CN103848813B - 伊马替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及伊马替尼的制备方法，其包括如下步骤：以二氯甲烷为反应用溶剂，三乙胺为碱，使N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶和4‑(4‑甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应。
Description
技术领域
本申请涉及伊马替尼的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼由瑞士Novartis公司开发，用于治疗各种肿瘤，例如慢性粒细胞白血病急变期、加速期，α-干扰素治疗失败后的慢性期患者，以及胃肠道间质肿瘤。目前，已知甲磺酸伊马替尼还能用于治疗急性淋巴细胞白血病、高嗜酸粒细胞综合症、皮肤纤维肉瘤、肥大细胞增多症、黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肺纤维化、肾细胞癌、肺高血压症、风湿性关节炎、***癌等多种疾病。伊马替尼是合成甲磺酸伊马替尼的重要前体。
伊马替尼的化学名称为：
4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；其结构式为：
中国专利公开CN1077713A和CN101899035A均公开了伊马替尼的制备方法（方案1）：将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯在碱性条件下进行缩合反应,制得伊马替尼。
在CN1077713A中，使用吡啶作为反应溶剂，且吡啶的用量非常大，高达体积/质量=40/1。由于吡啶沸点高而难以被回收利用，因此造成严重的环境污染、生产成本高、且产品纯度低、产品中溶剂的残留量大。在CN101899035A中使用乙腈作为溶剂和三乙胺作为碱。由于乙腈水溶性好，且沸点与三乙胺接近，因此用于回收精制的成本比较高。
方案1
中国专利CN1630648A公开了伊马替尼的另一制备方法（方案2）：是以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料经多步反应制得伊马替尼。该制备方法需要经过多个中间体化合物，合成路线长，总收率低，生产成本高。
方案2
专利WO2004108699公开了伊马替尼的另一制备方法（方案3）：使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶先与对氯甲基苯甲酰氯缩合，再与氮甲基哌嗪反应生成伊马替尼。该方法比中国专利公开CN1077713A和CN101899035A的方法增加了一步反应，反应收率也相应地降低。
方案3
因此，仍然亟需新的合成伊马替尼的方法。
发明概述
本申请涉及伊马替尼（4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺，式Ⅰ）的制备方法，该方法包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应，形成伊马替尼。
本申请的制备伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：生产成本低、操作简单、对设备要求低、反应温和、对环境友好、不使用和产生有毒有害物质、收率高和纯度高，能适合工业化大规模生产的要求。
附图说明
附图1：实施例1得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱
附图2：实施例2得到的精制的伊马替尼的高效液相色谱（HPLC）图谱
具体实施方式
以下的描述包括某些具体细节以便透彻理解各种公开的实施方案。然而，相关领域技术人员应当理解，可以无需一种或多种这些具体细节，或者可以使用其它方法、成分、材料等实践实施方案。
整个说明书中所提及的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”、“某些实施方案”或“在某些实施方案中”是指与所述实施方案相关的所描述的具体涉及的特征、结构或者特性被包括在至少一实施方案中。因此，在整个本说明书中的各个地方出现的短语“在一实施方案中”、“在实施方案中”、“在另一实施方案中”或者“在某些实施方案中”不必均指相同的实施方案。此外，具体特征、结构或者特性可以在一种或多种实施方案中以任何适当的方式相结合。
本申请涉及伊马替尼(I)的制备方法，所述方法包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应，形成伊马替尼。
反应方案为：
其中TEA表示三乙胺。
在本申请的某些实施方案中，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐的反应摩尔比为0.9-2.0:1.0，优选为0.9:1.0-1.0:1.0。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要选择合适的反应中有机溶剂二氯甲烷的用量，例如，其用量可以为有机合成反应中的常规用量。在本申请的某些实施方案中，有机溶剂二氯甲烷与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的质量比优选为15-25:1，更优选为20:1。
本领域所属技术人员还可以根据实践的需要选择合适的反应中三乙胺的用量，例如，其用量可以为有机合成反应中的常规用量。在本申请的某些实施方案中，三乙胺与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的摩尔比优选为2.5-4.0:1.0，更优选为3:1。
在本申请的某些实施方案中，制备伊马替尼的反应温度为10℃-40℃；优选20℃-40℃；更优选30℃。
本领域所属技术人员能够理解本申请的制备伊马替尼的反应时间随投料量(即，反应物的用量)而变化，投料量小则反应所需时间少，投料量大则反应所需时间长。通常，反应时间为用薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）检测到反应原料不再减少或反应完全为止，例如TLC检测显示原料所余极少或HPLC检测显示原料含量小于1%。以下述实施例中描述的反应规模为例，制备伊马替尼所需的反应时间为3小时-8小时。
本申请的制备伊马替尼的方法还包括如下步骤：
反应结束后，向反应液中加入碱性水溶液至反应液的pH值大于14；相分离后，蒸除有机相中的有机溶剂；向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到高纯度的伊马替尼。
