CN1379765A - 用作亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂的苯并二氮杂䓬衍生物 - Google Patents

用作亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂的苯并二氮杂䓬衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物,其中X是单键或亚乙炔基,其中在X是单键的情况下,R<sup>1</sup>是卤素,或苯基,它可选地被卤素、低级烷基、卤代－低级烷基、低级烷氧基、卤代－低级烷氧基或氰基取代;在X是亚乙炔基的情况下,R<sup>1</sup>是苯基,可选地被卤素、低级烷基、卤代－低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基或卤代－低级烷氧基取代;R<sup>3</sup>是可选被取代的5或6元芳基或杂芳基。根据本发明的化合物可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍,例如精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。

Description

用作亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂的苯并二氮杂䓬衍生物
本发明涉及通式I化合物
Figure A0081427400081
其中X是单键或亚乙炔基，其中
在X是单键的情况下，R1是卤素，或苯基，它可选地被卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或氰基取代；
在X是亚乙炔基的情况下，R1是苯基，可选地被卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基或卤代-低级烷氧基取代；R2是卤素；羟基；低级烷基；低级卤代-烷基；低级烷氧基；羟甲基；羟基乙氧基；低级烷氧基-(乙氧基)n(n＝1至4)；低级烷氧基甲基；氰基甲氧基；吗啉-4-基；硫代吗啉-4-基；1-氧代硫代吗啉-4-基；1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；4-氧代-哌啶-1-基；4-烷氧基-哌啶-1-基；4-羟基-哌啶-1-基；4-羟基乙氧基-哌啶-1-基；4-低级烷基-哌嗪-1-基；烷氧羰基；2-二烷基氨基-乙硫烷基(sulfanyl)；N，N-双低级烷基氨基低级烷基；氨基甲酰基甲基；烷基磺酰基；低级烷氧羰基-低级烷基；烷基羧基-低级烷基；羧基-低级烷基；烷氧羰基甲硫烷基；羧基甲硫烷基；1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；羧基-低级烷氧基；氰基-低级烷基；2，3-二羟基-低级烷氧基；氨基甲酰基甲氧基；2-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-基-低级烷氧基；(2-羟基-低级烷基)-低级烷基氨基；羟基氨基甲酰基-低级烷氧基；2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并(dioxolo)[4，5c]吡咯-5-基；低级烷氧基-氨基甲酰基-低级烷氧基；3R-羟基-吡咯烷-1-基；3，4-二羟基-吡咯烷-1-基；2-氧代-噁唑烷-3-基；低级烷基-氨基甲酰基甲氧基；或氨基氨基甲酰基-低级烷氧基；R3是5或6元芳基或杂芳基，它们可选地被下列基团取代：卤素；氰基；硝基；叠氮基；羟基；羧基；吗啉-4-羰基；氨基甲酰基；硫代氨基甲酰基；N-羟基氨基甲酰基；三甲代甲硅烷基-乙炔基；或低级烷基；低级烷氧基；卤代-低级烷基；4-低级烷基-哌嗪-1-羰基；低级烷基氨基甲酰基，它们可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或可选被酯化或酰胺化的羧基取代；或可选被取代的五元芳族杂环，它可以可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或可选被酯化或酰胺化的羧基取代，或低级烷基，它可选地被卤素、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、酰氧基、低级链烯酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、肟基、烷氧基亚氨基、可选被酯化或酰胺化的羧基、低级链烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基、可选被低级烷基取代的氨磺酰基或可选被低级烷基取代的脒基，-C(NRR’)＝NR”(其中R、R’和R”是氢或低级烷基)取代；及其药学上可接受的加成盐。
已经惊人地发现，通式I化合物是亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂。式I化合物以有用的治疗性能而著称。
在中枢神经***(CNS)中，刺激的传递是通过神经递质与神经受体的相互作用而发生的，神经递质是由神经元放出的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量生理过程中扮演关键角色。谷氨酸盐-依赖性刺激受体主要分为两组。第一组构成配体-控制的离子通道。亲代谢性谷氨酸盐受体(mGluR)构成第二组，此外属于G-蛋白-偶联受体家族。
目前，已知这些mGluR有八种不同的成员，其中有些进而具有亚型。在结构参数、对次级代谢产物合成的不同影响和对小分子量化合物的不同亲合性的基础上，这八种受体可以细分为三个亚组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第II组的亲代谢性谷氨酸盐受体的配体可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍，例如精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。
在这一点上其他可治疗的适应征是由旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的低氧、心搏停止和低血糖。进一步可治疗的适应征是慢性与急性疼痛、亨廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、由AIDS导致的痴呆、眼部损伤、视网膜病、自发性震颤麻痹或由药物导致的震颤麻痹以及引起谷氨酸盐-缺乏功能的疾病，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟瘾、***制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
本发明的目标是式I化合物及其药学上可接受的盐本身和作为药学活性物质的它们、它们的制备、基于本发明的化合物的药物及其生产、以及根据本发明的化合物在上述种类疾病控制或预防中的用途以及用于生产相应药物的用途。
在本发明范围内优选的式I化合物中，R3是在间位被下列基团取代的苯基：氰基；卤素；或咪唑基，它可选地低级烷基或甲硫烷基取代；1，2，3-***基；1，2，4-***基；或异噁唑基，它可选地被低级烷基取代。
下面是这类化合物的实例：3-(8-氯-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-(8-氯-4-氧代-7-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸甲酯；2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b] [1，4]二氮杂-7-基]-乙酰胺；3-(8-甲氧基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-(8-氰基甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；4-(3-碘-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；[RS]-3-[4-氧代-8-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈；7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；[4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(4-氟-苯基)-7-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b] [1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；3-[7-(2，5-二氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；和8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
这样的式I化合物也是优选的，其中R3是噻吩基，优选为噻吩-2-基，它可选地被氰基或卤素取代；或者R3是吡啶基，优选为吡啶-4-基，它可选地在2-位被氰基或卤素取代；或者其中R3是噻唑基，它可选地在2-位被咪唑基或4-甲基咪唑基取代。
下面是这类化合物的实例：5-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-2-甲腈；2-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-3-甲腈；4-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；4-[7-(4-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；4-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；和8-(2-氟-苯基)-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
本发明化合物的所有互变异构型也涵盖其中。
用在本说明书中的术语“低级烷基”表示具有1-7个碳原子、优选为1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
用在本说明书中的术语“低级环烷基”表示具有3-5个碳原子、优选为3个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基。
术语“低级烷氧基”表示经由氧原子键合的上述定义意义上的低级烷基。
术语“卤素”涵盖氟、氯、溴和碘。
术语“5或6元芳基或杂芳基”涵盖苯基、噻吩基、吡啶、部分水合的吡啶。
措辞“五元芳族杂环”涵盖呋喃、噻唑、咪唑、吡唑、1，3-噻唑、1，3-噁唑、1，2-噁唑、1，2-噻唑、1，2，3-***、1，2，4-***、1，2，4-噁二唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，2，3-噻二唑和四唑。
通式I化合物及其药学上可接受的盐可以按照下列方法制备：
流程A
按照流程A，其中X、R1、R2和R3如上所述的通式I化合物可以经由酰化-去保护-环化程序而从通式II化合物制备。
例如，在高温下，优选在80℃与160℃之间，在惰性溶剂中，例如甲苯或二甲苯，通式II化合物与其中R3如上所述的间二氧杂环己烯酮IV反应，得到通式III化合物。
或者，利用与间二氧杂环己烯酮反应所述相同的条件，式III化合物也可以通过例如通式II化合物与其中R3如上所述的β-酮基酯(通式IVa)的反应加以制备。
然后，裂解通式III化合物中的BOC保护基团，伴随去保护化合物的环化作用，得到所需的通式I化合物。还可以使用任意其他适合的氨基保护基团代替BOC基团，例如Fmoc或苄氧羰基(Z)。
去保护-环化步骤可以这样进行，在惰性溶剂中，例如二氯甲烷(DCM)，将通式III化合物用布朗斯台德酸处理，例如三氟乙酸。反应优选地在0℃与50℃之间的温度下进行。还可以有利地使用茴香醚或1，3-二甲氧基苯作为反应混合物中的碳正离子清除剂。
Figure A0081427400141
按照流程B，其中R1如上关于其中X是单键的化合物所述且R2如上所述的通式II化合物可以通过不同的途径从其中R2如上所述的通式V碘代化合物制备，这取决于R1的性质。如流程B所示，关键的步骤是在有或没有一氧化碳存在下的Suzuki-与Stille-型偶联反应。在实验部分可以找到关于各通式II化合物的确切条件。
其中R2如上所述的通式V化合物可以通过不同的途径制备，这取决于具体的残基R2：
流程C
                   GP B，方法  a：双光气，EtOAc，77℃；然后t-BuOH
                   GP B，方法  b：Boc2O，Cs2CO3，2-丁酮，52℃
                   GP B，方法  c：i)Boc2O，DMAP，THF；ii)TFA，DCM，0℃
如流程C所示，其中R2是低级烷基、卤素或烷氧羰基的通式Va化合物可以从已知的通式XI化合物通过碘化作用和随后通式XII合成中间体的保护作用加以制备。
碘化步骤例如可以这样进行，在乙酸钠的存在下，在乙酸中，使用一氯化碘。反应例如可以在20℃与80℃之间的温度下进行。
氨基官能的保护例如可以这样完成，在一种碱的存在下，例如碳酸铯，通式XII化合物与二叔丁基碳酸酯反应。反应可以在20℃与60℃之间的温度下，在极性溶剂中进行，例如丙酮或丁酮等。
如流程D所示，在适合的碱的存在下，其中R2分别经由硫或氮原子连接(R2例如代表吗啉-4-基；硫代吗啉-4-基；二烷基氨基；羧基甲硫烷基等)的通式Vb和Vc化合物可以从中间体XIII分别与胺或硫醇的亲核取代反应加以制备。
流程D
氮亲核试剂硫亲核试剂
Figure A0081427400162
反应优选地在极性、非质子传递溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亚砜等。碱可以选自位阻胺，例如Hünig氏碱，醇化物，例如甲醇钠和叔丁醇钠，或氢化物，例如氢化钠。反应可以在20℃与110℃之间的温度下进行，这取决于所要合成的具体化合物。
其中R2经由氧原子连接(R2例如代表低级烷氧基、低级卤代-烷氧基、低级环烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基等)的通式Vd化合物例如可以如流程E所示：
流程E
氧亲核试剂
Figure A0081427400163
                   GP B，方法a：双光气，EtOAc，77℃；然后t-BuOH
                   GP B，方法b：Boc2O，Cs2CO3，2-丁酮，52℃
                   GP B，方法c：i)Boc2O，DMAP，THF；ii)TFA，DCM，0℃氧的烷基化作用通过在适合的碱的存在下与各种醇的亲核芳族取代反应和随后的氨基官能保护加以制备。碱可以选自布朗斯台德碱类，例如氢氧化钾等。反应优选地在20℃与100℃之间的温度下，在极性、非质子传递溶剂中进行，例如二甲基甲酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或二甲基亚砜等。
氨基官能的保护例如可以这样完成，在一种碱的存在下，例如碳酸铯，通式XV化合物与二叔丁氧基碳酸酯反应。反应可以在20℃与60℃之间的温度下，在极性溶剂中进行，例如丙酮或丁酮等。
另一种完成该保护步骤的方法是首先在适合的碱的存在下，通过与光气或光气等价物的反应转化通式XV化合物中的氨基官能为异氰酸酯，然后用叔丁醇处理，得到所需的通式Vd化合物。
另一种适合于完成该保护步骤的方法是首先在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，通过与过量碳酸二叔丁氧基酯的反应转化通式XV化合物中的氨基官能为对应的二-Boc化合物，然后在二氯甲烷中用2当量TFA处理，得到所需的通式Vd化合物。
这些步骤的逆转也可以适用于通式Vb和Vc化合物，也就是说首先在关键的中间体XIV上进行亲核芳族取代，然后如合成流程E所示进行氨基官能的保护(合成流程D)。
另外一种制备通式Vd化合物的方法是使用O-烯丙基化合物XIX进行脱烯丙基化-烷基化程序，如流程E所述。脱烯丙基化作用是这样进行的，通过过渡金属催化的异构化作用，例如在铑(I)盐的存在下，例如Wilkinson氏催化剂[(PPh3)3RhCl]，或者在钯(II)盐的存在下，例如[(PPh3)2PdCl2]，然后是所得乙烯基醚的含水酸水解作用。在J.Org.Chem.(有机化学杂志)1973，38，3224中可以找到这种程序的实例。酚XX的烷基化作用可以这样进行，在一种碱的存在下，在适合的溶剂中，与通式R-X亲电试剂反应，其中R具有低级烷基、低级链烯基、乙酸烷基酯或苄基的含义，X代表离去基团，例如碘化物、溴化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到所需的通式Vd化合物。反应优选地在极性、非质子传递溶剂中进行，例如氯化溶剂，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷，酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮，或亚砜，如二甲基亚砜。碱可以选自位阻胺，例如Hünig氏碱，醇化物，例如甲醇钠和叔丁醇钠，氢化物，例如氢化钠，氢氧化物，例如氢氧化钾，碳酸盐，例如碳酸钾，或碳酸氢盐，例如碳酸氢钾。反应可以在-20℃与80℃之间的温度下进行，这取决于所要合成的具体化合物。关于通式Vd O-叔丁基化合物的合成，可以在80℃下，在甲苯或苯中，将酚XX用DMF-二叔丁基缩醛处理，如Synthesis(合成)1983，135所述。
按照合成流程F，
流程F
碳亲核试剂其中R2经由碳原子连接(R2例如代表低级烷氧基-羰基-甲基；氰基-甲基等)的通式Ve和Vf化合物可以从化合物XIII或XIV制备，例如通过在一种碱的存在下与丙二酸酯或半酯的反应，然后经由脱羧作用除去烷基羧酸酯之一。确切的反应条件因具体化合物的特性而异，在实施例中有所描述。
关键的中间体XIII和XIV可以如流程C所述制备。
关于携带一-碳-部分的通式Vh至Vl化合物，合成开始于已知的3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯。如合成流程C所述的标准碘化作用得到碘化物XXI，后者进而可以用Boc基团保护。甲基酯的还原作用例如可以这样进行，在非质子传递溶剂中，例如THF、***或甲苯，用硼氢化锂、硼氢化钠或氢化二异丁铵处理。醇的存在可能是有利的，例如甲醇、乙醇或异丙醇。还原作用优选地在-20℃与0℃之间的温度下进行。所得苄型醇Vh的进一步官能化遵循本领域技术人员已知的标准操作，例如转化为氯化物(Vk)。确切的反应条件因具体化合物的特性而异，在实施例中有所描述。
流程G
Figure A0081427400191
按照流程G，其中R1如上关于其中X是亚乙炔基的化合物所述的通式II化合物可以通过不同的途径从碘代化合物V制备，这取决于R1和R2的性质。如流程G所示，转化作用例如可以这样进行：
a)经由Sonogashira-型偶联直接连接R1-亚炔基-取代基与通式V化合物，然后还原硝基，或者
b)分成两步的Sonogashira-型偶联，其中首先偶联三甲代甲硅烷基-乙炔与通式V化合物，在甲醇中用氢氧化钠去保护后，得到中间体XVIII，然后可以经由第二步Sonogashira-型偶联用适当的反应剂R1-I、R1-Br或R1-OSO2CF3转化并还原硝基，得到所需的通式II化合物。
在实验部分可以找到关于各化合物的确切条件。
Figure A0081427400201
按照流程G，通式IV和IVa间二氧杂环己烯酮和β-酮基酯构件可以通过本领域技术人员已知的方法从对应的羧酸衍生物R3-COR制备，即游离酸、甲基或乙基酯和酰氯。在实验部分可以找到关于各化合物的确切条件。
流程I概括了另一种制备其中R1、R2和X具有如上所述含义且R3是通式C(O)NR4R5脲(其中的R4和R5是氢、低级烷基，或者R4和R5一起构成吗啉代-残基或N-甲基-哌嗪)的通式I化合物的合成途径：
流程I
在实验部分可以找到关于各化合物的确切条件。
按照本身已知的方法，并考虑所要转化为盐的化合物的性质，可以容易地制备药学上可接受的盐。适合于生成碱性式I化合物的药学上可接受的盐的无机或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。式I化合物及其药学上可接受的盐是亲代谢性谷氨酸盐受体拮抗剂，可以用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍，例如精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。其他可治疗的适应征是由旁路手术或移植导致的脑功能受限、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、由妊娠导致的低氧、心搏停止和低血糖。进一步可治疗的适应征是慢性与急性疼痛、亨廷顿氏舞蹈病、ALS、由AIDS导致的痴呆、眼部损伤、视网膜病、自发性震颤麻痹或由药物导致的震颤麻痹以及引起谷氨酸盐-缺乏功能的疾病，例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、烟瘾、***制剂成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍和抑郁。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以作为药物使用，例如药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，剂型例如片剂、包衣片、锭剂、硬与软胶囊剂、溶液、乳液或悬液。不过，给药也可以通过直肠方式进行，剂型例如栓剂，或肠胃外方式，剂型例如注射溶液。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以与药学上惰性的无机或有机载体一起进行加工，用于药物制剂的生产。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊剂的载体。适合于软胶囊剂的载体例如植物油、蜡、脂肪、半固体与液体多元醇等；不过根据活性物质的性质，在软胶囊剂的情况下通常不需要载体。适合于溶液和糖浆剂生产的载体例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。可以用于式I化合物水溶性盐的含水注射溶液的助剂例如醇、多元醇、甘油、植物油等，不过通常不是必要的。适合于栓剂的载体例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
如前所述，含有一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗学上的惰性赋形剂的药物也是本发明的客体，以及这类药物的生产方法，包括将一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐(如果需要的话，和一种或多种其他有治疗价值的物质)以及一种或多种治疗学上的惰性载体一起制成盖仑剂型。
剂量可以在宽限内变化，当然将在每种特定情况下根据个体需要加以调整。一般对全部所述适应征来说，用于口服或肠胃外给药的有效剂量是0.01-20mg/kg/天，优选为0.1-10mg/kg/天。关于体重70kg成人的每日剂量相应为0.7-1400mg/天，优选为7-700mg/天。
本发明还涉及式I化合物及其药学上可接受的盐在药物生产中的用途，该药物尤其用于上述种类急性和/或慢性神经病学障碍的控制或预防。
本发明化合物是第II组mGlu受体拮抗剂。根据下述测定法的测量，化合物显示50μM或以下的活性，通常为3μM或以下，理想为0.5μM或以下。下表是一些优选化合物的具体pKi值。
化合物   Ki mGlu2(μM)
3-(8-氯-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈     0.028
3-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈     0.305
3-(8-氯-4-氧代-7-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈     0.120
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸甲酯     0.051
2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酰胺     0.037
3-(8-甲氧基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈     0.046
3-(8-氰基甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈     0.016
4-(3-碘-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.021
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.012
[RS]-3-[4-氧代-8-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈     0.035
7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.018
[4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙腈     0.009
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.009
7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.032
8-(4-氟-苯基)-7-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.100
8-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.007
8-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.138
5-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-2-甲腈     0.168
4-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈     0.033
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.028
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b ][1，4]二氮杂-2-酮     0.108
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.021
8-(2，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.012
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.015
3-[7-(2，5-二氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈     0.006
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.013
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3 ]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮     0.010
mGlu2转染的CHO细胞膜上的[3H]-LY354740结合
转染和细胞培养
从Prof.S.Nakanishi(Kyoto，日本)获得编码pBluescript II中大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA，亚克隆至来自Invitrogen(NV Leek，荷兰)的真核表达载体pcDNA I-amp内。通过Chen & Okayama(1988)所述改进磷酸钙法，将这种载体构建物(pcDlmGR2)与编码新霉素耐药性基因的psvNeo质粒共转染至CHO细胞内。将细胞保持在来自GibcoBRL(Basel，瑞士)的Dulbecco改进的Eagle培养基中，培养基的L-谷氨酰胺最终浓度减低至2mM并含有10％透析胎牛血清。在G-418(最终1000μg/ml)的存在下进行选择。克隆体是这样鉴别的，通过5μg总RNA的逆转录，然后是PCR，条件是使用mGlu2受体特异性引物5’-atcactgcttgggtttctggcactg-3’和5’-agcatcactgtgggtggcataggagc-3’，在60mM Tris HCl(pH10)、15mM(NH4)2SO4、2mM MgCl2、25单位/ml Taq聚合酶中，在60℃下退火1分钟、在72℃下延伸30秒钟、在95℃下变性1分钟循环30次。
膜制备
收获经过如上培养的细胞，用冷PBS洗涤三次，在-80℃下冷冻。将颗粒物再次悬浮在冷的含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)中，在10000rpm下用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)匀化10秒钟。在4℃下离心30分钟后，颗粒物用相同缓冲液洗涤一次，用冷的含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)洗涤一次。利用Pierce法(Socochim，Lausanne，瑞士)测量蛋白质含量，使用牛血清白蛋白作为标准。
[3H]-LY354740结合
融化后，将膜再次悬浮在冷的含有2mM MgCl2和2mM CaCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7)(结合缓冲液)中。膜在测定中的最终浓度是25μg蛋白质/ml。在不同浓度待测试化合物的存在下，将膜与10nM [3H]-LY354740在室温下培养1小时，进行抑制实验。培养后，将膜过滤至Whatmann GF/C玻璃纤维滤器上，用冷的结合缓冲液洗涤5次。在10μM DCG IV(TOCRIS No.0975)的存在下测量非特异性结合。将滤器转移至含有10ml Ultima-gold闪烁流体(Packard，Zurich，瑞士)的塑料小瓶内后，在Tri-Carb 2500 TR计数器(Packard，Zurich，瑞士)中通过液体闪烁测量放射性。
数据分析
利用四参数对数方程绘制抑制曲线，得到IC50值和Hill系数。
实施例
下列实施例涉及(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(合成流程C)。
通用操作A
通过2-硝基苯胺的碘化作用制备4-碘-2-硝基苯胺(根据Wilson，J.Gerald；Hunt，Frederick C.Aust.J.Chem.(奥地利化学杂志)1983，36，2317-25)
向搅拌着的含有无水NaOAc(93-103g，1.125-1.25mol)的2-硝基苯胺(1.0mol)的HOAc(500ml)溶液中历经60分钟加入一氯化碘(59-66ml，1.125-1.25mol)的HOAc(300ml)溶液。将反应混合物加热至既定温度，直至薄层色谱(TLC)显示原料完全转化，在23℃下搅拌另外30分钟，然后缓慢用H2O(1000ml)稀释，分离结晶性产物。继续搅拌1小时，滤出产物，洗去HOAc，在60℃真空中干燥。
实施例A1
5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺
按照通用操作A，在HOAc/NaOAc中用一氯化碘碘化5-氯-2-硝基苯胺进行制备(80℃)。得到橙色固体。
MS(EI)298(M+)和300[(M+2)+]；mp 202-203℃(分解)
实施例A2
4-碘-5-甲基-2-硝基-苯胺
按照通用操作A，在HOAc/NaOAc中用一氯化碘碘化5-甲基-2-硝基苯胺进行制备(80℃)。得到红色固体。
MS(EI)278(M+)；mp 154℃(分解)
实施例A3
5-氨基-2-碘-4-硝基苯甲酸甲酯
