WO2020196828A1 - 含窒素複素環化合物 - Google Patents

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WO2020196828A1 PCT/JP2020/013982 JP2020013982W WO2020196828A1 WO 2020196828 A1 WO2020196828 A1 WO 2020196828A1 JP 2020013982 W JP2020013982 W JP 2020013982W WO 2020196828 A1 WO2020196828 A1 WO 2020196828A1
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周平 池田
信 鎌田
保孝 帆足
山下　徹
智章 蓮井
朝人 喜名
將揮 大仁
広行 筧
幸恵 ▲高▼嶋
真二 森本
光博 伊藤
修 倉澤
仁一 米森
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武田薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present invention may have N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor antagonism, including depression (including major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression), bipolar disorder.
  • NMDA N-methyl-D-aspartic acid
  • depression including major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression
  • bipolar disorder including bipolar disorder.
  • the major excitatory neurotransmitter in the central nervous system such as the brain and spinal cord is glutamate, and its signal transduction is the ion channel-conjugated receptor N-methyl-D-asparaginate (NMDA) receptor, gamma-amino. It is carried out by the -3-hydroxy-5-methyloxazole-4-propionic acid (AMPA) / kainic acid (KA) receptor and the metabotropic glutamate receptor.
  • AMPA -3-hydroxy-5-methyloxazole-4-propionic acid
  • KA kainic acid
  • the NMDA receptor is highly permeable to cations such as calcium ions and mediates excitatory neurotransmission by depolarizing nerve cells.
  • NMDA receptors play an important role in the regulation of central nervous system function because they cause functional changes.
  • the NMDA receptor is considered to be a tetramer consisting of two NR1 subunits and two or three NR2 or NR3 subunits.
  • the NR2 subunits are further classified into NR2A, NR2B, NR2C and NR2D. Further, the NR3 subunit is classified into NR3A and NR3B.
  • the presence of the NR1 subunit is essential for its function as a receptor responsible for excitatory neurotransmission. Since the NR1 subunit is contained in all functional NMDA receptors, it is widely distributed in the central nervous system, while the distribution and expression time of the NR2 subunit varies from subunit to subunit. For example, the NR2A and NR2C subunits are only detected shortly before birth, whereas the NR2B and NR2D subunits are observed early in the embryo. Further, for example, the NR2A subunit is widely distributed in the brain, whereas the NR2B subunit is localized in the forebrain and the NR2C subunit is localized in the cerebellum (Non-Patent Document 1).
  • Compounds that target the NMDA receptor include those that have an antagonistic effect on the NMDA receptor, such as antagonists such as d-APV and ifemprodil, MK-801 (dizocilpine dizocilpine), and ketamine. ) Is known as a channel blocker that is thought to bind to the open channel of the NMDA receptor and inhibit the NMDA receptor. Some of these have selectivity for specific subunits of the NMDA receptor (eg, ifenprodil shows high selectivity for the NR2B subunit), while others act on multiple subunits (eg MK). -801) There are also things.
  • ketamine is considered to be a non-competitive antagonist that inhibits the NMDA receptor in a subunit non-specific manner by binding to the open channel and allosteric site of the NMDA receptor (Non-Patent Document 2), and dissociative anesthesia. It is used as a medicine.
  • ketamines are drugs that are expected to improve the depressive symptoms associated with major depression and bipolar disorder by administering a dose lower than the dose used for anesthesia, but as a side effect, psychosis Cardiovascular side effects such as the induction of symptoms and dissecting symptoms and an increase in blood pressure are known (Non-Patent Document 3).
  • Ketamine has been approved for use as a general anesthetic in Japan and is a designated narcotic drug.
  • NR2 subunits since the distribution and expression time of NR2 subunits differ from subunit to subunit, they are not NR2 subunit selective, have non-selective action like ketamine, and have psychological symptoms and dissociative symptoms. Compounds with reduced side effects are considered to be useful as therapeutic agents for central diseases, and their development is desired.
  • Patent Document 1 describes the following, which has an NMDA receptor-specific negative allosteric modulator action containing an NR2B subunit and is useful for prevention / treatment of depression, bipolar disorder, migraine, pain, dementia peripheral symptoms, etc. The compounds are disclosed.
  • Patent Document 2 discloses the following compounds which have an NMDA receptor antagonistic action and are useful for prevention / treatment of depression and analgesia.
  • Patent Document 3 describes the following, which has an NMDA receptor-specific negative allosteric modulator action containing an NR2B subunit and is useful for prevention / treatment of depression, bipolar disorder, migraine, pain, dementia peripheral symptoms, etc. The compounds are disclosed.
  • Patent Document 4 describes the following, which has an NMDA receptor-specific negative allosteric modulator action containing the NR2B subunit and is useful for prevention / treatment of depression, bipolar disorder, migraine, pain, dementia peripheral symptoms, etc. The compounds are disclosed.
  • An object of the present invention is to have NMDA receptor antagonism, including depression (including major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression), bipolar disorder, migraine, pain, dementia. It is an object of the present invention to provide a nitrogen-containing heterocyclic compound which is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for peripheral symptoms and the like, and a drug containing the same.
  • L 1 and L 2 independently represent a bond or a carbon atom;
  • Ring A represents a 4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle that may be further substituted;
  • R 1 indicates an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted non-aromatic cyclic group;
  • R 2 indicates a hydrogen atom or substituent;
  • R 1 and R 2 combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle that may be further substituted with adjacent atoms;
  • R 3 is
  • Ring B represents a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle that may be further substituted
  • X indicates a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ring C 1 represents a benzene or pyridine ring, respectively, which may be further substituted
  • Ring C 2 represents a pyridine ring that may be further substituted
  • Ring D represents a 5-membered nitrogen-containing heterocycle that may be further substituted.
  • L 1 and L 2 are independent bonds or carbon atoms;
  • Ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups;
  • R 1 (1) (a) Halogen atom; (B) Hydroxy group; (C) Cyano group; (D) C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms; (E) (i) Halogen atom; (Ii) 1 ⁇ 3 amino optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group selected from halogen atoms and C 1-6 alkoxy groups; and (iii) 1 ⁇ 3 one selected from halogen atoms C 1-6 alkoxy group optionally substituted with substituent; C 3-10 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from; (F) C 3-10 cycloalkenyl group
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ring C 1 is a benzene ring or a pyridine ring, each of which may be further substituted with one or two substituents selected from the halogen atom
  • Ring C 2 is a pyridine ring which may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms, C 1-6 alkyl groups and C 1-6 alkoxy groups
  • Ring D is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle which may be further substituted with 1-2 substituents selected from halogen atoms, cyano groups and C 1-6 alkyl groups; [1] The compound or salt thereof.
  • the medicament according to [6] which is a prophylactic or therapeutic agent for depression, bipolar disorder, migraine, pain, or peripheral symptoms of dementia.
  • a method for antagonizing an NMDA receptor in a mammal which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to [1] to the mammal.
  • NMDA receptor has an antagonism of NMDA receptor, and has depression (including major depression, intractable major depression, and treatment-resistant depression), bipolar disorder, migraine, pain, peripheral symptoms of dementia, etc.
  • depression including major depression, intractable major depression, and treatment-resistant depression
  • bipolar disorder migraine, pain, peripheral symptoms of dementia, etc.
  • a nitrogen-containing heterocyclic compound expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for depression, and a drug containing the same.
  • each substituent has the following definition.
  • examples of the "halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the "C 1-6 alkyl group” includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl.
  • C 1-6 alkyl group for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 Alkyl groups can be mentioned.
  • Specific examples include methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 2,2-.
  • the “C 2-6 alkenyl group” includes, for example, ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-.
  • C 2-6 alkynyl group includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-.
  • C 3-10 cycloalkyl group includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. 2] Octyl, bicyclo [3.2.1] Octyl, Adamantyl.
  • the "optionally halogenated C 3-10 also be cycloalkyl group", for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 3- 10 Cycloalkyl groups can be mentioned. Specific examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • examples of the "C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
  • examples of the "C 6-14 aryl group” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, and 9-antryl.
  • examples of the "C 7-16 aralkyl group” include benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and phenylpropyl.
  • examples of the "C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkoxy group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 Alkoxy groups can be mentioned.
  • Examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, and pentyl.
  • Examples include oxy and hexyloxy.
  • examples of the "C 3-10 cycloalkyloxy group" include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
  • C 1-6 alkylthio group examples include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio and hexylthio.
  • optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 Halogen thio groups can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group includes, for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2-methylbutanoyl, 2,2-. Examples thereof include dimethylpropanoyl, hexanoyl and heptanoyle.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl group which may be halogenated for example, C 1 which may have 1 to 7 halogen atoms, preferably 1 to 5 halogen atoms.
  • -6 Alkyl-carbonyl groups can be mentioned. Specific examples include acetyl, chloroacetyl, trifluoroacetyl, trichloroacetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • the "C 1-6 alkoxy-carbonyl group” includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples thereof include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
  • examples of the "C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
  • examples of the "C 7-16 aralkyl-carbonyl group” include phenylacetyl and phenylpropionyl.
  • examples of the "5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group” include nicotinoyle, isonicotinoyl, tenoyl, and floyl.
  • examples of the "3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group” include morpholinyl carbonyl, piperidinyl carbonyl, and pyrrolidinyl carbonyl.
  • examples of the "mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
  • examples of the "mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group examples include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl and tert-butylsulfonyl.
  • the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 Alkylsulfonyl groups can be mentioned.
