto con realizaciones específicas, pero la invención no se limita a las mismas. Además, con las directrices de la fórmula general o el método de síntesis de la fórmula general (Método general de síntesis I, Método general de síntesis IA, Método general de síntesis II) y realizaciones específicas de la presente invención, los compuestos específicos obtenidos por los expertos en la materia sin necesidad de trabajo creativo están todos dentro del alcance de la invención.
Ejemplo 1
El Compuesto 1 (903 mg, 10 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), después se añadió carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol) a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo, se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se inactivó con agua y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 900 mg de un polvo de color blanco.
El Compuesto 2 (230 mg, 1 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, después se añadió el compuesto 2a (320 mg, 2 mmol), se calentó a 60 °C durante 24 h y el producto resultante se evaporó directamente a sequedad a presión reducida, y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 210 mg del producto deseado.
El Compuesto 3 (171 mg, 0,5 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h y después el producto resultante se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado 4, que se usó directamente como producto en bruto en la siguiente etapa.
El Compuesto 4 (120 mg, 0,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió el compuesto 4a (120 mg, 0,5 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió hidróxido de sodio 1N (1 ml) gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para proporcionar 5 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,76-7,77 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H), 6,75-6,77 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 3,73-3,77 (m, 2H), 2,52-2,69 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,5 %, a 254 nm 100 %.
CL-EM:m/z541 [M+1].
Con referencia al Método general de síntesis I y al Ejemplo 1, se sintetizaron los siguientes compuestos.
Ejemplo 10
El Compuesto 1a (682 mg, 2 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (13 ml), después se añadió H2O2al 30 % gota a gota a temperatura ambiente, la mezcla se hizo reaccionar durante la noche a 50 °C y la solución de reacción pasó de turbia a color amarillo transparente. Después de que se completara la reacción, la reacción se interrumpió con una solución saturada de sulfito de sodio. Después de que el papel de ensayo de almidón de KI se mostrara incoloro, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml * 2) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y después se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener un sólido de color amarillo pálido 2a (500 mg, rendimiento del 67 %).
Se añadió etilendiamina 1 (30 mg, 0,5 mmol) a una solución del Compuesto 2a (170 mg, 0,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), después se añadió NaOH 1N (0,4 ml), la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y la solución de reacción se usó directamente para preparar y obtener el Compuesto 2 (120 mg).
Una solución de mezcla del Compuesto 2 (120 mg, 0,33 mmol) y el Compuesto 3a (100 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 3 (42 mg, 23 %).
Se añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml) a una solución del Compuesto 3 (31 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener el compuesto XSD3-047 (9 mg, rendimiento del 68 %). Para el compuesto deseado: RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,4 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,22-7,11 (m, 2H), 6,71-6,5 (m, 3H), 6,38-6,21 (m, 2H), 3,37 (m, 3H), 3,01 (m, 2H). EM:m/z401,2 [M+1].
Ejemplo 11
Se añadió 1,3-diaminopropano (35 mg, 0,5 mmol) a una solución del Compuesto 1 (170 mg, 0,5 mmol, cuyo método de síntesis se refirió a la síntesis del Compuesto 2a en el Informe final de XSD3-047) en tetrahidrofurano (10 ml), la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, y la solución de reacción se usó directamente para preparar y obtener el producto deseado de 130 mg.
Una solución de mezcla del Compuesto 2 (130 mg, 0,33 mmol) y el Compuesto 1a (100 mg, 0,33 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche, la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener el Compuesto 3 (78 mg, 45 %).
Se añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml) a una solución del Compuesto 3 (31 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se ajustó con solución de NaOH 1N a pH = 12, se agitó de forma continua durante 20 min y la reacción se controló mediante CLEM. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se ajustó a neutra con HCl 0,5 N, y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener el producto deseado (9 mg, rendimiento del 68 %). Para el producto deseado: RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,4 (s, 0,6 H), 8,88 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-6,7 (m, 6H), 6,7 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,19-3,14 (m, 4H), 1,75 (m, 2H). EM:m/z415,2 [M+1].
Ejemplo 12
Una solución de mezcla del Compuesto 1 (384 mg, 1 mmol, cuyo método de preparación se refirió al del Ejemplo de 3047) y el Compuesto 1a (100 mg, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, y la solución de reacción se usó directamente para preparar y obtener el producto deseado 2 (89 mg, rendimiento del 20 %).
El Compuesto 2 (89 mg, 0,2mmol) se disolvió en THF (10 ml), después se ajustó con solución de NaOH 1N a pH=12 y se agitó de forma continua durante 20 min. La reacción se controló mediante CLEM. Después de que se completara la reacción, se usó HCl 0,5N para ajustar la solución de reacción a neutra, y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener el producto deseado (13 mg, rendimiento del 15 %). Para el compuesto deseado: RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-6): δ (ppm): 11,47 (s, 0,6 H), 8,92 (s, 1H), 7,50-7,09 (m, 5H), 6,70 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 2,72-2,50 (m, 4H), 2,50 (m, 3H). EM:m/z416,2 [M+1].
Ejemplo 13
El Compuesto 1 (102 mg, 0,016 mmol, cuyo método de síntesis se remitió al Informe Final XSD3-047) se disolvió en THF (10 ml), después se añadió solución de NaOH 1N (0,1 ml) a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 0,2 h y la reacción se controló mediante CLEM. Después de que se completara la reacción, el pH se ajustó a neutro con una solución de HCl 0,5 N, para obtener 52 mg del compuesto deseado. Para el compuesto deseado: RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,76-7,77 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,33-3,67 (m, 4H), 1,44-1,48 (m, 18H). EM:m/z601,2 [M+1].