优选地，本申请的制备伊马替尼的方法还包括如下步骤：
反应结束后，将反应液冷却至0℃，随后加入碱性水溶液至反应液的pH值大于14；相分离后，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤有机相后，蒸除有机溶剂二氯甲烷；向剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌3小时后，过滤，干燥滤饼，得到高纯度的伊马替尼。
更优选地，本申请的制备伊马替尼的方法还进一步包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶，得到更高纯度的伊马替尼。
甚至更优选地，本申请的制备伊马替尼的方法还进一步包括如下步骤：
将过滤得到的伊马替尼加入饱和的脂肪族一元醇中，加热溶解至回流，热过滤后冷却至室温，析晶，过滤，干燥，得到更高纯度的伊马替尼。
在本申请的某些实施方案中，所述碱性水溶液的非限制性实例包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙的水溶液，优选为氢氧化钠和氢氧化钾的水溶液，更优选为氢氧化钠的水溶液。
本领域所属技术人员可以在实践中根据所需要的调节后的反应液pH值，选择其它合适的碱性水溶液以及碱性水溶液的浓度和用量。
在本申请的某些实施方案中，所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L，优选为2mol/L；更优选地，所述氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的浓度为1-4mol/L，优选为2mol/L。
在本申请的某些实施方案中，碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1，优选10:1；优选地，2mol/L的碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为8-15:1。优选为10:1；更优选地，2mol/L的氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1，更优选为10:1。
本领域所属技术人员可以根据实践的需要，例如反应物的投料量来选择合适的乙酸乙酯用量。在本申请的某些实施方案中，所述乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比优选为10-15:1，更优选为10:1。
在本申请的某些实施方案中，用于重结晶的饱和的脂肪族一元醇优选为具有1-8个碳原子的直链的、支链的或环状的烷基的一元醇；更优选为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇；甚至更优选乙醇和异丙醇；最优选无水乙醇。
在重结晶过程中，本领域所属技术人员可以根据实践的需要，例如伊马替尼的产量以及伊马替尼碱在饱和的脂肪族一元醇的溶解度来选择合适的饱和的脂肪族一元醇的用量。在本申请的某些实施方案中，饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼的量的质量比为3-28:1，优选为15-28:1，更优选为24:1。
最优选地，本申请的制备伊马替尼的方法包括如下步骤：
(1)在二氯甲烷溶剂中，在三乙胺的存在下，在10℃至40℃时，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐反应3-10小时；
(2)将反应液冷却至0℃，加入2mol/L氢氧化钠水溶液至反应液的pH值大于14；
(3)相分离后，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用饱和的食盐水溶液洗涤有机相后，蒸除二氯甲烷；
(4)向剩余物中加入乙酸乙酯，搅拌3小时后，过滤，干燥滤饼，得到固体；
(5)将所得固体用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
本申请的制备伊马替尼的方法具有如下的一个或多个优点：
1、产率高，纯度>99.6%的伊马替尼精制品的收率大于70%；
2、反应条件温和，反应温度不大于40℃；
3、反应操作简单，且对设备要求低，对环境友好、不使用和产生有毒有害物质；相比较而言，中国专利公开CN1077713A和CN101899035A中使用的反应溶剂吡啶对环境污染很大；
4、反应溶剂二氯甲烷易于回收并重复利用，降低了生产成本，适合工业化大规模生产的要求；相比校而言，中国专利公开CN101899035A中使用的反应溶剂吡啶由于沸点高而难以回收再利用，反应溶剂乙腈由于水溶性好，且沸点与三乙胺接近，因此，难以将所含的水及三乙胺除去，也难以回收再利用；
5、经重结晶后，可得到纯度大于99.6%的伊马替尼精制品，适合药用要求。
通过本申请的伊马替尼的制备方法所获得的伊马替尼精制品实际上具有比中国专利公开CN101899035A中所获得的伊马替尼更高的纯度。不受任何理论所束缚，其原因可能如下。
在制备伊马替尼的反应结束后，通常反应液中含有伊马替尼的盐形式、未反应的原料的盐形式以及各种杂质的盐形式。先向反应液中加入诸如氢氧化钠水溶液的碱性水溶液至反应液的pH值大于14。此时，上述的盐形式都转化为游离碱的形式。然后，利用乙酸乙酯进行洗涤，由于伊马替尼的游离碱溶于二氯甲烷，而不溶于乙酸乙酯中，因此，其保留在滤饼中，而各种杂质的游离碱形式及未反应的原料的游离碱形式都易溶于乙酸乙酯中，所以，洗涤效果好，可以得到高纯度的伊马替尼。利用诸如无水乙醇的饱和的脂肪族一元醇对伊马替尼进行重结晶，由于无机盐杂质不溶于诸如无水乙醇的饱和的脂肪族一元醇中，因此在重结晶过程中，可以通过热溶解后进行热过滤来除去无机盐杂质，进而得到更高纯度的伊马替尼。
在中国专利公开CN101899035中，虽然用乙酸乙酯对伊马替尼的盐形式进行洗涤，但是，由于各种杂质的盐形式以及未反应的原料的盐形式在乙酸乙酯中溶解度小，因此有很大程度的残留，进而影响终产品的纯度。
在中国专利公开CN101899035中，虽然用氨水调节pH为9-10，在反应液中加入饱和脂肪醇，在含有饱和脂肪醇的反应液中析出固体产品，但是，这种操作无法除去无机盐杂质，无机盐杂质会和固体产品一同析出而残留在固体产品中。而无机盐杂质在高效液相色谱中是检测不到的，因此虽然HPLC显示所得伊马替尼的纯度高，但是实际上存在着无机盐的残留。
结合下列实施例，对本发明作详细描述，而不是限制本发明。
实施例
