CN109715613A - 杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有MAGL抑制作用的化合物，其用作预防或治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症等等的药剂。本发明涉及式(I)所代表的化合物∶

Description

杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有单酰基甘油脂肪酶(在本说明书中，有时缩写为“MAGL”)抑制作用的杂环化合物、含有所述杂环化合物的药物组合物，等等。
背景技术
据报道，花生四烯酸(在本说明书中，有时缩写为“AA”)和体内产物类花生酸在中枢神经***和外周引起炎症[非专利文献1：Science，vol.294，1871-1875页，2001]。抑制花生四烯酸产生途径和类花生酸产生途径的抑制剂有希望成为炎性疾病的治疗药物，并且非甾体抗炎症的药物，例如，环加氧酶抑制剂，等等，已经用作炎性疼痛的治疗药物。然而，当长时间使用环加氧酶抑制剂时，作为副作用，有时出现消化道病症，由此产生问题。另外，近年来，循环***副作用，例如心肌梗塞、脑梗塞等等也引起问题。
已经证明，伴有胶质细胞活化的神经炎症是神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病，等等)的病理变化特征[非专利文献2：Molecular Neurobiology(Mol.Neurobiol)，vol.41，115-128页，2010]。据报道，在tau超表达(其是阿尔海默氏病的病理性特征)的动物模型(人类变体tau转基因小鼠，等等)中，抗炎症的药物抑制胶质细胞的活化，并且抑制神经变性的进展[非专利文献3：Neuron，vol.53，337-351页，2007]。另外，已经证明了抑制神经炎症来治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病，等等)的有效性[非专利文献4：Nature ReviewsNeurology(Nat.Rev.Neurol.)，vol.6，193-201页，2010]，并且抑制神经炎症的治疗药物有希望作为神经变性疾病的治疗或预防药物。
单酰基甘油脂肪酶(MAGL)是能够将单酰基甘油水解为脂肪酸和甘油的酶。在中枢神经***中，MAGL的酶解物是2-花生四烯酰甘油(在本说明书中，也称为2-AG)，其分解成花生四烯酸和甘油[非专利文献5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem phys Lipids)vol.121，149-158页，2002]。近年来，在MAGL缺陷小鼠和淀粉样蛋白β(在本说明书中，也称为Aβ)过表达动物模型(APP/PS1双重转基因小鼠，等等)的杂交动物中，已经报道了抑制花生四烯酸和类花生酸的产生、抑制胶质细胞的活化、抑制炎性细胞因子的产生和降低对Aβ斑块(这是阿尔海默氏病的病理学发现)累积的作用[非专利文献6：Cell Report(CellRep.)，vol.1，617-623页，2012]，并且抑制MAGL的作用的抑制剂等等，有希望作为阿尔海默氏病的治疗或预防药物。
另外，作为2-AG(其是MAGL的酶解物)的受体，已经确定了***素受体1(在本说明书中，称为CB1)和***素受体2(在本说明书中，称为CB2)[非专利文献7：BiochemicalPharmacology(Biochem.Pharmcol.)vol.50，83-90，1995]。CB1主要在脑区域表达[非专利文献8：Molecular Pharmacology(Mol.Pharmacol.)，vol.34，605-613页，1988]，CB2在脑区域的免疫细胞和小神经胶质细胞中表达[非专利文献9：Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.)，vol.396，113-116页，2006]。近年来，据报道，CB1受体激动剂提高认知功能[非专利文献10：Journal of Alzheimer’s Disease(J.Alzheimers.Dis.)，vol.30，439-459页，2012]，作为MAGL的酶解物的2-AG由于Aβ而显示对神经细胞死亡具有保护作用[非专利文献11：Neuroscience，vol.178，159-168页，2011]。因此，抑制2-AG分解的MAGL抑制剂有希望作为抑制阿尔海默氏病中所观察到的神经炎症、神经细胞死亡、Aβ累积等等的治疗或预防药物，不但具有症状减轻作用，而且具有疾病修饰作用。
作为神经变性疾病之一的帕金森氏症，是与运动障碍相关的疾病，由中脑黑质多巴胺神经细胞的退化所引起，已经报道了其中存在胶质细胞的活化[非专利文献12：Annalsof Neurology(Ann.Neurol.)vol.57，168-175页，2005]。同时，已知的是，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)诱发中脑黑质多巴胺神经细胞死亡，据报道，它在MAGL缺陷小鼠中显示对神经细胞死亡具有保护作用[非专利文献13：Science，vol.334，809-813页，2011]。因此，抑制MAGL的作用的抑制剂有希望成为帕金森氏症的新的治疗药物。
肌萎缩性侧索硬化(在本说明书中，称为ALS)是与运动神经元的退化相关的疾病，目前还不存在有效的治疗方法。已经报道了ALS中存在胶质细胞的活化[非专利文献14：Neurobiology of Disease(Neurobiol.Dis.)vol.15，601-609页，2004]。另据报道，在作为ALS的动物模型的突变体过氧化物歧化酶过表达的小鼠中，CB2的活化抑制疾病的进展[非专利文献15：European Journal of Pharmacology(Eur.J.Pharmacol.)，vol.542，100-105页，2006]。另外，据报道，在MAGL缺陷小鼠中，通过降低MAGL在生物体中的产物花生四烯酸，神经炎症受到抑制[非专利文献13：Science，vol.334，809-813页，2011]。因此，MAGL抑制剂有希望作为ALS的新的治疗药物。
作为神经变性疾病之一的亨廷顿舞蹈症是由于神经细胞死亡而造成神经功能丧失以及由于多谷氨酰胺聚集而产生神经炎症所形成的疾病。据报道，在作为亨廷顿舞蹈症的动物模型的R6/2小鼠中，CB2的活化抑制神经炎症，并且显示神经保护作用[非专利文献16：Brain，vol.132，3152-3164页，2009]。另外，据报道，在MAGL缺陷小鼠中，通过降低MAGL的最终产物花生四烯酸，神经炎症受到抑制[非专利文献13：Science，vol.334，809-813页，2011]。因此，MAGL抑制剂有希望作为亨廷顿舞蹈症的新的治疗药物。
据报道，在自身免疫性脑脊髓炎模型，即，作为中枢脱髓鞘疾病之一的多发性硬化的动物模型中，作为MAGL的酶解物2-AG，抑制疾病状态的进展[非专利文献17：BrainResearch(Brain Res.)，vol.1390，126-141页，2011]。另外，据报道，在MAGL缺陷小鼠中，通过降低MAGL的最终产物花生四烯酸，神经炎症受到抑制[非专利文献13：Science，vol.334，809-813页，2011]。因此，MAGL抑制剂有希望作为多发性硬化的新的治疗药物。
外伤性的脑损伤(TBI)是对个体的健康产生极其有害影响的病症，目前还不存在有效的治疗方法。据报道，在封闭的颅脑损伤动物模型中，作为MAGL的酶解物的2-AG，对于神经细胞死亡具有保护作用[非专利文献18：Nature，vol.413，527-531页，2001]。因此，MAGL抑制剂有希望作为外伤性的脑损伤的新的治疗或预防药物。
青光眼最常导致视力丧失，并且被认为是严重的社会问题。据报道，作为MAGL的酶解物的2-AG，在眼内灌注模型中刺激流出物[非专利文献19：Experimental Eye Research(Exp.Eye Res.)，vol.87，106-114页，2008]。因此，MAGL抑制剂有希望作为青光眼的新的治疗或预防药物。
焦虑症是经常出现的精神病，并且极大地影响生活质量。据报道，作为MAGL的酶解物的2-AG，在作为焦虑症的有效测试***的高架十字迷宫实验中，显示出抗焦虑作用[非专利文献20：Behavioural Brain Research(Behav.Brain Res.)，vol.252，10-17页，2013]。因此，MAGL抑制剂有希望作为焦虑症的新的治疗药物。
据报道，作为MAGL的酶解物的2-AG，在***试验中显示出镇痛效果[非专利文献21：British Journal of Pharmacology，vol.150，693-701页，2007]。另外，据报道，2-AG在作为癌性疼痛模型的机械痛觉过敏试验中显示了效果[非专利文献22：PharmacologicalResearch(Pharmacol.Res.)，vol.64，60-67页，2011]。因此，MAGL抑制剂有希望作为炎性疼痛和神经疼痛的新的治疗药物。
癫痫极大地影响日常生活。已知在颞叶癫痫患者的海马中诱发神经炎症，并且伴有胶质细胞活化的神经炎症与惊厥发作有关[非专利文献23：Nature Medicine(NatureMed.)，vol.16，413-419页，2010]。作为MAGL的酶解物的2-AG，对于戊四唑诱发的惊厥发作(它是急性惊厥模型)具有抑制作用[非专利文献24：Neurochemical Research(Neurochem.Res.)，vol.36，1520-1525页，2011]。因此，MAGL抑制剂有希望作为癫痫的新的治疗药物。
抑郁症是现代社会经常出现的疾病，并且极大地影响生活质量。据报道，作为MAGL的酶解物的2-AG，在作为抑郁症的有效测试***的慢性应激模型中显示出抗抑郁症的作用[非专利文献25：Neuropsychopharmacology，vol.39，1763-1776页，2014]。因此，MAGL抑制剂有希望作为抑郁症的新的治疗药物。
偏头痛是现代社会经常出现的疾病，并且极大地影响生活质量。形成偏头痛的因素之一是神经炎症。据报道，在作为偏头痛的有效测试***的给予了***的大鼠中，CB2的活化具有镇痛作用[非专利文献26：Journal of Headache and Pain，vol.15，No.14，2014]。因此，MAGL抑制剂有希望作为偏头痛的新的治疗药物。
脑水肿是与各种脑病结合所形成的疾病。脑水肿的病因之一是血脑屏障受到破坏。已知的是，花生四烯酸和类花生酸破坏血脑屏障[非专利文献27：Brain Research，vol.1298，13-23页，2009]。抑制MAGL的作用的抑制剂，能够降低由于MAGL所产生的花生四烯酸。因此，MAGL抑制剂有希望作为脑水肿的新的治疗药物。
脑缺血是导致脑梗塞发作的一个因素。据报道，作为MAGL的酶解物的2-AG，在有效测试脑缺血的***中具有脑保护作用[非专利文献28：Brain Research，vol.1474，91-99页，2012]。因此，MAGL抑制剂有希望作为脑缺血的新的治疗药物。
作为杂环化合物，已知下列化合物。专利文献1描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献1所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗、改善或预防神经变性疾病、焦虑症、疼痛或癫痫。
专利文献2描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献2所定义，它是MAGL抑制剂，可用于预防或治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性的脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症，等等。
专利文献3描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献3所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗疼痛，等等。
专利文献4描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献4所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗疼痛，等等。
专利文献5描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献5所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗疼痛，等等。
专利文献6描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献6所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗疼痛，等等。
专利文献7描述了下式所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献7所定义，它用作MAGL抑制剂。
专利文献8描述了下式所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献8所定义，
以及下式所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献8所定义，用作MAGL抑制剂。
专利文献9描述了下式所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献9所定义，它用作MAGL抑制剂。
专利文献10描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献10所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗、改善或预防新陈代谢病(肥胖症、糖尿病)。
专利文献11描述了下列式(I)所代表的化合物：
其中，每个符号如专利文献11所定义，它是MAGL抑制剂，可用于治疗、改善或预防新陈代谢病(肥胖症、糖尿病)。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2015/099196
专利文献2：WO 2016/158956
专利文献3：WO 2010/124122
专利文献4：WO 2010/124082
专利文献5：WO 2010/124086
专利文献6：WO 2010/124121
专利文献7：WO 2012/030907
专利文献8：WO 2012/044613
专利文献9：WO 2012/054716
专利文献10：WO 2013/049289
专利文献11：WO 2013/049293
非专利文献
非专利文献1：Science,vol.294,1871-1875页,2001
非专利文献2：Molecular Neurobiology(Mol.Neurobiol),vol.41,115-128页,2010
非专利文献3：Neuron,vol.53,337-351页,2007
非专利文献4：Nature Reviews Neurology(Nat.Rev.Neurol.),vol.6,193-201页,2010
非专利文献5：Chemistry and Physics of Lipids(Chem phys Lipids)vol.121,149-158页,2002
非专利文献6：Cell Report(Cell Rep.),vol.1,617-623页,2012
非专利文献7：Biochemical Pharmacology(Biochem.Pharmcol.)vol.50,83-90,1995
非专利文献8：Molecular Pharmacology(Mol.Pharmacol.),vol.34,605-613页,1988
非专利文献9：Neuroscience Letters(Neurosci.Lett.),vol.396,113-116页,2006
非专利文献10：Journal of Alzheimer’s Disease(J.Alzheimers.Dis.),vol.30,439-459页,2012
非专利文献11：Neuroscience,vol.178,159-168页,2011
非专利文献12：Annals of Neurology(Ann.Neurol.)vol.57,168-175页,2005
非专利文献13：Science,vol.334,809-813页,2011
非专利文献14：Neurobiology of Disease(Neurobiol.Dis.)vol.15,601-609页,2004
非专利文献15：European Journal of Pharmacology(Eur.J.Pharmacol.),vol.542,100-105页,2006
非专利文献16：Brain,vol.132,3152-3164页,2009
非专利文献17：Brain Research(Brain Res.),vol.1390,126-141页,2011
非专利文献18：Nature,vol.413,527-531页,2001
非专利文献19：Experimental Eye Research(Exp.Eye Res.),vol.87,106-114页,2008
非专利文献20：Behavioural Brain Research(Behav.Brain Res.),vol.252,10-17页,2013
非专利文献21：British Journal of Pharmacology,vol.150,693-701页,2007
非专利文献22：Pharmacological Research(Pharmacol.Res.),vol.64,60-67页,2011
非专利文献23：Nature Medicine(Nature Med.),vol.16,413-419页,2010
非专利文献24：Neurochemical Research(Neurochem.Res.),vol.36,1520-1525页,2011
非专利文献25：Neuropsychopharmacology,vol.39,1763-1776页,2014
非专利文献26：Journal of Headache and Pain,vol.15,No.14,2014
非专利文献27：Brain Research,vol.1298,13-23页,2009
非专利文献28：Brain Research,vol.1474,91-99页,2012
发明内容
本发明解决的问题
本发明的目的是提供具有MAGL抑制作用的化合物，期望它能够用作预防或治疗神经变性疾病(neurodegenerative diseases)(例如，阿尔海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)、外伤性的脑损伤(traumaticbrain injury)、青光眼(glaucoma)、多发性硬化(multiple sclerosis)，等等)、焦虑症(anxiety disorder)、疼痛(pains)(例如，炎性疼痛(inflammatory pain)、癌性疼痛(cancerous pain)、神经性疼痛(neurogenic pain)，等等)、癫痫(epilepsy)、抑郁症(depression)等等的药剂。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，并且发现下列式(I)所代表的化合物具有MAGL抑制作用，因此，期望用作预防或治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症等等的药剂，由此完成本发明。
相应地，本发明提供了下列内容。
[1]式(I)所代表的化合物：
其中
环A是任选进一步取代的环，
环D是任选进一步取代的环，
n是1或2，
X是-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-，
R1、R2和R3各自独立地是氢原子或取代基，
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被卤素原子取代的C1-6烷基，
或其盐(在下文中，有时称为化合物(I))。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[3]上述[1]或[2]的化合物或盐，其中，环A是任选进一步取代的3至14元非芳香杂环。
[4]上述[1]的化合物或盐，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基：
(I)卤素原子，
(II)任选卤代的C1-6烷基，
(III)C3-10环烷基，
(IV)任选被1至3个卤素原子取代的3至14元非芳香杂环基团，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(I)卤素原子，和
(II)任选卤代的C1-6烷基，
(iii)卤素原子，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基：
(I)卤素原子，和
(II)C1-6烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基：
(i)卤素原子，
(ii)任选卤代的C1-6烷基，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(I)卤素原子，和
(II)任选卤代的C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基；
环D是C4-5环烷烃；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[5]上述[1]的任何化合物或盐，其中，
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子，
(II)任选卤代的C1-6烷基，和
(III)任选被1至3个卤素原子取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，和
(iii)卤素原子，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的苯氧基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[6]上述[1]的任何化合物或盐，其中，
环A是
(1)进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[7](2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
[8](2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
[9](2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
[10]含有上述[1]至[9]的任一项的化合物或盐的药物。
[11]上述[10]的药物，其是单酰基甘油脂肪酶抑制剂。
[12]上述[10]的药物，它是预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症的药剂。
[13]上述[1]至[9]的任一项的化合物或盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症。
[14]上述[1]至[9]的任一项的化合物或化合物的盐用于预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症。
[15]在哺乳动物中抑制单酰基甘油脂肪酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[9]的任一项的化合物或盐。
[16]预防或治疗哺乳动物的阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的上述[1]至[9]的任一项的化合物或盐。
本发明的效果
按照本发明，可以提供具有优越的MAGL抑制作用的化合物，期望所述化合物用作预防或治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛、(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症等等的药剂。
具体实施方式
下面详细说明本发明。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另作说明，否则，每个取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括：甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括：环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷基氧基”的实例包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基和环辛基氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲基硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘酰基和2-萘酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯乙酰基和苯丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳香杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳香杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、仲丁磺酰基和叔丁磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选具有1至7个卤素原子、优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲磺酰基、二氟甲磺酰基、三氟甲基磺酰、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、丁磺酰基、4,4,4-三氟丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯磺酰基、1-萘磺酰基和2-萘磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基团、任选取代的杂环基团、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨甲酰基、任选取代的氨磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的烷硫基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基团”(包括“任选取代的烃基团”的“烃基团”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基团”的实例包括任选具有选自下列取代基团A的取代基的烃基团。
[取代基团A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基团，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳香杂环基氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)单或二-C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基、乙基氨甲酰氧基、二甲基氨甲酰氧基、二乙基氨甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨甲酰氧基(例如，苯基氨甲酰氧基、萘基氨甲酰氧基)，
(16)5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)，