Ejemplo 14
El Compuesto 1 (52 mg, 0,1 mmol, cuyo método de síntesis se remitió al Informe Final XSD3-048) se disolvió en THF (10 ml), después se añadió TFA (0,5 ml) a temperatura ambiente, se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y la reacción se controló mediante CLEM. Después de la purificación mediante pre-HPLC, se obtuvo el compuesto deseado de 15 mg. Para el compuesto deseado: RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,44 (s, 1H), 10,85 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,28-6,25 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 4H), 1,85-1,78 (m, 2H), 1,5 (s, 3H). Resultado de la caracterización por CL-EM:m/z515 [M+1].
Ejemplo 15
El Compuesto 1 (100 mg, 0,23 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), después se añadió carbonato de potasio (0,276 g, 2,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h, se añadió gota a gota cloruro de bencenosulfonilo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua para enfriar la reacción y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto que se usó directamente en la siguiente etapa.
El Compuesto 2 (120 mg, 0,5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano/agua, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 20 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 3H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,11-3,19 (m, 4H), 1,67-1,70 (m, 2H). Pureza por HPLC: a 214 nm 99,2 %, a 254 nm 99,3 %.
CL-EM:m/z555 [M+1].
Ejemplo 16
El Compuesto 1 (106 mg, 0,25 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (49 mg, 0,25 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con agua y el producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 12 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,45 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 6,76-7,17 (m, 4H), 6,28 (m, 1H), 3,33-3,40 (m, 4H), 2,76 (m, 2H), 0,98-1,86 (m, 11H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 93,7 %, a 254 nm 97,6 %.
CL-EM:m/z563 [M+1].
Ejemplo 17
El Compuesto 1 (110 mg, 0,25 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (47,5 mg, 0,25 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 15 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 9,96 (s, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 6,18-7,32 (m, 9H), 3,31-3,42 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 98,6 %, a 254 nm 98,9 %.
CL-EM:m/z571 [M+1].
Ejemplo 18
El Compuesto 1 (96 mg, 10 mmol) y el Compuesto 1a (48 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante la noche y se inactivaron con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para proporcionar 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 15 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,76 (s, 1H), 11,45 (s, 1H), 8,68-9,04 (m, 3H), 7,09-7,20 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,33-6,36 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 1,18 (m, 1H),
1,00-1,02 (m, 2H), 0,90-0,92 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 98,8 %, a 254 nm 99,8 %.
CL-EM:m/z471 [M+1].
Ejemplo 19
El Compuesto 1 (96 mg, 0,25 mmol) y el Compuesto 1a (48 mg, 0,25 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), se agitaron a temperatura ambiente durante la noche y se inactivaron con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 12 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,48 (s, 1H), 11,28 (s, 1H), 8,75-8,92 (m, 3H), 7,09-7,20 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,35-6,38 (m, 1H), 3,53-3,54 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H), 3,24-3,28 (m, 2H), 2,13-2,20 (m, 3H), 1,77-1,98 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 97,9 %, a 254 nm 98,6 %.
CL-EM:m/z485 [M+1].
Ejemplo 20
El Compuesto 1 (500 mg, 5,5 mmol) se disolvió en 3 ml de diclorometano y se añadieron secuencialmente hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (128 mg, 0,336 mmol), ácido ciclohexanocarboxílico (800 mg, 6,25 mmol) y diisopropiletilamina (1,16 g, 896 mmol), la reacción se realizó a temperatura ambiente durante la noche con la protección de nitrógeno gaseoso y se interrumpió con agua, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5), los licores del extracto se combinaron y se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporaron a sequedad a presión reducida para obtener 40 mg de producto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
El Compuesto 2 (530 mg, 2,65 mmol) se disolvió en acetonitrilo (5 ml), se añadió el compuesto 2a (850 mg, 5,3 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar 300 mg de producto que se usó directamente en la siguiente etapa.
El Compuesto 3 (300 mg, 0,99 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió ácido trifluoroacético (5 ml), se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 h y el producto resultante se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar 200 mg del producto deseado 4, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa.
El Compuesto 4 (200 mg, 0,99 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano, se añadió el Compuesto 4a (250 mg, 1,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 3 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,90 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 8,67-9,12 (m, 3H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,73-6,77(m, 1H), 6,37 (s, 1H), 3,33-3,54 (m, 4H), 2,16-2,21(m, 1H), 1,56-1,81 (m, 6H), 1,15-1,36 (m, 1H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 97,7 %, a 254 nm 98,0 %.
CL-EM:m/z 511 [M+1].
Ejemplo 21
El Compuesto 1 (35 mg, 0,2 mmol) y el Compuesto 2 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 3, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (100 mg).
El Compuesto 3 (100 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1,5 N (2 ml) se disolvió en THF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y el producto resultante se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar el Compuesto deseado (30 mg, rendimiento: 30 %).
RMNH (DMSO, 400M): 11,40 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,45-3,55 (m, 4H), 2,31-2,33 (m, 2H), 0,95-0,99 (m,1H), 0,47-0,51 (m, 2H), 0,16-0,20 (m, 2H). Pureza por HPLC: a 214 nm 98,8 %, a 254 nm 98,9 %.
CL-EM: m/z 483,1 [M+1].
Ejemplo 22
El Compuesto 1 (44 mg, 0,2 mmol) y el Compuesto 2 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 16 h. La solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 3, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (100 mg).
El Compuesto 3 (100 mg, 0,1 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1N (4 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar el Compuesto deseado (35 mg, rendimiento: 35 %).
RMNH (DMSO, 400M): 11,40 (s, 1H), 11,33 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,78 (s, 1H, 7,10-7,17 (m, 2H), 6,73-6,76 (m, 1H), 6,35-6,38 (m, 1H), 3,46-3,65 (m, 4H), 2,26-2,38 (m, 2H), 1,47-1,69 (m, 5H), 0,80-1,22 (m, 6H), Pureza por HPLC: a 214 nm 96,5 %, a 254 nm 96,5 %.