按照通用操作A，在HOAc/NaOAc中用一氯化碘碘化3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(22.25g，{CAS-No.[99512-09-1]；如下分两步制备：在钢制高压釜内，将3-羟基-4-硝基苯甲酸(30g，164mmol)、NH4Cl(21.91g，410mmol)的25％氨水(180ml)溶液在160℃下加热7小时(内部压力：23巴)。冷却至23℃，蒸发至干。溶于H2O(200ml)，用浓H2SO4调节pH至pH1，用NaCl饱和，用EtOAc萃取(6×750ml)，合并有机层，经MgSO4干燥。过滤，在真空中除去溶剂，留下足够纯的3-氨基-4-硝基苯甲酸(22.26g，75％)，为橙色固体。将该物质悬浮在MeOH(500ml)中，加入浓H2SO4(3ml)，将混合物加热至65℃达2.5天。在真空中除去溶剂，将固体残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂，留下足够纯的3-氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(22.25g，93％)，为橙色固体。}进行制备(35℃)。得到橙色固体(29.38g，80％)。
MS(EI)322(M+)；mp 168℃(分解)
通用操作B
从2-硝基苯胺制备(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
方法a
在0℃下，向双光气(4.1ml，34.1mmol)的EtOAc(40ml)溶液中加入4-碘-2-硝基苯胺(45.5mmol)的EtOAc(200-500ml)溶液，将混合物加热至回流18小时。在真空中除去溶剂，留下棕色固体，用热己烷(200ml)研制。滤出固体物质，在减压下浓缩滤液，留下纯的4-碘-2-硝基苯基异氰酸酯，为黄色固体。将该物质在过量t-BuOH与CH2Cl2的混合物中回流2.5小时。除去溶剂，留下橙色固体，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
方法b
向4-碘-2-硝基苯胺(142mmol)与碳酸铯(55.5g，170mmol)在2-丁酮(740ml)中的混合物中滴加Boc2O(37.8g，173mmol)的2-丁酮(170ml)溶液，将所得混合物在52℃下搅拌26小时。在真空中除去溶剂，将残余物用H2O(240ml)与MeOH(240ml)的混合物处理，用己烷萃取(3×500ml)。合并己烷层，用盐水(200ml)洗涤，所有含水层用己烷(300ml)反萃取。合并所有己烷层，经MgSO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂，得到橙色固体，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
方法c
在23℃下，在70分钟内向4-碘-2-硝基苯胺(550mmol)与DMAP(1.22g，10mmol)的THF(1000ml)溶液中滴加Boc2O(246g，1128mmol)的THF(500ml)溶液，继续在23℃下搅拌75分钟。将全部混合物蒸发至干，在HV下干燥，留下深棕色固体(253.59g)。将该物质溶于DCM(1100ml)，冷却至0℃，滴加TFA(84ml，1100mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，倒在冰冷的饱和NaHCO3溶液中，用DCM萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，留下深棕色固体(199.71g)，涂在硅胶上，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
实施例B1
(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(30ml)中从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(7.0g，23.45mmol)与双光气(2.12ml，17.6mmol)制备异氰酸酯，然后在CH2Cl2(100ml)中用t-BuOH(100ml)处理。得到黄色固体(7.1g，76％)。
MS(EI)398(M+)和400[(M+2)+]；mp 82-84℃
实施例B2
(4-碘-5-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(50ml)中从4-碘-5-甲基-2-硝基-苯胺(实施例A2)(13.51g，48.6mmol)与双光气(4.4ml，36.4mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(150ml)和CH2Cl2(150ml)处理。得到黄色固体(14.1g，77％)。
MS(EI)378(M+)；mp 99-100℃
实施例B3
5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯甲酸甲酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(135ml)中从5-氨基-2-碘-4-硝基-苯甲酸甲酯(实施例A3)(5.5g，17mmol)与双光气(1.55ml，13mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(20ml)和CH2Cl2(70ml)处理。得到黄色固体(5.2g，72％)。
MS(ISP)440[(M+NH4)+]；mp 126℃
实施例B4
(5-烯丙氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(150ml)中从5-烯丙氧基-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例E1)(9.0g，28.2mmol)与双光气(2.6ml，21.2mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(80ml)和CH2Cl2(80ml)处理。得到黄色固体。
MS(ISP)421[(M+H)+]和438[(M+NH4)+]；mp93-95℃
实施例B5
(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(52ml)中从4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯胺(实施例E2)(2.85g，9.69mmol)与双光气(0.88ml，7.27mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(25ml)和CH2Cl2(25ml)处理。得到黄色固体(3.0g，79％)。
MS(EI)394(M+)；mp 171℃
实施例B6
[4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(50ml)中从4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯胺(实施例E3)(2.73g，8.08mmol)与双光气(0.8ml，6.06mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(25ml)和CH2Cl2(25ml)处理。得到黄色固体(3.0g，86％)。
MS(ISP)439[(M+H)+]，456[(M+NH4)+]和439[(M+Na)+]；mp109-111℃
实施例B7
[4-碘-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(100ml)中从[4-碘-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-苯胺(实施例E4)(8.0g，17mmol)与双光气(1.54ml，13mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(25ml)和CH2Cl2(25ml)处理。得到黄色的油(8.6g，89％)。
MS(ISP)588[(M+NH4)+]
实施例B8
(RS)-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法b)，在52℃下在2-丁酮(36.5ml)中，从(RS)-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯胺(实施例K14)(2.678g，5.7mmol)、Cs2CO3(2.23g，6.8mmol)和Boc2O(1.52g，7.0mmol)制备。得到黄色泡沫(2.0g，75％)。
MS(ISP)469[(M+H)+]和486[(M+NH4)+]；mp 32℃
实施例B9[Ve(R＝CN；R”＝Boc)]
(5-氰基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法a)，在EtOAc(150ml)中从(5-氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-乙腈(实施例Vf(R＝CN；R”＝H))(5.15g，17mmol)与双光气(2.05ml，17mmol)制备异氰酸酯，然后用t-BuOH(25ml)和CH2Cl2(25ml)处理。得到黄色固体(4.0g，58％)。
MS(ISN)402[(M-H)-]；mp 124-126℃
实施例B10
[5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法c)，从5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例E6)(13.9g，36.6mmol)和Boc2O(16.35g，75mmol)制备二-Boc化合物，然后在CH2Cl2中用2当量TFA处理。得到黄色固体(14.96g，85％)。
MS(ISP)481[(M+H)+]；mp 113-116℃
实施例B11
[4-碘-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作B(方法c)，从4-碘-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯胺(实施例E7)(2.88g，7.20mmol)和Boc2O(3.30g，15.12mmol)制备二-Boc化合物，然后在CH2Cl2中用2当量TFA处理。得到蜡状黄色固体(1.74g)。
MS(ISN)499[(M-H)-]
下列操作涉及在5-位携带氮取代基的(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(流程D)。
通用操作C
5-N-取代的-(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
方法a：从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯制备
将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)与所需的胺以及可选的甲苯或DMSO和/或DIPEA在23℃至100-130℃的温度下搅拌，直至TLC显示氯化物完全消失。将反应冷却至23℃，倒在冰水中，滤出沉淀，用水洗涤，在真空中干燥。在产物不沉淀的情况下，将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，在真空中除去溶剂，留下粗产物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到纯的标题化合物。
方法b：从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺制备
将5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(1.49g，5.0mmol)、所需的胺(6-25mmol)与适当的碱(例如NaHCO3、K2CO3、Et3N或DIPEA)(10-15mmol)的混合物在DMSO、DMF或甲苯(20-50ml)中在60-130℃下搅拌，直至TLC显示氯化物完全消失。将反应冷却至23℃，倒在冰水中，用1N HCl中和，滤出沉淀，用水洗涤，在真空中干燥。在产物不沉淀的情况下，将混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。过滤，在真空中除去溶剂，留下粗产物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到纯的标题化合物。遵循通用操作B完成氨基的保护。
实施例C1
[4-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在110℃下，将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(2.39g，6.0mmol)与1-甲基哌嗪(1.60ml，15mmol)在甲苯(4.5ml)中搅拌18小时进行制备。得到黄色固体(2.2g)。
MS(ISP)463[(M+H)+]；mp 134-136℃
实施例C2
(4-碘-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在115℃下，将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(2.0g，5.0mmol)与硫代吗啉(2.6ml)在甲苯(3.8ml)与DIPEA(1.7ml)中搅拌48小时进行制备。得到黄色固体(1.1g)。
MS(ISP)466[(M+H)+]；mp 132-134℃
实施例C3
(4-碘-5-吗啉-4-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(2.0g，5.0mmol)与吗啉(10ml)在回流下搅拌3小时进行制备。得到黄色固体(0.805g)。
MS(ISP)450[(M+H)+]；mp 43-44℃
实施例C4
[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在回流下，将(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(3.0g，7.53mmol)、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺(4，5)癸烷(4.82ml，37.63mmol)与DIPEA(2.58ml，15.0mmol)在甲苯(4ml)中搅拌6小时进行制备。得到橙色固体(4.0g)。
MS(ISP)506[(M+H)+]；mp 132-134℃
实施例C5
[4-碘-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法b)，在100℃下在DMSO(230ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(6.91g，23.15mmol)、4-甲氧基哌啶(4.0g，34.73mmol)和NaHCO3(5.83g，69.45mmol)制备。按照通用操作B(方法c)将所得棕色固体(7.95g)转化为标题化合物。得到黄色固体(6.55g)。
MS(ISP)478[(M+H)+]；mp 133-135℃
实施例C6
{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-碘-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在23℃下在DMSO(2.5ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(1.99g，5.0mmol)和2-甲氨基乙醇(2.00ml，25.0mmol)制备。得到黄色的胶(1.88g)。
MS(ISP)438[(M+H)+]
实施例C7
[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在23℃下在DMSO(2.5ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(1.99g，5mmol)和4-羟基哌啶(2.53ml，25mmol)制备。得到黄色固体(1.88g)。
MS(EI)463(M+)；mp 58-60℃
实施例C8
{5-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-碘-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在23℃下在DMSO(2.3ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(2.2g，5.5mmol)、4-(2-羟基乙氧基)哌啶(CAS-No.[40256-14-2](800mg，5.5mmol)和Et3N(2.3ml，16.5mmol)制备。得到黄色固体(1.65g)。
MS(EI)507(M+)；mp 64-65℃
实施例C9
[5-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
如下分两步制备：按照通用操作C(方法a)，在23℃下，(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(8.73g，21.9mmol)与3-吡咯啉(2.0ml，26.3mmol，70％纯，含有30％吡咯烷)、Et3N(9.12ml，65.7mmol)在DMSO(14ml)与EtOH(5ml)中反应，得到[5-(2，5-二氢-吡咯-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯与(4-碘-2-硝基-5-吡咯烷-1-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的7∶3混合物。得到黄色固体(8.57g)。一部分该物质(4.31g)与NMO(1.28g，11.0mmol)、2.5％OsO4的t-BuOH(1ml，0.1mmol)溶液和K2OsO4(40mg，0.1mmol)的丙酮(250ml)与H2O(100ml)溶液在23℃下反应6天进行二羟基化。得到标题化合物，为黄色无定形物(2.50g)。
MS(ISP)466[(M+H)+]
实施例C10
[5-(2-羟基-乙氨基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在23℃下在DMSO(20ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(3.99g，10mmol)和乙醇胺(3.01ml，50mmol)制备。得到黄色固体(4.53g)。
MS(ISP)424[(M+H)+]；mp 130-148℃
实施例C11
[5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作C(方法a)，在23℃下在DMSO中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)、(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐和Et3N制备。得到黄色固体(3.153g)。
MS(ISP)450[(M+H)+]；mp 158℃(分解)
下列操作涉及在5-位携带硫取代基的(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(流程D)。
通用操作D
从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯制备5-S-取代的-(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
向硫醇(2.2mmol)的DMF溶液中加入NaOMe溶液(5.4M MeOH溶液，0.41ml，2.2mmol)，然后加入(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(797mg，2.0mmol)，继续在23℃下搅拌，直至TLC显示氯化物完全消失。倒在冰冷的5％柠檬酸中，用EtOAc萃取，用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下橙色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
实施例D1
[5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作D，在DMF(2ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(399mg，1.0mmol)、2-二甲氨基乙硫醇盐酸盐(312mg，2.2mmol)和NaOMe的5.4M MeOH溶液(0.8ml，8.8mmol)制备。得到黄色固体(306mg)。
MS(ISP)468[(M+H)+]；mp 144℃
实施例D2
(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯硫烷基)-乙酸甲酯
按照通用操作D，在DMF(2ml)中，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(797mg，2.0mmol)、巯基乙酸甲酯(0.2ml，2.2mmol)和NaOMe的5.4M MeOH溶液(0.41ml，2.2mmol)制备。得到黄色固体(847mg)。
MS(EI)468(M+)；mp 110-112℃
下列操作涉及在5-位携带氧取代基的(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(流程E)。
通用操作E
从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺制备5-O-取代的-4-碘-2-硝基-苯胺
向KOH(85％，3.62-7.96g，55-121mmol)的DMSO(50ml)悬液中加入醇(125-500mmol)，将混合物在23℃下搅拌，直至全部KOH溶解。小量分批加入5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(15.0g，50mmol)，将所得深红色澄清溶液在23-60℃下搅拌，直至TLC显示氯化物完全消失。倒在冰冷的1N HCl或冰冷的饱和NH4Cl溶液中，用EtOAc或CHCl3萃取，用1N HCl或饱或NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。除去溶剂，留下深红色固体，经过硅胶柱色谱纯化，得到纯的标题化合物。
实施例E1
5-烯丙氧基-4-碘-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在DMSO(50ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(15.0g，50mmol)、烯丙醇(50ml)和KOH(7.96g，121mmol)制备。得到橙色固体(9.38g)。
MS(EI)320(M+)；mp 74℃
实施例E2
4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在DMSO(10ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(2.98g，10mmol)、甲醇(10ml)和KOH(1.45g，22mmol)制备。得到橙色固体(2.9g)。
MS(ISP)295[(M+H)+]和312[(M+NH4)+]；mp 189℃
实施例E3
4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在DMSO(8ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(2.98g，10mmol)、2-甲氧基乙醇(7.9ml，100mmol)和KOH(1.45g，22mmol)制备。得到橙色固体(2.8g)。
MS(ISN)337[(M-H)-]；mp 121-122℃
实施例E4
4-碘-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在60℃下在DMSO(25ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(9.48g，32mmol)、四甘醇一甲醚(19ml，91mmol)和KOH(2.31g，35mmol)制备。得到红色的油(8.4g)。
MS(ISP)471[(M+H)+]
实施例E5
(RS)-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-碘-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在23℃下在DMSO(10ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(4.48g，15mmol)、D，L-α，β-亚异丙基-甘油(10ml，81mmol)和KOH(1.01g，18mmol)制备。得到黄色固体(4.9g)。
MS(ISN)393[(M-H)-]；mp 151℃
实施例E6
5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-碘-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在23℃下在DMSO(25ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(14.9g，50mmol)、2-叔丁氧基乙醇(29.5g，250mmol)和KOH(3.99g，60mmol)制备。得到黄色固体(14.3g)。
MS(ISP)381[(M+H)+]；mp 144-146℃
实施例E7
4-碘-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯胺
按照通用操作E，在23℃下在DMSO(30ml)中，从5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(5.97g，20mmol)、4-甲氧基苯甲醇(4.98ml，40mmol)和KOH(1.58g，24mmol)制备。得到黄-棕色固体(2.94g)。
MS(ISN)399[(M-H)-]；mp 183℃
下列实施例涉及(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯和(5-氰基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制备(合成流程F)。
实施例XVI(R＝CO2Me；R’＝Me；R”＝Boc)
2-(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯
向KOBut(0.56g，5.02mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二甲酯(0.58ml，5.02mmol)，然后加入(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(1.00g，2.51mmol)，将所得深红色澄清溶液在100℃下搅拌，直至TLC显示氯化物完全消失。倒在冰冷的5％柠檬酸(100ml)中，用EtOAc萃取(2×100ml)，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到纯的标题化合物，为黄色的胶(1.13g，91％)。
MS(ISP)512[(M+NH4)+]和517[(M+Na)+]
实施例XVII(R＝CN；R’＝Et；R”＝H)
(RS)-(5-氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-氰基-乙酸乙酯
如实施例XVI所述制备，在100℃下，将5-氯-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例A1)(14.9g，50mmol)、氰基乙酸乙酯(14.7ml，100mmol)和KOBut(11.2g，100mmol)在DMSO(60ml)中搅拌2小时。得到深棕色胶。
MS(EI)375(M+)
实施例Ve(R＝CO2Me；R”＝Boc)
(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯
将2-(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(实施例XVI(R＝CO2Me；R’＝Me；R”＝Boc))(3.34g，6.76mmol)、LiCl(573mg，13.52mmol)与H2O(0.122ml，6.76mmol)在DMSO(46ml)中的混合物在100℃下搅拌7小时。倒在冰水中，用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 9∶1洗脱，得到纯的标题化合物，为黄色固体(1.37g，47％)。
MS(EI)436(M+)；mp 93℃
实施例Vf(R＝CN；R”＝H)
(5-氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-乙腈
如实施例Ve所述制备，在120℃下，将(RS)-(5-氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-氰基-乙酸乙酯(实施例XVII(R＝CN；R’＝Et；R”＝H))(20.62g，55mmol)和LiCl(9.33g，220mmol)在DMSO(370ml)与H2O(4.4ml)中搅拌2.5小时。得到绿-棕色固体。
MS(EI)303(M+)；mp 145-183℃
下列实施例涉及经由中间体氯化物制备(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯、对应的THP-醚以及(5-二甲氨基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(合成流程F)。
实施例Vh
(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯甲酸甲酯(实施例B3)(3.12g，7.39mmol)与MeOH(0.6ml，14.78mmol)的THF(44ml)溶液中加入LiBH4(0.32g，14.78mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。倒在5％柠檬酸中，用EtOAc萃取两次，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到纯的标题化合物，为黄色固体(2.64g，91％)。
MS(ISP)412[(M+NH4)+]；mp＞250℃
实施例Vi
(RS)-[4-碘-2-硝基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vh)(394mg，1.0mmol)与3，4-二氢-2H-吡喃(0.11ml，1.2mmol)在DCM(5ml)中的混合物中加入p-TsOH.H2O(约5mg)，将反应在0℃下搅拌1小时。用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，留下黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 9∶1洗脱，得到纯的标题化合物，为黄色的胶(470mg，98％)。
MS(ISN)477[(M-H)-]
实施例Vl
(5-二甲氨基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vh)、LiCl(3eq.)与吡啶(2eq.)在DMF中的混合物中加入甲磺酰氯(1.5eq.)，将反应在23℃下搅拌24小时。加入Me2NH的EtOH溶液(10eq.)，继续搅拌24小时。用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，留下黄色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/EtOAc 3∶1洗脱，得到纯的标题化合物，为黄色的油(421mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]
下列实施例涉及以区域异构纯的方式制备(2-氨基-4-芳基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯、[2-氨基-4-(1-链烯基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯和(2-氨基-4-芳酰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(合成流程B)。
通用操作F