  • examples include methylsulfonyl, difluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, 4,4,4-trifluorobutylsulfonyl, pentylsulfonyl and hexylsulfonyl.
  • examples of the "C 6-14 aryl sulfonyl group” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfonyl.
  • the "substituent” includes, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an acyl group, and substituted. May amino group, optionally substituted carbamoyl group, optionally substituted thiocarbamoyl group, optionally substituted sulfamoyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted sulfanyl ( Examples include SH) group and optionally substituted silyl group.
  • examples of the "hydrocarbon group” include a C 1-6 alkyl group and a C 2-6 alkenyl group. Examples thereof include C 2-6 alkynyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group and C 7-16 aralkyl group.
  • examples of the "optionally substituted hydrocarbon group” include a hydrocarbon group which may have a substituent selected from the following substituent group A.
  • substituent group A (1) Halogen atom, (2) Nitro group, (3) Cyano group, (4) Oxy group, (5) Hydroxy group, (6) C 1-6 alkoxy group, which may be halogenated, (7) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthoxy), (8) C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy), (9) 5- to 14-membered aromatic heterocyclic oxy group (eg, pyridyloxy), (10) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic oxy groups (eg, morpholinyloxy, piperidinyloxy), (11) C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg acetoxy, propanoyloxy), (12) C 6-14 aryl-carbonyloxy groups (eg, benzoy
  • the number of the above-mentioned substituents in the "optionally substituted hydrocarbon group” is, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • the "heterocyclic group” includes, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom as ring constituent atoms. Examples thereof include (i) aromatic heterocyclic groups, (ii) non-aromatic heterocyclic groups and (iii) 7 to 10-membered heterobridged ring groups each containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms. ..
  • the "aromatic heterocyclic group” (including “5- to 14-membered aromatic heterocyclic group”) is selected from, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • aromatic heterocyclic groups include 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms.
  • aromatic heterocyclic group examples include thienyl, frill, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridadinyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1 , 3,4-Oxaziazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl and other 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups; Benzothiophenyl, benzofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzotriazolyl, imidazolypyridinyl, thieno
  • non-aromatic heterocyclic group (including “3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group”) is, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • examples thereof include 3- to 14-membered (preferably 4- to 10-membered) non-aromatic heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms selected from.
  • non-aromatic heterocyclic group are aziridinyl, oxylanyl, thiylanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, tetrahydropyran, tetrahydropyran, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl, pyrazolinyl.
  • the "7 to 10-membered complex crosslinked ring group” include quinucridinyl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptanyl.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic group” includes a "heterocyclic group” containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • examples of the “optionally substituted heterocyclic group” include a heterocyclic group which may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group A.
  • the number of substituents in the "optionally substituted heterocyclic group” is, for example, 1 to 3. When the number of substituents is two or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group is selected from, for example, "halogen atom, C 1-6 alkoxy group which may be halogenated, hydroxy group, nitro group, cyano group, amino group and carbamoyl group1".
  • Examples thereof include a group, a carboxy group, a carbamoyl group, a thiocarbamoyl group, a sulfino group, a sulfo group, a sulfamoyl group and a phosphono group.
  • examples of the "acyl group” include a hydrocarbon-sulfonyl group, a heterocyclic-sulfonyl group, a hydrocarbon-sulfinyl group, and a heterocycle-sulfinyl group.
  • the hydrocarbon-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a hydrocarbon group is bonded
  • the heterocyclic-sulfonyl group is a sulfonyl group to which a heterocyclic group is bonded
  • the hydrocarbon-sulfinyl group is a hydrocarbon group.
  • a heterocyclic-sulfinyl group means a sulfinyl group to which a heterocyclic group is bonded.
  • acyl group examples include formyl groups, carboxy groups, C 1-6 alkyl-carbonyl groups, C 2-6 alkenyl-carbonyl groups (eg, crotonoyl), C 3-10 cycloalkyl-carbonyl groups (eg, crotonoyl).
  • cyclobutanecarbonyl examples, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl group (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14aryl- carbonyl group, C 7-16 aralkyl- Carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl) , Naftyloxycarbonyl), C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl), carbamoyl group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C
  • Alkyl-thiocarbamoyl group eg, methylthiocarbamoyl, N-ethyl-N-methylthiocarbamoyl
  • mono- or di-C 2-6 alkenyl-thiocarbamoyl group eg, diallylthiocarbamoyl
  • Cycloalkyl-thiocarbamoyl group eg, cyclopropylthiocarbamoyl, cyclohexylthiocarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14aryl- thiocarbamoyl group eg, phenylthiocarbamoyl
  • Aralkyl-thiocarbamoyl group eg, benzylthiocarbamoyl, phenethylthiocarbamoyl
  • the "optionally substituted amino group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 Aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl 1 or selected from groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkyl sulfonyl groups and C
  • Suitable examples of optionally substituted amino groups are amino groups, mono- or di- (possibly halogenated C 1-6 alkyl) amino groups (eg, methylamino, trifluoromethylamino, etc.). Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino group (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino group (eg, eg) Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino groups (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino groups (eg, benzylamino, dibenzylamino), Mono- or di- (C 1-6 alkyl which may be halogenated) -carbonylamino group (eg, acet
  • Nicotinoylamino mono- or di-3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonylamino group (eg, piperidinylcarbonylamino), mono- or di-C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, tert) -Butoxycarbonylamino), 5- to 14-membered aromatic heterocyclic amino group (eg, pyridylamino), carbamoylamino group, (mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl) amino group (eg, methylcarbamoylamino), (Mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl) Amino group (eg, benzylcarbamoylamino), C 1-6 alkylsulfonylamino group (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino), C 6-14arylsulfon
  • the "optionally substituted carbamoyl group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 Aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl A carbamoyl group may have one or two substituents selected from a group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group and a mono- or di-C 7-16 aralkyl-car
  • optionally substituted carbamoyl groups are carbamoyl groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 2-6 alkenyl-carbamoyl groups (eg, diallyl carbamoyl).
  • Mono- or di-C 3-10 cycloalkyl-carbamoyl group eg, cyclopropylcarbamoyl, cyclohexylcarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14aryl- carbamoyl group eg, phenylcarbamoyl
  • mono- or Di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-carbamoyl group (eg, acetylcarbamoyl, propionylcarbamoyl), mono- or di-C 6-14aryl- carbonyl-carbamoyl
  • groups eg, benzoylcarbamoyl
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbamoyl groups eg, pyridylcarbamoyl.
  • the "optionally substituted thiocarbamoyl group” includes, for example, "C 1-6 alkyl which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.”
  • thiocarbamoyl groups are thiocarbamoyl groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-thiocarbamoyl groups (eg, methylthiocarbamoyl, ethylthiocarbamoyl, dimethylthiocarbamoyl, diethylthio).
  • mono- or di-C 1-6 alkyl-carbonyl-thiocarbamoyl groups eg, acetylthiocarbamoyl, propionylthiocarbamoyl
  • mono- or di-C 6-14 aryl-carbonyl -Thiocarbamoyl groups
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 Aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl A sulfamoyl group may have one or two substituents selected from a group, a mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group and a mono- or di-C 7-16
  • optionally substituted sulfamoyl groups are sulfamoyl groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl groups (eg, methyl sulfamoyl, ethyl sulfamoyl, dimethyl sulfamoyl, diethyl).
  • the "optionally substituted hydroxy group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7 -16 Aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Substituents selected from groups, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl groups, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl groups, C 1-6 alkyl sulfon
  • C 3-10 cycloalkyloxy group eg, cyclohexyloxy
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy, naphthyloxy
  • C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy, phenethyloxy
  • C 1-6 alkyl-carbonyloxy group eg acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy
  • C 6-14 aryl-carbonyloxy group eg benzoyloxy
  • C 7-16 aralkyl- Carbonyloxy group eg, benzylcarbonyloxy
  • 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyloxy group eg, nicotinoyloxy
  • 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyloxy group eg, piperidinylcarbonyloxy
  • C 1-6 alkoxy-carbonyloxy group
  • the “optionally substituted sulfanyl group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively. , C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group and 5 to Examples thereof include a sulfanyl group which may have a "substituted group selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group" and a halogenated sulfanyl group.
  • optionally substituted sulfanyl groups are sulfanyl (-SH) group, C 1-6 alkylthio group, C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenyl thio), C 3-10 cycloalkylthio group (e.g., cyclohexyl thio), C 6-14 arylthio group (e.g., phenylthio, naphthylthio), C 7-16 aralkylthio group (e.g., benzylthio, phenethylthio), C 1-6 alkyl - carbonyl thio group (e.g., acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, Pibaroiruchio), C 6-14 aryl - carbonyl thio group (e.g., acety
  • the “optionally substituted silyl group” is, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the substituent group A, respectively.
  • C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group and C 7-16 aralkyl group may have 1 to 3 substituents.
  • Preferable examples of optionally substituted silyl groups include tri-C 1-6 alkylsilyl groups (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
  • examples of the "hydrocarbon ring” include C 6-14 aromatic hydrocarbon ring, C 3-10 cycloalkane, and C 3-10 cycloalkene.
  • examples of the "C 6-14 aromatic hydrocarbon ring” include benzene and naphthalene.
  • examples of "C 3-10 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • C 3-10 cycloalkene examples include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
  • the "heterocycle” includes, for example, an aromatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom as ring constituent atoms. Examples include non-aromatic heterocycles.
  • the "aromatic heterocycle” includes, for example, 5 to 14 members (for example, 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atom as a ring-constituting atom.