CL-EM: m/z 527,2 [M+1].
Ejemplo 23
El Compuesto 1 (35 mg, 0,26 mmol) y el Compuesto 2 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 20 h. La solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 4, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (110 mg).
El Compuesto 3 (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1N (1,5 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y el producto resultante se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar el Compuesto deseado (15 mg, rendimiento: 15 %).
RMNH (DMSO, 400M): 12,50 (s, 1H), 11,50 (a, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,65-8,91 (m, 2H), 7,12-7,21 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,24-3,36 (m, 4H), 1,77-1,84 (m, 3H), 0,90-1,02 (m, 4H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 98,6 %, a 254 nm 98,3 %.
CL-EM: m/z 481,1 [M+1].
Ejemplo 24
El Compuesto 1 (42 mg, 0,2 mmol) y el Compuesto 2 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 20 h. La solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 4, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (120 mg).
El Compuesto 3 (110 mg, 0,2 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1N (5 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas y el producto resultante se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar el Compuesto deseado (35 mg, rendimiento: 35 %).
RMNH (DMSO, 400M): 11,44 (s, 1H), 11,35 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 3H), 7,16-7,21 (t, 1H), 7,09-7,11 (c, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,26-6,29 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 4H), 2,49-2,50 (m, 1H), 1,61-1,81 (m, 7H), 1,17-1,32 (m, 5H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,4 %, a 254 nm 99,8 %.
CL-EM: m/z 527,2 [M+1].
Ejemplo 25
En dos recipientes paralelos, el Compuesto 1 (500 mg, 8,77 mmol) se disolvió en DCM, se añadió el compuesto 1a (3,3 g, 21,93 mmol), HATU (4,01 g, 5,52 mmol) y DIEA (3,71 g, 56,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua, el producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna para obtener 128 mg de producto.
El Compuesto 2 (128 mg, 0,743 mmol) se disolvió en ACN, se añadió el compuesto 2a (300 mg, 0,752 mmol) y se agitó a 90 °C durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 300 mg de producto en bruto.
El Compuesto 3 (300 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después de que se completara la hidrólisis cuando se controló mediante CLEM, se añadió HCl 1M gota a gota hasta la neutralidad, la solución de reacción se extrajo con EA, y el extracto se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC (método de ácido) para preparar 25 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,341 (s, 2H), 8,649-8,923 (m, 4H), 6,274-7,188 (m, 4H), 3,255-3,324 (m, 4H), 1,694-2,067 (m,9H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,05 %, a 254 nm 98,1 %.
CL-EM:m/z497 [M+1].
Ejemplo 26
El Compuesto 1 (1,0 g, 10 mmol) y el Compuesto 2 (2,7 mg, 30 mmol) se disolvieron en 20 ml de DMF y se agitaron a temperatura ambiente, después se añadió HATU (3,8 g, 10 mmol), DIEA (6,5 g, 50 mmol) y se agitó durante 10 h. La solución de reacción se añadió a 60 ml de agua, se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se evaporó a sequedad a presión reducida y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna para obtener el Compuesto 3 (0,4 g, rendimiento: 24 %).
El Compuesto 3 (35 mg, 0,2 mmol) y el Compuesto 4 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 20 h, y la solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 5, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (120 mg).
El Compuesto 3 (110 mg, 0,2 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1 N (4 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 horas y el producto resultante se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener el Compuesto deseado (15 mg, rendimiento: 15 %).
RMNH (DMSO, 400M): 11,43 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (s, 3H), 7,16-7,21 (t, 1H), 7,09-7,11 (c, 1H), 6,74-6,78 (m, 2H), 6,26-6,29 (m, 1H), 3,23-3,35 (m, 4H), 2,32-2,34 (m, 1H), 1,80-1,84 (m, 2H), 0,95-1,01 (m, 1H), 0,49-0,51 (m, 5H), 0,18-0,19 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 96,5 %, a 254 nm 97,9 %.
CL-EM: m/z 497,2 [M+1].
Ejemplo 27
El Compuesto 1 (45 mg, 0,2 mmol) y el Compuesto 2 (90 mg, 0,22 mmol) se disolvieron en 10 ml de acetonitrilo y se agitaron a 90 °C durante 20 h, y la solución de reacción se evaporó directamente a sequedad a presión reducida para proporcionar el Compuesto 4, que era un producto en bruto y se usó directamente en la siguiente etapa (120 mg en bruto, y >99 %).
El Compuesto 3 (110 mg, 0,2 mmol) se disolvió en una solución de NaOH 1N (4 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y el producto resultante se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar el Compuesto deseado (55 mg y = 50 %).
RMNH (DMSO, 400M): 11,53 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,16-7,21 (t, 1H), 7,09-7,11 (c, 1H), 6,74-6,78 (m, 1H), 6,26-6,29 (m, 1H), 3,23-3,34 (m, 4H), 2,27-2,28 (m, 2H), 1,66-1,84 (m, 8H), 0,91-1,17(m, 5H).
CL-EM:m/z583,2 [M+1].
Ejemplo 28
El Compuesto 1 (106 mg, 0,25 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (43,5 mg, 0,25 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 9 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,48 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 8,92-8,95 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,44-3,46 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 97,9 %, a 254 nm 99,2 %.
CL-EM:m/z521 [M+1].
Ejemplo 29
El Compuesto 1 (110 mg, 0,25 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (43,5 mg, 0,25 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 9 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,64 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,03-9,07 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,09-7,17 (m, 2H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 4H), 1,80-1,84 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 96,0 %, a 254 nm 96,0 %.