(17)3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，吗啉基羰基氧基、哌啶基羰基氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳香杂环基团，
(22)3至14元非芳香杂环基团，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳香杂环基羰基，
(28)3至14元非芳香杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨甲酰基，
(34)单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)，
(36)5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳香杂环磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯亚磺酰基、1-萘亚磺酰基、2-萘亚磺酰基)，
(43)5至14元芳香杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单或二-C1-6烷基氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙胺基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、丙氧羰基氨基、丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基、甲苯磺酰氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基，和
(62)C6-14芳基。
在“任选取代的烃基团”中，上述取代基的数目是，例如，1至5个，优选1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基团”(包括“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”)的实例包括：(i)芳香杂环基团，(ii)非芳香杂环基团，以及(iii)7至10元桥接杂环基团，作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环基团”(包括“5至14元芳香杂环基团”)的实例包括：5至14元(优选5至10元)芳香杂环基团，其作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“芳香杂环基团”的优选实例包括：5或6元单环芳香杂环基团，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基，等等；8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环基团，例如，苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并***基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌琳基(cinnolinyl)、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环基团”(包括“3至14元非芳香杂环基团”)的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环基团，其作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“非芳香杂环基团”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环基团，例如，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂丙环基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环辛烷基，等等；和9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环基团，例如，二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂卓基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌琳基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢硫基占吨基(thioxanthenyl)、八氢异喹啉基，等等。
在本说明书中，“7至10元桥联杂环基团”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚基。
在本说明书中，“含氮杂环基团”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基团”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基团”的实例包括任选具有选自上述取代基团A的取代基的杂环基团。
在“任选取代的杂环基团”中，取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是两个或多个时，相应的取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括：甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2个选自下列的取代基：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳香杂环基团和3至14元非芳香杂环基团，它们各自任选具有1至3个选自下列的取代基：卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基”。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
本文中，烃磺酰基是指烃基团键合的磺酰基，杂环磺酰基是指杂环基团键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基团键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基团键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括：甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁羰基、环戊烷羰基、环已羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、萘氧羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙基氧羰基)、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲硫基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲硫基氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯硫基氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲硫基氨基甲酰基、苯乙基硫基氨基甲酰基)、5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫基氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括氨基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
任选取代的氨基的优选实例包括：氨基、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙氨基、二乙基氨基、丙氨基、二丁基氨基)、单或二-C2-6链烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单或二-C6-14芳氨基(例如，苯基氨基)、单或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰基氨基)、单或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰氨基)、单或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单或二-5至14元芳香杂环基羰基氨基(例如，烟酰氨基、异烟酰氨基)、单或二-3至14元非芳香杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳香杂环基氨基(例如，吡啶氨基)、氨甲酰氨基、(单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨甲酰氨基)、(单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨甲酰氨基)、C1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基)、C6-14芳基磺酰氨基(例如，苯磺酰氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
任选取代的氨基甲酰基的优选实例包括：氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯氨基甲酰)、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳香杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨甲酰基”的实例包括硫代氨甲酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
任选取代的硫代氨甲酰基的优选实例包括：硫代氨甲酰基、单或二-C1-6烷基-硫代氨甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单或二-C2-6烯基-硫代氨甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨甲酰基)、单或二-C3-10环烷基-硫代氨甲酰基(例如，环丙基硫代氨甲酰基、环己基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-硫代氨甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单或二-C7-16芳烷基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，乙酰基硫代氨甲酰基、丙酰基硫代氨甲酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨甲酰基)和5至14元芳香杂环基硫代氨甲酰基(例如，吡啶基硫基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
任选取代的氨磺酰基的优选实例包括：氨磺酰基、单或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲氨磺酰基、二乙氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基胺磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰氨磺酰基)和5至14元芳香杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括羟基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳香杂环基羰基、3至14元非芳香杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳香杂环基团、氨基甲酰基、单或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”。
任选取代的羟基的优选实例包括：羟基、C1-6烷氧基、C2-6链烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷基氧基(例如，环己基氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙基氧基)、C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、C6-14芳基-羰基氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰基氧基(例如，苄基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基羰基氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳香杂环基羰基氧基(例如，哌啶基羰基氧基)、C1-6烷氧基-羰基氧基(例如，叔丁氧基羰基氧基)、5至14元芳香杂环基氧基(例如，吡啶基氧基)、氨甲酰氧基、C1-6烷基-氨甲酰氧基(例如，甲基氨甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨甲酰氧基(例如，苄基氨甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙基磺酰基氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰基氧基)。
在本说明书中，“任选取代的烷硫基”的实例包括烷硫基，其任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳香杂环基团的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”，以及卤代烷硫基。
任选取代的烷硫基的优选实例包括：烷硫基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6链烯基硫基(例如，烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10环烷基硫基(例如，环己基硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷基硫基(例如，苯甲基硫基、苯乙基硫基)、C1-6烷基-羰基硫基(例如，乙酰基硫基、丙酰基硫基、丁酰基硫基、异丁酰基硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰基硫基(例如，苯甲酰基硫基)、5至14元芳香杂环基硫基(例如，吡啶基硫基)和卤代的硫代基团(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括：任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，每个取代基任选具有1至3个选自取代基团A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选实例包括：三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“烃环”的实例包括C6-14芳香烃环、C3-10环烷烃和C3-10环烯烃。
在本说明书中，“C6-14芳香烃环”的实例包括苯和萘。
在本说明书中，“C3-10环烷烃”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷和环辛烷。
在本说明书中，“C3-10环烯烃”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯和环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳香杂环和非芳香杂环，其作为构成环的原子，除了碳原子之外，各自还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳香杂环”的实例包括5至14元(优选5至10元)芳香杂环，其作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“芳香杂环”的优选实例包括5或6元单环芳香杂环，例如，噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、***、四唑、三嗪，等等；和8至14元稠合的多环(优选二或三环)芳香杂环，例如，苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻(phenoxathiin)、吲哚、异吲哚、1H-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪(phenoxazine)，等等。
在本说明书中，“非芳香杂环”的实例包括：3至14元(优选4至10元)非芳香杂环，其作为构成环的原子，除了碳原子之外，还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。“非芳香杂环”的优选实例包括：3至8元单环非芳香杂环，例如，氮丙啶、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噁唑啉、噁唑烷、吡唑啉、吡唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢噻喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷(azocane)、二氮杂环庚烷、吖庚因(azepine)、氮杂环辛烷(azocane)、二氮杂环辛烷、氧杂环庚烷(oxepane)，等等；和9至14元稠合的多环(优选二或三环)非芳香杂环，例如，二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4H-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并吖庚因、四氢喹喔啉、四氢菲啶、六氢吩噻嗪、六氢吩噁嗪、四氢酞嗪、四氢萘啶、四氢喹唑啉、四氢噌啉、四氢咔唑、四氢-β-咔啉、四氢吖啶、四氢吩嗪、四氢噻吨、八氢异喹啉，等等。
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环”。
在本说明书中，除了上述“C6-14芳香烃环”列举的那些之外，“C6-14芳香烃环”的实例还包括蒽、菲、苊烯(acenaphthylene)。
下面详细说明式(I)中的每个符号的定义。
环A是任选进一步取代的环。
环A的“任选进一步取代的环”的“环”的实例包括烃环和杂环。
环A的“任选进一步取代的环”的“环”任选进一步例如被选自上述取代基团A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选地，环A是任选进一步取代的3至14元非芳香杂环，更优选地，任选进一步取代的3至14元含氮非芳香杂环，进一步更优选地，任选进一步取代的3至8元单环含氮非芳香杂环(优选哌啶、氮杂环丁烷)或任选进一步取代的9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(优选7-氮杂螺[3.5]壬烷)。尤其优选氮杂环丁烷环。
具体地说，优选地，环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环(优选3至14元含氮非芳香杂环，更优选3至8元单环含氮非芳香杂环(例如，哌啶、氮杂环丁烷)或9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(例如，7-氮杂螺[3.5]壬烷))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至14元非芳香杂环基团(优选地，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基))，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(d)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基))：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)。
更优选地，环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的苄氧基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基)，和
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基。
进一步更优选地，环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基。
更加优选地，环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基。
在另一个实施方案中，优选地，环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环(优选3至14元含氮非芳香杂环，更优选3至8元单环含氮非芳香杂环(例如，哌啶、氮杂环丁烷、吡咯烷)或9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(例如，7-氮杂螺[3.5]壬烷))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至14元非芳香杂环基团(优选地，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氮杂环丁烷基))，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(I)卤素原子(例如，氯原子)，和
(II)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(d)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基))：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)。
在该实施方案中，更优选地，环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基)，和
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(I)卤素原子(例如，氯原子)，和
(II)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苄氧基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基，或
(4)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的吡咯烷环：
(a)任选被1至3个选自苯氧基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述苯氧基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苄氧基。
在该实施方案中，进一步更优选地，环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基。
在该实施方案中，更加优选地，环A是
(1)进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)。
环D是任选进一步取代的环。
环D的“任选进一步取代的环”的“环”的实例包括烃环。
优选地，所述“环”是C4-5环烷烃，更优选环丁烷。
环D的“任选进一步取代的环”的“环”任选进一步被例如选自上述取代基团A的取代基取代。取代基的数目是，例如，1至3个。当取代基的数目是2个或更多个时，相应的取代基可以相同或不同。
优选地，环D是任选进一步取代的C4-5环烷烃(优选环丁烷)。
更优选地，环D是C4-5环烷烃(优选环丁烷)。
n是1或2。
优选地，n是1。
X是-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-。
R1、R2和R3各自独立地是氢原子或取代基。
取代基的实例包括选自取代基团A的取代基。
当X是-CR1R2-O-时，-CR1R2-O-中的碳原子与Ra和Rb键合的相邻碳原子键合，-CR1R2-O-中的氧原子与羰基的相邻碳原子键合。
当X是-O-CR1R2-时，-O-CR1R2-中的氧原子与Ra和Rb键合的相邻碳原子键合，-O-CR1R2-中的碳原子与羰基的相邻碳原子键合。
优选地，X是-O-、-CR1R2-或-O-CR1R2-。
优选地，R1和R2两个都是氢原子。
更优选地，X是-O-、-CH2-或-O-CH2-。
进一步更优选地，X是-O-。
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被卤素原子取代的C1-6烷基。
优选地，Ra和Rb两个都是氢原子。
环D、n、X、Ra和Rb的组合是
优选
环D是C4-5环烷烃(优选环丁烷)；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子，
更优选
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
化合物(I)的优选实例包括下列化合物。
[化合物A-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步取代的3至14元非芳香杂环(优选地，任选进一步取代的3至14元含氮非芳香杂环，更优选地，任选进一步取代的3至8元单环含氮非芳香杂环(优选哌啶、氮杂环丁烷)，或任选进一步取代的9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(优选7-氮杂螺[3.5]壬烷))；
环D是任选进一步取代的C4-5环烷烃(优选环丁烷)；
n是1或2；
X是-O-、-CR1R2-或-O-CR1R2-；
R1和R2各自独立地是氢原子或取代基；
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被卤素原子取代的C1-6烷基。
[化合物B-1]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环(优选3至14元含氮非芳香杂环，更优选3至8元单环含氮非芳香杂环(例如，哌啶、氮杂环丁烷)，或9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(例如，7-氮杂螺[3.5]壬烷))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至14元非芳香杂环基团(优选地，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(d)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基))：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)；
环D是C4-5环烷(优选环丁烷)；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，和
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氯原子)取代的苄氧基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基)，和