  • Aromatic heterocycles (preferably 5 to 10 members) can be mentioned.
  • Preferable examples of the "aromatic heterocycle” are thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isooxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-oxadi.
  • 5- to 6-membered monocyclic aromatic heterocycles such as azole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, triazole, tetrazole, triazine; Benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzoisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazol, imidazolepyridine, thienopyridine, flopyridine, pyrrolopyridine, pyrazolopyridine, oxazolopyridine, thiazolopyridine, imidazolepyrimidine, Imidazopyrimidines, thienopyrimidines, flopyrimidines, pyrolopyrimidines, pyrazolopyrimidines, oxazolopyrimidines, thiazolopyrimidines, pyrazolopyrimidines, pyrazolotriadins, nap
  • non-aromatic heterocycle is, for example, 3 to 14 members containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • non-aromatic heterocycles preferably 4 to 10 members.
  • non-aromatic heterocycle are aziridine, oxylan, thiirane, azetidine, oxetane, thietan, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, pyrrolin, pyrrolidine, imidazoline, imidazolidine, oxazoline, oxazolidine, pyrazoline, pyrazolidine, thiazolin.
  • non-aromatic cyclic group examples include the above-mentioned “C 3-10 cycloalkyl group”, “C 3-10 cycloalkenyl group” and “non-aromatic heterocyclic group”.
  • nitrogen-containing non-aromatic heterocycle includes those containing at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom among the above-mentioned “non-aromatic heterocycles”.
  • L 1 and L 2 each independently represent a bond or a carbon atom;
  • ring A represents a 4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle that may be further substituted. That is, the "4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted 4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" represented by ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring. Shows a peritin ring.
  • the "4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted 4- to 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" represented by ring A is selected from the above-mentioned substituent group A. It may be further substituted with 1 to 3 substituents other than R 1 , R 2 and R 3 . As such a substituent, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) which may be substituted is preferable. Ring A may preferably be further substituted with 1 to 3 substituents selected from the C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), each optionally substituted, with a 4- to 6-membered nitrogen-containing group.
  • a non-aromatic heterocycle eg, azetidine ring, pyrrolidine ring or piperidine ring
  • azetidine ring e.g. azetidine ring, pyrrolidine ring or piperidine ring
  • substituents each selected from a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). It is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring which may be substituted.
  • Ring A is more preferably an azetidine ring which may be further substituted with one substituent selected from the C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • Ring A is particularly preferably an azetidine ring.
  • R 1 indicates a optionally substituted C 1-6 alkyl group or optionally substituted non-aromatic cyclic group
  • R 2 indicates a hydrogen atom or substituent
  • R 1 and R 2 Bond with adjacent atoms to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle that may be further substituted.
  • C 1-6 alkyl group" of the " optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 is substituted with 1 to 3 substituents selected from the above-mentioned Substituent Group A. May be good.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a cyano group, a optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), and optionally substituted C.
  • 3-10 cycloalkyl groups eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl
  • optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl groups eg, bicyclo [2.2.1] heptenyl
  • C 6-14 aryl group optionally substituted (eg, phenyl), C 6-14 aryloxy group optionally substituted (eg, phenoxy), C 1-6 alkyl optionally substituted.
  • Sulfonyl groups eg, methylsulfonyl
  • optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl
  • optionally substituted 7 to 10-membered heterobridged rings Group eg, oxabicyclo [2.2.1] heptyl
  • optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups eg, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl
  • Imidazopyridyl, thienopyridyl, pyrrolopyridadinyl are preferred.
  • C 3-10 cycloalkyl group e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl
  • 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl.
  • R 1 "nonaromatic cyclic group" of the “optionally substituted non-aromatic cyclic group” may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the substituent group A .
  • substituents are preferably halogen atoms (eg, fluorine atoms) and optionally substituted C 6-14 aryl groups (eg, phenyl).
  • R 1 is preferably (1) Halogen atom (eg, fluorine atom), hydroxy group, cyano group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy), optionally substituted C 3-10 cycloalkyl.
  • Groups eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl
  • optionally substituted C 3-10 cycloalkenyl groups eg, bicyclo [2.2.1] heptenyl
  • substituted May be C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • optionally substituted C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy
  • optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group eg, eg, phenoxy
  • Methylsulfonyl optionally substituted 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl), optionally substituted 7 to 10-membered heterobridged ring groups (eg, oxa).
  • 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl
  • 7 to 10-membered heterobridged ring groups eg, oxa
  • Bicyclo [2.2.1] heptyl) and optionally substituted 5- to 14-membered aromatic heterocyclic groups eg, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazopyridyl, thienopyridyl) , pyrrolo pyridazinyloxy
  • substituents in the optionally substituted C 1-6 alkyl group e.g.
  • R 1 is more preferably (1) Substitute with 1 to 3 substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy group, (c) cyano group, (d) halogen atom (eg, fluorine atom). May be C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy), (e) (i) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (ii) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and C 1-6.
  • substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy group, (c) cyano group, (d) halogen atom (eg, fluorine atom). May be C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy), (e) (i) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (ii) halogen atom
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • alkoxy groups eg, methoxy
  • C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • C 1-6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), (iii) cyano group, (iii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups (eg, methyl, ethyl) and (iv) halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy
  • Alkylsulfonyl groups eg, methylsulfonyl
  • (j) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl
  • (k) 7 to 10-membered heterolinked ring groups eg 1 to 3 substitutions selected from, for example, oxabicyclo [2.2.1] heptyl
  • halogen atom eg, chlorine atom
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with groups (eg, methyl, ethyl), (iii) C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl) and (iv) C 1-6 alkoxy groups (eg, iv). , Methoxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazineyl).
  • groups eg, methyl, ethyl
  • C 3-10 cycloalkyl groups eg, cyclopropyl
  • C 1-6 alkoxy groups eg, iv).
  • Methoxy a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, oxazo
  • R 1 is more preferably Substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom) and (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • a C 1-6 alkyl group eg, methyl, propyl, isobutyl, 1,2-dimethylpropyl which may be substituted with one substituent selected from.
  • R 2 Represented by R 2 as "substituent" substituent selected from the substituent group A are preferable.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • the "nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” formed by combining R 1 and R 2 with adjacent atoms is preferably a pyrrolidine ring. ..
  • the "nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” formed by combining R 1 and R 2 together with adjacent atoms is selected from the above-mentioned substituent group A. It may be further substituted with 1 to 3 substituents.
  • ring B is further substituted indicates 5-membered nitrogen-Motohi aromatic heterocyclic ring optionally;
  • X represents a carbon atom or a nitrogen atom; the ring C 1 may be further substituted, respectively It represents a benzene ring or a pyridine ring;
  • ring C 2 represents an optionally further substituted pyridine ring;
  • ring D represents an optionally further substituted 5-membered nitrogen-containing heterocycle.
  • the "5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" represented by ring B is, that is, a 2,5-dihydropyrrole-2-one ring. Is.
  • the "5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle" of the "optionally further substituted 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” represented by ring B is one or two selected from the above-mentioned substituent group A. It may be further substituted with a substituent.
  • Ring B is preferably a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring).
  • Ring C 1 is a "substantiated benzene ring" when X is a carbon atom and a "substantiated pyridine ring” when X is a nitrogen atom.
  • Benzene ring or pyridine ring of the "further optionally substituted benzene ring or a pyridine ring each" for ring C 1, respectively further substituted with 1-2 substituents selected from the substituent group A It may have been done.
  • a halogen atom eg, a fluorine atom
  • Ring C 1 is preferably a benzene ring or a pyridine ring which may be further substituted with 1 to 2 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms), and more preferably halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • benzene ring that may be further substituted with one or two substituents selected from (eg, fluorine atom).
  • substituents selected from (eg, fluorine atom).
  • the "pyridine ring" of the "optionally further substituted pyridine ring” represented by ring C 2 may be further substituted with one or two substituents selected from the above-mentioned Substituent Group A.
  • substituents include halogen atoms (eg, chlorine atoms), optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) and optionally substituted C 1-6 alkoxy groups (eg, eg, methyl). Methoxy) is preferred.
  • Ring C 2 is preferably a halogen atom (eg, chlorine atom), an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (eg, eg, methyl). It is a pyridine ring that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (methoxy), more preferably halogen atoms (eg, chlorine atoms), C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) and C. It is a pyridine ring that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy).
  • the "5-membered nitrogen-containing heterocycle" of the “optionally further substituted 5-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring D is, that is, a pyrrole ring.
  • the "5-membered nitrogen-containing heterocycle” of the “may be further substituted 5-membered nitrogen-containing heterocycle” represented by ring D is further substituted with 1 or 2 substituents selected from the above-mentioned substituent group A. May be.
  • a substituent eg, fluorine atom, chlorine atom
  • a cyano group eg, an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl) are preferable.
  • Ring D is preferably one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), cyano groups and optionally substituted C 1-6 alkyl groups (eg, methyl). It is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) which may be further substituted, and more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom), a cyano group and a C 1-6 alkyl group (eg, methyl). It is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) which may be further substituted with 1 or 2 substituents selected from. Ring D is more preferably a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) which may be further substituted with one substituent selected from a halogen atom (eg, a fluorine atom).
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
  • cyano groups
  • R 3 is
  • the ring D is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring substituted with a fluorine atom at 8-position of the tricyclic structure B-C 1 -D (pyrrole ring).
  • Preferable examples of compound (I) include the following compounds.