CL-EM:m/z535 [M+1].
Ejemplo 30
El Compuesto 1 (330 mg, 0,75 mmol) se disolvió en acetona (30 ml), se añadió carbonato de potasio (414 mg, 3 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (130,5 mg, 0,75 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 300 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (300 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 59 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,64 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,03-9,07 (m, 4H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,15-7,32 (m, 3H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,25-6,28 (m, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 4H), 1,80-1,84 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,90 %, a 254 nm 99,70 %.
CL-EM:m/z 569 [M+1].
Ejemplo 31
El Compuesto 1 (330 mg, 0,75 mmol) se disolvió en acetona (30 ml), se añadió carbonato de potasio (414 mg, 3 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (130,5 mg, 0,75 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 300 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (300 mg) se disolvió en metanol y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 35 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,64 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,03-9,07 (m, 4H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,15-7,32(m, 3H), 7,08-7,11 (m, 1H), 6,74-6,77 (m, 1H), 6,25-6,28 (m, 1H), 3,75-3,77 (m, 2H), 3,14-3,34 (m, 4H), 1,80-1,84 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,40 %, a 254 nm 99,25 %.
CL-EM:m/z553 [M+1].
Ejemplo 32
El Compuesto 1 (330 mg, 0,75 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se añadió carbonato de potasio (414 mg, 3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1a (184 mg, 1 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 500 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (500 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución de reacción se extrajo con agua y acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en acetonitrilo y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 29 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,91 (s, 1H), 11,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,70 (s,2H), 7,25-7,23 (m, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,78-6,75 (m,1H), 6,25 (m, 1H), 3,73 (s,3H), 3,68 (s,2H), 3,28-3,23 (m,4H), 1,83-1,80 (m,2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,2 %, a 254 nm 99,7 %.
CL-EM:m/z563,2 [M+1].
Ejemplo 33
el Compuesto 1 (150 mg, 0,47 mmol) se disolvió en DCM, se añadió Et3N, se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg, 1,08 mmol) se disolvió en ACN, se añadió el compuesto 2a (120 mg, 1,06 mmol) y se agitó a 90 °C durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de producto en bruto.
El Compuesto 3 (100 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 8 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,579 (s, 1H), 11,480 (s, 1H), 8,718-8,917 (m, 3H), 6,286-7,187 (m, 4H), 3,255-3,324 (m, 4H), 2,499-2,507(m, 1H), 1,570-1,843 (m,8H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 97,3 %, a 254 nm 98,1 %.
CL-EM:m/z497 [M+1].
Ejemplo 34
el Compuesto 1 (500 mg, 8,77 mmol) se disolvió en DCM, se añadió el compuesto 1a (3,3 g, 21,93 mmol), HATU (4,01 g, 5,52 mmol) y DIEA (3,71 g, 56,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna para obtener 120 mg de producto deseado.
Reacción 2
El Compuesto 2 (120 mg, 1,08 mmol) se disolvió en ACN, se añadió el compuesto 2a (100 mg, 1,06 mmol) y se agitó a 90 °C durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de producto en bruto.
El Compuesto 3 (100 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para proporcionar 12 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 12,041 (s, 1H), 8,649-8,923 (m, 3H), 6,274-7,188 (m, 4H), 3,255-3,324 (m, 4H), 2,509-2,683(m, 2H), 1,594-2,067 (m,6H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 95,9 %, a 254 nm 95,4 %.
CL-EM:m/z497 [M+1].
Ejemplo 35
El Compuesto 1 (1 g, 8,77 mmol) se disolvió en DCM, se añadió 1a (6,3 g, 21,93 mmol), HATU (4,01 g, 10,52 mmol) y DIEA (5,71 g, 56,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna para proporcionar 200 mg de producto.
El Compuesto 2 (200 mg, 1,08 mmol) se disolvió en ACN, se añadió el compuesto 2a (420 mg, 1,06 mmol) y se agitó a 90 °C durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró para proporcionar 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (100 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 12 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,579 (s, 1H), 11,480 (s, 1H), 8,718-8,917 (m, 3H), 6,286-7,187 (m, 4H), 3,255-3,324 (m, 4H), 2,499-2,507(m, 1H), 1,570-1,843 (m,10H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 91,2 %, a 254 nm 96,8 %.
CL-EM:m/z511 [M+1].
Ejemplo 36
el Compuesto 1 (500 mg, 8,77 mmol) se disolvió en DCM, se añadió el compuesto 1a (3,3 g, 21,93 mmol), HATU (4,01 g, 10,52 mmol) y DIEA (5,71 g, 56,5 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se sometió a purificación mediante cromatografía en columna para obtener 120 mg de producto deseado.
El Compuesto 2 (120 mg, 1,08 mmol) se disolvió en ACN, se añadió el compuesto 2a (100 mg, 1,06 mmol) y se agitó a 90 °C durante la noche. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (100 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para proporcionar 12 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,441 (s, 2H), 8,649-8,923 (m, 3H), 6,274-7,188 (m, 4H), 3,255-3,324 (m, 4H), 1,694-2,067 (m, 11H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,1 %, a 254 nm 99,3 %.
CL-EM:m/z511 [M+1].
Ejemplo 37
El Compuesto 1 (110 mg, 0,25 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (113 mg, 1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
Los Compuestos 2 y 2a (100 mg) se disolvieron en metanol y se agitaron a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a purificación mediante pre-HPLC para proporcionar los productos deseados XSD3-087 (15 mg) y XSD3-087-01 (17 mg).
XSD3-087 RMN-<1>H (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 11,41 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 6,18-7,32 (s, 1H), 7,10-7,21 (m, 2H), 7,10-7,12 (m, 2H), 6,76-6,79 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 3,12-3,23 (m, 4H), 6,76-6,79 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,72-1,75 (m, 2H). Pureza por HPLC: a 214 nm 93,5 %, a 254 nm 94,6 %.