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基硼酸的直接Suzuki-偶联制备(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0mmol)、芳基硼酸(4.5mmol)与PdCl2(PPh3)2(2mol％)的混合物在1，4-二噁烷(25ml)与2MNa2CO3溶液(7.5ml)中回流(或者与1M NaHCO3溶液(7.5ml)、LiCl(6.0mmol)和(Ph3P)4Pd(3mol％)在DME(30ml)中反应；也有可能与Et3N(9.0mmol)、Pd(OAc)2(3mol％)、PPh3(6mol％)在DMF(10ml)中在100℃下反应)，直至TLC显示碘化物完全转化。将混合物转移至分液漏斗内，加入H2O(25ml)，产物用***或EtOAc萃取(3×30ml)。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下棕色残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/***或环己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
实施例F1
(2-氯-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(1.20g，3.00mmol)和苯基硼酸(0.62g，3.30mmol)制备。得到黄色的油(843mg)。
MS(EI)348(M+)和350[(M+2)+]
实施例F2
(2-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(1.135g，3mmol)和苯基硼酸(630mg，3.3mmol)制备。得到黄色的油(971mg)。
MS(EI)328(M+)
实施例F3
(RS)-{4’-氟-5-硝基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-{4-碘-2-硝基-5-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-4319/000，在0℃下在DCM中，将[5-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C7)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备](1.09g，2.0mmol)和4-氟苯基硼酸制备。得到橙色固体(894mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]；mp 144-146℃
实施例F4
(RS)-(4’-氟-5-硝基-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-(4-碘-2-硝基-5-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-4355/000，在0℃下在DCM中，将{5-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-碘-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例C8)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备](950mg，1.87mmol)和4-氟苯基硼酸(314mg，2.25mmol)制备。得到粘性橙色的油(930mg)。
MS(ISP)560[(M+H)+]；mp 144-146℃
实施例F5
(RS)-[4’-氟-5-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-[4-碘-2-硝基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vi)和4-氟苯基硼酸制备。得到橙色的油(1.24g)。
实施例F6
(2-氰基甲氧基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-氰基甲氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S2)(838mg，2.0mmol)和4-氟苯基硼酸(392mg，2.8mmol)制备。得到黄色固体(333mg)。
MS(ISP)405[(M+NH4)+]；mp 148℃
实施例F7
(2-二甲氨基甲基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-二甲氨基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例VI)和4-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(1.01g)。
实施例F8
[2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[5-(顺式-2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-4741/000，在23℃下在DMF中，将[5-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C9)用2，2-二甲氧基丙烷和催化量TsOH.H2O处理进行制备](845mg，1.67mmol)和4-氟苯基硼酸(327mg，2.34mmol)制备。得到黄色固体(634mg)。
MS(ISP)474[(M+H)+]；mp 119℃
实施例F9
(4’-氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(3.68g，9.34mmol)和4-氟苯基硼酸(3.61g，25.8mmol)制备。得到黄色固体(2.69g)。
MS(ISN)361[(M-H)-]；mp 250℃
实施例F10
[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C4)(4.0g，7.02mmol)和4-氟苯基硼酸(1.33g，9.5mmol)制备。得到黄色固体(2.43g)。
mp 213℃(分解)
实施例F11
(4’-氟-2-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(756mg，2.0mmol)和4-氟苯基硼酸(420mg，3.0mmol)制备。得到黄色无定形物(611mg)。
MS(ISN)345[(M-H)-]
实施例F12
(4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-5-硝基-联苯-2-基氧基)-乙酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例S1)(2.14g，4.33mmol)和4-氟苯基硼酸(728mg，5.2mmol)制备。得到橙色固体(1.80g)。
MS(ISN)461[(M-H)-]；mp 92-93℃
实施例F13
(2-氯-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)和4-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(625mg)。
MS(EI)366(M+)
实施例F14
[4’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B6)和4-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(1.833g)。
MS(EI)406(M+)
实施例F15
[2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B10)和4-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(735mg)。
MS(ISP)449[(M+H)+]
实施例F16
[4’-氟-5-硝基-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[4-碘-2-硝基-5-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-6758/000，各自在100℃下，在二噁烷中将[5-(2-羟基-乙氨基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C10)用1，1’-羰基二咪唑处理，然后在吡啶中用催化量DMAP处理进行制备](503mg，1.12mmol)和4-氟苯基硼酸(235mg，1.68mmol)制备。得到黄色固体(310mg)。
MS(ISN)416[(M-H)-]；mp 201℃
实施例F17
(4’-氟-2-甲氧基-2’-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)和4-氟-2-甲基-苯基硼酸制备。得到黄色固体(699mg)。
MS(EI)376(M+)
实施例F18
(2-叔丁氧基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-叔丁氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S4)(1.4g，3.21mmol)和4-氟苯基硼酸(0.67g，4.42mmol)制备。得到黄色无定形物(1.2g)。
MS(EI)404(M+)
实施例F19
(2-叔丁氧基-2’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-叔丁氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S4)(1.4g，3.21mmol)和2-氟苯基硼酸(0.67g，4.83mmol)制备。得到黄色无定形物(960mg)。
MS(EI)404(M+)
实施例F20
(RS)-{4’-氟-5-硝基-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-{4-碘-2-硝基-5-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-6376/000，在0℃下在DCM中，将[5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C11)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备]和4-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(1.053g)。
MS(ISP)502[(M+H)+]
实施例F21
(2’-氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(1.00g，2.54mmol)和2-氟苯基硼酸(0.60g，4.32mmol)制备。得到黄色无定形物(687mg)。
MS(EI)362(M+)
实施例F22
[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C4)(1.89g，3.47mmol)和2-氟苯基硼酸(0.63g，4.49mmol)制备。得到黄色固体(1.46g)。
MS(ISP)474[(M+H)+]；mp 164℃
实施例F23
(2’，5’-二氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(3.94g，10mmol)和2，5-二氟苯基硼酸(2.21g，14mmol)制备。得到黄色无定形物(1.05g)。
MS(ISN)379[(M-H)-]
实施例F24
[2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B6)和2-氟苯基硼酸制备。得到黄色固体(3.63g)。
MS(ISN)405[(M-H)-]
实施例F25
(RS)-[2’-氟-5-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-[4-碘-2-硝基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vi)和2-氟苯基硼酸制备。得到黄色液体(2.606g)。
MS(ISN)445[(M-H)-]
实施例F26
[2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从[4-碘-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B11)(1.69g，3.38mmol)和2-氟苯基硼酸(0.61g，4.39mmol)制备。得到黄色泡沫(940mg)。
MS(ISP)469[(M+H)+]
实施例F27
(2-叔丁氧基-2’，5’-二氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(5-叔丁氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S4)(3.00g，6.88mmol)和2，5-二氟苯基硼酸(2.23g，14.1mmol)制备。得到黄色无定形物(2.30g)。
MS(ISN)421[(M-H)-]
通用操作G
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与双(频哪醇根合)二硼的Suzuki-偶联随后与芳基卤化物反应制备(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.0mmol)、双(频哪醇根合)二硼(2.2mmol)、KOAc(6.0mmol)与PdCl2(PPh3)2(3mol％)在1，4-二噁烷(25ml)中的混合物在100℃下搅拌，直至TLC显示碘化物完全转化(参见Tetr.Lett.(四面体快报)1997，38，3841-3844)。加入芳基卤化物(4.0mmol)、PdCl2(PPh3)2(3mol％)和2M Na2CO3溶液(7.5ml)后，将混合物在100℃下搅拌，直至TLC显示中间体硼酸酯完全转化。将混合物转移至分液漏斗内，加入H2O(30ml)，产物用***或EtOAc萃取(3×50ml)。合并有机层，用盐水(100ml)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下棕色残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用环己烷/***或环己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
通用操作H
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基硼酸的羰基化Suzuki-偶联制备(4-芳酰基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)、芳基硼酸(1.1mmol)、K2CO3(3.0mmol)与PdCl2(PPh3)2(3mol％)在茴香醚(6ml)中的混合物在80℃和CO-气氛下搅拌，直至TLC显示碘化物完全转化(参见Tetr.Lett.(四面体快报)1993，34，7595-7598)。将混合物转移至分液漏斗内，加入H2O(30ml)，产物用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下黄色残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
通用操作J
通过(2-硝基-4-三丁基甲锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯的Stille-偶联或(4-碘-2-硝基苯基)-氨基甲酸叔丁酯与三烷基芳基锡烷的Stille-偶联制备(4-芳基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯或(4-{链烯基-、环烯基-或杂环烯基}-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将(2-硝基-4-三丁基甲锡烷基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.0mmol；按照Bull.Chem.Soc.Jpn.(日本化学会公报)1983，56，3855-3856，在60℃下在甲苯(20ml中，对应的(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B)(10mmol)与六丁基二锡烷(7.5ml，15mmol)和Pd(PPh3)4(116mg，0.1mmol)反应5天进行制备)、芳基卤化物或三氟甲磺酸乙烯酯(0.95-6.0mmol)、无水LiCl(126mg，3.0mmol)与Pd(PPh3)4(5mol％)在DME(3ml)中的混合物在100℃和氩气氛下搅拌，直至TLC显示锡烷消耗完全。将反应冷却至23℃，与饱和KF水溶液(5ml)搅拌45分钟，通过C盐过滤，用***洗涤，滤液经MgSO4干燥。在真空中除去溶剂，留下棕色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
下列实施例涉及以区域异构纯的方式制备(2-氨基-4-芳基乙炔基-苯基-氨基甲酸叔丁酯(合成流程G)。
通用操作K
通过(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与炔属化合物的Sonogashira-偶联、(4-乙炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与芳基卤化物的Sonogashira-偶联和8-碘-4-芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮与炔属化合物的Sonogashira-偶联制备(4-炔基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将卤化物(3.0-4.5mmol)、炔属化合物(3.0-4.5mmol)、Et3N(13.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(5mol％)与PPh3(2.5mol％)在THF(12ml)中的混合物(可以加入极不溶性物质DMF(至多12ml))在23℃下搅拌20分钟，同时用氩净化。加入CuI(1.2mol％)，继续在60℃和氩气氛下搅拌，直至TLC显示最少组分完全转化(参见J.Org.Chem.(有机化学杂志)1998，63，8551)。将混合物转移至分液漏斗内，加入5％柠檬酸(50ml)，产物用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有机层，用饱和NaHCO3溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，然后经MgSO4干燥。除去溶剂，留下黄色残余物，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/乙酸乙酯研制，和/或用己烷或含水EtOH研制，得到标题化合物。
实施例K1
(5-氯-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-氯-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B1)(1.2g，3.0mmol)和苯乙炔(0.5ml，4.5mmol)制备。得到黄色固体(944mg)。
MS(ISN)371[(M-H)-]和373[(M-H+2)-]；mp 166-167℃
实施例K2
(5-甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(4-碘-5-甲基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B2)(1.13g，3.0mmol)和苯乙炔(0.5ml，4.5mmol)制备。得到绿-黄色固体(794mg)。
MS(EI)352(M+)；mp 161-164℃
实施例K3
[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[4-碘-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C1)(1.34g，3.0mmol)和苯乙炔(0.5ml，4.5mmol)制备。得到绿-黄色固体(1.1g)。
MS(ISP)437[(M+H)+]；mp 170℃
实施例K4
(5-吗啉-4-基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(4-碘-5-吗啉-4-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C3)(890mg，2.0mmol)和苯乙炔(0.33ml，3.0mmol)制备。得到橙色固体(580mg)。
MS(ISP)424[(M+H)+]；mp 190-191℃
实施例K5
(2-硝基-4-苯乙炔基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(4-碘-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C2)(1.0g，2.15mmol)和苯乙炔(0.36ml，3.22mmol)制备。得到橙色固体(620mg)。
MS(ISP)440[(M+H)+]和462[(M+Na)+]；mp 201℃(分解)
实施例K6
[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
如下分两步制备：
在0℃下，向(4-碘-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C2)(465mg，1mmol)的丙酮(25ml)与H2O(1ml)溶液中加入0.3M钼酸铵溶液(0.3ml)和33％H2O2(2.3ml)，将混合物在23℃下搅拌1小时。得到[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(497mg，1.0mmol)，为黄色无定形物，再按照通用操作K与苯乙炔(0.17ml，1.5mmol)反应。得到黄色固体(245mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]；mp 217-221℃
实施例K7
[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C4)(3.80g，7.53mmol)和苯乙炔(1.24ml，11.3mmol)制备。得到橙色固体(1.8g)。
MS(ISN)478[(M-H)-]；mp 179-180℃
实施例K8
[5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例D1)(721mg，1.54mmol)和苯乙炔(0.25ml，2.31mmol)制备。得到黄色无定形物(595mg)。
MS(ISP)442[(M+H)+]；mp 179-180℃
实施例K9
(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯硫烷基)-乙酸甲酯
按照通用操作K，从(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯硫烷基)-乙酸甲酯(实施例D2)(780mg，1.67mmol)和苯乙炔(0.27ml，2.5mmol)制备。得到橙色固体(700mg)。
MS(ISP)460[(M+NH4)+]；mp 125-127℃
实施例K10
[5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[4-碘-5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B6)(876mg，2mmol)和苯乙炔(0.33ml，3mmol)制备。得到黄色固体(569mg)。
MS(ISP)413[(M+H)+]和430[(M+NH4)+]；mp 118-119℃
实施例K11
(5-甲氧基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(4-碘-5-甲氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B5)(1.18g，3.00mmol)和苯乙炔(0.58ml，4.5mmol)制备。得到黄色固体(1.1g)。
MS(EI)368(M+)；mp 129℃
实施例K12
[5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[4-碘-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B7)(5.7g，10.0mmol)和苯乙炔(1.65ml，15mmol)制备。得到黄色的油(5.2g)。
MS(ISN)543[(M-H)-]
实施例K13
(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例S1)(1.46g，2.99mmol)和苯乙炔(0.49ml，4.49mmol)制备。得到黄色固体(1.4g)。
MS(ISP)486[(M+NH4)+]；mp 130℃
实施例K14
(RS)-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯胺
按照通用操作K，从(RS)-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-碘-2-硝基-苯胺(实施例E5)(4.5g，11.4mmol)和苯乙炔(1.88ml，17.1mmol)制备。得到橙色固体(5.4g)。
MS(ISN)367[(M-H)-]；mp 147-149℃
实施例K15
5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯
按照通用操作K，从5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯甲酸甲酯(实施例B3)(1.22g，2.89mmol)和苯乙炔(0.48ml，4.34mmol)制备。得到黄色固体(793mg)。
MS(ISP)397[(M+H)+]和414[(M+NH4)+]；mp 173℃
实施例K16
(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯基)-乙酸甲酯
按照通用操作K，从(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(实施例Ve(R＝CO2Me；R”＝Boc))(1.32g，3.03mmol)和苯乙炔(0.5ml，4.55mmol)制备。得到黄色固体(1.1g)。
MS(ISP)411[(M+H)+]，428[(M+NH4)+]和433[(M+Na)+]；mp134℃
实施例K17
(5-氰基甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-氰基甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B9[Ve(R＝CN；R”＝Boc)])(3.97g，9.85mmol)和苯乙炔(3.24ml，29.56mmol)制备。得到橄榄色固体(1.6g)。
MS(ISP)395[(M+NH4)+]；mp 166℃
实施例K18
(RS)-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-68-5451/000(3.23g，7.11mmol)；在23℃下在丙酮(250ml)和H2O(100ml)中，(5-烯丙氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B4)(4.20g，10.0mmol)与NMO(1.28g，11.0mmol)、含2.5％OsO4的t-BuOH(1ml，0.1mmol)和K2OSO4(40mg，0.1mmol)反应6天进行制备]和苯乙炔(1.17ml，10.67mmol)制备。得到黄色固体(2.74g)。
MS(ISP)429[(M+H)+]；mp 157℃(分解)
实施例K19
(5-羟甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vh)(2.61g，6.62mmol)和苯乙炔(1.10ml，9.93mmol)制备。得到黄色固体(1.76g)。
MS(ISP)386[(M+NH4)+]；mp 177℃(分解)
实施例K20
[5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从[4-碘-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例C5)(1.0g，2.1mmol)和苯乙炔(0.35ml，3.15mmol)制备。得到黄色固体(799mg)。
mp 147-150℃
实施例K21
(5-氰基甲氧基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-氰基甲氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S2)(605mg，1.44mmol)和苯乙炔(0.24ml，2.16mmol)制备。得到黄色固体(508mg)。
MS(EI)393(M+)；mp 170℃
实施例K22
[4-(4-氟-苯乙炔基)-5-羟甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-羟甲基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例Vh)(2.00g，5.07mmol)和4-氟苯乙炔(0.91g，7.61mmol)制备。得到黄色固体(1.55g)。
MS(ISN)385[(M-H)-]；mp 198℃
实施例K23
(RS)-(4-(4-氟-苯乙炔基)-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作F，从(RS)-(4-碘-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯[RO-68-3820/000；在0℃下在DCM中，将{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-碘-2-硝基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例C6)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备](2.09g，4.01mmol)和4-氟苯乙炔(0.72g，6.02mmol)制备。得到黄-棕色固体(1.84g)。
MS(ISP)514[(M+H)+]；mp 134℃
实施例K24
(RS)-{2-硝基-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(RS)-{4-碘-2-硝基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例S3)(743mg，1.46mmol)和苯乙炔(0.24ml，2.19mmol)制备。得到黄-棕色粘性油(429mg)。
MS(EI)393(M+)
实施例K25
按照通用操作K，从[5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-碘-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B10)(1.44g，3.0mmol)和4-氟苯乙炔(541mg，4.5mmol)制备。得到黄色固体(777mg)。
MS(EI)472(M+)；mp 96-98℃
实施例K26
[5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(5-叔丁氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例S4)(1.40g，3.21mmol)和4-氟苯乙炔(0.66g，5.46mmol)制备。得到棕色固体(520mg)。
MS(EI)428(M+)；mp 201℃
通用操作L
通过(2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的还原作用制备(2-氨基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯；还通过3-芳基-N-(2-硝基-苯基)-3-氧代-丙酰胺的还原作用和伴随的环化作用制备4-芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
方法a：催化氢化
将硝基化合物(1.0mmol)的MeOH或EtOH与THF(1∶1约20ml)溶液与10％披钯碳(20mg)或阮内镍(20mg)的混合物在23℃和氢气氛下剧烈搅拌，直至TLC显示完全转化。滤出催化剂，用MeOH或EtOH与THF(1∶1)彻底洗涤，在真空中除去溶剂，得到标题化合物，一般对进一步的转化来说是足够纯的。