  • L 1 and L 2 are independently bonders or carbon atoms; Ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl); R 1 (1) Substitute with 1 to 3 substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy group, (c) cyano group, (d) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • C 1-6 may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atom, chlorine atom), (iii) cyano group, (iii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from alkyl groups (eg, methyl, ethyl) and (iv) halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • C 6-14 aryl group eg, phenyl
  • C 6-14 aryloxy group eg, phenoxy
  • Alkylsulfonyl groups eg, methylsulfonyl
  • (j) 3 to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl
  • (k) 7 to 10-membered heterolinked ring groups eg 1 to 3 substitutions selected from, for example, oxabicyclo [2.2.1] heptyl
  • halogen atom eg, chlorine atom
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkyl groups optionally substituted with groups (eg, methyl, ethyl), (iii) C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl) and (iv) C 1-6 alkoxy groups (eg, iv). , Methoxy), a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazineyl).
  • groups eg, methyl, ethyl
  • C 3-10 cycloalkyl groups eg, cyclopropyl
  • C 1-6 alkoxy groups eg, iv).
  • Methoxy a 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, oxazo
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 1 and R 2 combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring) with adjacent atoms;
  • R 3 is a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Ring C 1 is a benzene or pyridine ring, each of which may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms);
  • Ring C 2 is further substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom (eg, chlorine atom), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring D It is a pyridine ring that may be Ring D may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), cyano groups and C 1-6 alkyl groups (eg, methyl). It is a nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring); Compound (I).
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
  • cyano groups eg, cyano groups
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • L 1 and L 2 are independently bonders or carbon atoms; Ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl); R 1 (1) (a) Halogen atom (eg, fluorine atom); (B) Hydroxy group; (C) Cyano group; (D) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms); (E) (i) Halogen atom (eg, fluorine atom); (Ii) A C 1-6 alkyl group (eg, methyl) that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms) and C 1-6 alkoxy groups (eg, meth)
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • C 3-10 cycloalkyl groups optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl);
  • F C 3-10 cycloalkenyl group (eg, bicyclo [2.2.1] heptenyl);
  • G (i) Halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom);
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • halogen atoms eg, eg.
  • C 1-6 alkoxy group with a group selected from fluorine atoms (e.g., methoxy, ethoxy); C 6-14 aryl groups (eg, phenyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from; (H) C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy); (I) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl); (J) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl); (K) 7- to 10-membered complex crosslinked ring groups (eg, oxabicyclo [2.2.1] heptyl); and (l) (i) halogen atoms (eg, chlorine atoms); (Ii) C 1-6 alkyl groups (eg, methyl, ethyl)
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 1 and R 2 combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring) with adjacent atoms;
  • R 3 is a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Ring C 1 is a benzene or pyridine ring, each of which may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms);
  • Ring C 2 is further substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom (eg, chlorine atom), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring D It is a pyridine ring that may be Ring D may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), cyano groups and C 1-6 alkyl groups (eg, methyl). It is a nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring); Compound (I).
  • halogen atoms eg, fluorine atoms, chlorine atoms
  • cyano groups eg, cyano groups
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • L 1 and L 2 are independently bonders or carbon atoms; Ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl); R 1 (1) Substitute with 1 to 3 substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) hydroxy group, (c) cyano group, (d) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • b hydroxy group
  • c cyano group
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy) which may be substituted with 1 to 3 substituents.
  • C 6-14 aryl groups optionally substituted with 1 to 3 substituents (eg, phenyl), (h) C 6-14 aryloxy groups (eg, phenoxy), (i). ) C 1-6 alkylsulfonyl group (eg, methylsulfonyl), (j) 3 to 14 member non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydropyranyl, morpholinyl), (k) 7 to 10 member heterobridged ring group (eg) For example, oxabicyclo [2.2.1] heptyl) and (l) (i) halogen atom (eg chlorine atom), (ii) C 1-6 alkyl group (eg methyl) and (iii) C 1 A 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group (eg, oxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, imidazoly pyridyl,
  • C 1-6 alkyl group e.g. selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec- butyl, isopentyl , Neopentyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,3-dimethylbutyl; It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (2) C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclobutyl, cyclopentyl); or (3) C 6-14 aryl groups (eg, phenyl).
  • a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group eg, oxetanyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzopyranyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Ring C 1 is a benzene or pyridine ring, each of which may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms);
  • Ring D may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms), cyano groups and C 1-6 alkyl groups (eg, methyl).
  • It is a nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring); Compound (I).
  • L 1 and L 2 are independently bonders or carbon atoms; Ring A is an azetidine ring or a pyrrolidine ring; R 1 It may be substituted with 1 to 3 substituents selected from (1) (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) cyano group, and (c) halogen atom (eg, fluorine atom). 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy), (d) (i) halogen atoms (eg, fluorine atoms), (ii) halogen atoms (eg, fluorine atoms) and C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy).
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy
  • C 3-10 cycloalkyl groups optionally substituted with up to 4 substituents (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl),
  • C 6-14 aryl groups eg. , Phenyl
  • C 1- which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from 7 to 10-membered heterobridged ring groups (eg, oxabicyclo [2.2.1] heptyl).
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, isopentyl, neopentyl, 1,2-dimethylpropyl, 1,3-dimethylbutyl); or (2) C 3-10 cyclo It is an alkyl group (eg, cyclobutyl, cyclopentyl); R 2 is a hydrogen atom; R 3
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom or a nitrogen atom;
  • Ring C 1 is a benzene or pyridine ring, each of which may be further substituted with one or two substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms);
  • Ring D is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which is further substituted with a fluorine atom at 8-position of the tricyclic structure B-C 1 -D (pyrrole ring); Compound (I).
  • L 1 and L 2 are independently bonders or carbon atoms;
  • Ring A is an azetidine ring, a pyrrolidine ring or a piperidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl);
  • R 1 (1) 1-3 selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom), (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) C 1-6 alkyl group (eg, methyl).
  • C 3-10 cycloalkyl groups optionally substituted with 11 substituents eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl
  • substituents eg, cyclopropyl, cyclobutyl, bicyclo [1.1.1] pentyl
  • halogen atoms eg, fluorine atoms.
  • Chlorine atom e.g, Chlorine atom
  • cyano group eg, cyano group
  • halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from the group.
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy
  • substituents selected from (ethyl) and (iv) halogen atoms (eg, fluorine atoms).
  • C 6-14 aryl groups optionally substituted with substituents (eg, phenyl), (d) 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, oxetanyl) and (e) (i) halogen atoms (eg).
  • C 1-6 alkyl groups eg, methyl, ethyl
  • C 3-10 cycloalkyl groups eg, cyclopropyl
  • C 1-6 alkoxy groups eg, methoxy
  • substituents eg, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl
  • thiadiazolyl pyrazolyl, pyridyl, 1-3 optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group (e.g.
  • pyrimidinyl selected from pyrimidinyl) methyl, ethyl, propyl, 1,3-dimethylbutyl, 1, 2,2-trimethylpropyl); (2) C 3-10 cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl ,, cyclohexyl) which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms); or (3).
  • halogen atoms eg, fluorine atoms
  • R 2 is a hydrogen atom;
  • R 1 and R 2 combine to form a nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (eg, pyrrolidine ring) with adjacent atoms;
  • Ring C 2 is further substituted with 1-2 substituents selected from halogen atom (eg, chlorine atom), C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy). It is a pyridine ring that may be Ring D may be further substituted with 1-2 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms, chlorine atoms) and C 1-6 alkyl groups (eg, methyl), 5-membered nitrogen-containing heterocycles. It is a ring (pyrrole ring); Compound (I).
  • halogen atom eg, chlorine atom
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring A is the azetidine ring
  • R 1 is one or two selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom) and (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • From C 3-10 cycloalkyl groups eg, cyclopropyl, cyclobutyl
  • substituents selected from C 1-6 alkyl groups (eg, methyl) which may be substituted with substituents.
  • a C 1-6 alkyl group substituted with a single substituent of choice eg, methyl, propyl, isobutyl, 1,2-dimethylpropyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is one or two selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom) and (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) hal
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom;
  • Ring C 1 is a benzene ring;
  • Ring D is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) further substituted with 1 to 2 substituents selected from halogen atoms (eg, fluorine atoms); Compound (I).
  • L 1 and L 2 are the binding hands, respectively; Ring A is the azetidine ring; R 1 Substituted with 1 or 2 substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom) and (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • substituents selected from (a) halogen atom (eg, fluorine atom) and (b) (i) halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) halogen atom (eg, fluorine atom).
  • C 1-6 alkyl group eg, methyl, propyl, isobutyl, 1,2-dimethylpropyl
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3
  • Ring B is a 5-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (2,5-dihydropyrrole-2-one ring);
  • X is a carbon atom;
  • Ring C 1 is a benzene ring;
  • Ring D is a 5-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which is further substituted with a fluorine atom at 8-position of the tricyclic structure B-C 1 -D (pyrrole ring); Compound (I).
  • the compound (I) include the compounds described in Examples described later. Above all, 8-Fluoro-2- ⁇ 1-[(1R) -1- (1-fluorocyclopropyl) propyl] azetidine-3-yl ⁇ -3,6-dihydropyroro [3,4-e] Indole-1 (2H) )-On (Example 303), 8-Fluoro-2- [1- (2-methylpropyl) azetidine-3-yl] -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one (Example 349), and 8-Fluoro-2- [1- (3-methylbutane-2-yl) azetidine-3-yl] -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one (Example 364) (R-form) and Example 365 (S-form); R-form is more prefer
  • a pharmacologically acceptable salt is preferable, and examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and an inorganic acid. Examples include salts, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids.
  • salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt.
  • salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine [tris (hydroxymethyl) methylamine], tert-butylamine, cyclohexylamine, benzylamine, Examples thereof include salts with dicyclohexylamine and N, N-dibenzylethylenediamine.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • salts with organic acids are formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid. , Salt with p-toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine and ornithine.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • Compound (I) may be used as a prodrug.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, or the like. It is a compound that changes to compound (I) by causing hydrolysis or the like due to gastric acid or the like.
  • 1,3-Dioxolen-4-yl methoxycarbonylated, tetrahydrofuranylated, pyrrolidylmethylated, pivaloyloxymethylated or tert-butylated compounds);
  • Compounds in which the hydroxy group of compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated or booxidized eg, the hydroxy group of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated.
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in "Drug Development", Vol. 7, Molecular Design, pp. 163 to 198, published by Hirokawa Shoten, 1990. It may be.
  • the prodrug may form a salt, and examples of such a salt include those exemplified as the salt of the compound represented by the above formula (I).
  • compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I) or the like.
  • the isotope-labeled or substituted compound (I) can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and may be useful in fields such as medical diagnosis. ..
  • PET tracer positron emission tomography
  • compound (I) may be a hydrate, a non-hydrate, a non-solvate, or a solvate.
  • a deuterium converter obtained by converting 1 H to 2 H (D) is also included in compound (I).
  • compound (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are unique at room temperature of two or more, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a solid.
  • the co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
  • Compound (I) or a prodrug thereof (hereinafter, may be simply abbreviated as the compound of the present invention) is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to form a pharmaceutical composition (in the present specification, " By abbreviating as “the drug of the present invention"), various diseases described below are given to mammals (eg, humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, monkeys). Can be used as a prophylactic or therapeutic agent.
  • various conventional organic or inorganic carrier substances can be used as the preparation material, and excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolutions in liquid preparations. It can be formulated as an auxiliary agent, a suspending agent, an isotonic agent, a buffering agent, a pain-relieving agent and the like. If necessary, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners can be used.
  • excipients are lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gum arabic, pullulan, light Examples thereof include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminometasilicate.
  • Preferable examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica.
  • Suitable examples of binders are pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropyl cellulose, hydroxy.
  • binders include propylmethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • disintegrant examples include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • solubilizers are polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Can be mentioned.
  • suspending agents are surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone. , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose; polysolvates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone.
  • Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, and glucose.
  • buffering agent examples include buffer solutions such as phosphates, acetates, carbonates and citrates.
  • painkillers include benzyl alcohol.
  • preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • antioxidants include sulfites and ascorbate.
  • colorants include water-soluble food tartrazines (eg, food colors such as edible reds 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2), water-insoluble lake pigments.
  • water-soluble food tartrazines eg, food colors such as edible reds 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2
  • water-insoluble lake pigments e.g, aluminum salt of the water-soluble food coloring
  • natural dyes eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, red iron oxide
  • sweeteners include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
  • Dosage forms of the medicament of the present invention include, for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), suppositories, powders, granules, capsules (soft capsules, soft capsules, etc.). Oral preparations such as microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, aerosols, films (eg, orally disintegrating films, oral mucosal patches); and injections (eg, oral mucosal patches).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • suppositories powders, granules, capsules (soft capsules, soft capsules, etc.).
  • Oral preparations such as microcapsules), troches, syrups, solutions, emulsions, suspensions, aerosols, films (eg, orally disintegrating films, oral mucos
  • Subcutaneous injections intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, instillations
  • external preparations eg, transdermal preparations, ointments, lotions, patches
  • suppositories eg, rectal
  • parenteral preparations such as suppositories (suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal preparations, pulmonary preparations (injections), and eye drops.
  • the compounds of the present invention and the medicament of the present invention are oral or parenteral (eg, intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, eye drops, intracerebral, rectal, intravaginal, peritoneal cavity. It can be administered internally, inside the tumor, proximal to the tumor, etc. and directly to the lesion).
  • parenteral eg, intravenous, intraarterial, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, eye drops, intracerebral, rectal, intravaginal, peritoneal cavity. It can be administered internally, inside the tumor, proximal to the tumor, etc. and directly to the lesion).
  • compositions may be release-controlled preparations (eg, sustained-release microcapsules) such as immediate-release preparations or sustained-release preparations.
  • the pharmaceutical product of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of formulation technology, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., but may be, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • coating When producing an oral preparation, if necessary, coating may be applied for the purpose of masking the taste, enteric properties or persistence.
  • Examples of the coating base used for coating include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, and carnauba wax may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and methyl hydroxyethyl cellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name)). ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as purulan.
  • enteric film coating base examples include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; metaacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name)). ], Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as cellac.
  • cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • metaacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name)).
  • Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)],
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit]. NE (trade name)] and other acrylic acid-based polymers can be mentioned.
  • the above-mentioned coating base may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio.
  • a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used for coating.
  • the compounds of the present invention are used as blockers of NMDA receptors.
  • the blocker is, for example, a compound having an NMDA receptor antagonism.
  • the antagonistic action includes an action of inhibiting the function of the NMDA receptor as an ion channel (functional antagonistic action, negative modulator action).
  • the NMDA receptor antagonistic action of the compound of the present invention may be subunit non-specific (non-selective) or specific (selective), but non-specific action is particularly preferable.
  • the antagonism of the NMDA receptor is confirmed, for example, by the inhibitory effect of the receptor activation (for example, intracellular calcium ion (Ca 2+ ) influx by glutamate).
  • [3 H] MK-801 is NMDA receptor binding test using (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ( The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics), 283, 1285-1292, 1997).
  • MK-801 is an NMDA receptor-selective antagonist that suppresses the influx of calcium ions by binding to the open channel of the NMDA receptor, and the strength of the antagonism of the compound of the present invention against the NMDA receptor is determined by the rat brain. It is confirmed by evaluating the inhibitory effect on the binding of [3 H] MK-801 to the membrane fraction prepared from a tissue.
  • the NMDA receptor is a tetramer receptor consisting of two NR1 subunits and two or three NR2 or NR3 subunits, preferably two NR1 subunits and two NR2 subunits ( It is a receptor composed of NR2A, NR2B, NR2C and NR2D).
  • the compounds of the present invention are expected to have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity, pulmonary toxicity, carcinogenicity) and few side effects, and prevent various diseases or prevent various diseases in mammals. It can be used as a therapeutic agent or a diagnostic agent.
  • the compound of the present invention is expected to have low mutagenicity in the Ames test (Ames test). In addition, it is expected that the hERG (human Ether-a-go-go Related Gene) inhibitory action is low. In addition, the compound of the present invention is expected to be excellent in stability against conjugation metabolism because it is less excreted from the brain via the BCRP (Breast Cancer Response Protein) transporter. Furthermore, the compounds of the present invention are expected to reduce side effects such as psychological symptoms and dissociative symptoms seen with ketamine.
  • the compound of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for central and peripheral diseases.
  • the compound of the present invention is, for example, (1) Psychiatric disorders [eg, depression, major depression (including refractory major depression, treatment-resistant depression), minor depressive disorder, bipolar depression, recurrent depression, postpartum depression, Stress disorders, major depressive disorders associated with mental illness (including delusional disorders and schizophrenia), manic or mixed mood episodes, mild manic mood episodes, depressive episodes with atypical features, with depressive features Depression episodes, depression episodes with tension characteristics, post-stroke depression episodes (these may be referred to simply as "depression” herein), dysthymia, emotional disorders (seasonal emotions).
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression (including refractory major depression, treatment-resistant depression), minor depressive disorder, bipolar depression, recurrent depression, postpartum depression, Stress disorders, major depressive disorders associated with mental illness (including delusional disorders and schizophrenia), manic or mixed mood episodes, mild manic
  • Depression Peripheral Depression (Psychiatric Symptoms or Behavioral Abnormalities), Anxiety, General Anxiety Disorder, Anxiety Syndrome, Mood Disorder, Mood Circulation Disorder, Premenopausal Discomfort Disorder, Panic Disorder, Fear, Social Fear, social anxiety disorder, obsessive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, delusional or depressive schizophrenia, delusional personality disorder, Tauret syndrome, autism, fragility X syndrome, Let's syndrome, indication disorder, bipolar disorder (including type I bipolar disorder and type II bipolar disorder), neuropathy, schizophrenia (eg, positive symptoms, negative symptoms, memory disorders, depressive schizophrenia) Depression, disassembled schizophrenia, tension-type schizophrenia, undifferentiated schizophrenia, residual schizophrenia), schizophrenia-like disorder, chronic fatigue syndrome, anxiety, obsessive disorder, depressive disorder, Epilepsy, refractory epilepsy syndrome in children, rare epilepsy (Drabe syndrome, Lenox-Gasteau syndrome, cyclin-dependent
  • Pain eg, psychogenic pain (physical expression disorder, pain disorder, somatization disorder, psychosis, conversion disorder, chronic pain with depression), inflammatory pain, peripheral neuropathy pain, Central neuropathy pain, neuropathy pain, acute pain, intractable pain, cancerous persistent pain, cancerous breakthrough pain, cancerous pain, persistent pain, physical pain, breakthrough pain, chronic pain, tender pain, general pain, dull pain , Skin pain, radiating pain, pain, post-open chest pain syndrome], (7) Hearing loss [eg, Kanamai hearing loss, Stommy hearing loss, Addictive hearing loss, Senile hearing loss, Idiopathic bilateral sensorineural hearing loss, Sudden hearing loss, Acquired deafness, Hereditary hearing loss, Organic hearing loss, High-pitched hearing loss, Occupation Hearing loss, occupational hearing loss, low-pitched hearing loss], (8) Traumatic brain injury and associated disorders or complications, post-cerebral concussion syndrome, infant sway syndrome, stroke, age-related luteal degeneration, eye palatal tremor, spasm
  • the compounds of the present invention are useful for the prevention or treatment of depression (including major depression, refractory major depression, treatment-resistant depression), bipolar disorder, migraine, pain, or peripheral symptoms of dementia.