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基；
环D是C4-5环烷烃(优选环丁烷)。
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物E-1]
化合物(I)，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物B-2]
化合物(I)，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环(优选3至14元含氮非芳香杂环，更优选3至8元单环含氮非芳香杂环(例如，哌啶、氮杂环丁烷、吡咯烷)，或9至14元稠合多环(优选二或三环)含氮非芳香杂环(例如，7-氮杂螺[3.5]壬烷))：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的3至14元非芳香杂环基团(优选地，3至8元单环非芳香杂环基团(例如，氧杂环丁烷基))，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(I)卤素原子(例如，氯原子)，和
(II)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基)：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(d)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的C6-14芳氧基(例如，苯氧基)，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团(优选9至14元稠合多环(优选二或三环)非芳香杂环基团(例如，二氢苯并呋喃基))：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)；
环D是C4-5环烷烃(优选环丁烷)；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物C-2]
化合物(I)，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、三氟甲基)，和
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(I)卤素原子(例如，氯原子)，和
(II)C1-6烷基(例如，甲基)，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基(例如，三氟甲氧基)，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，三氟甲基)，和
(ii)卤素原子(例如，氟原子)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基、2-氟乙基)，
(III)C3-10环烷基(例如，环丙基)，
(IV)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苄氧基，和
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基，或
(4)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的吡咯烷环：
(a)任选被1至3个选自苯氧基的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基)，所述苯氧基任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代，和
(b)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苄氧基；
环D是C4-5环烷烃(优选环丁烷)；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物D-2]
化合物(I)，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基)：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(II)任选卤代的C1-6烷基(例如，2-氟乙基)，和
(III)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯基，和
(iii)卤素原子(例如，氟原子)，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子(例如，氟原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代的苯氧基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物E-2]
化合物(I)，其中
环A是
(1)进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基(例如，甲基、三氟甲基)；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
[化合物F]
(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
[化合物G]
(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
[化合物H]
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
化合物(I)的具体实例包括实施例1至130的化合物。
当化合物(I)是盐时，盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐。金属盐的优选实例包括：碱金属盐，例如，钠盐、钾盐，等等；碱土金属盐，例如，钙盐、镁盐、钡盐，等等；以及铝盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己基胺、N,N'-二苄基乙二胺，等等。与无机酸形成的盐的优选实例包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸，等等。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸、谷氨酸，等等。它们当中，优选可药用盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，盐的实例包括无机盐，例如，碱金属盐(例如，钠盐、钾盐，等等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐，等等)，等等，铵盐，等等，当化合物具有碱性官能团时，盐的实例包括与无机酸形成的盐，例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等，以及与有机酸形成的盐，例如，乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸，等等。
当化合物(I)包括异构体时，例如，互变异构体、旋光异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体，任何异构体或其混合物也包括在本发明化合物的范围内。进一步地，当化合物(I)包括旋光异构体时，与外消旋体分离的旋光异构体包括在化合物(I)的范围内。
可以获得结晶形式的化合物(I)。单晶形式或结晶混合物可以包括在化合物(I)范围内。
化合物(I)可以是可药用共晶体或共晶体盐。本文使用的术语“共晶体”或“共晶体盐”是指在室温下由两种或多种独特的固体构成的结晶物质，每个具有特殊的物理性质，例如，结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解性和稳定性。共晶体或共晶体盐可以按照本来已知的共结晶方法来制备。
化合物(I)可以是溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物，两者都包括在化合物(I)的范围内。
用同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I，等等)标记或取代的化合物也包括在化合物(I)的范围内。例如，同位素标记或取代的化合物(I)可以用作正电子发射断层扫描(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并可用于医疗诊断等等的领域。
下面解释本发明的化合物的制备方法。
在下列制备方法中，每一步骤中所使用的原料化合物和试剂以及所获得的化合物可以各自是盐形式，这种盐的实例包括与本发明化合物的盐相似的那些盐，等等。
当每个步骤所获得的化合物是游离形式时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标盐。当每个步骤所获得的化合物是盐时，可以按照本来已知的方法，将它转变为目标游离形式或其它盐。
每个步骤所获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应。或者，可以按照本来已知的方法，从反应混合物中分离出每个步骤所获得的化合物，并纯化，例如，分离方法，例如，浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱色谱，等等。
当每个步骤所使用的原料化合物和试剂商购可得时，还可以直接使用商购产品。
在每个步骤的反应中，尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1分钟到48小时，优选10分钟到8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是-78℃到300℃，优选-78℃到150℃，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，尽管压力根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常是1atm-20atm，优选1atm-3atm，除非另作说明。
微波合成器，例如，Biotage制造的Initiator，等等，可以用于每个步骤的反应。尽管反应温度根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为室温到300℃，优选50℃到250℃，除非另作说明。尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类而变化，但通常为1分钟到48小时，优选1分钟到8小时，除非另作说明。
在每个步骤的反应中，相对于底物，试剂的使用量是0.5当量到20当量，优选0.8当量到5当量，除非另作说明。当试剂用作催化剂时，相对于该底物，试剂的使用量是0.001当量到1当量，优选0.01当量到0.2当量。当试剂用作反应溶剂时，使用溶剂量的试剂。
除非另作说明，否则，每个步骤的反应在没有溶剂的条件下进行，或将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中。溶剂的实例包括实施例所描述的溶剂以及下列溶剂。
醇∶甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇，等等；
醚∶***、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷，等等；
芳香烃∶氯苯、甲苯、二甲苯，等等；
饱和烃∶环己烷、己烷，等等；
酰胺∶N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，等等；
卤代烃∶二氯甲烷、四氯化碳，等等；
腈∶乙腈，等等；
亚砜∶二甲亚砜，等等；
芳香有机碱∶吡啶，等等；
酸酐∶乙酸酐，等等；
有机酸∶甲酸、乙酸、三氟乙酸，等等；
无机酸∶盐酸、硫酸，等等；
酯∶乙酸乙酯，等等；
酮∶丙酮、甲基乙基酮，等等；
水。
上述溶剂可以以其合适比例的两种或多种的混合物形式使用。
当每个步骤的反应使用碱时，其实例包括实施例所描述的碱以及下列碱。
无机碱∶氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠，等等；
有机碱∶三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶，等等；
金属醇盐∶乙醇钠、叔丁醇钾，等等；
碱金属氢化物∶氢化钠，等等；
金属酰胺∶氨基钠、二异丙氨基化锂、六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)，等等；
有机锂∶正丁基锂，等等。
当每个步骤的反应使用酸或酸催化剂时，其实例包括实施例所描述的那些酸和酸催化剂以及下列酸和酸催化剂。
无机酸∶盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸，等等；
有机酸∶乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸，等等；
路易斯酸∶三氟化硼-***络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁，等等。
除非另作说明，否则，按照本来已知的方法进行每个步骤的反应，例如，下列文献所描述的方法：Jikken Kagaku Kouza,5th Edition,vol.13-19(the Chemical Societyof Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14-15(the Chemical Society ofJapan ed.)；Fine Organic Chemistry,Revised 2nd Edition(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；Organic Name Reactions,the Reaction Mechanism and Essence,RevisedEdition(Hideo Togo,Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII(JohnWiley&Sons Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection ofStandard Experimental Procedures(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry III,Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan)；StrategicApplications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by KiyoshiTomioka,Kagakudojin)；Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.),1989，等等，或实施例所描述的方法。
在每个步骤中，按照本来已知的方法进行官能团的保护或脱保护反应，例如，下列文献所描述的方法：“Protective Groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“Protecting Groups3rd Ed.”Thieme,2004(P.J.Kocienski)，等等，或实施例所描述的方法。
醇等等的羟基和酚羟基的保护基的实例包括：醚型保护基，例如，甲氧基甲基醚、苄醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚，等等；羧酸酯型保护基，例如，乙酸酯，等等；磺酸酯型保护基，例如，甲磺酸酯，等等；碳酸酯型保护基，例如，碳酸叔丁基酯，等等。
醛的羰基的保护基的实例包括：缩醛型保护基，例如，二甲缩醛，等等；环状缩醛型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等。
酮的羰基的保护基的实例包括：缩酮型保护基，例如，二甲基缩酮，等等；环状缩酮型保护基，例如，1,3-二噁烷，等等；肟型保护基，例如，O-甲基肟，等等；腙型保护基，例如，N,N-二甲基腙，等等。
羧基的保护基的实例包括：酯型保护基，例如，甲酯，等等；酰胺型保护基，例如，N,N-二甲酰胺，等等。
硫醇的保护基的实例包括：醚型保护基，例如，苄硫醚，等等；酯型保护基，例如，硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯，等等。
氨基和芳香杂环(例如，咪唑、吡咯、吲哚，等等)的保护基的实例包括：氨基甲酸酯型保护基，例如，氨基甲酸苄酯，等等；酰胺型保护基，例如，乙酰胺，等等；烷基胺型保护基，例如，N-三苯基甲胺，等等；磺酰胺型保护基，例如，甲磺酰胺，等等。
可以按照本来已知的方法，除去保护基，例如，使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、氟化四丁基铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基甲硅烷基碘化物、三甲基甲硅烷基溴化物)等等的方法、还原法，等等。
当每个步骤进行还原反应时，所使用的还原剂的实例包括：金属氢化物，例如，氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙酰氧基硼氢化铵，等等；硼烷，例如，硼烷四氢呋喃络合物，等等；雷尼镍；雷尼钴；氢气；甲酸；三乙基硅烷，等等。当还原碳碳双键或碳碳三键时，可以采用使用催化剂的方法，所述催化剂例如，钯-碳、林德拉(Lindlar)催化剂，等等。
当每个步骤进行氧化反应时，所使用的氧化剂的实例包括：过氧化物，例如，间氯过苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢，等等；高氯酸盐，例如，四丁基高氯酸铵，等等；氯酸盐，例如，氯酸钠，等等；亚氯酸盐，例如，亚氯酸钠，等等；高碘酸，例如，高碘酸钠，等等；高价碘试剂，例如，亚碘酰苯，等等；含有锰的试剂，例如，二氧化锰、高锰酸钾，等等；铅，例如，四乙酸铅，等等；含有铬的试剂，例如，氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂，等等；卤素化合物，例如，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，等等；氧气；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)，等等。
当每个步骤进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的实例包括：偶氮化合物，例如，偶氮二异丁腈(AIBN)，等等；水溶性的自由基引发剂，例如，4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)，等等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰，等等。所使用的自由基试剂的实例包括：三丁基锡烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基乙硅烷、二苯基硅烷、碘化钐，等等。
当每个步骤进行维蒂希(Wittig)反应时，所使用的维蒂希试剂的实例包括亚烷基膦，等等。可以按照本来已知的方法制备亚烷基膦，例如，鏻盐与强碱反应。
当每个步骤进行Horner-Emmons反应时，所使用的试剂的实例包括∶膦酰乙酸酯，例如，二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯，等等；以及碱，例如，碱金属氢化物、有机锂，等等。
当每个步骤进行弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应时，路易斯酸和酰氯的组合物或路易斯酸和烷基化剂(例如，烷基卤、醇、烯烃，等等)的组合物用作试剂。或者，还可以使用有机酸或无机酸来代替路易斯酸，还可以使用酸酐例如乙酸酐等来代替酰氯。
当每个步骤进行芳香亲核取代反应时，亲核试剂(例如，胺、咪唑，等等)和碱(例如，无机碱、有机碱，等等)用作试剂。
当每个步骤进行通过碳阴离子的亲核加成反应、通过碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或通过碳阴离子的亲核取代反应时，生成碳阴离子所使用的碱的实例包括：有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱，等等。
当每个步骤进行格氏反应时，所使用的格氏试剂包括卤化芳基镁，例如，溴化苯基镁，等等；以及卤化烷基镁，例如，溴化甲基镁，等等。可以按照本来已知的方法制备格氏试剂，例如，在作为溶剂的醚或四氢呋喃中，烷基卤或芳基卤与金属镁反应。
当每个步骤进行克脑文盖尔(Knoevenagel)缩合反应时，具有被两个吸电子基团活化的亚甲基的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈，等等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)用作试剂。
当每个步骤进行维尔斯迈尔-哈克(Vilsmeier-Haack)反应时，磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)用作试剂。
当每个步骤进行醇、烷基卤或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的实例包括：叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基·叠氮基硅烷、叠氮化钠，等等。例如，对于醇的叠氮化反应，采用使用叠氮化磷酸二苯酯和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、使用三甲基·叠氮基硅烷和路易斯酸的方法，等等。
当每个步骤进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的实例包括：三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸，等等。当底物是胺化合物时，所使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛、醛，例如，乙醛，等等，以及酮，例如，环己酮，等等。当底物是羰基化合物时，所使用的胺的实例包括氨、伯胺，例如，甲胺，等等；仲胺，例如，二甲胺，等等。
当每个步骤进行三信(Mitsunobu)反应时，偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)等等)和膦(例如，三苯基膦、三正丁基膦，等等)用作试剂。
当每个步骤进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，所使用的试剂的实例包括：酰卤，例如，酰氯、酰溴，等等；活化的羧酸，例如，酸酐、活化酯、硫酸酯，等等。羧酸的活化剂的实例包括∶碳二亚胺缩合剂，例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，等等；三嗪缩合剂，例如，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐-n-水合物(DMT-MM)，等等；碳酸酯缩合剂，例如，1,1-羰基二咪唑(CDI)，等等；叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)；苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(Mukaiyama)试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如，氯甲酸乙酯，等等；O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；其组合，等等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可以将添加剂加入到反应***中，所述添加剂例如，1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)，等等。
当每个步骤进行偶合反应时，使用的金属催化剂的实例包括∶钯化合物，例如，醋酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、双(三乙基膦)二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、醋酸钯(II)，等等；镍化合物，例如，四(三苯基膦)镍(0)，等等；铑化合物，例如，三(三苯基膦)氯化铑(III)，等等；钴化合物；铜化合物，例如，氧化铜、碘化亚铜(I)，等等；铂化合物；等等。另外，可以将碱加入到反应***中，其实例包括无机碱、金属醇盐，等等。
当每个步骤进行硫代羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫代羰基化试剂。或者，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-二(4-甲氧基苯基-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳维森(Lawesson)试剂)等等)来代替五硫化二磷。
当每个步骤进行沃尔-齐格勒(Wohl-Ziegler)反应时，所使用的卤化剂的实例包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯，等等。另外，使自由基引发剂，例如，热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈，等等进行反应***反应，可以促进该反应。
当每个步骤进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂的实例包括：氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地说，对于氯化，使用盐酸、亚硫酰氯、三氯氧化磷，等等，对于溴化，使用48％氢溴酸，等等。另外，可以使用通过醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等等的反应来产生烷基卤的方法。或者，还可以使用通过两步产生烷基卤的方法，包括：醇转变为相应的磺酸酯，而后，磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当每个步骤进行阿尔布佐夫(Arbuzov)反应时，所使用的试剂的实例包括烷基卤，例如，溴乙酸乙酯，等等；以及亚磷酸酯，例如，亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三(异丙基)酯，等等。
当每个步骤进行磺酸酯化反应时，所使用的磺化剂的实例包括：甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐，等等。
当每个步骤进行水解反应时，酸或碱用作试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，为了还原捕获副产物叔丁基阳离子，可以加入甲酸、三乙基硅烷，等等。
当每个步骤进行脱水反应时，所使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧化磷、N,N'-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸，等等。
当每个步骤进行烷基化反应时，使用的碱的实例包括碳酸钾、磷酸三钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、正丁基锂，等等。