实施例1：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（150.0g，0.54mol）加入二氯甲烷（3000.0g）中，然后加入三乙胺（164.0g，1.62mol），搅拌升温至30℃。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（193.6g，0.60mol）固体。加毕后，反应液保温反应3h，经TLC监测显示反应基本完全。将反应液冷却至室温，加入2mol/L氢氧化钠水溶液（1500g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向剩余物中加入乙酸乙酯（1500g），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体246.8g。将黄色固体加入无水乙醇（5930.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥滤饼4h，得产物198.8g，收率：74.4%，纯度：99.692%。伊马替尼精制品的高效液相色谱（HPLC）图谱见附图1，其中进样体积为10μL以及峰列表如下。
峰列表
检测器AChl268nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 分辨率 |
| 1 | 2.008 | 789 | 148 | 0.005 | 0.000 |
| 2 | 3.657 | 939 | 72 | 0.006 | 6.702 |
| 3 | 7.241 | 19352 | 1034 | 0.114 | 8.690 |
| 4 | 14.383 | 2698 | 95 | 0.016 | 11.493 |
| 5 | 22.406 | 7788 | 168 | 0.046 | 7.967 |
| 6 | 30.899 | 16940051 | 692011 | 99.692 | 8.963 |
| 7 | 33.503 | 1279 | 94 | 0.008 | 5.185 |
| 8 | 33.949 | 2211 | 176 | 0.013 | 1.258 |
| 9 | 34.959 | 12820 | 1015 | 0.075 | 2.989 |
| 10 | 36.508 | 1208 | 47 | 0.007 | 4.715 |
| 11 | 37.441 | 3199 | 242 | 0.019 | 2.917 |
| 总和 | 16992334 | 695102 | 100.000 |
实施例2：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(I)的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(1.50kg，5.4mol)加入二氯甲烷(30.0kg)中，然后加入三乙胺(1.64kg，16.2mol)，搅拌升温至30℃。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(1.94kg，6.0mol)固体。加毕后，反应液保温反应8h，经TLC监测显示反应基本完全。将反应液冷却至室温，加入2mol／L氢氧化钠溶液(15.0kg)，搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取(10.0kg×2)，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向剩余物中加入乙酸乙酯(15.0kg)，搅拌3h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体2.55kg。将黄色固体加入无水乙醇(61.2kg)中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥滤饼4h，得产物1.96kg，收率：73.5％，纯度：99.799％。伊马替尼精制品的高效液相色谱(HPLC)图谱见附图2，其中进样体积为10μL以及峰列表如下。
峰列表
检测器AChl268nm
| 峰# | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积％ | 分辨率 |
| 1 | 4.328 | 472 | 56 | 0.004 | 0.000 |
| 2 | 7.401 | 2199 | 185 | 0.019 | 10.983 |
| 3 | 8.112 | 1445 | 69 | 0.012 | 1.607 |
| 4 | 14.116 | 4591 | 195 | 0.039 | 9.976 |
| 5 | 20.094 | 6219 | 200 | 0.053 | 8.041 |
| 6 | 28.658 | 11717625 | 328452 | 99.799 | 9.543 |
| 7 | 32.942 | 1637 | -0 | 0.014 | 6.663 |
| 8 | 33.467 | 1902 | 1 | 0.016 | 1.724 |
| 9 | 36.084 | 443 | 60 | 0.004 | 10.767 |
| 10 | 37.015 | 2088 | 228 | 0.018 | 3.013 |
| 11 | 37.165 | 1520 | 182 | 0.013 | 0.247 |
| 12 | 37.529 | 594 | 70 | 0.005 | 0.693 |
| 13 | 38.361 | 476 | 46 | 0.004 | 3.212 |
| 总和 | 11741212 | 329744 | 100.000 |
实施例3：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(I)的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(150.0g，0.54mol)加入二氯甲烷(2250.0g)中，然后加入三乙胺(136.6g，1.35mol)，搅拌升温至20℃。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(174.2g，0.54mol)固体。加毕后，反应液保温反应3h，经TLC监测显示反应基本完全。将反应液冷却至室温，加入1mol／L氢氧化钾水溶液(2250g)，搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取(1500.0g×2)，合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向剩余物中加入乙酸乙酯(2250g)，搅拌3h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体235.6g。将黄色固体加入无水甲醇(945.0g)中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥滤饼4h，得产物198.4g，收率：74.3％，纯度：99.602％。