  • depression and bipolar disorder are classified as mood disorders and are disorders that present with depression or depression and manic state for a long period of time.
  • ketamine, an NMDA receptor channel blocker, and its optical isomer, S-ketamine has been shown to rapidly and persistently improve depressive symptoms associated with major depression and bipolar disorder.
  • Migraine is a chronic, paroxysmal primary headache.
  • the pathogenic mechanism is unknown, but it is thought to be associated with abnormalities in central nervous system processing and trigeminal neurovascular system.
  • migraine especially in the pathophysiological studies of aura, the phenomenon of cerebral cortex spreading depression is drawing attention.
  • memantine a channel blocker of the NMDA receptor, suppresses the number and depth of cerebral cortex spreading inhibition [The Journal of]. Pharmacology and Experimental Therapeutics (J. Pharmacol. Exp. Ther.) Vol. 321 pp. 564-572, 2007]. Therefore, the compound of the present invention is promising as a prophylactic or therapeutic agent for migraine.
  • Pain is classified into acute pain in which the pain lasts for a relatively short period of time and chronic pain in which the pain persists or recurs for 3 months or more, persists for 1 month or more after recovery of acute tissue damage, or is accompanied by an incurable lesion. Will be done.
  • the NMDA receptor is highly expressed in the posterior horn of the spinal cord, which plays an important role in pain reception, and it has been suggested that pain can be controlled by controlling its function [The Clinical Journal of Pain (Clin. J. Pain) Vol. 34, pp. 450-467, 2018]. Therefore, the compound of the present invention is promising as a preventive or therapeutic agent for pain.
  • Dementia is a chronic, general, usually irreversible loss of cognition.
  • Dementia peripheral symptoms are also considered to be factors that greatly affect the deterioration of the quality of life of patients and their caregivers, although the deterioration of the patient's quality of life due to cognitive decline is remarkable. ing.
  • peri-dementia symptoms Although no effective therapeutic intervention for peri-dementia symptoms has been established, it has been reported that administration of memantine, a channel blocker for NMDA receptors, partially improves peri-dementia symptoms [The Anuls of Pharma]. Cotherapy (Ann. Pharmacother.) Vol. 42, pp. 32-38, 2007]. Therefore, the compound of the present invention is promising as a prophylactic or therapeutic agent for peripheral symptoms of dementia.
  • the dose of the compound of the present invention may vary depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but for example, when orally or parenterally administered to an adult patient, the usual single dose is about 0.01 to 100 mg. It can be / kg body weight, preferably 0.1-50 mg / kg body weight, more preferably 0.5-20 mg / kg body weight, and this amount can be administered once to three times daily.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other active ingredients (hereinafter, abbreviated as concomitant drug).
  • concomitant drug include the following. Acetylcholine esterase inhibitors (eg, donepezil, rivastigmin, galantamine, zanapezil), nootropics (eg, memantine), ⁇ -amyloid protein production, secretion, accumulation, aggregation and / or deposition inhibitors, ⁇ -secretase inhibitors (eg, eg, memantine) 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetraline, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetraline, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dipropylamino) methyltetraline, 2- (N,
  • ⁇ -amyloid vaccine Brain function activators such as ⁇ -amyloid degrading enzyme (eg, anilacetam, nicergoline), Parkinson's disease therapeutic agents [(eg, dopamine receptor agonists (eg, L-dopa, bromocryptin, pergolide, talipexol, pramipexol, cabergolin, amantadin)) , Monoamyloid oxidase (MAO) inhibitors (eg deprenil, cerdiline (selegiline), remasemide, lysole), anticholinergic agents (eg trihexif) Enidil, Viperiden), COMT inhibitors (eg, Entakapon)], drugs for treating muscular atrophic lateral sclerosis (eg, rilzol, neurotrophic factors), drugs for abnormal behavior associated with the progression of dementia, drugs for wandering (eg, wandering) Examples, sedatives, anti-an
  • Anti-obesity drugs are drugs, diabetic complications drugs, hypertension drugs, hypotension drugs, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapy agents, antithrombotic agents, anticancer agents, antibody drugs, nucleic acids or nucleic acid derivatives , Aptamar drugs, etc.
  • the above-mentioned concomitant drug may be used in combination of two or more kinds at an appropriate ratio.
  • the compound of the present invention when it is applied to each of the above diseases, it can be used in combination with a biologic (eg, antibody drug, nucleic acid or nucleic acid derivative, aptamer drug, vaccine formulation), and also with a gene therapy method or the like. It can be used in combination or in combination with drug-free treatments in the psychiatric field.
  • Treatment methods in the psychiatric field that do not use drugs include modified electric spasm therapy, deep brain stimulation therapy, repetitive transcranial magnetic stimulation therapy, psychotherapy including cognitive behavioral therapy, and the like.
  • the compound of the present invention includes various organ regeneration methods such as heart regeneration, renal regeneration, pancreatic regeneration, and blood vessel regeneration, cell transplantation therapy using bone marrow cells (bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells), and artificial organs using tissue engineering (tissue engineering).
  • organ regeneration methods such as heart regeneration, renal regeneration, pancreatic regeneration, and blood vessel regeneration
  • cell transplantation therapy using bone marrow cells bone marrow mononuclear cells, bone marrow stem cells
  • tissue engineering tissue engineering
  • artificial blood vessel, myocardial cell sheet can be used in combination.
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention with a concomitant drug (1) The dose can be reduced as compared with the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) A drug to be used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.). (3) The treatment period can be set longer by selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the concomitant drug of the present invention is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are simultaneously administered to the administration subject (
  • the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered as a single preparation or as separate preparations), or may be administered at staggered times.
  • the administration order of the compound of the present invention and the concomitant drug may be any first.
  • the compound of the present invention may be administered after the concomitant drug is continuously administered for a certain period of time.
  • the dose of the concomitant drug may be based on the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, disease, combination and the like.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration target, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production method, and the obtained compound may each form a salt.
  • Examples of such a salt include those similar to the above-mentioned salt of the compound of the present invention.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a method known per se.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or another kind of salt of interest by a method known per se.
  • the compound obtained in each step can be used as a reaction solution or as a crude product and then used in the next reaction, or the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be isolated and / or purified by separation means such as crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, distillation, chromatography and the like.
  • the commercially available product can be used as it is.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours.
  • the reaction temperature may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually ⁇ 78 ° C. to 300 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the pressure may differ depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually 1 atm to 20 atm, preferably 1 atm to 3 atm.
  • a Microwave synthesizer such as Initiator manufactured by Biotage may be used.
  • the reaction temperature may vary depending on the reagent and solvent used, but unless otherwise specified, it is usually room temperature to 300 ° C, preferably 50 ° C to 250 ° C.
  • the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours, unless otherwise specified.
  • reagent In the reaction of each step, unless otherwise specified, 0.5 equivalents to 20 equivalents, preferably 0.8 equivalents to 5 equivalents of the reagent are used with respect to the substrate.
  • the reagent When the reagent is used as a catalyst, the reagent is used in an amount of 0.001 equivalent to 1 equivalent, preferably 0.01 equivalent to 0.2 equivalent, relative to the substrate.
  • the solvent amount is used for the reagent.
  • these reactions are carried out without solvent or by dissolving or suspending in a suitable solvent.
  • the solvent include the solvents described in the examples, or the following.
  • Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc .
  • Ethers diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, etc .
  • Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .
  • Saturated hydrocarbons cyclohexane, hexane, etc .
  • Amides N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, etc .
  • Halogenated hydrocarbons dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .
  • Nitriles acetonitrile, etc .
  • Sulfoxides Dimethyl sulfoxide, etc .
  • Sulfoxides Dimethyl s
  • Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc .
  • Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-Undecene, imidazole, piperidine, etc .
  • metal alkoxides sodium ethoxyde, potassium tert-butoxide, etc.
  • Alkali metal hydrides sodium hydride, etc .
  • Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, etc .
  • Organolithium n-butyllithium, etc.
  • an acid or an acidic catalyst is used in the reaction of each step, for example, the acid or acidic catalyst shown below, or the acid or acidic catalyst described in Examples is used.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, etc .
  • Organic acids acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc .
  • Lewis acid Boron trifluoride diethyl ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
  • reaction of each step is a method known per se, for example, 5th Edition Experimental Chemistry Course, Volumes 13-19 (Chemical Society of Japan); New Experimental Chemistry Course, Volumes 14-15 (Japan). Chemical Society of Japan); Precision Organic Chemistry Revised 2nd Edition (LF Tietze, Th. Eicher, Nanedo); Revised Organic Name Reaction Mechanism and Points (by Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII ( John Willey & Sons Inc); Modern Organic Chemistry in the Laboratory A Collection of Standard Chemistry Experience (Jie Jack Lis), Jie Jack Li 1-Vol.