CL-EM:m/z 492[M+1].
XSD3-087-01 RMN-<1>H (400 MHz, DMSO): δ (ppm): 11,43 (s, 1H), 8,90 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,10-7,20 (s, 2H), 6,85 (m, 1H), 6,23(m, 1H), 3,72-3,76 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,24-3,26 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,87-1,91 (m, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 98 %, a 254 nm 98,6 %.
CL-EM:m/z570 [M+3].
Ejemplo 38
El Compuesto 1 (100 mg, 0,21 mmol) se disolvió en acetona (10 ml), se añadió carbonato de potasio (78 mg, 0,55 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (41 mg, 0,23 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 100 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2 (100 mg) se disolvió en THF/H2O y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió gota a gota hidróxido de sodio 1N (1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución de reacción se concentró y se sometió a pre-HPLC para preparar 5 mg del producto deseado de 5 mg.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,421 (s, 1H), 8,897 (s, 1H), 7,153-7,197 (m, 2H), 7,105-7,120 (m, 1H), 6,746-7,098 (m, 1H), 6,220 (s, 1H), 4,078 (s, 2H), 3,104-3,129 (m, 4H), 2,735-2,761 (m, 2H), 1,535-1,853 (m, 7H), 0,976-1,202 (m, 6H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 99,8 %, a 254 nm 99,3 %.
CL-EM:m/z575 [M+1].
Ejemplo 39
El Compuesto 1 (1,0 g, 3,6 mmol) se disolvió en acetona (16 ml), se añadió carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (254 mg, 2,7 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 300 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2a (100 mg) se disolvió en acetonitrilo, se añadió el compuesto 2 (40 mg, 0,27 mmol), se agitó a 90 °C durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 80 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (80 mg) se disolvió en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió carbonato de potasio (132 mg, 0,96 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 60 mg de un producto en bruto, que se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 14,2 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,53 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,58-8,27 (m, 3H), 7,38-7,12 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,28-3,24 (m, 4H), 1,79 (s, 2H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 94,5 %, a 254 nm 95,4 %.
CL-EM:m/z473 [M+1].
Ejemplo 40
Reacción 1
El Compuesto 1 (1,0 g, 3,6 mmol) se disolvió en acetona (16 ml), se añadió carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (294 mg, 2,7 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 400 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2a (100 mg) se disolvió en acetonitrilo, se añadió el Compuesto 2 (42 mg, 0,27 mmol), se agitó a 90 °C durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 66 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (66 mg) se disolvió en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió carbonato de potasio (108 mg, 0,78 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 50 mg de un producto en bruto, que se sometió a purificación mediante pre-HPLC para preparar 26,5 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,47 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,62 (s, 2H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,29-6,25 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,28-1,24 (m, 3H). Pureza por HPLC: a 214 nm 97,8 %, a 254 nm 98,6 %.
CL-EM:m/z487 [M+1].
Ejemplo 41
El Compuesto 1 (1,0 g, 3,6 mmol) se disolvió en acetona (16 ml), se añadió carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (732 mg, 6,0 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 360 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2a (100 mg) se disolvió en acetonitrilo, se añadió el Compuesto 2 (45 mg, 0,27 mmol), se agitó a 90 °C durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 51 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (51 mg) se disolvió en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió carbonato de potasio (108 mg, 0,78 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 50 mg de un producto en bruto, que se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 10,6 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,48 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,30-6,25 (m, 1H), 4,98-4,91 (m, 1H), 3,32-3,24 (m, 4H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,28-1,27 (m, 6H). Pureza por HPLC: a 214 nm 95,2 %, a 254 nm 98,0 %.
CL-EM:m/z501 [M+1].
Ejemplo 42
El Compuesto 1 (1,0 g, 3,6 mmol) se disolvió en acetona (16 ml), se añadió carbonato de potasio (993 mg, 7,2 mmol), se añadió gota a gota el Compuesto 1a (540 mg, 3,6 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 330 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 2a (100 mg) se disolvió en acetonitrilo, se añadió el Compuesto 2 (50 mg, 0,27 mmol), se agitó a 90 °C durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 90 mg de un producto en bruto.
El Compuesto 3 (90 mg) se disolvió en DMF, se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió carbonato de potasio (132 mg, 0,96 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se inactivó con agua. El producto resultante se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener 70 mg de un producto en bruto, que se sometió a purificación mediante pre-HPLC para obtener 32,5 mg del producto deseado.
RMN-<1>H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 11,51 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,55-8,27 (m, 3H), 7,21-7,09 (m, 2H), 6,79-6,75 (m, 1H), 6,29-6,25 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 1,80 (s, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,28 (s, 4H), 0,88-0,85 (m, 3H).
RMN-<1>H (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,38-3,35 (m, 2H), 1,98-1,97 (m, 2H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,38-1,35 (m, 4H), 0,91-0,88 (m, 3H).
Pureza por HPLC: a 214 nm 98,1 %, a 254 nm 97,8 %.