当每个步骤进行脱氧氟化反应时，使用的氟化剂的实例包括二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、二乙氨基三氟化硫、4-叔丁基-2,6-二甲基苯基三氟化硫、N,N-二乙基-S,S-二氟锍鎓四氟硼酸盐、二氟-4-吗啉基锍四氟硼酸盐，等等。
化合物(I)，其通过化合物(7)、(12)、(18)、(23)、(28a)或(28b)(作为环A)表示命名结构，可以按照下面解释的制备方法A至E来制备。
除非另作说明，否则，反应路线的通式中的每个符号如上定义。在通式中，m和k各自独立地是0或1。R4至R8各自独立地是氢原子或任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，等等)。R9和R10各自是任选取代的C1-6烷基(例如，甲基，等等)。环E、F、G、H、J、L、W、Y、Z1和Z2各自是任选进一步取代的环。P1至P5各自是“氨基的保护基”。除了上述氨基的保护基所列举的那些保护基之外，“氨基的保护基”的实例包括叔丁氧羰基，等等。LG1至LG5各自是“离去基团”。“离去基团”的实例包括：卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，等等)、任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基，等等)、任选取代的C6-14芳基磺酰氧基[例如，任选具有1至3个选自下列的取代基的C6-14芳基磺酰氧基：C1-6烷基(例如，甲基，等等)、C1-6烷氧基(例如，甲氧基，等等)和硝基，等等，其具体实例包括苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基，等等]，等等。
R4-R8和环E、G、H、J、L、W、Y、Z1和Z2是环A的部分结构，因此，每个部分结构的定义不能超出整个环A的定义。换句话说，化合物(7)、(12)、(18)、(23)、(28a)和(28b)包括在环A的范围内。
[制备方法A]
可以按照下列方法，由化合物(2)制备化合物(I)。
[制备方法B]
还可以按照下列方法，由化合物(9)制备化合物(I)。
[制备方法C]
还可以按照下列方法，由化合物(13)制备化合物(I)。
[制备方法D]
还可以按照下列方法，由化合物(19)制备化合物(I)。
[制备方法E]
还可以按照下列方法，由化合物(24)制备化合物(I)。
每个制备方法使用的羧酸(8)可以按照下列方法、由化合物(29)制备。
化合物(30)可以通过化合物(29)进行肟化反应来制备。肟化试剂的实例包括羟胺、盐酸羟胺，等等。另外，可以将碱加入到反应***中，碱的实例包括乙酸钠，等等。化合物(32)可以在碱的存在下通过化合物(31)进行醛醇缩合反应来制备。亲电试剂的实例包括***、乙醛，等等，碱的实例包括三乙胺，等等。在碱的存在下，使化合物(33)进行环化反应，可以制备化合物(34)。环化试剂的实例包括三光气、氯乙酰氯，等等，碱的实例包括三乙胺，等等。
每个制备方法使用的羧酸(8)还可以按照下列方法、由化合物(31)制备。
使化合物(35)进行还原反应，而后进行环化反应，可以制备化合物(37)。还原剂的实例包括：硼氢化钠和氯化镍(II)六水合物的组合；氢气氛围下的雷尼镍；等等。在碱的存在下，进行环化反应。碱的实例包括碳酸钾，等等。
化合物(I)的起始化合物和/或制备中间体可以形成盐。尽管这种盐没有特别限制，只要反应可以进行即可，但其实例包括：与化合物(I)任选形成的盐相似的那些盐，等等。
对于化合物(I)的构型异构体(E、Z形式)，当存在异构化时，可以分离和纯化它们，例如，按照常规的分离方法，例如，萃取、重结晶、蒸馏、色谱，等等，获得纯化合物。另外，按照描述在Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)(251-253页，第4版)、Jikken Kagaku Kouza19(The Chemical Society of Japan ed.273至274页)中的方法或与其类似的方法，使用加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基催化剂、光辐照、强碱催化剂等等，通过双键异构化，也可以获得相应的纯的异构体。
根据取代基的种类，化合物(I)包括立体异构体，并且各个立体异构体和其混合物包括在本发明中。
化合物(I)可以是水合物或非水合物。
当需要的时候，可以进行脱保护反应、酰化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、卤化反应、取代基交换反应、偶联反应、通过碳阴离子、格氏试剂的亲核加成反应、和脱氧氟化反应，合成化合物(I)，可以单独使用这些反应，或这些反应的两个或多个反应进行组合。
当通过上述反应获得游离形式的目标产物时，可以按照常规方法转变为盐，或当获得盐形式的目标产物时，按照常规方法，可以转变为游离形式或其它盐。还可以按照已知的方法，例如，相转移、浓缩、溶剂萃取、蒸馏、结晶、重结晶、色谱，等等，将由此获得的化合物(I)从反应混合物中分离和纯化出来。
当化合物(I)包含构型异构体、非对映异构体、构象异构体等等时，如果需要的话，各自可以按照上述分离和纯化方法来分离。另外，当化合物(I)是外消旋化合物时，可以按照常规旋光拆分方法，分离D型和L型。
按照本来已知的方法，例如，萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备高效液相色谱(制备HPLC)、中压制备液相色谱(中压制备LC)，等等，可以将由此获得的化合物(I)、其它反应中间体和起始化合物从反应混合物中分离和纯化出来。
可以按照本来已知的方法，制备化合物(I)的盐。例如，当化合物(I)是碱性化合物时，可以通过加入无机酸或有机酸来制备，或当化合物(I)是酸性化合物时，可以通过加入有机碱或无机碱来制备。
当化合物(I)包含旋光异构体时，每个旋光异构体和其混合物包括在本发明的范围内，如果需要的话，可以对这些异构体进行旋光拆分，或可以按照本来已知的方法来分别制备。
当化合物(I)包含构型异构体、非对映异构体、构象异构体等等时，如果需要的话，各自可以按照上述分离和纯化方法来分离。另外，当化合物(I)是外消旋化合物时，可以按照常规旋光拆分方法，分离S型和R型。
当化合物(I)包含立体异构体时，每个异构体和其混合物包括在本发明中。
r和s是指基于假不对称中心的立体构型，由IUPAC命名法定义，而不是指基于不对称中心的R和S立体构型。
本发明的化合物预计可用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴子、人，等等)，作为预防或治疗疾病的药剂，例如，
(1)精神病学疾病[例如，抑郁症、重度抑郁症、双向抑郁症、精神抑郁病症、情绪障碍(季节性情感障碍，等等)、复发性的抑郁症、产后抑郁症、精神紧张性障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合征、恐慌症、恐惧症、社交恐惧症、社交焦虑症、强迫症、外伤后的应激反应综合征、创伤后精神紧张性障碍、妥瑞症、孤独症、脆性X染色体综合征、Rett综合征、适应障碍、双相性精神障碍、神经症、精神***症(例如，阳性症状、阴性症状、认知损害)、慢性疲劳综合征、焦虑性神经症、强制性神经症、恐慌症、癫痫、焦虑性障碍、焦虑症、忧虑的精神状态、情感异常、循环性精神病、神经异常兴奋、晕厥、成瘾、低***冲动、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重度抑郁症、难治疗的重度抑郁症、治疗耐受性抑郁症、抑郁性病症、僵直症、青春型精神***症、妄想型精神***症]，
(2)神经变性疾病[例如，阿尔海默氏病、阿尔海默氏型老年痴呆、帕金森氏症、亨丁顿舞蹈症、多梗塞性痴呆、额颞痴呆、帕金森型痴呆、渐进性的核上性麻痹、皮克氏综合征、Niemann-Pick综合征、皮质基底核退化症、唐氏综合症、血管痴呆、脑炎后震颤麻痹、Lewy体痴呆、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动原神经形成疾病(MND)、Creutzfeldt-Jakob疾病或朊病毒疾病、脑性麻痹、渐进性的核上性麻痹、外伤性的脑损伤、青光眼、多发性硬化、视神经脊髓炎(NMO)、手术后认知功能障碍(POCD)、手术后精神错乱(POD)、精神错乱]，
(3)年龄相关的认知记忆障碍[例如，年龄相关的记忆障碍、老年痴呆]，
(4)睡眠障碍[例如，固有的睡眠障碍(例如，精神生理性失眠，等等)、外来的睡眠障碍、生理节奏病症(例如，时区变化综合征(时差综合征)、换班工作睡眠障碍、不规则睡眠-觉醒模式、睡眠相位后移症候群、睡眠相位前移症候群、非24小时睡眠-觉醒综合征，等等)、深眠状态、与体内医学或精神病症有关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺疾病、阿尔海默氏病、帕金森氏症、脑血管痴呆、精神***症、抑郁症、焦虑性神经症)、应激反应失眠、失眠、失眠症患者神经症、睡眠呼吸暂停综合症]，
(5)麻醉剂所引起的呼吸抑制、外伤性疾病或神经变性疾病，等等，
(6)外伤性的脑损伤、脑中风、神经病患者厌食、进食障碍、神经性厌食症、食欲亢进、其它进食障碍、洒精依赖、洒精滥用、酒精性健忘症、酒精性偏执狂、洒精偏爱、洒精戒除、洒精中毒性精神病、洒精中毒、酒精性猜忌、酒毒性躁狂、洒精依赖性精神病症、洒精中毒性精神病、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物戒除、应激反应性头痛、紧张性头痛、糖尿病性神经病变、肥胖症、糖尿病、筋转、Meniere's疾病、自主神经***的运动失调、脱发、青光眼、高血压症、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、换气过度、支气管性哮喘、呼吸暂停、婴儿猝亡综合征、炎性疾病、过敏性疾病、阳萎、更年期病症、***、肿瘤(例如，癌症、肝肿瘤、结肠肿瘤、乳腺瘤、***肿瘤、神经母细胞瘤、骨肿瘤、口腔肿瘤、肥大细胞瘤、胆管细胞癌、Lewis肺癌瘤，等等)、HIV感染所引起的免疫缺陷综合征、应激反应所引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢性综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、过敏性肠综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、应激反应性胃肠机能紊乱、应激反应性呕吐、腹泻、便秘、手术后肠梗阻、类风湿性关节炎、骨关节炎、机能性消化不良、痛觉过敏、胰岛素耐受性、拳击员痴呆、恶心、呕吐、肿瘤转移病变、脑损伤、癫痫发作、体重变化、体重增加、重量减轻、结肠炎、酒精中毒、体温过低、脂肪肝、动脉粥样硬化、感染、肌痉挛、高血压症、中风、幼年的恶性迁移部分性发作、糖尿病、II型糖尿病、血脂障碍、内脏肥胖症、眼睛低血压、厌食、纤维化、心肌梗塞、恶病体质、诱发的精神病、运动失调、AIDS消耗综合征、肝硬化性心肌病、***的瘙痒、神经行为学表现、肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎综合征、间质性膀胱炎、色素性视网膜炎、自身免疫疾病、冠状动脉病、阿司匹林诱发的哮喘、血小板储备池缺乏、糖尿病性的胚胎病、Arthus型荨麻疹、哮喘、毒油综合征、耳炎，等等，
(7)疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、与周围神经病相关的疼痛、中枢性疼痛、肌纤维痛、镰状细胞病中的痉挛性疼痛危象、多发性硬化介导的痉挛或疼痛、功能性胸痛、复杂区域疼痛综合症，等等)，
(8)偏头痛，
(9)脑水肿，
(10)脑缺血、缺血，等等。
由于本发明的化合物具有优良的MAGL抑制作用，所以，可以预计其对于上述疾病具有优良的预防或治疗效果。
由于本发明的化合物具有优良的MAGL抑制作用，所以，可以预计其对于如下疾病具有优良的预防或治疗效果：神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症等等，尤其是阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症。
化合物(I)可以以前体药物形式使用。
化合物(I)的前体药物是指：在生物体中、在生理条件下由于酶、胃酸等等的反应而能够转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶的种类，通过氧化、还原、水解等等而能够转变为化合物(I)的化合物；以及由于胃酸而能够通过水解等等转变为化合物(I)的化合物，等等。
化合物(I)的前体药物可以是通过使化合物(I)中的氨基酰基化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基进行二十酰基化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基进行酰基化、烷基化、磷酰化或硼化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等等所获得的化合物)，等等。任何这些化合物可以利用本身已知的方法、由化合物(I)来制备。化合物(I)的前体药物可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，如下列文献所述：Development ofPharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,Hirokawa Shoten(1990)。
本发明的化合物具有优越的体内动力学(例如，血浆药物半衰期、脑内转移性、代谢稳定性)，显示低毒性(例如，作为药物，在急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏中毒、药物相互作用、致癌性等等方面更优越)。本发明的化合物直接用作药物，或与可药用载体等等混合，形成药物组合物，安全地口服或胃肠外给予哺乳动物(例如，人、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、绵羊和山羊)。“肠胃外”的实例包括静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴注、脑内、直肠内、***内、腹膜内和瘤体内给药，给予至肿瘤附近，等等，以及给予至病变处。
虽然本发明化合物的剂量根据给药途径、症状等等而变化，但是例如，当口服给予阿尔海默氏病患者(成年人，体重40-80kg，例如，60kg)所述化合物时，例如，剂量为0.001-1000mg/kg体重/天，优选0.01-100mg/kg体重/天，更优选0.1-10mg/kg体重/天。可以用每天1至3份的形式给予该量。
可以单独使用含有本发明化合物的药物，或按照本来已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，日本药典所描述的方法，等等)，使用含有本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。可以利用下列给药形式，安全地给予含有本发明化合物的药物，例如，片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片、颊片，等等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微囊)、锭剂、糖浆剂、液剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如，立即释放制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜剂、口腔粘膜-粘性膜)、注射剂(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、点滴注射、透皮吸收式的制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、***栓剂)、小丸、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂，等等，口服或胃肠外(例如，静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、滴入、脑内、直肠内、***内、腹膜内给药，以及给予至病变处)。
作为上述“可药用载体”，可以使用制剂材料(起始原料)通常所使用的各种有机或无机载体。例如，赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等用于固体制剂；溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等等用于液体制剂。在必要时，还可以使用制剂添加剂，例如，防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，等等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅，等等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、凝胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠，等等。悬浮剂的实例包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵(benzetoniumchloride)、甘油一硬脂酸酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的实例包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
安抚剂的实例包括苯甲醇，等等。
防腐剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
虽然药物组合物根据剂型、给药方法、载体等等而变化，但可以按照常规方法、通过加入本发明的化合物来制备，加入比例通常为制剂总量的0.01-100％(w/w)，优选0.1-95％(w/w)。
本发明的化合物可以与其它活性成分(在下文中，缩写为伴随药物)组合使用。
伴随药物的实例包括下列伴随药物∶苯二氮杂卓(氯氮卓、***、氯卓酸钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普***，等等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林，等等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明，等等)、选择性的血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰，等等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine)，等等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)，等等)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(盐酸安非他酮，等等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、***唑酮、盐酸奈法唑酮、盐酸安非他酮、马来酸司普替林(setiptiline)、5-HT1A激动剂(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮(tandospirone)、盐酸奥沙莫唑坦(osemozotan)，等等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪，等等)、心脏非选择性的β抑制剂(盐酸普奈洛尔、盐酸氧烯洛尔，等等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪，等等)、精神***症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑，等等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(甲丙氨酯，等等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)，等等)、作用于代谢型合氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)，等等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾，等等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸部分激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺，等等)、周围苯并二氮杂卓受体激动剂、抗利尿激素拮抗剂、抗利尿激素V1b拮抗剂、抗利尿激素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3、T4)、TSH、TRH、MAO抑制剂(硫酸苯乙肼、硫酸反苯环丙胺、吗氯贝胺，等等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋，等等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑、非尔氨酯，等等)、***素CB1拮抗剂(利莫那班，等等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌甲酯、盐酸脱氧麻黄碱，等等)、酒精中毒的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合征的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替***、佐匹克隆、***仑、唑吡坦、拉米替隆(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)，等等)、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡症的治疗药物、疼痛的治疗药物、心境恶劣的治疗药物、植物神经共济失调的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病态赌博的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质成瘾的治疗药物、洒精-相关综合征的治疗药物、肠易激综合症的治疗药物、阿尔海默氏病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金胺、利凡斯的明，等等)、帕金森氏症的治疗药物(左旋多巴、卡比多巴、苄丝肼、司来吉兰、唑尼沙胺、恩他卡朋、金刚烷胺、他利克索、普拉克索、阿扑***、卡麦角林、溴隐亭、伊曲茶碱(istradefylline)、三己芬迪、普鲁米近、培高利特，等等)、亨廷顿舞蹈症的治疗药物(盐酸氯丙嗪、氟哌啶醇、利血平，等等)、ALS的治疗药物(利鲁唑，等等，神经营养因子，等等)、多发性硬化的治疗药物(分子靶向药物，例如，芬戈莫德(fingolimod)，干扰素β1b，那他珠单抗(natalizumab)等等，等等)、抗癫痫药物(苯妥英、卡马西平、***、扑米酮、唑尼沙胺、丙戊酸钠、乙琥胺、***、硝西泮、氯硝西泮、氯巴占、加巴喷丁、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦、司替戊醇、卢非酰胺，等等)、脂质异常的治疗药物，例如，降低胆固醇的药物(他汀(statin)系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀、辛伐他汀、罗苏伐他汀，等等)、贝特类(fibrate)(氯贝丁酯，等等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的失眠症的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物，等等)、细胞凋亡抑制剂、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、高血压的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌症药剂、甲状旁腺(PTH)的治疗药物、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(孕酮、***、苯甲***，等等)、神经元的分化启动子、神经再生启动子、非甾体抗炎症的药物(美洛昔康、替诺昔康、消炎痛、布洛芬、塞来昔布、罗非考昔、阿司匹林，等等)、类固醇(***、醋酸可的松，等等)、抗细胞因子药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂，等等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物，等等。
通过本发明化合物和伴随药物的组合，可获得下列优良效果，例如：
(1)与单一给予本发明的化合物或伴随药物相比较，可以降低剂量，
(2)可以根据患者的病症(轻症、严重情况等等)选择与本发明化合物组合的伴随药物，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的伴随药物，可以设定更长的疗程，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的伴随药物，可以设计持续治疗效果，
(5)通过组合使用本发明的化合物和伴随药物等等，可以得到协同效果。
在下文中，组合使用的本发明化合物和伴随药物被称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，对本发明化合物和伴随药物的给药时间没有限制，可以同时给予给药对象本发明的化合物或其药物组合物和伴随药物或其药物组合物，或可以在不同的时间给药。伴随药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以适当地根据给药对象、给药途径、疾病、组合等等来选择。
对本发明的伴随药物的给药模式没有特别限制，只要能够组合给予本发明的化合物和伴随药物即可。这种给药模式的实例包括下列方法∶
(1)给予单一制剂，这种制剂是通过同时加工本发明的化合物和伴随药物所获得的，(2)通过相同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径以交错方式给予分别制备的本发明化合物和伴随药剂的两种制剂(例如，按照本发明的化合物和伴随药剂的次序给药，或按照反顺序给药)，等等。
本发明的组合药剂显示出低毒性。例如，按照已知的方法，本发明的化合物或(和)上述伴随药物可以与可药用载体组合，制备药物组合物，例如，片剂(包括糖衣片和膜包衣片)、粉剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊)、液剂、注射剂、栓剂、缓释药剂，等等。可以安全地口服或非口服(例如，局部、直肠、静脉内给药，等等)给予这些组合物。可以静脉内、肌内、皮下给予或器官内给予注射剂，或直接给予至病变处。
可用于制备本发明组合药剂的药理学可接受的载体的实例，可以提及通常用作制剂原料的各种有机或无机载体物质。对于固体制剂，例如，可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。对于液体制剂，例如，可以使用溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂，等等。在必要时，可以酌情使用合适量的常规防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂，等等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸，等等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅，等等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，等等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素，等等。
溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油，等等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠，等等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂，例如，硬脂酰三乙醇胺、月桂基磺酸钠、月桂基氨丙醇酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苯索氯铵、甘油一硬脂酸酯，等等；亲水性聚合物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，等等；等等。
等渗剂的实例包括：葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、丙三醇、D-甘露糖醇，等等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，例如，磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，等等。
安抚剂的实例包括苯甲醇，等等。
防腐剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸，等等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗环血酸、α-生育酚，等等。
在本发明的组合药剂中，根据给药对象、给药途径、疾病等等，可以恰当地选择本发明化合物与伴随药物的混合比例。
例如，本发明化合物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％，基于整个制剂。
伴随药物在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约0.01至大约100wt％，优选大约0.1至大约50wt％，进一步优选大约0.5至大约20wt％，基于所述制剂。
添加剂(例如，载体，等等)在本发明的组合药剂中的含量根据制剂形式而不同，通常为大约1至大约99.99wt％，优选大约10至大约90wt％，基于所述制剂。
当将本发明的化合物和伴随药物分别配制为制剂时，其含量与上述含量相似。
实施例
下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例详细地解释本发明，但不应该将其理解为限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。
在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂所表明的比例是体积混合比例，除非另作说明。％是指wt％，除非另作说明。
在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18是指使用十八烷基结合的硅胶。
洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。
在实施例中，使用下列缩写。
mp∶熔点
MS∶质谱
M∶摩尔浓度
N∶当量浓度
CDCl3∶氘代氯仿
DMSO-d6∶氘代二甲亚砜
1H NMR∶质子核磁共振
LC/MS∶液相色谱-质谱
ESI∶电喷雾电离
APCI∶常压化学电离
ADDP∶1,1'-(偶氮二羰基)联哌啶
DIPEA∶N,N-二异丙基乙胺
DMF∶N,N-二甲基甲酰胺
DMA∶N,N-二甲基乙酰胺
DMSO∶二甲亚砜
EDCI∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU∶2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt∶1-羟基苯并***
HOBt-H2O∶1-羟基苯并***一水合物
IPA∶2-丙醇
IPE∶二异丙醚
p-TsOH-H2O∶对甲苯磺酸一水合物
TEA∶三乙胺
THF∶四氢呋喃
1H NMR是利用傅里叶变换型NMR测定的。对于分析，使用ACD/SpecManager(商标名)，等等。没有描述非常轻的质子的峰，例如，羟基、氨基，等等。
通过LC/MS测定MS。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据表示实际测定值(实测值)。通常，观察分子离子峰([M+H]+、[M-H]-，等等)。例如，在化合物具有叔丁氧羰基的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)的样品浓度(c)的单位是g/100mL。
元素分析值(Anal.)被描述为计算值(Calcd)和实测值(Found)。
使用Rigaku Ultima IV的Cu-Kα特征X射线，测定粉末X射线衍射图，并且描述特征峰。
实施例1
(2s,4r)-2-((4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.50g)、2-氯-4-氟苯酚(1.49mL)和三正丁基膦(3.47mL)的THF(50mL)溶液中加入ADDP(3.52g)，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。通过硅胶/NH硅胶垫过滤该反应混合物，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.21-1.38(2H,m),1.42-1.51(9H,m),1.78-2.11(3H,m),2.64-2.85(2H,m),3.75-3.97(2H,m),4.04-4.37(2H,m),6.80-7.00(2H,m),7.05-7.16(1H,m)。
B)4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐
向4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.81g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(22.2mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌14小时。收集所得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(2.09g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.62(2H,m),1.84-1.98(2H,m),2.01-2.17(1H,m),2.83-2.97(2H,m),3.23-3.36(2H,m),3.93(2H,d,J＝6.2Hz),7.13-7.26(2H,m),7.39-7.48(1H,m),8.81(2H,brs)。
C)3-(肟基)环丁烷甲酸乙酯
将3-氧代环丁烷甲酸乙酯(25.6g)、盐酸羟胺(15.0g)、乙酸钠(17.7g)和乙醇(200mL)的混合物在回流下加热18小时。将该混合物冷却至室温，过滤除去沉淀，并减压浓缩滤液。用乙酸乙酯/水稀释残余物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(25.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),3.04-3.32(5H,m),4.19(2H,q,J＝7.2Hz),7.73(1H,s)。
D)3-硝基环丁烷甲酸乙酯
在80℃，用20分钟向3-(肟基)环丁烷甲酸乙酯(5.00g)、磷酸氢二钠(45.2g)、过氧化脲(8.98g)和乙腈(60mL)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(27.0mL)的乙腈(40mL)溶液，并将该混合物在相同温度下搅拌1.8小时。将该混合物冷却至室温，用乙酸乙酯/水萃取，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶垫，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.38g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),2.72-3.04(5H,m),4.19(2H,q,J＝7.1Hz),4.77-4.92(1H,m)。
E)反式-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷甲酸乙酯
在0℃，向3-硝基环丁烷甲酸乙酯(0.560g)和丙烯酸甲酯(0.349mL)的乙腈(5mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.242mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌20分钟。将该反应用氯化铵水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.180g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.28(3H,t,J＝7.2Hz),2.24-2.33(2H,m),2.41-2.50(2H,m),2.56-2.66(2H,m),2.99-3.11(2H,m),3.15-3.29(1H,m),3.68(3H,s),4.18(2H,q,J＝7.2Hz)。
F)(2s,4r)-2-((4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在-10℃，向反式-3-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-硝基环丁烷甲酸乙酯(0.195g)、氯化镍(II)六水合物(0.179g)和甲醇(2mL)的混合物中分为3部分加入硼氢化钠(0.142g)。在相同温下搅拌该混合物2小时，并在0℃，将该反应用碳酸钾水溶液(0.416g/1mL)淬灭。将该混合物在0℃下搅拌3小时，而后在室温下搅拌2小时，并通过硅藻土垫。减压浓缩滤液，并将残余物溶于THF(2mL)/甲醇(2mL)/水(1mL)中。向该溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.752mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用6M盐酸酸化该混合物(pH4)，并减压浓缩，得到粗品羧酸。
将获得的羧酸、4-((2-氯-4-氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(0.210g)、HOBt-水(0.138g)、EDCI(0.173g)、DIPEA(0.654mL)和DMF(10mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过NH硅胶垫，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，并将所获得的粗品晶体用乙酸乙酯/IPA/庚烷重结晶，得到标题化合物(0.165g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.31(2H,m),1.71-1.86(2H,m),1.91-2.15(5H,m),2.25-2.40(4H,m),2.54-2.67(1H,m),2.91-3.07(1H,m),3.12-3.26(1H,m),3.60-3.73(1H,m),3.83-3.99(2H,m),4.34-4.48(1H,m),7.12-7.21(2H,m),7.38-7.48(1H,m),8.12(1H,s)。
实施例4
(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(旋光异构体)
A)3-氧代环丁烷甲酸叔丁基酯
在室温下，向3-氧代环丁烷甲酸(250g)的THF(1.5L)溶液中加入叔丁醇(228g)和4-二甲基氨基吡啶(148g)，用30分钟向其中逐滴加入N,N'-二环己基碳二亚胺(497g)的THF(0.5L)溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用石油醚稀释，通过硅藻土过滤该混合物，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(250g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),3.12-3.14(1H,m),3.21-3.27(2H,m),3.33-3.35(2H,m)。
B)3-(肟基)环丁烷甲酸叔丁基酯
在室温下，向3-氧代环丁烷甲酸叔丁基酯(500g)的乙醇(9L)溶液中加入乙酸钠(976g)和盐酸羟胺(409g)，并将该反应混合物在回流下加热4小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。将残余物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(500g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),3.09-3.16(5H,m),6.83(1H,brs)。
C)(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷甲酸叔丁基酯
在-10℃，用1小时向过氧化脲(305g)和乙腈(2L)的混合物中逐滴加入三氟乙酸酐(454mL)的乙腈(1L)溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在80℃，用30分钟将该反应混合物逐滴加入到3-(肟基)环丁烷甲酸叔丁基酯(200g)和磷酸氢二钠(1080g)的乙腈(2L)溶液中，并将该反应混合物在80℃下搅拌30分钟。通过硅藻土过滤该反应混合物。将滤液倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到3-硝基环丁烷甲酸叔丁基酯(140g)。
在室温下，向所获得的3-硝基环丁烷甲酸叔丁基酯(300g)的乙腈(4L)溶液中加入甲醛(37％水溶液，243mL)，并在0℃，向其中逐滴加入TEA(211mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(180g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.57-2.62(m,3H),2.79-2.86(1H,m),2.92-2.96(2H,m),4.02(2H,d,J＝4.5Hz)。
D)(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷甲酸叔丁基酯
将(1s,3s)-3-(羟甲基)-3-硝基环丁烷甲酸叔丁基酯(210g)、雷尼镍(20.0g)和IPA(2L)的混合物在70℃下、在50bar进行氢化3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，并将滤液减压浓缩。用正戊烷洗涤残余物，得到标题化合物(150g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),1.99-2.03(2H,m),2.27-2.32(2H,m),2.68(1H,quin,J＝8.6Hz),3.48(2H,d,J＝4.5Hz)。
E)(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯
在室温下，向(1s,3s)-3-氨基-3-(羟甲基)环丁烷甲酸叔丁基酯(120g)的THF(3.0L)溶液中加入TEA(177mL)，而后在-10℃，逐滴加入三光气(62.0g)的THF(0.5L)溶液，并将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到标题化合物(110g)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),2.46-2.53(4H,m),2.72(1H,quin,J＝8.0Hz),4.34(2H,s),5.80(1H,brs)。
F)(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸
在0℃，向(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁基酯(110g)中加入预先冷却的三氟乙酸(1L)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物与甲苯共沸三次。将残余物在正戊烷中搅拌，过滤收集，并减压干燥，得到标题化合物(76.0g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.33-2.39(4H,m),2.73(1H,quin,J＝9.1Hz),4.34(2H,s),8.09(1H,s),12.24(1H,brs)。
G)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将2-溴-5-氟苄基溴(23.1g)、碘(10mg)，镁(4.81g)和***(150mL)的混合物在回流下加热，直到碘的颜色消失为止，并在室温下搅拌1.5小时。在0℃，将该反应混合物逐滴加入到4-乙酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(9.78g)的***(30mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应用氯化铵水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。将所获得的残余物、乙酸钯(0.406g)、外消旋的2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(1.13g)、碳酸钾(8.33g)和甲苯(100mL)的脱气混合物在回流下加热24小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并通过NH硅胶垫过滤。减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.63g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14-1.33(2H,m),1.36(3H,s),1.45(9H,s),1.64-1.86(3H,m),2.57-2.73(2H,m),2.80(1H,d,J＝16.0Hz),3.13(1H,d,J＝16.1Hz),4.06-4.33(2H,m),6.61(1H,dd,J＝8.6,4.2Hz),6.73-6.87(2H,m)。
H)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶盐酸盐
向4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.60g)的甲醇(50mL)溶液中加入2N盐酸-甲醇溶液(98mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物(5.02g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(3H,s),1.38-1.61(2H,m),1.72-1.99(3H,m),2.71-2.96(3H,m),3.12-3.21(1H,m),3.25-3.34(2H,m),6.68(1H,dd,J＝8.7,4.2Hz),6.84-6.94(1H,m),7.06(1H,dd,J＝8.4,2.7Hz),8.59(1H,brs),8.86(1H,brs)。
I)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶
在0℃，向4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶盐酸盐(3.00g)的THF(30mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠水溶液(6.62mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过NH硅胶垫过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.35g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17-1.34(2H,m),1.36(3H,s),1.57(1H,brs),1.65-1.83(3H,m),2.51-2.66(2H,m),2.78(1H,d,J＝16.0Hz),3.07-3.22(3H,m),6.60(1H,dd,J＝8.6,4.2Hz),6.72-6.87(2H,m)。
J)4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶(旋光异构体)
将4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶的外消旋体(3.40g)用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(商标名)，50mm I.D.x 500mm L，Daicel Chemical Industries生产，流动相：己烷/乙醇/二乙胺＝850/150/1)拆分，得到保留时间较长的标题化合物(1.45g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.16-1.39(5H,m),1.56(1H,s),1.65-1.84(3H,m),2.53-2.66(2H,m),2.78(1H,d,J＝16.0Hz),3.07-3.22(3H,m),6.60(1H,dd,J＝8.6,4.2Hz),6.72-6.86(2H,m)。
K)(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(旋光异构体)
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(43mg)、4-(5-氟-2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-2-基)哌啶(旋光异构体)(59.1mg)、HOBt-H2O(46.2mg)、EDCI(57.8mg)、DIPEA(0.158mL)和DMF(1.5mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。将该反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯/IPA萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，并用乙酸乙酯/IPA/庚烷重结晶，得到标题化合物(57mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.95-1.18(2H,m),1.28(3H,s),1.61-1.91(3H,m),2.23-2.43(5H,m),2.77-3.06(3H,m),3.16(1H,d,J＝16.4Hz),3.76-3.89(1H,m),4.35(2H,d,J＝2.6Hz),4.39-4.51(1H,m),6.66(1H,dd,J＝8.7,4.3Hz),6.81-6.91(1H,m),7.01(1H,dd,J＝8.3,2.8Hz),8.01(1H,s)。
实施例49
(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向60％氢化钠(0.223g)的DMA(10mL)悬浮液中加入4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.00g)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。在室温下，向该混合物中加入4-溴-2-氯-1-氟苯(0.679mL)，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.78g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.26(2H,m),1.39(9H,s),1.68-1.81(2H,m),1.86-1.98(1H,m),2.62-2.89(2H,m),3.89-4.03(4H,m),7.08-7.15(1H,m),7.44-7.51(1H,m),7.64-7.68(1H,m)。
B)4-((2-氯-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，向4-((4-溴-2-氯苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(665mg)、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(238mg)、碳酸钾(908mg)和L-脯氨酸(76mg)的DMSO(5mL)溶液中加入碘化亚铜(I)(62.6mg)。将该混合物在微波照射下、在120℃下加热2小时。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(248mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.26(2H,m),1.39(9H,s),1.68-1.97(3H,m),2.64-2.86(2H,m),3.72-3.88(4H,m),3.90-4.16(4H,m),5.29-5.61(1H,m),6.36-6.43(1H,m),6.53-6.58(1H,m),6.96-7.04(1H,m)。
C)(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在0℃下，在使用氯化钙管的干燥氛围中，将4-((2-氯-4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(248mg)和三氟乙酸(2mL)的混合物搅拌30分钟。将该反应混合物减压浓缩。将所获得的残余物、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(106mg)、HATU(354mg)、TEA(0.864mL)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，用DMSO/乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(191mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98-1.25(2H,m),1.69-1.86(2H,m),1.88-2.05(1H,m),2.22-2.45(4H,m),2.55-2.65(1H,m),2.89-3.09(2H,m),3.70-3.90(5H,m),4.02-4.17(2H,m),4.30-4.43(3H,m),5.28-5.60(1H,m),6.37-6.44(1H,m),6.54-6.59(1H,m),6.95-7.05(1H,m),8.04(1H,s)。
实施例51