  • the protecting or deprotecting reaction of a functional group is carried out by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter G. Written); The method is carried out according to the method described in “Protecting Groups 3rd Ed.” (Written by PJ Kocienski), 2004, published by Thiemé, or the method described in Examples.
  • Examples of the protecting group for hydroxyl groups such as alcohols and phenolic hydroxyl groups include ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether, and tetrahydropyranyl ether; and carboxylic acid ester-type protecting groups such as acetate.
  • Sulfonic acid ester-type protecting groups such as methane sulfonic acid ester; carbonic acid ester-type protecting groups such as tert-butyl carbonate and the like.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethyl acetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
  • Examples of the protecting group for the carbonyl group of the ketone include a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N-dimethyl.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include an ester-type protecting group such as methyl ester; and an amide-type protecting group such as N, N-dimethylamide.
  • Examples of the thiol protecting group include ether-type protecting groups such as benzylthioether; ester-type protecting groups such as thioacetic acid ester, thiocarbonate, and thiocarbamate.
  • Examples of the amino group and the protecting group for aromatic heterocycles such as imidazole, pyrrole, and indol include a carbamate protecting group such as benzyl carbamate and tert-butyl carbamate; an amide protecting group such as acetamide; N-triphenylmethyl.
  • Alkylamine-type protecting groups such as amines; sulfonamide-type protecting groups such as methanesulfonamide; 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl groups and the like can be mentioned.
  • Protecting groups can be removed by methods known per se, such as acids, bases, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide). It can be carried out by using a method using (do, trimethylsilyl bromide) or a reduction method.
  • the reducing agents used include lithium aluminum borohydride, sodium triacetoxyboran borohydride, sodium cyanoborohydride, diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H), and sodium borohydride.
  • Metal hydrides such as triacetoxyborohydride tetramethylammonium hydride; boranes such as borane tetrahydrofuran complex; lane nickel; lane cobalt; hydrogen; formic acid; triethylsilane and the like.
  • a catalyst such as a palladium-carbon or Lindlar catalyst.
  • the oxidizing agents used include m-chloroperbenzoic acid (mCPBA), hydrogen peroxide, potassium peroxynate sulfate (OXONE®), tert-butyl hydroperoxide and the like.
  • Peracids Perchlorates such as tetrabutylammonium perchlorate; Chlorates such as sodium chlorate; Subchlorates such as sodium chloroate; Periodic acids such as sodium permanganate; Iodosylbenzene High valence iodine reagents such as; reagents with manganese such as manganese dioxide and potassium permanganate; leads such as lead tetraacetate; pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium dichromate (PDC), Jones reagents, etc.
  • PCC pyridinium chlorochromate
  • PDC pyridinium dichromate
  • Jones reagents etc.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • oxygen oxygen
  • ozone sulfur trioxide / pyridine complex
  • osmium tetroxide osmium tetroxide
  • selenium dioxide 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1
  • DDQ 4-benzoquinone
  • the radical initiator used is an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4'-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA).
  • Water-soluble radical initiators such as; triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide and the like.
  • the radical reaction reagent used include tributylstanane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
  • examples of the Wittig reagent used include alkylidene phosphorans and the like.
  • Alkylidene phosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
  • the reagents used are phosphonoacetic acid esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organolithiums. Can be mentioned.
  • the reagents used include a combination of Lewis acid and acid chloride, or Lewis acid and an alkylating agent (eg, alkyl halides, alcohols, olefins, etc.).
  • an organic acid or an inorganic acid can be used instead of the Lewis acid
  • an acid anhydride such as acetic anhydride can be used instead of the acid chloride.
  • a nucleophile eg, amines, imidazole, etc.
  • a base eg, organic bases, etc.
  • a base used to generate a carbanion when a nucleophilic addition reaction with a carbanion, a nucleophilic 1,4-addition reaction with a carbanion (Michael addition reaction), or a nucleophilic substitution reaction with a carbanion is performed in each step.
  • Examples thereof include organolithiums, metal alkoxides, inorganic bases, and organic bases.
  • examples of Grignard reagents include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
  • Grignard reagents can be prepared by a method known per se, for example, by reacting an alkyl halide or an aryl halide with a metallic magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
  • the reagents include an active methylene compound (eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.) and a base (eg, organic bases, etc.) sandwiched between two electron attracting groups.
  • active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
  • base eg, organic bases, etc.
  • Metal alkoxides, inorganic bases are used.
  • a combination of phosphoryl chloride and an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • an amide derivative eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • chloromethylene dimethyliminium chloride Vilsmeier reagent
  • examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • examples of the azidizing agent used include diphenylphosphoryl azide (DPPA), trimethylsilyl azide, and sodium azide.
  • DPPA diphenylphosphoryl azide
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • examples of the reducing agent used include sodium borohydride, borane-2-methylpyridine complex, sodium cyanoborohydride, hydrogen, formic acid and the like.
  • examples of the carbonyl compound used include paraformaldehyde, aldehydes such as acetaldehyde, and ketones such as cyclohexanone.
  • the amines used include ammonia; primary amines such as methylamine; secondary amines such as dimethylamine.
  • azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
  • triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
  • the reagent used is an acyl halide such as acid chloride or acid bromide; an acid anhydride, an active ester, or a sulfate ester. Examples thereof include activated carboxylic acids.
  • the amidation reaction is carried out using an unactivated ester, trimethylaluminum or the like is used as the activator.
  • Carboxylic acid activators include carbodiimide-based condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSCD); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5- Triazine-based condensing agents such as triazine-2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate ester-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenyl Carboxylic acid azide (DPPA); benzotriazole-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukoyama reagent); thionyl chloride; halogic acid such as ethyl chlorogitate Lower alkyl; O- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • the metal catalysts used are palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), and dichlorobis (triethyl).
  • Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0) ) And the like; a rhodium compound such as tris (triphenylphosphine) chloride (III); a cobalt compound; a copper compound such as copper oxide and copper (I) iodide; a platinum compound and the like.
  • a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
  • diphosphorus pentasulfide is typically used as the thiocarbonylating agent, but in addition to diphosphorus pentasulfide, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • 2,4-bis (4-methoxyphenyl) is used.
  • -1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) and other reagents having a 1,3,2,4-dithiadiphosphethane-2,4-disulfide structure May be used.
  • the halogenating agent used includes N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, sulfuryl chloride and the like. Can be mentioned. Furthermore, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
  • a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
  • the halogenating agent used is an acid halide of hydrobromic acid and an inorganic acid, specifically, hydrochloric acid, thionyl chloride, and oxy for chlorination.
  • hydrochloric acid specifically, hydrochloric acid, thionyl chloride, and oxy for chlorination.
  • phosphorus chloride 48% hydrobromic acid and the like can be mentioned.
  • a method of obtaining an alkyl halide from an alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
  • an alkyl halide is synthesized through a two-step reaction such as converting an alcohol into a sulfonic acid ester and then reacting it with lithium bromide, lithium chloride or sodium iodide.
  • examples of the reagents used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; and phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
  • the sulfonylating agents used include methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, methanesulfonic acid anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, and p-toluenesulfonic acid. Anhydrous and the like can be mentioned.
  • an acid or a base is used as the reagent.
  • formic acid, triethylsilane or the like may be added in order to reduceally trap the tert-butyl cation produced as a by-product.
  • examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, diphosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, polyphosphoric acid and the like.
  • an electrophile eg, halogenating agent, nitroating agent, etc.
  • an electrophile eg, halogenating agent, nitroating agent, etc.
  • the halogenating agent used include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, and bis (tetrafluoroborate) 1- (chloromethyl) -4-.
  • NSS N-bromosuccinimide
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • bromine bromine
  • Fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane (SelectFluor®) and the like can be mentioned.
  • nitriding agent used nitric acid and the like can be mentioned.
  • the reagents include a carbon chain increasing reactor (eg, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, etc.) and a reducing agent (eg, in a hydrogen atmosphere, in a catalytic amount). Iron (II) acetate and rhodium-carbon, etc.) are used.
  • a carbon chain increasing reactor eg, N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, etc.
  • a reducing agent eg, in a hydrogen atmosphere, in a catalytic amount.
  • Iron (II) acetate and rhodium-carbon, etc. are used.
  • the reagent is bis (tetrafluoroborate) 1- (chloromethyl) -4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo [2.2.2] octane.
  • SelectFluor® and inorganic bases (eg, lithium carbonate, lithium acetate, potassium fluoride, etc.) are used.
  • Compound (I) can be synthesized according to the methods exemplified in the production methods A to K described below or a method similar thereto. Unless otherwise specified, the symbols in each general formula in the reaction formula have the same meanings as described above.
  • Ra , Re , R h , or Ri are substituted with a C 1-5 alkyl group which may be independently substituted, a C 3-10 cycloalkyl group which may be substituted, respectively.
  • R b and R c are independently hydrogen atoms, optionally substituted C 1-5 alkyl groups, optionally substituted C 3-10 cycloalkyl groups, optionally substituted C 6-.
  • R b and R c may combine to form a non-aromatic cyclic group that may be further substituted with adjacent atoms.
  • R d represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl group) or cyano group.
  • R f and R g represent a optionally substituted C 1-5 alkyl group, and R f and R g may be bonded and further substituted with an adjacent atom as a non-aromatic cyclic group. May be formed.
  • the total number of carbon atoms in R b and R c are from 2 to 5;
  • the total number of carbon atoms of Re , R f , and R g is 3 to 5; Re is substituted.