方法b：用SnCl2·2H2O还原
在氩气氛下，将硝基化合物(1.0mmol)与SnCl2·2H2O(5.0mmol)的混合物在70-80℃ EtOH(30ml)中或者在23℃吡啶(3ml)与DMF(12ml)中搅拌，直至TLC显示完全转化(参见Tetr.Lett.(四面体快报)1984，25，839)。加入饱和NaHCO3溶液调节反应混合物的pH至8，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下黄色固体，如果有必要的话可以经过硅胶柱色谱纯化。
方法c：用Zn和NH4Cl还原
向硝基化合物(1.0mmol)在EtOH/THF/饱和NH4Cl溶液(1∶1∶1，30ml)中的混合物中加入锌粉(3.0mmol)，将混合物在70℃和氩气氛下搅拌，直至TLC显示完全转化。如方法b所述进行含水操作。
方法d：用Fe和HOAc还原
向硝基化合物(1.0mmol)在THF/H2O(4∶1，10-50ml)中的混合物中加入Fe粉(6.0mmol)，然后加入HOAc(10-12滴)，将混合物在70℃和氩气氛下搅拌，直至TLC显示完全转化。如方法b所述进行含水操作。
实施例L1
(2-氨基-4-碘-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.54g，11.3mmol)还原(4-碘-2-硝基-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C2)(1.05g，2.25mmol)进行制备。得到浅黄色固体(993mg)。
MS(ISP)436[(M+H)+]；mp 125-127℃
实施例L2
(2-氨基-4-碘-5-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.9g，8.27mmol)还原(4-碘-5-吗啉-4-基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例C3)(753g，1.65mmol)进行制备。得到黄色固体(696mg)。
MS(ISP)420[(M+H)+]；mp 139-143℃
实施例L3
(2-氨基-5-氯-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.245g，10mmol)还原(5-氯-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K1)(742mg，2.0mmol)进行制备。得到橙色固体(483mg)。
  MS(ISP)343[(M+H)+]和345[(M+2+H)+]
  实施例L4
  (2-氨基-5-甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
  按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.37g，10.3mmol)还原(5-甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K2)(741mg，2.1mmol)进行制备。得到浅棕色固体(419mg)。
MS(ISP)323[(M+H)+]；mp 172-173℃
实施例L5
[2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.8g，12.4mmol)还原[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K3)(1.08g，2.48mmol)进行制备。得到橙色固体(1.0g)。
MS(ISP)407[(M+H)+]；mp 81-85℃
实施例L6
(5-氨基-2-氯-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.53g，11.2mmol)还原(2-氯-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F1)(783mg，2.24mmol)进行制备。得到黄色固体(684mg)。
MS(ISP)318(M+)和320[(M+2)+]；mp 109-111℃
实施例L7
(5-氨基-2-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F2)(921mg，2.8mmol)进行制备。得到白色固体(796mg)。
MS(ISP)298(M+)；mp 122℃
实施例L8
[2-氨基-5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.41g，6.25mmol)还原[5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K8)(551mg，1.25mmol)进行制备。得到橙色泡沫(510mg)。
MS(ISP)412[(M+H)+]；mp 115-117℃
实施例L9
(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯硫烷基)-乙酸甲酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.62g，7.16mmol)还原(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯硫烷基)-乙酸甲酯(实施例K9)(634mg，1.43mmol)进行制备。得到橙色的胶(590mg)。
MS(ISP)413[(M+H)+]，435[(M+Na)+]和451[(M+K)+]
实施例L10
(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯基)-乙酸甲酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(3.00g，13.28mmol)还原(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯基)-乙酸甲酯(实施例K16)(1.09g，2.66mmol)进行制备。得到浅黄色固体(900mg)。
MS(ISP)381[(M+H)+]和403[(M+Na)+]；mp 130℃
实施例L11
[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(3.88g，17.2mmol)还原[5-(2-甲氧基-乙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K10)(1.417g，3.44mmol)进行制备。得到黄白色固体(1.04g)。
MS(EI)382(M+)；mp 105-107℃
实施例L12
(2-氨基-5-吗啉-4-基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.5g，6.65mmol)还原(5-吗啉-4-基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K4)(563mg，1.329mmol)进行制备。得到红-棕色固体(488mg)。
MS(ISP)394[(M+H)+]；mp 174-176℃
实施例L13
(2-氨基-5-甲氧基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(3.06g，13.57mmol)还原(5-甲氧基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K11)(1.00g，2.71mmol)进行制备。得到黄色固体(870mg)。
MS(EI)388(M+)；mp 158℃
实施例L14
4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(2.15g，9.51mmol)还原5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯(实施例K15)(754mg，1.90mmol)进行制备。得到粉色固体(431mg)。
MS(EI)366(M+)；mp 164℃
实施例L15
[2-氨基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(6.2g，27.54mmol)还原[5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K12)(3.0g，5.51mmol)进行制备。得到棕色的油(2.9g)。
MS(ISP)515[(M+H)+]
实施例L16
(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(3.18g，14.10mmol)还原(5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例K13)(1.32g，2.82mmol)进行制备。得到橙色无定形物(1.2g)。
MS(ISP)439[(M+H)+]和461[(M+Na)+]
实施例L17
(2-氨基-5-氰基甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.13g，5.0mmol)还原(5-氰基甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K17)(377mg，1.0mmol)进行制备。得到橙色固体(338mg)。
MS(ISP)348[(M+H)+]和370[(M+Na)+]；mp 143℃
实施例L18
[2-氨基-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯和[2-氨基-5-(4，4-二乙氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(4.0g，18.0mmol)还原[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K7)(1.73g，3.6mmol)进行制备。分别得到棕色固体(418mg)和深棕色固体(379mg)。
MS(ISP)450[(M+H)+]；mp 79-82℃；MS(ISP)480[(M+H)+]
实施例L19
[2-氨基-5-(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(564mg，2.5mmol)还原[5-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K6)(235mg，0.5mmol)进行制备。得到棕色固体(418mg，不纯物，不经纯化和鉴别直接用于实施例6)。
实施例L20
(RS)-[2-氨基-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(4.6g，20.32mmol)还原(RS)-[5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B8)(1.90g，4.06mmol)进行制备。在23℃下，将粗产物与2，2-二甲氧基丙烷(5ml)和p-TsOH.H2O(1.1eq.)在DMF(5ml)中搅拌4小时再次保护。得到棕色固体(1.1g)。
MS(ISP)439[(M+H)+]，461[(M+Na)+]和477[(M+K)+]
实施例L21
4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-苯甲酸甲酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(8.02g，35.55mmol)还原5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯甲酸甲酯(实施例B3)(3.00g，7.11mmol)进行制备。得到浅红色泡沫(1.9g)。
MS(ISP)393[(M+H)+]；mp 60-78℃
实施例L22
(RS)-[2-氨基-5-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O(1.02g，4.5mmol)还原(RS)-[2-硝基-5-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-68-8108/000(411mg，0.9mmol)；在0至23℃下在THF中，将(RS)-[5-(2，3-二羟基-丙氧基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K18)用1，1’-羰基二咪唑处理进行制备]进行制备。得到杏黄色固体(370mg)。
MS(ISP)425[(M+H)+]；mp 140℃
实施例L23
(2-氨基-5-乙氧基甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原碳酸5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苄基酯甲基酯[RO-68-8481/000，在0℃下在THF中，将(5-羟甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K19)用氯甲酸甲酯和Et3N处理进行制备]进行制备。得到棕色无定形物(139mg)。
MS(ISP)367[(M+H)+]
实施例L24
2，2-二甲基-丙酸4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苄基酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原2，2-二甲基-丙酸5-叔丁氧羰基氨基-4-硝基-2-苯乙炔基-苄基酯[RO-68-9779/000，在0至23℃下在吡啶中，将(5-羟甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K19)用新戊酰氯和催化量DMAP处理进行制备]进行制备。得到黄色无定形物(182mg)。
MS(ISN)421[(M-H)-]
实施例L25
(RS)-[2-氨基-4-苯乙炔基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-[2-硝基-4-苯乙炔基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-2829/000；在0℃下在DCM中，将(5-羟甲基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K19)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备]进行制备。得到黄色固体(1.78g)。
MS(ISN)421[(M-H)-]；mp 158℃
实施例L26
[2-氨基-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原[5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K20)(727mg，1.61mmol)进行制备。得到黄色固体(489mg)。
MS(ISP)422[(M+H)+]；mp 173-176℃
实施例L27
(2-氨基-5-氰基甲氧基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(5-氰基甲氧基-2-硝基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K21)(395mg，0.91mmol)进行制备。得到黄色无定形物(219mg)。
MS(ISP)364[(M+H)+]
实施例L28
(RS)-[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯[RO-69-3877/000；在0℃下在DCM中，将[4-(4-氟-苯乙炔基)-5-羟甲基-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K22)用3，4-二氢-2H-吡喃和催化量TsOH.H2O处理进行制备]进行制备。得到浅棕色无定形物(990mg)。
MS(ISP)441[(M+H)+]
实施例L29
(RS)-(2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-(4-(4-氟-苯乙炔基)-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例K23)(1.79g，3.49mmol)进行制备。得到浅棕色无定形物(1.20g)。
MS(ISP)484[(M+H)+]
实施例L30
(RS)-{2-氨基-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-{2-硝基-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例K24)(420mg，0.87mmol)进行制备。得到浅棕色固体(346mg)。
MS(ISP)453[(M+H)+]
实施例L31
(RS)-{5-氨基-4’-氟-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(RS)-{4’-氟-5-硝基-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例F3)(845mg，1.64mmol)进行制备。得到浅绿色固体(758mg)。
MS(ISP)486[(M+H)+]；mp 157-161℃
实施例L32
[2-氨基-5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原[5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K25)(744mg，1.57mmol)进行制备。得到浅黄色固体(575mg)。
MS(ISP)443[(M+H)+]；mp 149-150℃
实施例L33
(RS)-(5-氨基-4’-氟-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(RS)-(4’-氟-5-硝基-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F4)(900mg，1.61mmol)进行制备。得到浅棕色泡沫(779mg)。
MS(ISP)530[(M+H)+]；mp 56-58℃
实施例L34
(RS)-[5-氨基-4’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-[4’-氟-5-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F5)进行制备。得到橙色固体(1.15g)。
mp 139-142℃
实施例L35
(5-氨基-2-氰基甲氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(2-氰基甲氧基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F6)(310mg，0.8mmol)进行制备。得到浅棕色固体(220mg)。
MS(ISN)356[(M-H)-]；mp 118-119℃
实施例L36
(5-氨基-2-二甲氨基甲基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(2-二甲氨基甲基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F7)进行制备。得到黄色固体(908mg)。
mp 97-125℃
实施例L37
[5-氨基-2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F8)(610mg，1.29mmol)进行制备。得到黄白色泡沫(578mg)。
MS(ISP)444[(M+H)+]
实施例L38
(5-氨基-4’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(4’-氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F9)(2.64g，7.29mmol)进行制备。得到黄白色固体(2.36g)。
MS(ISP)333[(M+H)+]；mp 155℃(分解)
实施例L39
[5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F10)(2.4g，5.0mmol)进行制备。得到绿色固体(2.37g)。
MS(ISP)444[(M+H)+]
实施例L40
(5-氨基-4’-氟-2-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(4’-氟-2-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F11)(560mg，1.62mmol)进行制备。得到浅棕色固体(512mg)。
MS(ISP)317[(M+H)+]；mp 112℃
实施例L41
(5-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-联苯-2-基氧基)-乙酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-5-硝基-联苯-2-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例F12)(2.29g，4.95mmol)进行制备。得到深蓝色固体(2.14g)。
MS(ISP)433[(M+H)+]；mp 30-33℃
实施例L42
(5-氨基-2-氯-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(2-氯-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F13)进行制备。得到浅红色固体(544mg)。
MS(ISP)337[(M+H)+]
实施例L43
[5-氨基-4’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[4’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F14)进行制备。得到浅棕色固体(1.652g)。
MS(ISP)377[(M+H)+]
实施例L44
[5-氨基-2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F15)进行制备。得到紫色固体(547mg)。
MS(ISP)419[(M+H)+]；mp 133℃(分解)
实施例L45
[5-氨基-4’-氟-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[4’-氟-5-硝基-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F16)(280mg，0.67mmol)进行制备。得到黄色固体(277mg)。
MS(ISP)388[(M+H)+]；mp 210℃
实施例L46
(5-氨基-4’-氟-2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(4’-氟-2-甲氧基-2’-甲基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F17)进行制备。得到棕色固体(588mg)。
MS(ISP)347[(M+H)+]
实施例L47
(5-氨基-2-叔丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2-叔丁氧基-4’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F18)(1.15g，2.84mmol)进行制备。得到粉色固体(747mg)。
MS(ISP)375[(M+H)+]；mp 139℃
实施例L48
(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2-叔丁氧基-2’-氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F19)(930mg，2.3mmol)进行制备。得到粉色固体(649mg)。
MS(ISP)375[(M+H)+]；mp 130℃
实施例L49
(RS)-{5-氨基-4’-氟-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(RS)-{4’-氟-5-硝基-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例F20)进行制备。得到深绿色固体(852mg)。
MS(ISP)472[(M+H)+]
实施例L50
(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2’-氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F21)(649mg，1.79mmol)进行制备。得到浅棕色固体(352mg)。
MS(ISP)333[(M+H)+]；mp 161℃
实施例L51
[5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F22)(1.39g，2.94mmol)进行制备。得到浅米色固体(1.01g)。
MS(ISP)444[(M+H)+]；mp 198℃
实施例L52
(5-氨基-2’，5’-二氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2’，5’-二氟-2-甲氧基-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F23)(1.05g，2.76mmol)进行制备。得到米色固体(618mg)。
MS(ISN)349[(M-H)-]；mp 144℃
实施例L53
[5-氨基-2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化[2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F24)进行制备。得到紫色固体(2.581g)。
实施例L54
(RS)-[5-氨基-2’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原(RS)-[2’-氟-5-硝基-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F25)进行制备。得到黄色液体(2.676g)。
MS(ISP)439[(M+Na)+]
实施例L55
[5-氨基-2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原[2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-硝基-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例F26)(0.90g，1.92mmol)进行制备。得到米色固体(719mg)。
MS(ISP)439[(M+H)+]
实施例L56
(5-氨基-2-叔丁氧基-2’，5’-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法a)，通过用Pd/C催化氢化(2-叔丁氧基-2’，5’-二氟-5-硝基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例F27)进行制备。得到灰蓝色无定形物(2.37g)。
MS(ISP)393[(M+H)+]
实施例L57
[2-氨基-5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作L(方法b)，通过用SnCl2·2H2O还原[5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-硝基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例K26)(649mg，1.51mmol)进行制备。得到浅黄色固体(410mg)。
MS(ISP)399[(M+H)+]；mp 183℃
下列实施例涉及3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯(通式VIIa)的制备，它们充当目标化合物合成的构件(合成流程H)。
通用操作M
方法a)3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯的制备
3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯是这样制备的，按照Synthesis(合成)，1993，290，在0℃至23℃下，在CH3CN中，使芳基酰氯和丙二酸乙酯或叔丁酯钾盐[CAS-no.6148-64-7和75486-33-8]与Et3N和MgCl2反应。如果在该反应中采用游离芳基羧酸，那么在与丙二酸盐反应之前，在0℃下在THF/CH3CN中用氯甲酸乙酯和Et3N处理使其活化。
方法b)3-芳基-3-氧代丙酸叔丁酯的制备
3-芳基-3-氧代丙酸叔丁酯或者是这样制备的，按照Synthesis(合成)1985，45，在叔丁醇锂的存在下，将甲基或乙基芳基酯用乙酸叔丁基锂(在-78℃下在THF中，将乙酸叔丁酯用二异丙氨基化锂处理而制得)处理。如果在操作后产物含有残留的原料，那么在23℃下在THF/MeOH/H2O中通过LiOH的选择性皂化作用可以除去之。
方法c)3-芳基-3-氧代-丙酸的制备
3-芳基-3-氧代-丙酸是这样制备的，按照Synthesis(合成)，1985，15，1039，在0℃下，在CH3CN中，使芳基酰氯和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯与Et3N和LiBr反应(方法c1)，或者按照Synthesis(合成)，1979，787，在-60℃至0℃下，在***中，与n-BuLi反应(方法c2)。
实施例M1
3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-丙酸乙酯
Figure A0081427400681
按照通用操作M(方法a)，将3-[1，2，4]***-4-基-苯甲酸(在120℃下通过3-氨基苯甲酸与水合肼和原甲酸三乙酯在乙酸中的反应制备)用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到白色固体(5.74g)。
MS(EI)259(M+)
实施例M2
3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酸乙酯
按照通用操作M(方法a)，将3-[1，2，3]***-4-基-苯甲酸(在三甲代甲硅烷基乙炔中回流3-叠氮苯甲酸甲酯[CAS-No.93066-93-4]，然后在回流的EtOH中用含水NaOH皂化进行制备)用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到浅黄色固体(2.22g)。
MS(EI)259(M+)；mp 72-74℃
实施例M3
3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-氰基苯甲酸甲酯[CAS-No.13531-48-1]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到浅棕色油性半固体。
MS(EI)245(M+)
实施例M4
3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(在浓H2SO4/MeOH中回流3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.(医药化学杂志)1987，30，1342；CAS-No.108035-47-8)进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到橙-棕色油。
MS(ISP)287[(M+H)+]
实施例M5
3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法a)，使2-咪唑-1-基-异烟酰氯盐酸盐(在80℃下在DMF中使2-氯异烟酸叔丁酯与咪唑和NaH反应，在50℃下用甲酸处理，再在100℃下在甲苯中与亚硫酰氯反应进行制备)和丙二酸叔丁酯钾盐与Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到棕色固体(10.8g)。
MS(EI)287(M+)；mp 80℃(分解)
实施例M6