(2s,4s)-2-((4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)4-(羟基二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向二苯基(哌啶-4-基)甲醇(10.0g)、TEA(6.76mL)和THF(100mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(9.46mL)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将该反应混合物减压浓缩，并将残余物与热的乙酸乙酯/庚烷一起研磨，得到标题化合物(13.1g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24-1.55(13H,m),2.05(1H,s),2.48-2.81(3H,m),3.98-4.30(2H,m),7.16-7.23(2H,m),7.24-7.35(4H,m),7.42-7.50(4H,m)。
B)4-(氟二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-(羟基二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.00g)的甲苯(50mL)悬浮液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.26mL)，并将该混合物在室温下搅拌2.5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(3.80g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.37-1.51(13H,m),2.34-2.77(3H,m),3.99-4.25(2H,m),7.17-7.48(10H,m)。
C)4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(氟二苯甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.69g)的甲苯(15mL)溶液中加入三甲基铝(1.8M甲苯溶液，5.08mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在0℃，用甲醇和罗谢耳(Rochelle)盐水溶液淬灭该反应，并将该混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(565mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02-1.22(2H,m),1.42(9H,s),1.49-1.61(2H,m),1.64(3H,s),2.30-2.44(1H,m),2.60-2.81(2H,m),3.98-4.24(2H,m),7.09-7.32(10H,m)。
D)4-(1,1-二苯基乙基)哌啶盐酸盐
向4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(560mg)的乙酸乙酯(7mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(3.83mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。收集所得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(411mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.43(2H,m),1.48-1.66(5H,m),2.66-2.79(1H,m),2.87-3.02(2H,m),3.17-3.28(2H,m),7.10-7.38(10H,m),8.49(2H,brs)。
E)(2s,4s)-2-((4-(1,1-二苯基乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(198mg)、4-(1,1-二苯基乙基)哌啶盐酸盐(350mg)、HOBt-水(213mg)、EDCI(267mg)、DIPEA(0.727mL)和DMF(7mL)的混合物在室温下搅拌24小时。向其中加入水，收集所得到的沉淀，用水洗涤，并减压干燥。将所获得的固体与热的乙醇/水一起研磨，得到标题化合物(423mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-1.08(2H,m),1.34-1.66(5H,m),2.17-2.69(6H,m),2.85-3.04(2H,m),3.68-3.82(1H,m),4.26-4.42(3H,m),7.05-7.37(10H,m),7.99(1H,s)。
实施例57
(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(旋光异构体)
A)4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶
在60℃，将4-(1-((甲磺酰基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.82g)、2,3,6-三氟苯酚(0.877g)、碳酸铯(5.79g)和DMF(10mL)的混合物搅拌过夜。将该混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。将获得的残余物溶于乙酸乙酯(10mL)中，并向其中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。用硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(0.800g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.33(5H,m),1.53-2.03(4H,m),2.36-2.48(2H,m),2.89-3.03(2H,m),4.05-4.19(1H,m),7.10-7.29(2H,m)。
B)(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在室温下，将4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶(167mg)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(110mg)、EDCI(185mg)、HOBt(104mg)、TEA(0.448mL)和DMF(5mL)的混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(NH，甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，并用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(188mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.34(5H,m),1.63-1.95(3H,m),2.22-2.59(5H,m),2.86-3.11(2H,m),3.76-3.92(1H,m),4.10-4.23(1H,m),4.32-4.51(3H,m),7.12-7.30(2H,m),8.03(1H,s)。
C)(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮(旋光异构体)
将(2s,4s)-2-((4-(1-(2,3,6-三氟苯氧基)乙基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮的外消旋体(800mg)用HPLC(柱：CHIRALPAK AD(商标名)，50mm I.D.x500mmL，Daicel Chemical Industries生产，流动相：己烷/乙醇＝350/650)拆分，并将保留时间较长的化合物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(394mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.34(5H,m),1.63-1.95(3H,m),2.22-2.59(5H,m),2.86-3.11(2H,m),3.76-3.92(1H,m),4.10-4.23(1H,m),4.32-4.51(3H,m),7.12-7.30(2H,m),8.03(1H,s)。
实施例58
(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)4-((2-溴-5-氟苯基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
用30分钟向镁(0.134g)、碘(0.019g)和***(15mL)的混合物中逐滴加入1-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯(1.18g)的***(15mL)溶液，同时剧烈搅拌，并使内部温度保持在25至28℃。将该反应混合物再搅拌10分钟。将该混合物冷却至0℃，并在0℃，向其中慢慢地逐滴加入4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1g)的***(15mL)溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(0.977g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.38(2H,m),1.39(9H,s),1.77-1.94(2H,m),2.65-2.93(3H,m),3.84-4.00(2H,m),4.05(2H,s),7.10(1H,td,J＝8.6,3.2Hz),7.22(1H,dd,J＝9.6,3.2Hz),7.62(1H,dd,J＝8.9,5.5Hz)。
B)4-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-((2-溴-5-氟苯基)乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(977mg)、(三氟甲基)三甲硅烷(0.397mL)和THF(10mL)的混合物中加入四正丁基氟化铵(1M THF溶液，0.244mL)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，向其中再加入另外的(三氟甲基)三甲硅烷(0.397mL)和四正丁基氟化铵(1M THF溶液，2.44mL)，并将该混合物在室温下搅拌度过周末。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(245mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.33(2H,m),1.38(9H,s),1.73-1.93(3H,m),2.53-2.69(2H,m),3.11(2H,s),4.03(2H,q,J＝7.1Hz),6.14(1H,s),7.08(1H,td,J＝8.5,3.2Hz),7.41(1H,dd,J＝10.5,3.1Hz),7.62(1H,dd,J＝8.9,5.7Hz)。
C)4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，向4-(3-(2-溴-5-氟苯基)-1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(245mg)、外消旋2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(64.9mg)、碳酸钾(216mg)和甲苯(15mL)的混合物中加入乙酸钯(23.4mg)。将该混合物在回流下、在120℃下加热3天。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(50.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.10-1.29(2H,m),1.38(9H,s),1.55-1.75(2H,m),2.12-2.31(1H,m),2.73(2H,brs),3.26-3.36(1H,m),3.45-3.59(1H,m),3.91-4.07(2H,m),6.83-6.92(1H,m),6.93-7.03(1H,m),7.10(1H,dd,J＝8.2,2.7Hz)。
D)(2s,4s)-2-((4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在室温下，将4-(5-氟-2-(三氟甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(50.0mg)溶于4N盐酸-乙酸乙酯溶液(3mL)中。将该溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。将残余物溶于DMF(5mL)中，并向其中加入(2S,4S)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(22.0mg)、HOBt-水(23.6mg)、EDCI(29.5mg)和DIPEA(0.081mL)。将该混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(42.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.09-1.32(2H,m),1.55-1.80(2H,m),2.18-2.45(6H,m),2.86-3.06(2H,m),3.25-3.37(1H,m),3.45-3.56(1H,m),3.83(1H,d,J＝12.8Hz),4.27-4.48(3H,m),6.84-6.91(1H,m),6.93-7.03(1H,m),7.07-7.15(1H,m),8.02(1H,d,J＝2.3Hz)。
实施例62
(2s,4s)-2-((2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄基酯
在室温下，向2-氯-4-氟苯酚(0.456g)和2-((甲磺酰基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄基酯(1g)的DMA(20mL)溶液中加入碳酸钾(0.587g)。将该混合物在80℃下搅拌过夜。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(806mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.47-1.60(4H,m),1.76-1.89(2H,m),2.37-2.47(2H,m),3.23-3.45(4H,m),4.80(1H,quin,J＝6.7Hz),5.06(2H,s),6.98(1H,dd,J＝9.2,5.0Hz),7.07-7.20(1H,m),7.27-7.45(6H,m)。
B)2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐
在室温下，向2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸苄基酯(806mg)和苯甲硫醚(1mL)的混合物中加入三氟乙酸(9mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该混合物。用乙酸乙酯稀释残余物，并向其中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.998mL)。将该混合物与乙酸乙酯/己烷一起研磨，得到标题化合物(400mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.81(4H,m),1.82-1.94(2H,m),2.38-2.49(2H,m),2.97(4H,d,J＝18.5Hz),4.79(1H,quin,J＝6.8Hz),6.99(1H,dd,J＝9.2,5.0Hz),7.16(1H,ddd,J＝9.1,8.2,3.1Hz),7.43(1H,dd,J＝8.3,3.0Hz),8.65(2H,brs)。
C)(2s,4s)-2-((2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(55.9mg)，2-(2-氯-4-氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(100mg)、HOBt-水(60.0mg)、EDCI(75mg)、DIPEA(0.205mL)和DMF(2mL)的混合物在室温下搅拌5小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残余物与乙酸乙酯一起研磨，得到标题化合物(105mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.60(4H,m),1.75-1.93(2H,m),2.18-2.44(6H,m),2.90-3.09(1H,m),3.20-3.48(4H,m),4.36(2H,d,J＝4.0Hz),4.80(1H,quin,J＝6.7Hz),6.99(1H,dd,J＝9.3,5.1Hz),7.14(1H,td,J＝8.6,3.1Hz),7.42(1H,dd,J＝8.3,3.0Hz),8.02(1H,s)。
实施例64
(2s,4s)-2-((4-((2-氟-4-(2-氟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯
将2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸(2.2g)、浓硫酸(3mL)和甲醇(20mL)的混合物在回流下加热2天。减压浓缩该混合物。在0℃，将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(2.31g)。
MS:[M-H]-182.9。
B)4-((2-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.46g)、2-(3-氟-4-羟基苯基)乙酸甲酯(2.31g)和三正丁基膦(3.41mL)的THF(50mL)溶液中加入ADDP(3.45g)。将该混合物在室温下搅拌2小时。通过NH硅胶垫过滤该混合物，减压浓缩滤液，并将残余物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(3.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.25(2H,m),1.39(9H,s),1.66-1.82(2H,m),1.85-2.03(1H,m),2.63-2.86(2H,m),3.60(3H,s),3.62(2H,s),3.84-3.91(2H,m),3.92-4.04(2H,m),6.94-7.03(1H,m),7.05-7.16(2H,m)。
C)2-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸
将4-((2-氟-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1000mg)、2M氢氧化钠水溶液(2.62mL)和甲醇(10mL)的混合物在室温下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。在0℃，用1M盐酸中和残余物，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(885mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H,m),1.40(9H,s),1.67-1.80(2H,m),1.86-2.01(1H,m),2.59-2.94(2H,m),3.51(2H,s),3.86-3.91(2H,m),3.92-4.04(2H,m),6.94-7.02(1H,m),7.04-7.15(2H,m),12.32(1H,brs)。
D)4-((2-氟-4-(2-羟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将2-(4-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-氟苯基)乙酸(885mg)、硼烷-THF络合物(1M THF溶液，5.06mL)和THF(20mL)的混合物在60℃下搅拌1.5小时。用1M盐酸淬灭该反应，并将该混合物在60℃下搅拌1小时。减压蒸发THF。用乙酸乙酯萃取残余物。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(734mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.05-1.23(2H,m),1.39(9H,s),1.67-1.79(2H,m),1.84-1.97(1H,m),2.59-2.85(4H,m),3.49-3.60(2H,m),3.82-3.90(2H,m),3.91-4.03(2H,m),4.60(1H,t,J＝5.3Hz),6.90-6.98(1H,m),6.99-7.12(2H,m)。
E)(2s,4s)-2-((4-((2-氟-4-(2-氟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在0℃，向4-((2-氟-4-(2-羟乙基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(684mg)的乙腈(20mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫(0.772mL)。在使用氯化钙管的干燥氛围中，将该混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃，将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物。在使用氯化钙管的干燥氛围中，将所获得的残余物和三氟乙酸(10mL)的混合物在0℃下搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。在室温下，向所获得的残余物、TEA(1.35mL)和(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(331mg)的DMF(10mL)溶液中加入HATU(883mg)。在使用氯化钙管的干燥氛围中，将该混合物在室温下搅拌过夜。在室温下，将该反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物。将所获得的固体用乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到标题化合物(90mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.22(2H,m),1.69-1.84(2H,m),1.93-2.09(1H,m),2.25-2.43(4H,m),2.55-2.65(1H,m),2.82-2.89(1H,m),2.90-3.09(3H,m),3.74-3.85(1H,m),3.86-3.91(2H,m),4.31-4.42(3H,m),4.51(1H,t,J＝6.4Hz),4.67(1H,t,J＝6.2Hz),6.96-7.19(3H,m),8.04(1H,s)。
实施例95
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇
在氩气氛中，将3-氯-4-(三氟甲基)苯甲酸(1.97g)的THF(29.2mL)溶液冷却至0℃。在0℃，用10分钟向该混合物中逐滴加入硼烷-THF络合物(1M THF溶液，17.6mL)。将该反应混合物在室温下搅拌17小时。在0℃，用甲醇淬灭该反应，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，并将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过硅胶/NH硅胶的薄垫过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(1.84g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.52-4.68(2H,m),5.52(1H,t,J＝5.8Hz),7.43-7.53(1H,m),7.63(1H,s),7.82(1H,d,J＝8.1Hz)。
B)3-氯-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯
在0℃，向(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.84g)和TEA(2.82mL)的THF(30.7mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.43mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶的薄垫过滤，并减压浓缩滤液，得到标题化合物(2.53g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(3H,s),5.37(2H,s),7.63(1H,dd,J＝8.1,0.8Hz),7.81(1H,s),7.93(1H,d,J＝8.1Hz)。
C)3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在氩气氛中，在0℃，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.45g)的DMF(15.7mL)溶液中加入60％氢化钠(0.402g)。将该混合物在0℃下搅拌5分钟。向该反应混合物中逐滴加入3-氯-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(2.53g)的DMF(5.23mL)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并将该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.66g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(9H,s),3.73(2H,dd,J＝9.4,3.4Hz),3.94-4.10(2H,m),4.30-4.41(1H,m),4.53(2H,s),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.69(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.1Hz)。
D)3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷甲苯磺酸酯
将3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(340mg)和p-TsOH-H2O(194mg)的乙酸乙酯(4.65mL)溶液在回流下加热2小时。使得该混合物冷却至室温，过滤收集所得到的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(351mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),3.89(2H,dd,J＝12.1,4.9Hz),4.10-4.22(2H,m),4.38-4.52(1H,m),4.58(2H,s),7.11(2H,d,J＝7.7Hz),7.42-7.49(2H,m),7.53(1H,d,J＝8.1Hz),7.73(1H,s),7.88(1H,d,J＝8.3Hz),8.58(2H,brs)。
E)(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