CL-EM:m/z529 [M+1]
En referencia al Método de síntesis I y a los ejemplos anteriores, se sintetizaron los siguientes compuestos.
continuación
Ejemplo 55: Determinación de la actividad de inhibición de la indoleamina 2,3-dioxigenasa y la CI50
La construcción de un plásmido que contiene el gen de la indoleamina 2,3-dioxigenasa humana, la expresión enE. coli, la extracción y la purificación se realizaron de acuerdo con el método publicado por Littlejohnet al.(Takikawa O, Kuroiwa T, Yamazaki F,et al. J. Biol.Chem.1988, 263, 2041-2048). En una placa de 96 pocillos, se mezclaron tampón de fosfato de potasio 50 mM (pH 6,5), ascorbato 20 mM, de azul de metileno 20 µM y proteína indoleamina 2,3-dioxigenasa humana purificada, y se añadieron a la mezcla L-triptófano 200 µM e inhibidor. La reacción se realizó a 37 °C durante 60 minutos, después la reacción se finalizó añadiendo ácido tricloroacético al 30 % y la mezcla se incubó a 65 °C durante 15 minutos para hidrolizar la N-formil-quinurenina en quinurenina, y se centrifugó a 3400 g durante 5 min para retirar la proteína precipitada. El sobrenadante se transfirió a una nueva placa de 96 pocillos, se añadió una solución de p-dimetilaminobenzaldehído al 2 % (p/v) en ácido acético, la reacción se realizó mediante incubación a 25 °C durante 10 minutos y la lectura se realizó en un espectrofotómetro a 480 nm. Los pocillos de control fueron aquellos sin inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa o sin indoleamina 2,3-dioxigenasa, y se usaron como los parámetros de regresión no lineal necesarios para determinar la CI50de cada compuesto. La regresión no lineal y la determinación de los valores de CI50se realizaron usando el software GraphPad PRism 4. Aquellos compuestos con una CI50inferior a 10 µM se consideraron inhibidores eficaces en el ensayo. Los compuestos de los ejemplos de la presente invención tenían una actividad excelente para inhibir la indoleamina 2,3-dioxigenasa.
Tabla 1: Valores de CI50de los com uestos
Los valores de CI50de los siguientes compuestos se determinaron mediante el método descrito en el Ejemplo 55 y los resultados específicos se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2: Valores de CI50de los com uestos
Ejemplo 56: Ensayo de actividad antitumoralin vivode inhibidores de la indoleamina 2,3-dioxigenasa
1. Agrupación de animales y método de ensayo
Se tomaron células de CPL en fase de crecimiento logarítmico, la viabilidad celular de las mismas se detectó mediante el método de tinción con azul tripano, la concentración de células viables se ajustó a 1×10<7>células/ml y se inyectó por vía subcutánea a una dosis de 0,2 ml/ratón en ratones C57BL6 homólogos. Una vez establecidos los tumores, los ratones se dividieron aleatoriamente en grupo modelo, grupo de ciclofosfamida (CTX), compuesto del grupo INCB024360, grupo del compuesto 3047 de acuerdo con los pesos tumorales y el peso corporal, había 10 ratones en cada grupo, en donde al grupo de CTX se le inyectó por vía intraperitoneal una dosis de 150 mgꞏkg<-1>, el grupo del compuesto INCB024360 y el grupo del compuesto 3047 se sometieron a administración intragástrica, al grupo modelo se le proporcionó el mismo volumen de solución salina normal al mismo tiempo y la frecuencia de administración para cada grupo fue de una vez al día. El ensayo se finalizó después de 21 días de administración.
24 horas después de la última administración, los animales se pesaron y se sacrificaron, los tumores se tomaron y se pesaron, y la tasa promedio de inhibición tumoral (I) se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula: I = (1 - peso tumoral promedio del grupo al que se le administró fármaco / peso tumoral promedio del grupo modelo) x 100 % 2. Estadísticas de datos y método de procesamiento
Los datos experimentales se analizaron mediante spss16.0 y ANOVA de una vía, y la diferencia con p<0,05 fue estadísticamente significativa.
3. Resultados de los ensayos y análisis
Tabla 3: Resultados de inhibición de los compuestos en tumores de CPL en ratones
En comparación con el grupo modelo,<##>P<0,01;
En comparación con el grupo de CTX y el grupo de INCB024360,�P<0,05;
Como puede observarse a partir de la Tabla 3, el peso tumoral de cada grupo al que se administró el fármaco fue significativamente diferente al del grupo modelo (P<0,01); el grupo del compuesto 3047 fue significativamente diferente del grupo de ciclofosfamida y del grupo de INCB024360 (P<0,05). Este resultado indica que el compuesto de la presente invención es superior al del fármaco quimioterápico existente ciclofosfamida y al del compuesto INCB024360 en cuanto al efecto terapéutico sobre tumores.
Tabla 4: Efectos de los compuestos sobre el peso corporal de los ratones
Como puede observarse a partir de la Tabla 4, el grupo del compuesto 3047 no mostró diferencias significativas en el peso corporal en comparación con el grupo modelo, pero mostró una diferencia significativa en comparación con el grupo de CTX. Este resultado indica que el compuesto de la presente invención aumentó el peso corporal en ratones al tiempo que controló el crecimiento tumoral, es decir, se redujeron los efectos secundarios y mejoró significativamente la calidad de vida de los ratones. Clínicamente, significa que puede mejorarse la calidad de vida de los pacientes y potenciar significativamente el cumplimiento de la medicación por parte del paciente y la eficacia de los medicamentos.
Además, también se sometió a ensayo la célula de cáncer de colon de ratón Colon26, la célula de cáncer de hígado de ratón Hepa1-6, la célula de cáncer de mama de ratón 4T1 y otras estirpes celulares, y los resultados mostraron que los compuestos de la presente invención tenían efectos inhibidores significativos sobre estos tumores.
La actividad antitumoralin vivode los siguientes compuestos se determinó mediante el método del Ejemplo 56 y los resultados específicos se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 5: Resultados de inhibición del compuesto en tumores de CPL en ratones
En comparación con el grupo modelo,<##>P<0,01.
Como puede observarse a partir de la Tabla 5, el peso tumoral de cada grupo al que se administró el fármaco fue significativamente diferente al del grupo modelo (P<0,01). Este resultado indica que el compuesto de la presente invención tiene un efecto terapéutico significativo sobre el tumor.