3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-[1，2，4]***-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-No.167626-27-9]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到橙色液体(2.41g)。
MS(EI)287(M+)
实施例M7
3-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(4-甲基-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(按照J.Med.Chem.(医药化学杂志)1987，30，1342，从3-异硫氰基苯甲酸和2-氨基丙醛二甲缩醛制备对应的酸，然后在浓H2SO4/MeOH中回流)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到黄-棕色油(10.69g)。
MS(EI)300(M+)
实施例M8
3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(2-甲基-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(在0℃下在EtOH中使3-氨基苯甲酸乙酯与乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐反应，在23℃下在EtOH中直接用氨基乙醛二乙缩醛处理，然后加入浓H2SO4，回流进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到棕色的油(9.66g)。
MS(ISN)299[(M-H)-]
实施例M9
3-[3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)苯甲酸乙酯(在0℃下在EtOH中使3-氨基苯甲酸乙酯与乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐反应，在23℃下在EtOH中直接用2-氨基丙醛二甲缩醛处理，然后加入浓H2SO4，回流进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到黄-棕色油(6.00g)。
MS(ISN)313[(M-H)-]
实施例M10
3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将2-氰基-异烟酸乙酯[CAS-No.58481-14-4]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到浅棕色固体(7.70g)。
MS(ISN)245[(M-H)-]
实施例M11
3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-[1，2，4]***-4-基-苯甲酸甲酯(在120℃下在乙酸中使3-氨基苯甲酸与水合肼和原甲酸三乙酯反应，然后在回流的MeOH中用浓H2SO4酯化进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到浅黄色胶(870mg)。
MS(ISN)286[(M-H)-]
实施例M12
3-[3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯(在EtOH中将3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸[CAS-No.108035-46-7]用浓H2SO4酯化，然后在THF/DMF中用氯甲基甲基醚和NaH处理进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到橙色的油(1.82g)。
MS(EI)362(M+)
实施例M13
3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯(在EtOH中将3-(2-甲氧基甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯甲酸[CAS-No.108035-46-7]用浓H2SO4酯化，然后在THF/DMF中用甲基碘和NaH处理进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到浅棕色油(4.41g)。
MS(ISP)333[(M+H)+]
实施例M14
3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯甲酸乙酯(按照Tetrahedron(四面体)1984，40，2985-2988，在50℃下在CHCl3中通过3-乙炔基苯甲酸乙酯[CAS-No.178742-95-5]与NCS、乙醛肟、Et3N和催化量吡啶的混合物的反应进行制备)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到黄色固体(2.54g)。
MS(ISP)302[(M+H)+]；mp 50-56℃
实施例M15
3-氧代-3-(3-四唑-1-基-苯基)-丙酸乙酯
按照通用操作M(方法a)，将3-四唑-1-基-苯甲酸[CAS-No.204196-80-5]用氯甲酸乙酯/Et3N活化，再与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到浅黄色固体(211mg)。
MS(EI)260(M+)
实施例M16
3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯
按照通用操作M(方法a)，使3-氯-2-噻吩碳酰氯[CAS-No.86427-02-3]与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到棕色的油(6.84g)。
MS(EI)232(M+)和234[(M+2)+]
实施例M17
3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将5-氰基-2-噻吩羧酸乙酯[CAS-No.67808-35-9]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到黄色固体(6.66g)。
MS(EI)251(M+)；mp 78℃
实施例M18
3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯
按照通用操作M(方法a)，使5-氰基-2-氟-苯甲酰氯(在80℃下在甲苯中将对应的酸[CAS-No.146328-87-2]用SOCl2、催化量DMF处理进行制备)与丙二酸乙酯钾盐、Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备。得到浅黄色固体(3.85g)。
MS(EI)235(M+)；mp 55-60℃
实施例M19
3-(2-咪唑-1-基-噻唑-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将2-咪唑-1-基-噻唑-4-羧酸乙酯[CAS-No.256420-32-3]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到橙色的油(12.0g)。
实施例M20
3-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-羧酸乙酯(按照下列合成程序从2-氨基-4-噻唑羧酸乙酯[CAS-No.256420-32-3]制备：1.)NaH，2-异硫氰基-1，1-二甲氧基-丙烷，DMF，23℃；2.)含水H2SO4，回流；3.)EtOH，浓H2SO4，23℃；4.)30％H2O2，HOAc，23℃)用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到棕色的油(8.73g)。
MS(EI)307(M+)
实施例M21
3-[3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯
按照通用操作M(方法b)，将3-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酸乙酯[CAS-No.1 68422-44-4]用乙酸叔丁基锂处理进行制备。得到浅黄色液体(1.26g)。
MS(ISP)301.3[(M+H)+]
下列实施例涉及6-芳基-2，2-而甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(通式VII)的制备，它们充当目标化合物合成的构件(合成流程H)。
通用操作N
6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮的制备
方法a)
按照Chem.Pharm.Bull.(化学与药学通报)1983，31，1896，在23℃下，在乙酸异丙烯酯中，从3-芳基-3-氧代-丙酸和催化量浓H2SO4或三氟乙酸(TFA)制备6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮。
方法b)
按照Tetrahedron Lett.(四面体快报)1998，39，2253，在23℃下，在TFA与丙酮的混合物中，将3-芳基-3-氧代-丙酸叔丁酯用三氟乙酸酐(TFAA)处理，制备6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮。
实施例N1
2，2-二甲基-6-噻吩-2-基[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c2)，在-60℃至0℃下，在***中，从噻吩-2-碳酰氯(5.3ml，50mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(25.6ml，100mmol)与n-BuLi(1.6M己烷溶液，62.5ml)制备3-氧代-3-噻吩-2-基-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(7.88g)在乙酸异丙烯酯与TFA中搅拌，转化为标题化合物。得到黄色固体(4.09g)。
MS(EI)210(M+)；mp 42℃(分解)
实施例N2
6-(3-氯-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-氯-噻吩-2-碳酰氯(7.82g，43.2mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(11.6ml，45.4mmol)与Et3N(12.65ml，90.7mmol)和LiBr(3.53g，47.5mmol)制备3-(3-氯-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(5.69g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到橙色固体(2.3g)。
MS(EI)244(M+)和246[(M+2)+]；mp 88-89℃(分解)
实施例N3
6-(3-氰基-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-氰基-噻吩-2-碳酰氯(24.33g，140.6mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(38.0ml，147.7mmol)与Et3N(41ml，295.4mmol)和LiBr(13.5g，154.7mmol)制备3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(24.8g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到橙色固体(5.6g)。
MS(EI)235(M+)；mp 116-120℃(分解)
实施例N4
3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈
按照通用操作M(方法c2)，在-60℃至0℃下，在***中，从3-氰基苯甲酰氯(828mg，5mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(2.56ml，10mmol)与n-BuLi(1.6M己烷溶液，6.25ml)制备3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(1.04g)在乙酸异丙烯酯与TFA中搅拌，转化为标题化合物。得到浅黄色固体(0.8g)。
MS(EI)229(M+)；mp 138℃(分解)
实施例N5
2，2-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-三氟甲基苯甲酰氯(10ml，67.6mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(18.2ml，71mmol)与Et3N(20ml，142mmol)和LiBr(6.46g，74.4mmol)制备3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(所得15.4g中的7.0g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到浅黄色固体(5.3g)。
MS(EI)272(M+)；mp 77-78℃(分解)
实施例N6
6-(3-氯-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-氯苯甲酰氯(11ml，85.7mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(23.0ml，90.0mmol)与Et3N(25ml，180mmol)和LiBr(8.19g，94.3mmol)制备3-(3-氯-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(17.1g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到黄-棕色固体(8.0g)。
MS(EI)238(M+)和240[(M+2)+]；mp 87-88℃(分解)
实施例N7
6-(3-碘-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-碘苯甲酰氯(21.0g，78.8mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(21.0ml，82.8mmol)与Et3N(23ml，165.5mmol)和LiBr(7.54g，86.7mmol)制备3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(21.9g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到黄色固体(9.6g)。
MS(EI)330(M+)；mp 79-80℃(分解)
实施例N8
2，2-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-三氟甲氧基苯甲酰氯和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯与Et3N和LiBr制备3-氧代-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到橙色固体(2.27g)。
MS(EI)288(M+)；mp 49-54℃(分解)
实施例N9
2，2-二甲基-6-吡啶-4-基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作N(方法b)，将3-氧代-3-吡啶-4-基-丙酸(按照Journal of Antibiotics(抗生素杂志)1978，31，1245，在120℃下，在DMF中，从4-乙酰吡啶、甲基碳酸镁和CO2制备)用丙酮、TFA和TFAA处理进行制备。得到白色固体(1.3g)。
MS(EI)205(M+)
实施例N10
6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酰氯盐酸盐(将3-(1H-咪唑-1-基)苯甲酸(J.Med.Chem.(医药化学杂志)1987，30，1342；CAS-No.108035-47-8)用SOCl2处理进行制备)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯与Et3N和LiBr制备3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到橙色半固体(617mg)。
MS(EI)270(M+)
实施例N11
2，2-二甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法c1)，在0℃下，在CH3CN中，从3-甲氧基苯甲酰氯(10.3g，60.4mmol)和双(三甲代甲硅烷基)丙二酸酯(16.2ml，63.4mmol)与Et3N(17.7ml，127mmol)和LiBr(5.77g，66.4mmol)制备3-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丙酸。按照通用操作N(方法a)，将粗物质(6.38g)在乙酸异丙烯酯与浓H2SO4中搅拌，转化为标题化合物。得到黄色的油(640mg)。
MS(ISP)235[(M+H)+]和252[(M+NH4)+]
实施例N12
2，2-二甲基-6-(3-硝基-苯基)-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法a)，在CH3CN中，从3-硝基苯甲酰氯(2.71g，14.6mmol)和丙二酸叔丁酯钾盐(6.0g，30.0mmol)与Et3N(4.5ml，32.2mmol)和MgCl2(3.48g，36.52mmol)制备3-(3-硝基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯。按照通用操作N(方法b)，将粗物质(3.88g)在TFA/丙酮中与TFAA搅拌，转化为标题化合物。得到黄色固体(2.76g)。
MS(EI)249(M+)；mp 110-117℃
实施例N13
2，2-二甲基-6-(3-[1，2，4]***-1-基-苯基)-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作M(方法b)，将3-[1，2，4]***-1-基-苯甲酸甲酯[CAS-No.167626-27-9]用乙酸叔丁基锂处理，制备3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-1-基-苯基)-丙酸叔丁酯。按照通用操作N(方法b)，将实施例M6在TFA/丙酮中与TFAA搅拌。得到黄色固体(539mg)。
MS(EI)271(M+)
实施例N14
6-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作N(方法b)，将3-(2-咪唑-1-基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M5)在TFA/丙酮中与TFAA搅拌。得到棕色固体(10.8g)。
MS(EI)271(M+)；mp 151℃(分解)
实施例N15
2，2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮
按照通用操作N(方法b)，将3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M8)在TFA/丙酮中与TFAA搅拌。得到米色固体(2.13g)。
MS(EI)284(M+)；mp 122℃
实施例N16
4-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-吡啶-2-甲腈
按照通用操作N(方法b)，将3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M10)在TFA/丙酮中与TFAA搅拌。得到棕色固体(3.30g)。
MS(EI)230(M+)；mp132℃(分解)
下列实施例涉及4，8-二芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮的制备、分别以区域异构纯的方式制备4-芳基-8-芳基乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮和8-芳酰基-4-芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(合成流程A)。
通用操作O
通过(2-氨基-4-芳基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯与3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯或叔丁酯或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮的反应制备{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯；还通过2-硝基-4-芳基-苯胺与6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮的反应制备3-芳基-N-(2-硝基-4-芳基-苯基)-3-氧代-丙酰胺
将(2-氨基-4-芳基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯或2-硝基-4-芳基-苯胺(1.0mmol)与过量(1.2-1.5mmol)3-芳基-3-氧代-丙酸乙酯(按照Synthesis(合成)1993，290，在23℃下使芳基酰氯和丙二酸乙酯钾盐与Et3N和MgCl2在CH3CN中反应进行制备)或6-芳基-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮的混合物在甲苯(8ml)中回流，直至TLC显示胺消耗完全。使溶液冷却至23℃，由此产物普遍结晶出来(在结晶不能出现的情况下，加入己烷诱发之)。滤出固体，用***或***/己烷混合物洗涤，在真空中干燥，得到{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯或3-芳基-N-(2-硝基-4-芳基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，直接用于下面的步骤，或者——如果必要的话——通过重结晶或硅胶柱色谱纯化。
实施例O1
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-5-硫代吗啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-4-碘-5-硫代吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L1)(653mg，1.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(690mg，2.25mmol)制备。得到黄色固体(629mg)。
MS(ISP)607[(M+H)+]
实施例O2
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-5-吗啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-4-碘-5-吗啉-4-基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L2)(690mg，1.65mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(560mg，2.47mmol)制备。得到橙色固体(523mg)。
MS(ISP)591[(M+H)+]和613[(M+Na)+]
实施例O3
{2-氯-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-氯-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L6)(652mg，2.05mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(564mg，2.46mmol)制备。得到黄白色固体(725mg)。
MS(ISN)488[(M-H)-]
实施例O4
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L8)(206mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(138mg，0.6mmol)制备。得到黄色固体(210mg)。
MS(ISP)583[(M+H)+]；mp 88℃
实施例O5
{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯硫烷基}-乙酸甲酯
按照通用操作O，从(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯硫烷基)-乙酸甲酯(实施例L9)(534mg，1.3mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(358mg，1.56mmol)制备。得到黄色泡沫(457mg)。
MS(ISP)584[(M+H)+]，601[(M+NH4)+]和605[(M+Na)+]；mp69-73℃
实施例O6
{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯基}-乙酸甲酯
按照通用操作O，从(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯基)-乙酸甲酯(实施例L10)(721mg，2.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(550mg，2.4mmol)制备。得到浅黄色固体(886mg)。
MS(ISP)552[(M+H)+]和569[(M+NH4)+]；mp 138℃
实施例O7
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L11)(415mg，1.09mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(373mg，1.63mmol)制备。得到浅黄色固体(137mg)。
MS(ISP)554[(M+H)+]，571[(M+NH4)+]和576[(M+Na)+]；mp175-176℃
实施例O8
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-5-甲氧基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L12)(338mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(252mg，1.1mmol)制备。得到黄色固体(388mg)。
MS(ISP)510[(M+H)+]，527[(M+NH4)+]和532[(M+Na)+]；mp169℃
实施例O9
5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯
按照通用操作O，从4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯(实施例L14)(396mg，1.08mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(273mg，1.19mmol)制备。得到黄白色固体(540mg)。
MS(ISP)538[(M+H)+]，555[(M+NH4)+]和560[(M+Na)+]；mp158℃(分解)
实施例O10
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-吗啉-4-基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-5-吗啉-4-基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L12)(483mg，1.23mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(422mg，1.84mmol)制备。得到橙色无定形物(375mg)。
MS(ISP)565[(M+H)+]和587[(M+Na)+]
实施例O11
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L15)(514mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(344mg，1.5mmol)制备。得到浅黄色固体(353mg)。
MS(ISP)686[(M+H)+]和703[(M+NH4)+]；mp 135-136℃
实施例O12
{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯氧基}-乙酸叔丁酯
按照通用操作O，从(4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例L16)(877mg，2.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(504mg，2.2mmol)制备。得到黄色固体(723mg)。
MS(ISP)610[(M+H)+]，627[(M+NH4)+]和632[(M+Na)+]；mp95℃
实施例O13
{5-氰基甲基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-5-氰基甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L17)(298mg，0.86mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(218mg，0.95mmol)制备。得到黄色固体(299mg)。
MS(ISP)519[(M+H)+]，536 [(M+NH4)+]和541[(M+Na)+]；mp98℃
实施例O14
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L18)(393mg，0.87mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(301mg，1.31mmol)制备。得到橙色无定形物(268mg)。
MS(ISP)621[(M+H)+]
实施例O15
{2-[3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L11)(840mg，2.2mmol)和6-(3-碘-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯4-酮(实施例N7)(780mg，2.36mmol)制备。得到白色固体(1.3g)。
MS(ISP)655 [(M+H)+]，672[(M+NH4)+]，677[(M+Na)+]和693[(M+K)+]；mp 172℃
实施例O16
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L20)(439mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(345mg，1.5mmol)制备。得到黄色固体(275mg)。
MS(ISP)610[(M+H)+]，627 [(M+NH4)+]和632[(M+Na)+]；mp132-134℃
实施例O17
5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-碘-苯甲酸甲酯
按照通用操作O，从4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-苯甲酸甲酯(实施例L21)(395mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(254mg，1.1mmol)制备。得到杏黄色固体(435mg)。
MS(ISP)564[(M+H)+]，581[(M+NH4)+]和586[(M+Na)+]；mp162-166℃
实施例O18
{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L11)(191mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到浅棕色蜡状固体(206mg)。
MS(ISN)593[(M-H)-]；mp 122-129℃
实施例O19