将3-((3-氯-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷甲苯磺酸酯(351mg)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(137mg)、EDCI(169mg)、HOBt-水(135mg)、DIPEA(0.42mL)和DMF(2.67mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过NH硅胶的薄垫过滤，并减压浓缩滤液。用IPE/乙酸乙酯洗涤残余物，得到标题化合物(149mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.20-2.39(4H,m),2.69-2.79(1H,m),3.71(1H,dd,J＝10.5,3.7Hz),3.95(1H,dd,J＝9.7,3.7Hz),3.99-4.08(1H,m),4.21-4.30(1H,m),4.34(2H,s),4.38-4.46(1H,m),4.55(2H,s),7.52(1H,d,J＝8.7Hz),7.70(1H,s),7.86(1H,d,J＝8.3Hz),8.09(1H,s)。
实施例112
(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-氟苯基)(二氟)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在-78℃，用20分钟向2-氯-4-氟碘代苯(11.6g)的THF(80mL)溶液中逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂络合物(1.3M THF溶液，34.8mL)，并将该混合物在-15℃下搅拌1.5小时。向该混合物中加入4-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.16g)，并将该混合物在室温下搅拌48小时。在0℃，将该反应用氯化铵水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(3.41g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.54-1.71(2H,m),1.79-1.94(2H,m),2.72-2.94(2H,m),3.17-3.31(1H,m),4.01-4.19(2H,m),7.01-7.09(1H,m),7.17(1H,dd,J＝8.5,2.5Hz),7.39(1H,dd,J＝8.6,5.9Hz)。
B)4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-(2-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.95g)的甲苯(6mL)溶液中加入二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(15.8mL)，并将该混合物在80℃下搅拌18小时。在0℃，将该反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过NH硅胶/硅胶的垫过滤，并减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.63g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.36-1.67(13H,m),2.41-2.75(3H,m),4.07-4.28(2H,m),6.99-7.08(1H,m),7.20(1H,dd,J＝8.3,2.6Hz),7.51(1H,dd,J＝8.9,6.0Hz)。
C)4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶盐酸盐
向4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.63g)的乙酸乙酯(8mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(11.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。收集所得到的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(1.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57-1.76(4H,m),2.67-2.97(3H,m),3.23-3.34(2H,m),7.34-7.44(1H,m),7.59-7.70(2H,m),8.93(2H,brs)。
D)(2s,4s)-2-((4-((2-氯-4-氟苯基)(二氟)甲基)哌啶-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
将(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(0.570g)、4-((2-氯-4-氟苯基)二氟甲基)哌啶盐酸盐(1.00g)、HOBt-水(0.612g)、EDCI(0.766g)、DIPEA(2.09mL)和DMF(7mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将该混合物用水稀释，并用乙酸乙酯/IPA萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过NH硅胶/硅胶的垫过滤，并减压浓缩滤液。将残余物用乙醇/庚烷重结晶，得到标题化合物(0.920g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11-1.38(2H,m),1.48-1.64(2H,m),2.21-2.58(5H,m),2.61-2.82(1H,m),2.86-3.09(2H,m),3.75-3.89(1H,m),4.32-4.46(3H,m),7.31-7.43(1H,m),7.57-7.68(2H,m),8.03(1H,s)。
实施例97
(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，在氩气氛中，用10分钟向3-氯-对甲基苯甲酸(1.50g)的THF(29mL)溶液中逐滴加入硼烷-THF络合物(1M THF溶液，17.6mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。在0℃，用甲醇淬灭该反应，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发有机溶剂，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过硅胶和NH硅胶的垫过滤。减压浓缩滤液，得到粗品(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(1.39g)。
在0℃，向所获得的(3-氯-4-甲基苯基)甲醇(1.39g)和TEA(2.72mL)的THF(30mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.37mL)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并在水和乙酸乙酯之间分配。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并通过硅胶垫过滤。减压浓缩滤液，得到粗品3-氯-4-甲基苄基甲磺酸酯(2.23g)。
在0℃，在氩气氛中，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.40g)的DMF(15mL)溶液中加入氢化钠(60％，387mg)，并将该混合物在0℃下搅拌5分钟。向该反应混合物中逐滴加入所获得的粗品3-氯-4-甲基苄基甲磺酸酯(2.08g)的DMF(5.0mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应，并将该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(2.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(9H,s),2.32(3H,s),3.68(2H,d,J＝5.3Hz),3.93-4.06(2H,m),4.26-4.34(1H,m),4.39(2H,s),7.21(1H,dd,J＝7.7,1.5Hz),7.33(1H,d,J＝7.9Hz),7.39(1H,d,J＝1.5Hz)。
B)3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯
将3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(2.12g)和p-TsOH-H2O(1.42g)的乙酸乙酯(34mL)溶液在回流下加热2小时。使得该混合物冷却至室温之后，收集固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.32g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),2.32(3H,s),3.84(2H,dd,J＝12.1,5.1Hz),4.06-4.17(2H,m),4.36-4.47(3H,m),7.06-7.15(2H,m),7.22(1H,dd,J＝7.6,1.6Hz),7.35(1H,d,J＝7.9Hz),7.42(1H,d,J＝1.5Hz),7.44-7.50(2H,m),8.58(2H,brs)。
C)(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在0℃，向3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯(400mg)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(196mg)和HOBt-水(183mg)的DMF(5.0mL)溶液中加入EDCI(260mg)和TEA(0.218mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物，用1M盐酸、10％碳酸钾水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。通过NH硅胶过滤该溶液，并将滤液减压浓缩。将残余物用乙醇/水结晶，得到标题化合物(290mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.19-2.41(7H,m),2.64-2.80(1H,m),3.60-3.69(1H,m),3.85-4.05(2H,m),4.17-4.28(1H,m),4.31-4.43(5H,m),7.21(1H,dd,J＝7.7,1.5Hz),7.30-7.36(1H,m),7.39(1H,d,J＝1.3Hz),8.09(1H,s)。
mp：118℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)∶5.3°、10.6°、15.5°、16.5°、17.9°、18.3°、21.3°、22.0°、22.9°
实施例6
(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇
在室温下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(2.00g)和4-甲基吗啉(1.59mL)的THF(20mL)溶液中加入甲酸氯乙酯(1.20mL)，并将该混合物搅拌1小时。在0℃，向该反应混合物中逐滴加入硼氢化钠(1.27g)的水(10mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.26g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.62(2H,d,J＝5.5Hz),5.49(1H,t,J＝5.7Hz),7.54-7.64(2H,m),7.66-7.78(1H,m)。
B)2-氟-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯
在0℃，向(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(1.26g)和TEA(1.09mL)的THF(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.553mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭该反应，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(1.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.30(3H,s),5.41(2H,s),7.64-7.72(1H,m),7.75-7.86(2H,m)。
C)3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.12g)的DMF(20mL)溶液中加入氢化钠(60％，311mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。向该反应混合物中加入2-氟-4-(三氟甲基)苄基甲磺酸酯(1.77g)的DMF(10mL)溶液，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.73g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(9H,s),3.71(2H,dd,J＝9.1,3.4Hz),3.98-4.09(2H,m),4.38(1H,tt,J＝6.4,4.0Hz),4.57(2H,s),7.57-7.77(3H,m)。
D)3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯
将3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.73g)、p-TsOH-H2O(1.04g)和乙酸乙酯(30mL)的混合物在回流下加热1.5小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.93g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),3.82-3.93(2H,m),4.11-4.22(2H,m),4.43-4.55(1H,m),4.63(2H,s),7.06-7.16(2H,m),7.43-7.51(2H,m),7.60-7.77(3H,m),8.62(2H,brs)。
E)(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在室温下，向3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯(1.00g)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(406mg)、HOBt-水(436mg)、EDCI(546mg)和DMF(10mL)的混合物中加入TEA(1.32mL)，并将该混合物搅拌过夜。将该反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷和甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，并用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(498mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.18-2.38(4H,m),2.65-2.79(1H,m),3.68(1H,dd,J＝10.7,3.9Hz),3.93(1H,dd,J＝8.9,3.6Hz),4.04(1H,dd,J＝10.1,6.7Hz),4.20-4.30(1H,m),4.34(2H,s),4.39-4.48(1H,m),4.59(2H,s),7.57-7.65(1H,m),7.66-7.76(2H,m),8.08(1H,s)。
mp：157℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)∶4.8°、14.5°、16.6°、17.4°、19.9°、22.6°、26.0°、26.5°。
实施例93
(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
A)1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯
在0℃，用30分钟向2-甲基-4-(三氟甲基)苯甲酸(879mg)的THF(7.0mL)溶液中逐滴加入硼烷-THF络合物(1M THF溶液，10.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物冷却至0℃，并用甲醇淬灭将该反应。将该混合物物减压浓缩，并将残余物在饱和盐水和乙酸乙酯之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并通过硅胶垫。减压浓缩滤液，得到粗品(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(895mg)。
在0℃，向(2-甲基-4-(三氟甲基)苯基)甲醇(865mg)的1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中逐滴加入三溴化磷(0.257mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应用冰水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯/己烷萃取。将萃取物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并通过硅胶和NH硅胶的垫过滤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(932mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.47(3H,s),4.50(2H,s),7.37-7.59(3H,m)。
B)3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
在0℃，向3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(633mg)的DMF(9.0mL)溶液中加入氢化钠(60％，190mg)，并将该混合物搅拌10分钟。在0℃，向该反应混合物中逐滴加入1-(溴甲基)-2-甲基-4-(三氟甲基)苯(924mg)的DMF(3.0mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应用冰淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水(两次)和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到标题化合物(1.15g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(9H,s),2.38(3H,s),3.88(2H,dd,J＝10.2,4.1Hz),4.05-4.17(2H,m),4.34(1H,tt,J＝6.4,4.3Hz),4.47(2H,s),7.40-7.48(3H,m)。
C)3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯
将3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.15g)、p-TsOH-H2O(662mg)和乙酸乙酯(10mL)的混合物在回流下加热2小时，并在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.27g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(3H,s),2.36(3H,s),3.87(2H,dd,J＝12.1,5.3Hz),4.17(2H,dd,J＝12.1,6.4Hz),4.41-4.53(1H,m),4.57(2H,s),7.11(2H,d,J＝8.3Hz),7.41-7.52(2H,m),7.52-7.64(3H,m),8.61(2H,brs)。
D)(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮
在室温下，向3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷4-甲基苯磺酸酯(250mg)、(2s,4s)-6-氧代-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸(102mg)、EDCI(138mg)和HOBt-水(92.0mg)的乙腈(3.0mL)溶液中逐滴加入TEA(0.200mL)，并将该混合物搅拌5小时。用饱和碳酸氢钠水溶液/水(1:1)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤萃取物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并用乙酸乙酯/IPE结晶，得到标题化合物(173mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.17-2.43(7H,m),2.66-2.83(1H,m),3.70(1H,dd,J＝10.5,3.8Hz),3.94(1H,dd,J＝9.0,3.4Hz),4.00-4.12(1H,m),4.21-4.31(1H,m),4.34(2H,s),4.39-4.48(1H,m),4.53(2H,s),7.44-7.71(3H,m),8.10(1H,s)。
mp：129℃
粉末X射线晶体衍射图(衍射角2θ)∶6.8°、13.7°、15.9°、19.9°、20.2°、20.5°、21.7°、23.4°、25.1°。
按照上述实施例的方法，或与其类似的方法，制备下表中的实施例2、3、5、7至48、50、52至56、59至61、63、65至92、94、96、98至111和113至130的化合物。实施例的化合物示于下列表1-1至1-13中。表中的MS是指实测值。
表1-1
表1-2
表1-3
表1-4
表1-5
表1-6
表1-7
表1-8
表1-9
表1-10
表1-11
表1-12
表1-13
实验实施例1：克隆编码MAGL蛋白的人MGLL，以及构建表达质粒
使用人ORF克隆(DNAForm；克隆ID∶100004585)作为模板，通过PCR，获得人MGLLcDNA。对于PCR，使用两种引物：
5’-CCACCATCATCACGGATCCATGCCAGAGGAAAGTTCCCCCA-3’
[SEQ ID NO:1]
和
5’-TGGTGCTCGAGTGCGGCCGCTCAGGGTGGGGACGCAGTTC-3’
[SEQ ID NO:2]
以及PrimeSTAR MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)，(1)在98℃下进行反应1分钟，(2)进行25个反应循环，作为每个循环在98℃下10秒和在68℃下10秒，(3)在72℃下进行反应1分钟。将获得的PCR产物用Bam HI和Not I(Takara Bio Inc.)消化，使用高效DNA连接酶(Ligation High)(Toyobo Co.,Ltd.)，***到pET21HH(V)(***His x6和TEV蛋白酶识别序列的pET21a(Novagen))的Bam HI/Not I位点中，并引入到ECOSTM JM109(Nippon GeneCo.,Ltd.)中，由此构建大肠杆菌(Escherichia coli)的表达质粒pET21HH(V)/His-hMGLLv2。
实验实施例2：制备重组多组氨酸标记的人MAGL蛋白
利用上面制备的pET21HH(V)/His-hMGLLv2质粒，转化ECOSTM感受态大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)(Nippon Gene Co.,Ltd.)，由此制备重组His-hMAGL蛋白。将转化所获得的大肠杆菌接种到10mL的LB培养基(1％蛋白胨、0.5％酵母抽提物、0.5％氯化钠、0.01％氨苄西林)中，并在30℃下培养16小时。将所获得的培养基(5mL)转移到2L Sakaguchi烧瓶中，烧瓶中含有1L主发酵培养基(1.05％M9MEDIUM BROTH(AMRESCO LLC)、0.5％酵母抽提物、1.5％山梨糖醇、1.5％酪蛋白氨基酸、0.024％硫酸镁、0.01％消泡剂PE-L(Wako PureChemical Industries，Ltd.)、0.01％氨苄西林)，并在37℃和150rpm下，开始振荡培养。当培养基的浊度达到大约500Klett单位时，使培养温度降低至16℃，加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)，最后浓度为1mM，并将该混合物进一步培养19小时。培养完毕后，将培养基离心(4℃，6,000rpm，10分钟)，得到His-hMAGL表达的大肠杆菌。然后，将His-hMAGL表达的大肠杆菌悬浮在含有1％Triton X-100、20mM咪唑、3mM DTT、5U/mL核酸酶(Merck)和150mMNaCl的50mM Tris-HCl(pH8.0，100ml)中，将该悬浮液充分冷却，并使用3/4”实心型粉碎号角的BRANSON数字式超声波仪450(Central Scientific Commerce，Inc.)，进行超声处理3分钟，振幅＝60％，15sec/ON，30sec/OFF。此外，将均浆离心(4℃，6,000rpm，20分钟)，获得上清液。作为净化装置，在4℃下，使用AKTA explorer 10s(GE Healthcare JapanCorporation)。向所获得的上清液中加入5M NaCl，达到0.3M的最终盐浓度，使该混合物流动通过5mL的Ni-NTA超流墨盒(Superflow Cartridges)(QIAGEN)，并吸附到柱上，所述柱预先用缓冲剂A(含有0.05％TritonX-100、1mM DTT、300mM NaCl的50mM Tris-HCl(pH8.0))平衡。用含有20mM咪唑的缓冲剂A充分地洗涤柱，用含有咪唑(最后浓度为250mM)的缓冲剂A洗脱His-hMAGL。使用50mM Tris-HCl(pH8.0，含有10％甘油、0.05％TritonX-100、1mM DTT和150mM NaCl)平衡的HiLoad 16/600Superdex 200pg(GE Healthcare JapanCorporation)，进一步凝胶过滤洗脱液。利用Amicon Ultra-15 10K(Merck Millipore)，将洗脱的级分通过Amicon Ultra-15 10K(Merck Millipore)浓缩，得到纯化的His-hMAGL蛋白。使用BCA蛋白定量试剂盒(Thermo Fisher Scientific)，使用BSA作为标准物，测定蛋白浓度。
实验实施例3：测定MAGL抑制活性