Se examinó el efecto de cada compuesto sobre el peso corporal de los ratones. Se observó que no había diferencias significativas en el peso corporal entre el grupo del compuesto XSD3-058 y el grupo del compuesto XSD3-079 en comparación con el grupo modelo. Este resultado indica que los compuestos de la presente invención pueden aumentar el peso corporal en ratones al tiempo que pueden controlar el crecimiento tumoral, reducir los efectos secundarios del fármaco y mejorar significativamente la calidad de vida del ratón. Clínicamente, los compuestos de la presente invención pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes y potenciar significativamente el cumplimiento de la medicación por parte del paciente y la eficacia de los medicamentos.
Ejemplo 57: Detección en el laberinto de agua de Morris de cambios conductuales en ratones con Alzheimer 1. Agrupación de animales y métodos de ensayo
En la presente invención, se seleccionaron ratones de 9 meses de edad para establecer modelos de EA de acuerdo con el método de Richardsonet al. mediante inyección única de Aβ1-42 agregado en la región CA3 del hipocampo bilateral de ratas, y después se dividieron en un grupo modelo, un grupo del compuesto INCB024360, un grupo del compuesto 3047, 10 ratones por grupo, cinco machos y cinco hembras. El análisis conductual de los ratones se realizó usando un laberinto de agua de Morris (software de control y análisis Ethovision XT, sistema de laberinto de agua de Morris, de Noldus, Países Bajos). El proceso de ensayo del laberinto de agua se dividió en dos partes, ensayo de adquisición de la plataforma oculta durante 5 días consecutivos y ensayo de sondeo espacial el sexto día, los ratones se administraron de acuerdo con los grupos de ensayo y las dosis de diseño antes de cada ensayo. Los ratones se entrenaron 4 veces al día, cada vez que los ratones se sumergían en áreas diferentes, el laberinto de agua se dividió en las zonas 1, 2, 3 y 4 de acuerdo con el sur, este, norte y oeste, y la plataforma era la 5ª área ubicada en la 4ª área. Cada tiempo de natación fue de 60 s, el intervalo para cada entrenamiento fue de aproximadamente 1 h y, cuando un ratón no encontró la plataforma, el período de latencia se calculó como 60 s. Se usó el ensayo de adquisición de la plataforma oculta para detectar la capacidad de aprendizaje de los ratones, mientras que el ensayo de sondeo espacial se usó para detectar la capacidad de memoria espacial de los ratones.
2. Estadísticas de datos y método de procesamiento
Usando el software de análisis estadístico SPSS16.0, el período latente de escape del ensayo de adquisición de la plataforma oculta se analizó mediante varianza de medidas múltiples; y el tiempo de nado en cada cuadrante y el número de cruces diana en el ensayo de sondeo espacial se analizaron mediante análisis de varianza de una vía. Los datos se expresaron como media ± desviación típica y el nivel significativo de diferencia se ajustó como P bilateral = 0,05.
3. Resultados de los ensayos y análisis
Tabla 6: Período latente (s) de cada grupo de animales para buscar la plataforma en el ensayo de plataforma oculta G 1<er>Dí 2<do>Dí 3<er>Dí 4<er>Dí 5<er>Dí
En comparación con el grupo modelo,<#>P<0,05,<##>P<0,01,
En comparación con el grupo de INCB024360,�P<0,05,��P<0,01.
Tabla 7: Tiempo y número de estancias de cada grupo de animales en las áreas de plataformas
( ) ( )
En comparación con el grupo modelo,<#>P<0,05,<##>P<0,01,
En comparación con el grupo de INCB024360, ×P<0,05.
Como puede observarse en las Tablas 6 y 7, el Compuesto 3047 puede mejorar significativamente el deterioro del aprendizaje y la memoria en animales, mejorar significativamente la capacidad de aprendizaje y la capacidad de memoria espacial, y es superior al compuesto INCB024360, lo que indica que el compuesto de la presente invención tiene un gran valor de desarrollo en el tratamiento del síndrome de Alzheimer.
El efecto de los siguientes compuestos sobre el comportamiento de ratones con Alzheimer se sometió a ensayo mediante el método del Ejemplo 57. Los resultados específicos se muestran en la tabla a continuación:
Tabla 8: Período latente (s) de cada grupo de animales para buscar la plataforma en el ensayo de plataforma oculta
En comparación con el grupo modelo,<#>P<0,05,<##>P<0,01.
Tabla 9: Tiempo y número de estancias de cada grupo de animales en las áreas de plataformas
Ti d t i ( ) Nú d t i ( )
En comparación con el grupo modelo,<##>P<0,01.
Como puede observarse en las Tablas 8 y 9, los compuestos de la presente invención pueden mejorar significativamente el deterioro del aprendizaje y la memoria en animales, y mejorar significativamente la capacidad de aprendizaje y la capacidad de memoria espacial, y los resultados indican que los compuestos de la presente invención tienen un gran valor de desarrollo en el tratamiento del síndrome de Alzheimer.
Ejemplo 58: Respuesta proliferativa de linfocitos T estimulada por CD después del tratamiento farmacológico La célula dendrítica (CD) es la célula presentadora de antígenos (CPA) más potente, que puede activar eficazmente los linfocitos T sin activación previa para su proliferación, que es la diferencia más importante entre la CD y otras CPA. La CD es el iniciador de la respuesta inmunitaria. La CD se ha convertido en uno de los puntos calientes de la investigación inmunitaria actual debido a su papel clave en la respuesta inmunitaria de linfocitos T CD4+, CD8+. Actualmente, la investigación de la CD se centra principalmente en el efecto preventivo y terapéutico de las enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunitarias, el rechazo de trasplantes y la antiinfección.