(RS)-{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(RS)-[2-氨基-5-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L22)(346mg，0.82mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(206mg，0.9mmol)制备。得到浅黄色固体(433mg)。
MS(ISP)594[(M-H)+]；mp 181℃
实施例O20
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-乙氧基甲基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作K，从(2-氨基-5-乙氧基甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L23)(130mg，0.35mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(80mg，0.35mmol)制备。得到黄色无定形物(148mg)。
MS(ISP)538[(M-H)+]
实施例O21
2，2-二甲基-丙酸5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苄基酯
按照通用操作K，从2，2-二甲基-丙酸4-氨基-5-叔丁氧羰基氨基-2-苯乙炔基-苄基酯(实施例L24)(155mg，0.37mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(94mg，0.41mmol)制备。得到浅橙色无定形物(184mg)。
MS(ISP)611[(M+NH4)+]
实施例O22
(RS)-{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-[2-氨基-4-苯乙炔基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L25)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到黄色无定形物(267mg)。
MS(ISP)635[(M+H)+]
实施例O23
{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L26)(236mg，0.56mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(151mg，0.56mmol)制备。得到黄色无定形物(253mg)。
MS(ISP)634[(M+H)+]
实施例O24
{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L26)(224mg，0.53mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(125mg，0.53mmol)制备。得到黄色泡沫(274mg)。
MS(ISN)591[(M-H)-]；mp 97-100℃
实施例O25
{5-氰基甲氧基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-5-氰基甲氧基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L27)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到黄色无定形物(169mg)。
MS(ISP)576[(M+H)+]
实施例O26
{5-氰基甲氧基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(2-氨基-5-氰基甲氧基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L27)(80mg，0.22mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(55mg，0.24mmol)制备。得到黄色无定形物(96mg)。
MS(ISN)533[(M-H)-]
实施例O27
(RS)-[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L28)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到黄色无定形物(990mg)。
MS(ISN)651[(M-H)-]
实施例O28
(RS)-[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-苯基]-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-(2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L29)(242mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(198mg)。
MS(ISN)694[(M-H)-]
实施例O29
{5-(4，4-二乙氧基-哌啶-1-基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(4，4-二乙氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L18)(321mg，0.67mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(240mg，0.89mmol)制备。得到橙色泡沫(295mg)。
MS(ISP)692[(M+H)+]
实施例O30
(RS)-{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-{2-氨基-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例L30)(346mg，0.76mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(300mg，1.11mmol)制备。得到黄色泡沫(196mg)。
MS(ISP)665[(M+H)+]
实施例O31
(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-[2-氨基-4-(4-氟-苯乙炔基)-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L28)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到黄色固体(282mg)。
MS(ISP)698[(M+H)+]；mp 129-132℃
实施例O32
{5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L32)(560mg，1.27mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(413mg，1.53mmol)制备。得到黄色固体(507mg)。
MS(ISP)655[(M+H)+]；mp 62-65℃
实施例O33
(RS)-(4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-(5-氨基-4’-氟-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L33)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到黄色固体(473mg)。
MS(ISP)742[(M+H)+]；mp 57-58℃
实施例O34
(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-[5-氨基-4’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L34)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到浅黄色固体(330mg)。
实施例O35
{2-氰基甲氧基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-氰基甲氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L35)(190mg，0.53mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(164mg，0.61mmol)制备。得到黄色的胶(90mg)。
MS(ISP)570[(M+H)+]
实施例O36
{2-二甲氨基甲基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-二甲氨基甲基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L36)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)制备。得到浅黄色固体(329mg)。
实施例O37
{2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L37)(465mg，1.05mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(314mg，1.16mmol)制备。得到黄色无定形物(540mg)。
MS(ISN)654[(M-H)-]
实施例O38
{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-4’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L38)(332mg，1.0mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(270mg，1.0mmol)制备。得到棕色无定形物(328mg)。
MS(ISN)543[(M-H)-]
实施例O39
{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L39)(444mg，1.0mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(321mg，1.19mmol)制备。得到棕色固体(457mg)。
MS(ISN)654[(M-H)-]；mp 110-115℃(分解)
实施例O40
{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-4’-氟-2-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L40)(316mg，1.0mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(297mg，1.1mmol)制备。得到黄色无定形物(361mg)。
MS(ISP)529[(M+H)+]
实施例O41
{4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-2-基氧基}-乙酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-联苯-2-基氧基)-乙酸叔丁酯(实施例L41)(1.4g，3.24mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(885mg，3.27mmol)制备。得到浅棕色固体(759mg)。
MS(ISP)645[(M+H)+]；mp 82-85℃
实施例O42
{2-氯-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-氯-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L42)(168mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(252mg，0.93mmol)制备。得到浅黄色固体(156mg)。
MS(ISN)547[(M-H)-]
实施例O43
{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-4’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L43)(188mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(260mg，0.96mmol)制备。得到橙色固体(218mg)。
MS(ISP)589[(M+H)+]；mp 61-63℃
实施例O44
{2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L44)(209mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到米色固体(194mg)。
MS(ISP)631[(M+H)+]；mp 101℃
实施例O45
{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-4’-氟-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L45)(130mg，0.34mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(92mg，0.34mmol)制备。得到黄色无定形物(86mg)。
MS(ISP)600[(M+H)+]
实施例O46
{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-4’-氟-2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L46)(173mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(199mg，1.47mmol)制备。得到橙色固体(182mg)。
MS(ISP)559[(M+H)+]；mp 99-102℃
实施例O47
{2-叔丁氧基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L47)(187mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(237mg)。
MS(ISN)585[(M-H)-]
实施例O48
{2-叔丁氧基-2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(234mg)。
MS(ISN)585[(M-H)-]
实施例O49
(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-{5-氨基-4’-氟-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例L49)(236mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(200mg，0.74mmol)制备。得到橙色固体(188mg)。
MS(ISP)684[(M+H)+]；mp 99-103℃
实施例O50
{2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(159mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(199mg)。
MS(ISN)543[(M-H)-]
实施例O51
{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-2丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L47)(187mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(126mg，0.55mmol)制备。得到浅粉色无定形物(196mg)。
MS(ISP)546[(M+H)+]
实施例O52
{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(126mg，0.55mmol)制备。得到浅粉色无定形物(197mg)。
MS(ISP)546[(M+H)+]
实施例O53
{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(112mg，0.35mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(80mg，0.35mmol)制备。得到黄色泡沫(131mg)。
MS(ISN)502[(M-H)-]
实施例O54
(2’-氟-2-甲氧基-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(249mg，0.75mmol)和3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M8)(275mg，0.92mmol)制备。得到黄色固体(312mg)。
MS(ISP)559[(M+H)+]；mp 83-86℃
实施例O55
{5-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(166mg，0.5mmol)和3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M17)(138mg，0.55mmol)制备。得到浅黄色固体(244mg)。
MS(ISP)510[(M+H)+]；mp 200℃(分解)
实施例O56
{2’-氟-2-甲氧基-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(166mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例M1)(260mg，1.0mmol)制备。得到黄色的胶(70mg)。
MS(ISP)546[(M+H)+]
实施例O57
{5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M10)制备。得到浅黄色固体(189mg)。
MS(ISP)522[(M+NH4)+]
实施例O58
(2-叔丁氧基-4’-氟-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L47)(140mg，0.37mmol)和3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M8)(111mg，0.37mmol)制备。得到黄色无定形物(139mg)。
MS(ISP)601[(M+H)+]
实施例O59
{5-[3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L50)(166mg，0.5mmol)和3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M18)(141mg，0.6mmol)制备。得到黄色无定形物(165mg)。
MS(ISP)522[(M+H)+]
实施例O60
{2-叔丁氧基-5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L47)(140mg，0.37mmol)和3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M10)(91mg，0.37mmol)制备。得到黄色无定形物(164mg)。
MS(ISP)547[(M+H)+]
实施例O61
{2-叔丁氧基-2’-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例M2)(180mg，0.69mmol)制备。得到浅黄色固体(257mg)。
MS(ISP)588[(M+H)+]；mp 47-50℃
实施例O62
{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L51)(222mg，0.5mmol)和3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M3)(182mg，0.8mmol)制备。得到黄色无定形物(258mg)。
MS(ISP)615[(M+H)+]
实施例O63
{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L51)(222mg，0.5mmol)和6-(3-咪唑-1-基-苯基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N10)(135mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(294mg)。
MS(ISP)656[(M+H)+]
实施例O64
(2-叔丁氧基-2’-氟-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和2，2-二甲基-6-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N15)(142mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(234mg)。
MS(ISP)601[(M+H)+]
实施例O65
{2-叔丁氧基-5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和4-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-吡啶-2-甲腈(实施例N16)(115mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(216mg)。
MS(ISP)547[(M+H)+]
实施例O66
(2-叔丁氧基-2’-氟-5-{3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M13)(211mg，0.63mmol)制备。得到浅黄色固体(260mg)。
MS(ISN)631[(M-H)-]；mp 59-62℃
实施例O67
{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’，5’-二氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L52)(175mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(115mg，0.5mmol)制备。得到黄色无定形物(136mg)。
MS(ISP)522[(M+H)+]
实施例O68
{2’，5’-二氟-2-甲氧基-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2’，5’-二氟-2-甲氧基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L52)(175mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例M2)(130mg，0.5mmol)制备。得到浅黄色无定形物(185mg)。
MS(ISN)562[(M-H)-]
实施例O69
{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和6-(3-氰基-噻吩-2-基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烯-4-酮(实施例N3)(130mg，0.55mmol)制备。得到黄色的油(278mg)。
MS(ISN)550[(M-H)-]
实施例O70
{2-叔丁氧基-5-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L48)(187mg，0.5mmol)和3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M17)(138mg，0.55mmol)制备。得到黄色无定形物(268mg)。
MS(ISN)550[(M-H)-]
实施例O71
{2-叔丁氧基-4’-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-4’-氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L47)(187mg，0.5mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例M2)(156mg，0.6mmol)制备。得到黄色的胶(198mg)。
MS(ISP)588[(M+H)+]
实施例O72
{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L53)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)制备。得到黄色固体(188mg)。
MS(ISP)548[(M+H)+]
实施例O73
(RS)-{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(RS)-[5-氨基-2’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L54)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)制备。得到黄色固体(155mg)。
MS(ISP)548[(M+NH4)+]
实施例O74
(2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[5-氨基-2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-联苯-4-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L55)(438mg，1.0mmol)和3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M14)(301mg，1.0mmol)制备。得到浅黄色无定形物(561mg)。
MS(ISP)666[(M+H)+]
实施例O75
{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从(5-氨基-2-叔丁氧基-2’，5’-二氟-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L56)(196mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(115mg，0.5mmol)制备。得到米色无定形物(155mg)。
MS(ISP)564[(M+H)+]
实施例O76
{5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L57)(160mg，0.4mmol)和3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酸叔丁酯(实施例M4)(115mg，0.4mmol)制备。得到黄色无定形物(140mg)。
MS(ISP)611[(M+H)+]
实施例O77
{5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作O，从[2-氨基-5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L57)(160mg，0.4mmol)和3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酸乙酯(实施例M2)(104mg，0.4mmol)制备。得到黄色的胶(150mg)。
MS(ISP)612[(M+H)+]
通用操作P
4，8-二芳基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮、4-芳基-8-芳酰基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮或4-芳基-8-芳基乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮的制备
将{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯或{2-[3-芳基-3-氧代-丙酰氨基]-4-芳基乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0mmol)的CH2Cl2(5ml)悬液(如果必要的话可以加入茴香醚或1，3-二甲氧基苯(5-25mmol))在0℃下用TFA(0.5-5.0ml)处理，继续在23℃下搅拌，直至TLC显示原料消耗完全。在真空中除去溶剂，残余物用少量***处理，由此结晶。将固体与饱和NaHCO3溶液搅拌，过滤，用H2O和***或***/己烷混合物洗涤，干燥，得到标题化合物，如果必要的话从THF/CH2Cl2/***/己烷中结晶纯化。
通用操作Q
通过Pd催化的4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮的羰基化胺化作用制备4-[3-(氨基-4-羰基)-苯基]-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
将4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(1.0mmol)、仲胺(5.0mmol)、PPh3(6mol％)或dppp(3mol％)、Pd(OAc)2(3mol％)与Et3N(2.0mmol)的DMF(4ml)溶液在23℃和CO气氛下搅拌，直至TLC显示碘化物转化完全。用EtOAc稀释后，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，有机相经Na2SO4干燥。除去溶剂，留下棕色的油，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
通用操作R
通过Rh催化的(5-烯丙氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的脱烯丙基化作用制备(5-羟基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照J.Org.Chem.(有机化学杂志)1973，38，3224，将(5-烯丙氧基-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯、(PPh3)3RhCl (5mol％)与DABCO(20mol％)在EtOH中的混合物回流2.5小时。加入5％柠檬酸，在23℃下搅拌15分钟，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下橙色固体，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
实施例R1
(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作R，在EtOH中从(5-烯丙氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例B4)、(PPh3)3RhCl (5mol％)和DABCO(20mol％)制备。得到黄色固体。
MS(ISN)379[(M-H)-]；mp 140℃
通用操作S
从(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯制备5-O-取代的-(4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在23至60℃下，将(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例R1)、KHCO3与适当的烷基化试剂在DMF中搅拌，直至TLC显示转化完全。用EtOAc稀释，然后用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液、盐水进行含水操作，经MgSO4干燥。除去溶剂，留下粗物质，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到标题化合物。
实施例S1
(5-叔丁氧羰基氨基-2-碘-4-硝基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