实施例4：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(I)的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(333.3g，1.2mol)加入二氯甲烷(5000.0g)中，然后加入三乙胺(363.6g，3.6mol)，搅拌升温至40℃。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐(193.6g，0.60mol)固体。加毕后，反应液保温反应5h，经TLC监测显示反应基本完全。将反应液冷却至室温，加入3mol／L氢氧化钠溶液(2500g)，搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷萃取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，减压蒸除二氯甲烷。向剩余物中加入乙酸乙酯（3500g），搅拌2h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体242.0g。将黄色固体加入无水异丙醇（6776.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥4h，得产物195.6g，收率：73.2%，纯度：99.640%。
实施例5：4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺（I）的制备
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶（150.0g，0.54mol）加入二氯甲烷（3000.0g）中，然后加入三乙胺（164.0g，1.62mol），搅拌升温至10℃。分批加入4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐（193.6g，0.60mol）固体。加毕后，反应液保温反应4h，经TLC监测显示反应基本完全。将反应液冷却至室温，加入2mol/L氢氧化钠溶液（1500g），搅拌至固体全部溶解，此时pH值大于14。静置分层后，分离出有机相。水相再用二氯甲烷提取（1500.0g×2），合并有机相，用饱和食盐水溶液洗涤一次，然后减压蒸除二氯甲烷。向剩余物中加入乙酸乙酯（1500g），搅拌3h，过滤，干燥滤饼，得黄色固体250.9g。将黄色固体加入无水丁醇（4200.0g）中，加热溶解后，趁热过滤、冷却、析晶、再过滤，于45℃干燥4h，得产物200.4g，收率：75.0%，纯度：99.622%。
Claims (14)
1.伊马替尼(I)的制备方法，其包括如下步骤：以二氯甲烷为有机溶剂、以三乙胺为碱，使N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶与4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐进行反应；以及
反应结束后，向反应液中加入碱性水溶液至反应液的pH值大于14；相分离后，蒸除有机相中的有机溶剂；向剩余物中加入乙酸乙酯，过滤，得到纯化的伊马替尼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量和4-(4-甲基哌嗪甲基)苯甲酰氯二盐酸盐用量的摩尔比为0.9-2.0:1.0。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中二氯甲烷用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为15-25:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中三乙胺用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的摩尔比为2.5-4.0:1.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中反应温度为20℃-40℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱性水溶液选自氢氧化钠的水溶液和氢氧化钾的水溶液。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述碱性水溶液的浓度为1-4mol/L。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中所述碱性水溶液的浓度为2mol/L。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述碱性水溶液用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为3-15:1。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中2mol/L的氢氧化钠的水溶液或氢氧化钾的水溶液的用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的用量的质量比为8-15:1。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述乙酸乙酯用量与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的质量比为10-15:1。
12.根据权利要求1-11中任一权利要求所述的制备方法，其还进一步包括如下纯化步骤：
将过滤得到的伊马替尼用饱和的脂肪族一元醇重结晶。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇为甲醇、乙醇、异丙醇和丁醇。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述饱和的脂肪族一元醇用量与伊马替尼用量的质量比为15-28:1。
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