1. Aislamiento y cultivo de células dendríticas de sangre periférica humana
Se tomó la capa leucocitaria de sangre periférica humana y se diluyó con el mismo volumen de PBS 0,01 mol/l. Las PBMC se aislaron de forma rutinaria con un medio de separación de linfocitos, y la concentración celular se ajustó a 3x10<6>ml<-1>en un medio RPMI1640 completo; las células se añadieron a una placa de 6 pocillos, 3 ml por pocillo, y se cultivaron en una incubadora con CO2al 5 % y 37 °C durante 2 horas, se lavaron con PBS 3 veces para retirar las células no adherentes, después se añadió un medio de cultivo que contenía IL-4 (100 U/ml), GM-CSF (150 ng/ml) y TNF-α (500 U/ml), y después se cultivaron de forma rutinaria, se cambió la mitad del medio cada dos días. Después de 8 días de cultivo, las células se usaron para la identificación y el experimento.
2. Preparación de linfocitos T
La capa de PBMC humanas se separó mediante el método de la etapa 1. Los macrófagos se retiraron mediante el método de adherencia, las células B se retiraron mediante el método de la jeringa de fibra de lana de nailon y los linfocitos T obtenidos se ajustaron a una concentración celular de 1 x 10<6>células/ml.
3. Preparación de CD
Las CD maduras con una pureza del 99 % se centrifugaron, se añadió RPMI1640 para ajustar la concentración celular a 1x10<5>, 4x10<4>, 2x10<4>/ml, y se añadieron a una placa de 96 pocillos, dos pocillos para cada concentración, 100 µl/pocillo. Se añadieron por separado el Compuesto INCB024360 y el Compuesto 3047, y se cultivaron durante 2 días.
4. Ensayo de proliferación de linfocitos T (MLR)
Se añadieron linfocitos T a las CD de cada uno de los grupos con fármacos añadidos anteriores, 100 µl/pocillo, se cultivaron en una incubadora de CO2al 5 % y 37 °C durante 72 horas; para cada pocillo, se aspiraron suavemente 100 µl de la solución de cultivo 6 horas antes del final del cultivo y se añadieron 10 µl de MTT (5 mg/ml), después se cultivaron en la incubadora durante 6 horas, después se añadieron 100 µl de HCl 0,01 mol/l-SDS al 10 %, se mantuvieron a 37 °C durante la noche y el valor de absorbancia (A570 nm) se determinó mediante una microplaca para mostrar el nivel de proliferación de linfocitos T.
5. Resultados experimentales y análisis
Tabla 10: Efecto del Compuesto 3047 sobre la proliferación de linfocitos T estimulada por CD
<T CD ( l d b b i )>
En comparación con el grupo de control, P<0,05,<##>P<0,01,
En comparación con el grupo de INCB024360, ×P<0,05.
Como puede observarse a partir de la Tabla 10, en comparación con el grupo de control, el número de linfocitos T en el grupo del compuesto 3047 y en el grupo de INCB024360 aumentó significativamente, mostrando diferencias significativas (<#>P<0,05,<##>P < 0,01); y se comparó con el grupo del compuesto INCB024360, el grupo del compuesto 3047 tuvo un efecto más significativo sobre la proliferación de linfocitos T, mostrando una diferencia significativa (�P<0,05). Esto indica que el compuesto de la presente invención tiene un efecto significativo sobre la promoción de la proliferación de linfocitos T estimulada por CD, y el efecto es significativamente mejor que el del compuesto INCB024360, por lo que puede usarse para el tratamiento de enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas.
Las respuestas proliferativas de linfocitos T estimuladas por CD después del tratamiento con los siguientes compuestos se determinaron mediante el método del Ejemplo 58, y los resultados específicos se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 11: Efecto de cada compuesto sobre la proliferación de linfocitos T estimulada por CD
<C ( )>
En comparación con el grupo de control,<##>P<0,01.
Como puede observarse a partir de la Tabla 11, en comparación con el grupo de control, el número de linfocitos T en cada grupo de compuesto aumentó significativamente, mostrando una diferencia significativa (<##>P < 0,01), lo que indica que el compuesto de la presente invención puede promover significativamente la proliferación de linfocitos T estimulada por CD y, por lo tanto, puede usarse para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la IDO tales como enfermedades tumorales, enfermedades autoinmunitarias, rechazo de trasplantes y enfermedades infecciosas.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,en donde, n es un número entero seleccionado de 0 y 6, R1se selecciona del grupo que consiste en H, NH2, CN, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoxicarbonilo,terc-butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, bencilo y 5-azaindeno metilcarbonilo.
- 2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4.
- 3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que cuando R1en la Fórmula I es H, el compuesto está representado por la Fórmula
- 4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por que n es 0, 1, 2 o 3.
- 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
- 6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado por que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:.
- 7. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y uno o más adyuvantes farmacéuticos farmacéuticamente aceptables.
- 8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer, una enfermedad infecciosa, una enfermedad neurodegenerativa, una depresión, una ansiedad o una catarata relacionada con la edad.
- 9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de cerebro, cáncer de ovario, cáncer cervicouterino, cáncer de testículo, cáncer renal, cáncer de cabeza y cuello, linfoma, melanoma o leucemia.
- 10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.
- 11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad infecciosa es una infección provocada por una bacteria, un hongo, un virus o un parásito.
- 12. Un método para preparar un compuesto representado por la Fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 3,en donde n es 0, 1, 2 o 3, caracterizado por que comprende las siguientes etapas: 1) hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula 2 con el compuesto 3a' para obtener un compuesto representado por la fórmula Ila:2) realizar la desprotección del compuesto representado por la fórmula Ila en condiciones ácidas, después realizar la reacción en condiciones alcalinas para obtener el compuesto representado por la fórmula II,
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