按照通用操作S，从(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例R1)(1.23g，3.24mmol)、KHCO3(0.39g，3.89mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.59ml，3.89mmol)制备。得到黄色固体(1.5g，94％)。
MS(ISP)495[(M+H)+]，512[(M+NHx)+]和517[(M+Na)+]；mp103℃
实施例S2
(5-氰基甲氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作S，从(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例R1)(614mg，1.62mmol)、KHCO3(208mg，2.08mmol)和溴乙腈(0.21ml，3.16mmol)制备。得到黄色固体(574mg，85％)。
MS(ISN)418[(M-H)-]；mp 125℃
实施例S3
(RS)-{4-碘-2-硝基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
按照通用操作S，从(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例R1)(760mg，2mmol)、KHCO3(260mg，4mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(0.6ml，2.6mmol)制备。得到橙色的油(804mg，79％)。
MS(EI)508(M+)
实施例S4
(5-叔丁氧基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
在80℃下，在15分钟内向(5-羟基-4-碘-2-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例R1)(7.60g，20mmol)的甲苯溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(19.2ml，80mmol)，继续在80℃下搅拌3小时(参见Synthesis(合成)1983，135)。得到黄色固体(5.97g，68％)。
MS(ISN)435[(M-H)-]；mp 94℃
实施例1
3-(7-碘-4-氧代-8-硫代吗啉-4-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-5-硫代吗啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O1)(629mg，1.04mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到橄榄色固体(437mg)。
mp 227-228℃(分解)
实施例2
3-(7-碘-8-吗啉-4-基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-碘-5-吗啉-4-基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O2)(518mg，0.877mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到米色固体(309mg)。
MS(EI)472(M+)；mp 224℃(分解)
实施例3
3-(8-氯-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作O，从(2-氨基-5-氯-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L3)(171mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(183mg，0.6mmol)制备。得到浅黄色固体(284mg)。按照通用操作P，将该物质在CH2Cl2中用TFA处理进行去保护和环化。得到橙色固体(483mg)。
MS(ISP)343[(M+H)+]和345[(M+2+Na)+]；mp 248-251℃(分解)
实施例4
3-(8-甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作O，从(2-氨基-5-甲基-4-苯乙炔基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L4)(161mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(230mg，0.75mmol，75％纯)制备。得到浅黄色固体(227mg)。按照通用操作P，将该物质在CH2Cl2中用TFA处理进行去保护和环化。得到浅黄色固体(83mg)。
MS(ISP)375(M+)；mp 237-239℃(分解)
实施例5
3-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L5)(203mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(230mg，0.75mmol，75％纯)制备。色谱纯化得到橙色的油(181mg)。按照通用操作P，将该物质在CH2Cl2中用TFA处理进行去保护和环化。得到橙色固体(82mg)。
MS(ISP)460.5[(M+H)+]；mp 222-224℃(分解)
实施例6
3-[8-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作O，从[2-氨基-5-(1，1-二氧代-6-硫代吗啉-4-基)-4-苯乙炔基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例L19)(220mg，0.5mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(172mg，0.75mmol)制备。按照通用操作P，将所得物质在CH2Cl2中用TFA处理进行去保护和环化。得到黄色固体(47mg)。
MS(ISP)495[(M+H)+]；mp＞250℃(分解)
实施例7
3-(8-氯-4-氧代-7-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-氯-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O3)(720mg，1.47mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄白色固体(457mg)。
MS(EI)371(M+)和373[(M+2)+]；mp 242-244℃(分解)
实施例8
3-(8-甲基-4-氧代-7-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作O，从(5-氨基-2-甲基-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例L7)(298mg，1.0mmol)和3-(2，2-二甲基-6-氧代-6H-[1，3]二氧杂环己烯-4-基)-苄腈(实施例N4)(460mg，1.5mmol)制备。按照通用操作P，将所得物质(351mg)在CH2Cl2中用TFA处理进行去保护和环化。得到浅黄色固体(206mg)。
MS(EI)351(M+)；mp 236-239℃(分解)
实施例9
3-[8-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O14)(265mg，0.43mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到棕色固体(121mg)。
MS(ISP)503[(M+H)+]；mp 239-243℃(分解)
实施例10
3-(8-吗啉-4-基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-吗啉-4-基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O10)(370mg，0.66mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅棕色固体(216mg)。
MS(EI)446(M+)；mp 239-243℃(分解)
实施例11
3-[8-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-二甲氨基-乙硫烷基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O4)(166mg，0.28mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(103mg)。
MS(ISP)465[(M+H)+]；mp 197℃(分解)
实施例12
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸甲酯
按照通用操作P，将{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯硫烷基}-乙酸甲酯(实施例O5)(421mg，0.72mmol)在CH2Cl2中用TFA和茴香醚处理进行制备。得到浅黄色固体(309mg)。
MS(ISP)465[(M+H)+]；mp 201℃(分解)
实施例13
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸
将[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸甲酯(实施例12)(265mg，0.57mmol)与LiOH.H2O(26mg，0.63mmol)的THF(5ml)、MeOH(1ml)与H2O(1ml)溶液在23℃下搅拌24小时。得到浅黄色固体(257mg)。
MS(ISP)452[(M+H)+]；mp 202℃(分解)
实施例14
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酸甲酯
按照通用操作P，将{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯基}-乙酸甲酯(实施例O6)(846mg，1.53mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(557mg)。
MS(EI)433(M+)；mp 236℃(分解)
实施例15
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酸
向[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酸甲酯(实施例14)(505mg，1.17mmol)的THF(10ml)溶液中加入LiOH.H2O(54mg，1.28mmol)的H2O(2ml)与MeOH(2ml)溶液，将反应混合物在23℃下搅拌48小时。得到浅黄色固体(62mg)。
MS(ISP)452[(M+H)+]；mp 248℃(分解)
实施例16
4-(3-氰基-苯基)-8-碘-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-羧酸甲酯
按照通用操作P，将5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-碘-苯甲酸甲酯(实施例O17)(430mg，0.763mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到鲑鱼色固体(199mg)。
MS(EI)445(M+)；mp 247-248℃(分解)
实施例17
2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酰胺
在23℃下在DMF(0.6ml)中，将[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酸(实施例15)(48mg，0.114mmol)用Boc2O(37mg)、NH4HCO3(13mg)和吡啶(6μl)处理24小时(参见Tetrahedron Letters(四面体快报)1995，36，7115)。得到浅黄色固体(14mg)。
MS(ISN)417[(M-H)-]；mp 250℃(分解)
实施例18
3-[8-(2-甲氧基-乙氧基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O7)(135mg，0.251mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅绿色固体(82mg)。
MS(EI)435(M+)；mp 174-176℃
实施例19
4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-羧酸甲酯
按照通用操作P，将5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯甲酸甲酯(实施例O9)(511mg，0.95mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄白色固体(321mg)。
MS(EI)419(M+)；mp＞250℃
实施例20
3-(8-甲氧基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-甲氧基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O8)(359mg，0.7mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄-棕色固体(87mg)。
MS(EI)391(M+)；mp＞250℃
实施例21
3-[8-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-{2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O11)(300mg，0.437mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(211mg)。
MS(EI)435(M+)；mp 140-141℃(分解)
实施例22
[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸
按照通用操作P，将{5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苯氧基}-乙酸叔丁酯(实施例O12)(698mg，1.14mmol)在CH2Cl2和茴香醚中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(265mg)。
MS(ISN)434[(M-H)-]；mp 257℃(分解)
实施例23
3-(8-氰基甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{5-氰基甲基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O13)(266mg，0.51mmol)在CH2Cl2和茴香醚中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(145mg)。
MS(EI)400(M+)；mp 262℃(分解)
实施例24
3-[8-(2，3-二羟基-丙氧基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O16)(265mg，0.435mmol)在CH2Cl2和茴香醚中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(62mg)。
MS(ISP)452[(M+H)+]和474[(M+Na)+]；mp 230-234℃(分解)
实施例25
4-(3-碘-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-[3-(3-碘-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O15)(1.24g，1.89mmol)在CH2Cl2和茴香醚中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(517mg)。
MS(EI)536(M+)；mp 192℃(分解)
实施例26
2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酰胺
在0℃下，向[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸(实施例22)(50mg，0.11mmol)、NH4Cl(18mg，0.33mmol)与NMM(56mg，0.55mmol)的DMF(1.1ml)溶液中加入EDC(42mg，0.22mmol)，将反应混合物在23℃下搅拌2小时。得到黄色固体(5mg)。
MS(ISN)417[(M-H)-]；mp 250℃(分解)
实施例27
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-甲氧基-乙氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O18)(200mg，0.336mmol)在CH2Cl2和茴香醚中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(28mg)。
MS(EI)476(M+)；mp 187-189℃
实施例28
(RS)-3-[4-氧代-8-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将(RS)-{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O19)(400mg，0.67mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(287mg)。
MS(EI)477(M+)；mp 222℃(分解)
实施例29
3-(8-乙氧基甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-乙氧基甲基-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O20)(140mg，0.26mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(93mg)。
MS(EI)419(M+)；mp 229℃
实施例30
2，2-二甲基-丙酸4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基甲酯
按照通用操作P，将2，2-二甲基-丙酸5-叔丁氧羰基氨基-4-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-苯乙炔基-苄基酯(实施例O21)(156mg，0.26mmol)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(75mg)。
MS(EI)475(M+)；mp 218℃
实施例31
3-(8-羟甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
在23℃下使2，2-二甲基-丙酸4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基甲酯(实施例30)(30mg，0.063mmol)与LiOH.H2O(8mg，0.289mmol)在THF(2ml)、MeOH(0.4ml)和H2O(0.4ml)中反应3天进行制备。得到黄色固体(17mg)。
MS(EI)391(M+)；mp＞255℃
实施例32
7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O22)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(77mg)。
MS(EI)432(M+)；mp 227℃
实施例33
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O23)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(159mg)。
MS(ISP)516[(M+H)+]；mp 222℃
实施例34
3-[8-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O24)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(128mg)。
MS(ISP)475[(M+H)+]；mp 250-251℃
实施例35
[4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙腈
按照通用操作P，将{5-氰基甲氧基-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O25)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(43mg)。
MS(EI)457(M+)；mp 214℃
实施例36
3-(8-氰基甲氧基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作P，将{5-氰基甲氧基-2-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O26)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(71mg)。
MS(EI)416(M+)；mp 212℃
实施例37
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例O27)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(462mg)。
MS(EI)450(M+)；mp 234℃(分解)
实施例38
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-[4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-5-{甲基-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-氨基}-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例O28)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(73mg)。
MS(EI)493(M+)；mp 217℃(分解)
实施例39
4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(4-氧代-哌啶-1-基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{5-(4，4二乙氧基-哌啶-1-基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O29)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(180mg)。
MS(EI)499(M+)；mp 231℃(分解)
实施例40
N-叔丁基-2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酰胺
在0℃下在DMF(0.6ml)中，将[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸(实施例22)(87mg，0.2mmol)用草酰氯(26μl，0.3mmol)处理1小时，然后在0℃下另外用叔丁胺(106μl，1.0mmol)处理30分钟进行制备。得到黄色固体(21mg)。
MS(EI)490(M+)；mp＞250℃
实施例41
2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-N-甲氧基-乙酰胺
在0至23℃下在DMF(1ml)中，将[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸(实施例22)(44mg，0.1mmol)用EDC(38mg，0.2mmol)、MeONH2.HCl(9mg，0.11mmol)、NMM(0.021ml，0.3mmol)和HOBt(15mg，0.11mmol)处理20小时进行制备。得到黄色固体(36mg)。
MS(ISP)465[(M+H)+]；mp＞250℃
实施例42
7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-{2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4-苯乙炔基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O29)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(48mg)。
MS(EI)462(M+)；mp 224-227℃
实施例43
8-(4-氟-苯基)-7-(4-羟基-哌啶-1-基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-[4-(四氢-吡喃-2-基氧基)-哌啶-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O31)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(109mg)。
MS(ISP)496[(M+H)+]；mp 238-240℃
实施例44
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{5-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O32)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(83mg)。
MS(EI)480(M+)；mp 220-222℃
实施例45
8-(4-氟-苯基)-7-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-(4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-哌啶-1-基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O33)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(97mg)。
MS(ISP)540[(M+H)+]；mp 225-227℃
实施例46
8-(4-氟-苯基)-7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O34)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(162mg)。
MS(EI)426(M+)；mp 180-195℃
实施例47
[8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙腈
按照通用操作P，将{2-氰基甲氧基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O35)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(11mg)。
MS(EI)451(M+)；mp 164℃
实施例48
7-二甲氨基甲基-8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-二甲氨基甲基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O36)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到棕色固体(180mg)。
MS(ISP)454[(M+H)+]；mp 115-140℃(分解)
实施例49
7-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O37)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(358mg)。
MS(EI)537(M+)；mp 240℃(分解)
实施例50
7-(顺式-3，4-二羟基-吡咯烷-1-基)-8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
在23℃下在THF(50ml)中，将7-(2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5-c]吡咯-5-基)-8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例49)(304mg，0.57mmol)用13％HCl(15ml)处理16小时进行制备。得到黄色固体(209mg)。
MS(ISP)498[(M+H)+]；mp 244℃
实施例51
8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O38)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(182mg)。
MS(EI)426(M+)；mp 221℃(分解)
实施例52
8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(4-氧代-哌啶-1-基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O39)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到橙-棕色固体(150mg)。
MS(ISP)494[(M+H)+]；mp 204℃
实施例53
8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O40)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(216mg)。
MS(EI)410(M+)；mp 196℃
实施例54
[8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸
按照通用操作P，将{4-叔丁氧羰基氨基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-2-基氧基}-乙酸叔丁酯(实施例O41)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到米色固体(570mg)。
MS(ISP)471[(M+H)+]；mp 209℃(分解)
实施例55
2-[8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-N-羟基-乙酰胺
在0至23℃下在DMF(2ml)中，使[8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙酸(实施例54)(94mg，0.2mmol)与O-三苯甲基羟胺(61mg，0.22mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)、N-甲基吗啉(66μl，0.6mmol)和EDC(77mg，0.4mmol)反应18小时进行制备。萃取和色谱纯化后，按照通用操作P将所得橙色固体在CH2Cl2中与TFA搅拌。得到浅黄色固体(71mg)。
MS(ISP)486[(M+H)+]；mp 147-157℃(分解)
实施例56
7-氯-8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-氯-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O42)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(35mg)。
MS(EI)430(M+)；mp 209-211℃
实施例57
8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O43)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(96mg)。
MS(EI)470(M+)；mp 196-197℃
实施例58