将上面所获得的His-hMAGL用酶反应缓冲剂(10mM Tris-HCl，pH7.5，1mM EDTA，0.025(w/v)％Triton X-100，0.01％牛血清白蛋白)稀释，浓度达到7.5ng/mL。向384孔试验板(Greiner 781280)的每个孔中加入用上述酶反应缓冲剂稀释的试验化合物(溶于二甲亚砜(DMSO)中)的溶液(5μL)，然后，加入稀释至7.5ng/mL的浓度的His-hMAGL溶液(5μL)，并将该混合物在室温下培养60分钟。而后，向每个孔中加入5μL的150μM 2-花生四烯酸甘油酯(arachidonylglycerol)(Tocris Bioscience)，并将该混合物在室温下培养10分钟。然后，加入10μL的2％甲酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，使反应停止。此外，加入含有3μM花生四烯酸-d8(Cayman Chemical Company)的乙腈(50μL)，并搅拌该混合物。
利用RapidFire-质谱测定，计算所获得的酶反应混合物中的花生四烯酸的量，并用花生四烯酸-d8的量进行校正。使用RapidFire 300TM***(Agilent Technologies,Inc.)，进行高流通量在线固相萃取。将样品加载在SPE C4柱(Agilent Technologies，Inc.)上，用0.2(v/v)％乙酸(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)-超纯水/乙腈(70/30，v/v)脱盐，流速为1.5mL/min，在0.5mL/min的流速下用0.2(v/v)％乙酸(溶于乙腈/超纯水(90/10，v/v)中)洗脱，并注入到质谱部分中。用超纯水(500毫秒)和乙腈(500毫秒)洗涤注射针头，使残留物最小化。将抽吸时间(注射循环5μL)、加载/洗涤时间、洗脱时间和再平衡时间分别调节至300、3000、4500和1000毫秒，并将总循环时间调节至大约10.0秒。利用RapidFire UI软件版本3.6(Agilent Technologies,Inc.)，控制RapidFire300***。
使用配备有电喷雾离子源(TurboIon SprayTM)的API4000TM三重四极质谱仪(ABSCIEX)，利用阴性选择反应监测(SRM)模式，进行最终产物的质谱。SRM的条件如下所示。如下所述，使仪器的参数最佳化：毛细管温度：600℃，离子喷射电压：-4.5kV，碰撞气：8，气帘气：15psi，离子源气体1：60psi，离子源气体2：60psi。利用AnalystTM软件版本1.5.1(ABSCIEX)，控制质谱仪。使用RapidFire integrator软件版本3.6(Agilent Technologies，Inc.)，分析峰面积积分。
按照下列计算式，计算MAGL抑制率(％)。
(1-(试验化合物加入组的花生四烯酸产生量-不含酶的组的花生四烯酸产生量)÷(不含试验化合物的组的花生四烯酸产生量-不含酶的组的花生四烯酸产生量))×100
结果示于下列表2-1至表2-2中。
表2-1
表2-2
由表2-1和表2-2可知，本发明的化合物具有MAGL抑制活性。
实验实施例4：测定脑内2-AG和花生四烯酸浓度
作为小鼠，使用8周龄的雄性C57BL/6J小鼠(CLEA Japan，Inc.)(6只小鼠/组)。将试验化合物(化合物1(实施例6的化合物)、化合物2(实施例93的化合物)和化合物3(实施例97的化合物))悬浮在0.5％甲基纤维素溶液(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)中，制备给药溶液。试验化合物的剂量制备为3mg/kg体重/10mL。通过灌胃给予试验化合物，给予3mg/kg体重。给予试验化合物之后，分离出大脑(给予试验化合物之后的分离时间示于表3中)，并提取大脑半球。将所获得的大脑半球在干冰上冷冻，并测定冷冻组织的重量。
测定大脑组织的重量，并用4倍(v/w)的异丙醇(IPA)均化大脑组织，用IPA稀释两次。向稀释的样品(200μl)中加入内标溶液(5μl)([5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA-d8，0.5nmol/mL IPA)和[5,6,8,9,11,12,14,15-D8]-(5Z,8Z,11Z,14Z)-5,8,11,14-二十碳四烯酰-2-甘油酯(2-AG-d8，0.5nmol/mL IPA))，并将该混合物在15000rpm下离心5分钟。将上清液注射到液相色谱-质谱仪中，进行定量分析。
对于液相色谱，使用Shimadzu LC20A***(Shimadzu Corporation)。利用梯度洗脱方法进行分离，流动相A(10mmol/L HCOONH4/HCOOH(100:0.2，v/v))，流动相B(乙醇/IPA(3:2，v/v))，使用Shim-pack XR-ODS(2.2μm，2.0×30mm，Shimadzu Corporation)，柱温：50℃，流速：0.5mL/min。梯度条件如下：0-1min，1％B；1-1.2min，1-55％B；1.2-2.7min，55-75％B；2.7-3.5min，75-99％B；3.5-6min，99％B；6-8min，1％B。
对于质谱仪，使用API5000(AB SCIEX)。利用涡轮增压电离法(turbosprayionization method)，将液相色谱的洗脱液直接离子化，其中，通过负电离模式测定(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酸(AA)和AA-d8，通过正电离模式测定(5Z,8Z,11Z,14Z)5,8,11,14-二十碳四烯酰-2-甘油酯(2-AG)和2-AG-d8。质谱的检测条件示于表4中。
制备标准曲线的溶液，浓度为2、5、10、20、50、100、200、500、1000nmol/mL乙腈。将这些溶液(10μL)与200μL的IPA和5μL的内标溶液混合，将该混合物在15000rpm下离心5分钟，并将上清液注射到液相色谱-质谱上，进行分析。通过用1/x2的加权回归线，画出校准曲线，并通过精度为100±20％和R2>0.99，确认定量。
结果示于表5中。
由表5可知，通过口服给予C57BL/6J小鼠，化合物1、2和3转移到脑中，并且相比于对照物，这些化合物显著地提高了脑内2-AG的浓度，同时，显著地降低了脑内花生四烯酸浓度。
表3
试验化合物 给予试验化合物之后的分离时间(小时)
化合物1 1
化合物2 1
化合物3 1
表4
质谱仪参数
DP：去簇电压(declustering potential)
EP：入口电压
CE：裂解能
CXP：碰撞室出口电压
表5
2-AG浓度(nmol/g) 花生四烯酸浓度(nmol/g)
对照物 9.9 163.5
化合物1 124.5 31.7
化合物2 125.2 42.6
化合物3 131.9 60.9
制剂实施例
可以例如基于下列制剂来制备含有本发明化合物作为活性成分的药物。
1.胶囊剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：90mg
(3)微晶纤维素：70mg
(4)硬脂酸镁：10mg
1个胶囊：180mg
将上述(1)、(2)和(3)的总量与5mg的(4)混合，造粒，并加入剩余的5mg的(4)。将整个混合物密封在胶囊中。
2.片剂
(1)实施例1所获得的化合物：10mg
(2)乳糖：35mg
(3)玉米淀粉：150mg
(4)微晶纤维素：30mg
(5)硬脂酸镁：5mg
1个片剂：230mg
将上述(1)、(2)和(3)的总量、20mg的(4)和2.5mg的(5)混合，造粒，加入剩余的10mg的(4)和剩余的2.5mg的(5)，并将该混合物压缩成形，得到片剂。
工业实用性
按照本发明，可以提供具有优越的MAGL抑制作用的化合物，期望所述化合物用作预防或治疗神经变性疾病(例如，阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、外伤性脑损伤、青光眼、多发性硬化，等等)、焦虑症、疼痛(例如，炎性疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛，等等)、癫痫、抑郁症等等的药剂。
本申请基于2016年3月31日在日本申请的专利申请2016-071181，本文包括其全部内容。

Claims (16)

1.式(I)所代表的化合物：
其中
环A是任选进一步取代的环，
环D是任选进一步取代的环，
n是1或2，
X是-O-、-CR1R2-、-CR1R2-O-、-O-CR1R2-或-NR3-，
R1、R2和R3各自独立地是氢原子或取代基，
Ra和Rb各自独立地是氢原子或任选被卤素原子取代的C1-6烷基，
或其盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
3.权利要求1的化合物或盐，其中，环A是任选进一步取代的3至14元非芳香杂环。
4.权利要求1的化合物或盐，其中
环A是任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳氧基：
(I)卤素原子，
(II)任选卤代的C1-6烷基，
(III)C3-10环烷基，
(IV)任选被1至3个卤素原子取代的3至14元非芳香杂环基团，和
(V)氰基，
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(I)卤素原子，和
(II)任选卤代的C1-6烷基，
(iii)卤素原子，和
(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基：
(I)卤素原子，和
(II)C1-6烷基，
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-16芳烷氧基：
(i)卤素原子，
(ii)任选卤代的C1-6烷基，和
(iii)任选卤代的C1-6烷氧基，
(c)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基：
(I)卤素原子，和
(II)任选卤代的C1-6烷基，和
(ii)卤素原子，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳氧基，和
(e)任选被1至3个选自下列的取代基取代的3至14元非芳香杂环基团：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基；
环D是C4-5环烷烃；
n是1或2；
X是-O-、-CH2-或-O-CH2-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
5.权利要求1的化合物或盐，其中
环A是
(1)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基，
(2)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的哌啶环：
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯氧基：
(I)卤素原子，
(II)任选卤代的C1-6烷基，和
(III)任选被1至3个卤素原子取代的氮杂环丁烷基，
(ii)任选被1至3个卤素原子取代的苯基，和
(iii)卤素原子，和
(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的二氢苯并呋喃基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基，或
(3)任选进一步被1至3个选自下列的取代基取代的7-氮杂螺[3.5]壬烷环：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的苯氧基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
6.权利要求1的化合物或盐，其中
环A是
(1)进一步被1至3个选自下列的取代基取代的氮杂环丁烷环：
(a)被1至3个选自下列的取代基取代的苄氧基：
(i)卤素原子，和
(ii)任选卤代的C1-6烷基；
环D是环丁烷环；
n是1；
X是-O-；
Ra和Rb两个都是氢原子。
7.(2s,4s)-2-((3-((2-氟-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
8.(2s,4s)-2-((3-((2-甲基-4-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
9.(2s,4s)-2-((3-((3-氯-4-甲基苄基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)羰基)-7-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛-6-酮，或其盐。
10.含有权利要求1化合物或盐的药物。
11.权利要求10的药物，其是单酰基甘油脂肪酶抑制剂。
12.权利要求10的药物，它是预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症的药剂。
13.权利要求1的化合物或盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症。
14.权利要求1的化合物或盐用于预防或治疗阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症。
15.在哺乳动物中抑制单酰基甘油脂肪酶的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或盐。
16.预防或治疗哺乳动物的阿尔海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、焦虑症、疼痛、癫痫或抑郁症的方法，所述方法包括：给予哺乳动物有效量的权利要求1的化合物或盐。
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ZA (1) ZA201807249B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115066422A (zh) * 2020-02-10 2022-09-16 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN115335365A (zh) * 2020-03-26 2022-11-11 詹森药业有限公司 氨基环丁烷作为单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN115362151A (zh) * 2020-03-26 2022-11-18 詹森药业有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的芳基哌啶
CN115362153A (zh) * 2020-03-26 2022-11-18 詹森药业有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的氮杂螺环
CN115925699A (zh) * 2022-02-25 2023-04-07 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201116559D0 (en) 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
JOP20160086B1 (ar) 2015-05-08 2021-08-17 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20160198B1 (ar) 2015-09-16 2022-03-14 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JO3633B1 (ar) 2015-09-16 2020-08-27 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
MX2018011784A (es) 2016-03-31 2019-02-13 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicacion virica del dengue.
WO2017170830A1 (ja) 2016-03-31 2017-10-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017167953A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors
JOP20170069B1 (ar) 2016-04-01 2021-08-17 1 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
BR112018068956A2 (pt) 2016-04-01 2019-01-22 Janssen Pharmaceuticals Inc derivados do composto indol substituídos como inibidores da replicação viral da dengue
JOP20190107A1 (ar) 2016-11-16 2019-05-09 Lundbeck La Jolla Research Center Inc مثبطات أحادي أسيل جليسرول ليباز (magl)
JOP20180026A1 (ar) 2017-03-31 2019-01-30 Univ Leuven Kath مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
JOP20180025B1 (ar) 2017-03-31 2021-08-17 Janssen Pharmaceuticals Inc مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك
PE20200342A1 (es) 2017-05-22 2020-02-14 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue
ES2929667T3 (es) 2017-05-22 2022-11-30 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue
MX2020002251A (es) 2017-08-29 2020-07-20 Lundbeck La Jolla Research Center Inc Compuestos espirociclicos y sus metodos de preparacion y uso.
MX2020007318A (es) 2017-09-29 2020-08-24 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
AR114136A1 (es) 2017-10-10 2020-07-29 Hoffmann La Roche Compuestos heterocíclicos
EP3717477B1 (en) 2017-11-28 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
MA53220A (fr) * 2018-08-13 2021-11-17 Hoffmann La Roche Nouveaux composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de monoacylglycérol lipase
EP3837263A1 (en) 2018-08-13 2021-06-23 F. Hoffmann-La Roche AG New heterocyclic compounds as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP4028403B1 (en) 2019-09-12 2023-11-22 F. Hoffmann-La Roche AG 4,4a,5,7,8,8a-hexapyrido[4,3-b][1,4]oxazin-3-one compounds as magl inhibitors
TW202229255A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 Magl抑制劑
KR20240005747A (ko) 2021-05-08 2024-01-12 얀센 파마슈티카 엔브이 치환된 스피로 유도체
KR20240046538A (ko) 2021-08-09 2024-04-09 얀센 파마슈티카 엔브이 자폐증 스펙트럼 장애에 사용하기 위한 모노아실글리세롤 리파제 조절제

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100506776C (zh) * 2002-03-13 2009-07-01 先灵公司 Nk1拮抗剂
CN101754963A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 螺环丙基哌啶衍生物
CN103260703A (zh) * 2010-10-22 2013-08-21 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
CN104159581A (zh) * 2012-01-06 2014-11-19 阿比德治疗公司 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
WO2015099196A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8435977B2 (en) 2009-04-22 2013-05-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2421848A1 (en) 2009-04-22 2012-02-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Azetidinyl diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
WO2010124121A1 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Jansen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitor
TW201103914A (en) 2009-04-22 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaromatic and aromatic piperazinyl azetidinyl amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
AU2011296068B2 (en) 2010-09-03 2015-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Di-azetidinyl diamide as monoacylglycerol lipase inhibitors
EP2621918A1 (en) 2010-09-27 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Oxopiperazine-azetidine amides and oxodiazepine-azetidine amides as monoacylglycerol lipase inhibitors
US8513423B2 (en) 2010-10-22 2013-08-20 Janssen Pharmaceutica, Nv Piperidin-4-yl-azetidine diamides as monoacylglycerol lipase inhibitors
KR20140068241A (ko) 2011-09-30 2014-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 질환 및 관련 장애의 치료를 위한 모노아실글리세롤 리파제 억제제
EP2760450A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Monoacylglycerol lipase inhibitors for the treatment of metabolic diseases and related disorders
US10314841B2 (en) * 2014-01-09 2019-06-11 Merck Patent Gmbh Substituted pyrazoles as IRAK inhibitors
WO2016158956A1 (ja) 2015-03-30 2016-10-06 武田薬品工業株式会社 複素環化合物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100506776C (zh) * 2002-03-13 2009-07-01 先灵公司 Nk1拮抗剂
CN101754963A (zh) * 2007-05-25 2010-06-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 螺环丙基哌啶衍生物
CN103260703A (zh) * 2010-10-22 2013-08-21 詹森药业有限公司 作为单酰甘油脂肪酶抑制剂的哌啶-4-基-氮杂环丁烷二酰胺
CN104159581A (zh) * 2012-01-06 2014-11-19 阿比德治疗公司 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
WO2015099196A1 (en) * 2013-12-26 2015-07-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-(piperrazin-1-yl)-pyrrolidin-2-one compounds as monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115066422A (zh) * 2020-02-10 2022-09-16 詹森药业有限公司 单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN115335365A (zh) * 2020-03-26 2022-11-11 詹森药业有限公司 氨基环丁烷作为单酰基甘油脂肪酶调节剂
CN115362151A (zh) * 2020-03-26 2022-11-18 詹森药业有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的芳基哌啶
CN115362153A (zh) * 2020-03-26 2022-11-18 詹森药业有限公司 作为单酰基甘油脂肪酶调节剂的氮杂螺环
CN115925699A (zh) * 2022-02-25 2023-04-07 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途
CN115925699B (zh) * 2022-02-25 2023-10-03 南京知和医药科技有限公司 具有镇痛活性的稠环化合物及其制备方法与用途

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AU2017245125B2 (en) 2020-10-22
US10323026B2 (en) 2019-06-18
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IL261488A (en) 2018-10-31
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