8-(4-氟-苯基)-7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-(2-叔丁氧基-乙氧基)-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O44)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅绿色固体(95mg)。
MS(EI)456(M+)；mp 225℃
实施例59
8-(4-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O45)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(35mg)。
MS(EI)481(M+)；mp 230℃
实施例60
8-(4-氟-2-甲基-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-2’-甲基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O46)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到米色固体(101mg)。
MS(EI)440(M+)；mp 225℃
实施例61
8-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O47)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(109mg)。
MS(EI)412(M+)；mp 250℃
实施例62
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O48)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(132mg)。
MS(EI)412(M+)；mp 220℃
实施例63
8-(4-氟-苯基)-7-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(RS)-{4’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-[(R)-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O49)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(74mg)。
MS(EI)481(M+)；mp 155-158℃
实施例64
8-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-甲氧基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O50)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(68mg)。
MS(EI)426(M+)；mp 216℃
实施例65
3-[7-(4-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O51)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(66mg)。
MS(EI)371(M+)；mp＞250℃
实施例66
3-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O52)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(80mg)。
MS(EI)371(M+)；＞250mp℃
实施例67
3-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O53)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(51mg)。
MS(EI)385(M+)；mp 245-247℃
实施例68
8-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(2’-氟-2-甲氧基-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O54)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(207mg)。
MS(EI)440(M+)；mp 220-222℃
实施例69
5-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-2-甲腈
按照通用操作P，将{5-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O55)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(103mg)。
MS(EI)391(M+)；mp＞250℃
实施例70
8-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2’-氟-2-甲氧基-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，4]***-4-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O56)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(22mg)。
MS(EI)427(M+)；mp 188℃(分解)
实施例71
4-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
按照通用操作P，将{5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O57)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(68mg)。
MS(EI)386(M+)；mp 240-242℃
实施例72
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(2-叔丁氧基-4’-氟-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O58)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(49mg)。
MS(ISP)427[(M+H)+]；mp 260℃
实施例73
4-氟-3-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{5-[3-(5-氰基-2-氟-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O59)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(52mg)。
MS(ISP)404[(M+H)+]；mp＞250℃
实施例74
4-[7-(4-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-4’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O60)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(24mg)。
MS(EI)372(M+)；mp 164℃
实施例75
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-2’-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O61)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(61mg)。
MS(ISP)414[(M+H)+]；mp＞250℃
实施例76
3-[8-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-7-(2-氟-苯基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O62)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(132mg)。
MS(ISP)497[(M+H)+]；mp 253℃
实施例77
7-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-8-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-2’-氟-5-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O63)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(133mg)。
MS(ISP)538[(M+H)+]；mp 225℃
实施例78
8-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(4-氧代-哌啶-1-基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
在23℃下，将7-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-8-(2-氟-苯基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例77)(54mg，0.1mmol)在1N HCl(1ml)与丙酮(1ml)中搅拌44小时。得到黄色固体(39mg)。
MS(EI)493(M+)；mp 230℃
实施例79
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(2-叔丁氧基-2’-氟-5-{3-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O64)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(111mg)。
MS(ISN)425[(M-H)-]；mp＞250℃
实施例80
4-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O65)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(47mg)。
MS(ISN)371[(M-H)-]；mp＞250℃
实施例81
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(2-叔丁氧基-2’-氟-5-{3-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O66)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(148mg)。
MS(ISN)457[(M-H)-]；mp＞250℃
实施例82
3-[7-(2，5-二氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-2-甲氧基-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O67)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(49mg)。
MS(EI)403(M+)；mp 251℃
实施例83
8-(2，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2’，5’-二氟-2-甲氧基-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O68)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(78mg)。
MS(EI)445(M+)；mp 241℃
实施例84
2-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-3-甲腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O69)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到橙色固体(82mg)。
MS(ISN)376[(M-H)-]；mp 242℃
实施例85
5-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-2-甲腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(5-氰基-噻吩-2-基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O70)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(126mg)。
MS(EI)377(M+)；mp
实施例86
8-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-4’-氟-5-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O71)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(78mg)。
MS(ISP)414[(M+H)+]；mp＞250℃
实施例87
3-[7-(2-氟-苯基)-8-(2-甲氧基-乙氧基)-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O72)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(141mg)。
MS(EI)429(M+)；mp 211-213℃
实施例88
3-[7-(2-氟-苯基)-8-羟甲基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将(RS)-{5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’-氟-2-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O73)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到浅黄色固体(69mg)。
MS(EI)385(M+)；mp 90-91℃
实施例89
8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将(2’-氟-2-(4-甲氧基-苄氧基)-5-{3-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-3-氧代-丙酰氨基}-联苯-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(实施例O74)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(278mg)。
MS(ISP)428[(M+H)+]；mp 237℃
实施例90
3-[7-(2，5-二氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
按照通用操作P，将{2-叔丁氧基-5-[3-(3-氰基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-2’，5’-二氟-联苯-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O75)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(56mg)。
MS(ISP)390[(M+H)+]；mp＞250℃
实施例91
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-(3-咪唑-1-基-苯基)-3-氧代-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O76)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(55mg)。
MS(EI)436(M+)；mp 247℃
实施例92
8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮
按照通用操作P，将{5-叔丁氧基-4-(4-氟-苯乙炔基)-2-[3-氧代-3-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-丙酰氨基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(实施例O77)在CH2Cl2中用TFA处理进行制备。得到黄色固体(56mg)。
MS(EI)437(M+)；mp 243℃
下列实施例例证4-芳基-8-碘-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮也能够充当如合成流程G所述Sonogashira偶联的原料。
实施例93
3-(4-氧代-7-苯乙炔基-8-硫代吗啉-4-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈
按照通用操作K，从3-(7-碘-4-氧代-8-硫代吗啉-4-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈(实施例1)(437mg，0.895mmol)和苯乙炔(0.15ml，1.34mmol)制备。得到咖哩粉状固体(334mg)。
MS(EI)391(M+)；mp 234-235℃(分解)
实施例94
(RS)-3-[4-氧代-8-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈
将3-(4-氧代-7-苯乙炔基-8-硫代吗啉-4-基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈(实施例27)(50mg，0.180mmol)与Davis试剂(116mg，0.432mmol)在DCM(4.5ml)中的混合物在23℃下搅拌1小时。滤出产物，用DCM洗涤。得到浅黄色固体(16mg)。
MS(ISP)479[(M+H)+]和501[(M+Na)+]；mp＞250℃(分解)
在仲胺的存在下，钯催化的4-(3-碘苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮的羰基化作用直接生成对应的酰胺，如合成流程1所示。
实施例95
3-[8-(2-甲氧基-乙氧基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苯甲酰胺
按照通用操作Q，从4-(3-碘-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮(实施例25)(268mg，0.5mmol)和六甲基二硅氮烷(0.52ml，2.5mmol)制备。得到黄色固体(102mg)。
MS(EI)453(M+)；mp 227-230℃(分解)
实施例I
按常规方式制备下列组成的片剂：
                                                      mg/片活性成分                                                  100粉状乳糖                                                  95白玉米淀粉                                                35聚乙烯吡咯烷酮                                            8羧甲基淀粉钠                                              10硬脂酸镁                                                  2
                                                      片重250
实施例II
按常规方式制备下列组成的片剂：
                                                      mg/片活性成分                                                  200粉状乳糖                                                  100白玉米淀粉                                                64聚乙烯吡咯烷酮                                            12羧甲基淀粉钠                                              20硬脂酸镁                                                  4
                                                      片重400
实施例III
制备下列组成的胶囊剂：
                                                      mg/胶囊活性成分                                                  50结晶性乳糖                                                60微晶纤维素                                                34滑石                                                      5硬脂酸镁                                                  1
                                        胶囊填充重量150
将粒径适中的活性成分、结晶性乳糖和微晶纤维素彼此均匀混合，过筛，然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充在适当大小的硬明胶胶囊内。

Claims (13)

1、通式I化合物
Figure A0081427400021
其中X是单键或亚乙炔基，其中
在X是单键的情况下，R1是卤素，或苯基，它可选地被卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、低级烷氧基、卤代-低级烷氧基或氰基取代；
在X是亚乙炔基的情况下，R1是苯基，可选地被卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、低级环烷基、低级烷氧基或卤代-低级烷氧基取代；R2是卤素；羟基；低级烷基；低级卤代-烷基；低级烷氧基；羟甲基；羟基乙氧基；低级烷氧基-(乙氧基)n(n＝1至4)；低级烷氧基甲基；氰基甲氧基；吗啉-4-基；硫代吗啉-4-基；1-氧代硫代吗啉-4-基；1，1-二氧代硫代吗啉-4-基；4-氧代-哌啶-1-基；4-烷氧基-哌啶-1-基；4-羟基-哌啶-1-基；4-羟基乙氧基-哌啶-1-基；4-低级烷基-哌嗪-1-基；烷氧羰基；2-二烷基氨基-乙硫烷基；N，N-双低级烷基氨基低级烷基；氨基甲酰基甲基；烷基磺酰基；低级烷氧羰基-低级烷基；烷基羧基-低级烷基；羧基-低级烷基；烷氧羰基甲硫烷基；羧基甲硫烷基；1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基；羧基-低级烷氧基；氰基-低级烷基；2，3-二羟基-低级烷氧基；氨基甲酰基甲氧基；2-氧代-[1，3]-二氧戊环-4-基-低级烷氧基；(2-羟基-低级烷基)-低级烷基氨基；羟基氨基甲酰基-低级烷氧基；2，2-二甲基-四氢-[1，3]二氧戊环并[4，5c]吡咯-5-基；低级烷氧基-氨基甲酰基-低级烷氧基；3R-羟基-吡咯烷-1-基；3，4-二羟基-吡咯烷-1-基；2-氧代-噁唑烷-3-基；低级烷基-氨基甲酰基甲氧基；或氨基氨基甲酰基-低级烷氧基；R3是5或6元芳基或杂芳基，它们可选地被下列基团取代：卤素；氰基；硝基；叠氮基；羟基；羧基；吗啉-4-羰基；氨基甲酰基；硫代氨基甲酰基；N-羟基氨基甲酰基；三甲代甲硅烷基-乙炔基；或低级烷基；低级烷氧基；卤代-低级烷基；4-低级烷基-哌嗪-1-羰基；低级烷基氨基甲酰基，它们可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或可选被酯化或酰胺化的羧基取代；或可选被取代的五元芳族杂环，它可以可选地被氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、氧代、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基或可选被酯化或酰胺化的羧基取代，或低级烷基，它可选地被卤素、氨基、低级烷基氨基、酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、酰氧基、低级链烯酰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烷基磺酰基、肟基、烷氧基亚氨基、可选被酯化或酰胺化的羧基、低级链烯基、氧代、氰基、氨基甲酰氧基、可选被低级烷基取代的氨磺酰基或可选被低级烷基取代的脒基，-C(NRR’)＝NR”(其中R、R’和R”是氢或低级烷基)取代；及其药学上可接受的加成盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R3是在间位被下列基团取代的苯基：氰基；卤素；或咪唑基，它可选地被低级烷基或甲硫烷基取代；1，2，3-***基；1，2，4-***基；或异噁唑基，它可选地被低级烷基取代。
3、根据权利要求2的化合物，它是3-(8-氯-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-[8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-(8-氯-4-氧代-7-苯基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基硫烷基]-乙酸甲酯；2-[4-(3-氰基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基]-乙酰胺；3-(8-甲氧基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；3-(8-氰基甲基-4-氧代-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基)-苄腈；4-(3-碘-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；4-(3-咪唑-1-基-苯基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；[RS]-3-[4-氧代-8-(2-氧代-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-7-苯乙炔基-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈；7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；[4-(3-咪唑-1-基-苯基)-2-氧代-8-苯乙炔基-2，3-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-7-基氧基]-乙腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟甲基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；7-(2-羟基-乙氧基)-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-8-苯乙炔基-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(4-氟-苯基)-7-[4-(2-羟基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(4-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-甲氧基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(2-甲硫烷基-咪唑-1-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；8-(2-氟-苯基)-7-羟基-4-[3-(3-甲基-异噁唑-5-基)-苯基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；3-[7-(2，5-二氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-苄腈；8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-咪唑-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮；和8-(4-氟-苯乙炔基)-7-羟基-4-(3-[1，2，3]***-1-基-苯基)-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
4、根据权利要求1的化合物，其中R3是噻吩基，可选地被氰基或卤素取代；吡啶基，可选地在2-位被氰基或卤素取代；或噻唑基，可选地在2-位被咪唑基或4-甲基咪唑基取代。
5、根据权利要求4的化合物，它是5-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-2-甲腈；2-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-1H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-噻吩-3-甲腈；4-[7-(2-氟-苯基)-8-甲氧基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；4-[7-(4-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；4-[7-(2-氟-苯基)-8-羟基-4-氧代-4，5-二氢-3H-苯并[b][1，4]二氮杂-2-基]-吡啶-2-甲腈；和8-(2-氟-苯基)-4-[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-噻唑-4-基]-1，3-二氢-苯并[b][1，4]二氮杂-2-酮。
6、一种药物，含有一种或多种权利要求1至5任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
7、根据权利要求6的药物，用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍，包括精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。
8、一种用于制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包含使式II化合物与式IV或IVa化合物反应，其中R是乙基或丁基，生成式III化合物
Figure A0081427400063
随后经历氨基的去保护和环化，得到权利要求1的式I化合物。
9、根据权利要求1-5任意一项的化合物，总是通过如权利要求9所要求保护的方法或等价方法制备。
10、根据权利要求1-5任意一项的化合物的用途，用于治疗急性和/或慢性神经病学障碍，包括精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。
11、根据权利要求1至5的一种或多种化合物和/或一种或多种它们的药学上可接受的酸加成盐的用途，用于制备治疗或预防疾病的药物。
12、根据权利要求13的用途，用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍，包括精神病、精神***症、阿尔茨海默氏病、认知障碍和记忆缺陷。
13、如前文所述的本发明。
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