  • both R f and R g is substituted is also good C 1-5 alkyl group, if R e, R f, R g are attached to the same atom , R f and R g have a total number of carbon atoms of 2 to 5.
  • P a represents a protecting group for an amino group (e.g., benzyl carbamate and tert- butyl carbamate).
  • X a represents a halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom).
  • the raw material compound used in each production method can also be produced by a method known per se.
  • Compound (I) can be produced from compound (1) by the following method or a method similar thereto. [Manufacturing method A]
  • R 1 in compound (I) obtained from compound (6) by a reduction reaction is a group represented by Ra- CH 2- .
  • R 1 in the compound (I) obtained by the reductive amination reaction from the compound (4) to the compound (7) is R b- CH 2- , R c- CH 2- , or (R b ) ( R c ) A non-aromatic cyclic group that may be substituted, formed by the group represented by CH- or by R b and R c .
  • the compound (I) in which X is a carbon atom can be produced from the compound (9) by the following method or a method similar thereto.
  • Manufacturing method B
  • R 1 in compound (I) obtained from compound (6) by a reduction reaction is a group represented by Ra- CH 2- .
  • R 1 in the compound (I) obtained by the reductive amination reaction from the compound (4) to the compound (7) is R b- CH 2- , R c- CH 2- , or (R b ) ( R c )
  • X is a carbon atom
  • Ring D tricyclic chlorine atom at 8-position of the structure B-C 1 -D (using the compound (14) as a starting material) or R d (compound (12) the raw material Compound (I), which is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) substituted with (used as), can be produced from compound (9) by the following method or a method similar thereto.
  • Manufacturing method C
  • R 1 in compound (I) is formed by the groups represented by R b- CH 2- , R c- CH 2- , or (R b ) (R c ) CH-, or R b and R c. It is a non-aromatic cyclic group that may be substituted.
  • X is a carbon atom
  • the ring C 1 is a benzene ring substituted with a fluorine atom in the 5-position of the tricyclic structure B-C 1 -D
  • Ring D tricyclic structure B-C 1
  • Compound (I) which is a 5-membered nitrogen-containing heterocycle (pyrrole ring) substituted with a fluorine atom at the 8-position of ⁇ D, can be produced from compound (17) by the following method or a method similar thereto.
  • R 1 in compound (I) obtained from compound (6) by a reduction reaction is a group represented by Ra- CH 2- .
  • R 1 in the compound (I) obtained by the reductive amination reaction from the compound (4) to the compound (7) is R b- CH 2- , R c- CH 2- , or (R b ) ( R c )
  • X is a carbon atom
  • L 1 and L 2 are both bonds
  • R 2 is a hydrogen atom
  • ring A is an unsubstituted 4-member nitrogen-containing non-aromatic heterocycle (azetidine).
  • the compound (I) which is a ring) can be produced from the compound (37) by the following method or a method similar thereto. [Manufacturing method K]
  • the compound (8) used in the production method A or the like can be produced from the compound (43) by the following method.
  • the compound (1) used in the production method A can be produced from the compound (50) by the following method.
  • the compound (9) used in the production methods B, C and K can be produced from the compound (58) by the following method.
  • the compound (15) used in the production method D can be produced from the compound (62) by the following method.
  • the compound (17) used in the production method E can be produced from the compound (69) by the following method.
  • the functional group in the molecule can be converted into a desired functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • chemical reactions include oxidation reaction, reduction reaction, alkylation reaction, acylation reaction, urea conversion reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, esterification reaction, aryl coupling reaction, deprotection reaction, and halogen.
  • examples thereof include a chemical reaction, a hydrogenation reaction, and an aromatic electrophobic substitution reaction.
  • Compound (I) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, pH conversion of solution, dissolution, crystallization, recrystallization, and chromatography.
  • compound (I) contains optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also contained as compound (I), and they are also contained as compound (I) by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as a single item.
  • the optical isomer is present in the compound (I)
  • the optical isomer separated from the compound is also included in the compound (I).
  • the optical isomer can be produced by a method known per se.
  • Compound (I) may be crystalline.
  • the crystal of compound (I) (hereinafter, may be abbreviated as the crystal of the present invention) can be produced by applying a crystallization method known per se to compound (I) to crystallize it.
  • the crystals of the present invention have excellent physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion), medicinal effects) and are useful as pharmaceuticals. Is expected to be.
  • a UV detector was used for detection.
  • silica gel column chromatography aminopropylsilane-bonded silica gel was used when it was described as NH, and 3- (2,3-dihydroxypropoxy) propylsilane-bonded silica gel was used when it was described as Diol.
  • preparative HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used. The ratio shown in the elution solvent indicates the volume ratio unless otherwise specified.
  • 1 1 H NMR analysis used ACD / SpecManager (trade name) software or the like. Peaks with very gentle proton peaks such as hydroxyl groups and amino groups may not be described. MS was measured by LC / MS.
  • the ESI method or the APCI method was used as the ionization method.
  • the data shows the measured value (found). Usually, a molecular ion peak is observed, but it may be observed as a fragment ion. In the case of salts, free molecular ion peaks or fragment ion peaks are usually observed.
  • the unit of sample concentration (c) in optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL.
  • the elemental analysis value (Anal.) Is shown as a calculated value (Calcd) and an actually measured value (Found).
  • the peak by powder X-ray diffraction of the example means a peak measured at room temperature using Cu K ⁇ ray as a radiation source and Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan).
  • the measurement conditions are as follows. Electric pressure / Electric current: 40 kV / 50 mA
  • Scan speed 6 degree / min Scan range of 2
  • Theta 2-35 degree
  • the crystallinity of the examples by powder X-ray diffraction was calculated by the Hermans method. The following abbreviations are used in the following examples.
  • Example 270 8-fluoro-2- ⁇ 1-[(1-fluorocyclobutyl) methyl] azetidine-3-yl ⁇ -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one
  • Example 279 2- (1- ⁇ [1- (difluoromethyl) cyclopropyl] methyl ⁇ azetidine-3-yl) -8-fluoro-3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one
  • Example 303 8-Fluoro-2- ⁇ 1-[(1R) -1- (1-fluorocyclopropyl) propyl] azetidine-3-yl ⁇ -3,6-dihydropyroro [3,4-e] Indole-1 (2H) )-on
  • 1-Fluoro-N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide 1-fluorocyclopropanecarboxylic acid (5 g) in dichloromethane solution (50 mL), N-methoxymethaneamine hydrochloride (5.62 g), DIPEA (18.6 g) and propylphosphonic acid anhydride (4.59 g) were added and the mixture was stirred at 30 ° C.
  • aqueous layer was extracted with dichloromethane and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate to give a solution of 1- (1-fluorocyclopropyl) propan-1-one in dichloromethane-THF.
  • TEA 5.46 g was added to a MeOH solution (50 mL) of the resulting solution and tert-butyl N- (azetidine-3-yl) carbamate hydrochloride (7.51 g), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Acetic acid (4.32 g) and borane-2-methylpyridine complex (5.00 g) were added and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
  • Example 317 8-Fluoro-2- [1- (2-fluoro-2-methylpropyl) azetidine-3-yl] -3,6-dihydropyroro [3,4-e] Indole-1 (2H) -one
  • Example 349 8-fluoro-2- [1- (2-methylpropyl) azetidine-3-yl] -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one
  • Benzyl (1-isobutylazetidine-3-yl) carbamate Benzyl azetidine-3-ylcarbamate hydrochloride (4.05 g), DIPEA (5.83 mL), isobutyraldehyde (2.27 mL), and THF (50 mL) The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, NaBH (OAc) 3 (7.07 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
  • OAc OAc
  • Example 364 8-fluoro-2- ⁇ 1-[(2R) -3-methylbutano-2-yl] azetidine-3-yl ⁇ -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one
  • Example 365 8-fluoro-2- ⁇ 1-[(2S) -3-methylbutano-2-yl] azetidine-3-yl ⁇ -3,6-dihydropyroro [3,4-e] indole-1 (2H) -one
  • Indol-1 (2H) -On benzyl (S)-(1- (3-methylbutane-2-yl) azetidine-3-yl) carbamate (1.21 g), 10% Pd-C (50% wet) (0.093 g) and MeOH (25 mL) ) was stirred at room temperature for 2 hours under a normal pressure hydrogen atmosphere.
  • Example compounds are shown in the table below. MS in the table shows the measured value. Examples 3-5, 9-11, 13-142, 144-269, 271-278, 280-302, 304-316 in the table below according to the methods shown in the above Examples or similar methods. And 318-348, 350-363, 366-367 compounds were prepared.
  • Test example Preparation of Membrane Fraction of Rat Cortex / Hippocampus Cortex / hippocampus was collected from 8-week-old Sprague-Dawley rats. 10-fold volume (10 ⁇ L per mg) of buffer A (20 mM HEPES, 1 mM EDTA buffer, pH 7.4) was added to the tissue weight and homogenized with Ultra-Turrax T8 at 4 ° C. The suspension was centrifuged at 22,000 g for 15 minutes at 4 ° C. and the supernatant was discarded. This homogenization and centrifugation operation was performed twice more. The precipitate was then homogenized in buffer B (20 mM HEPES, pH 7.4) and the suspension was incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
  • buffer A 20 mM HEPES, 1 mM EDTA buffer, pH 7.4
  • the mixture was centrifuged at 22,000 g for 15 minutes at 4 ° C., and the supernatant was discarded.
  • the homogenization and centrifugation operations using this buffer B were repeated 5 more times.
  • 50 times the amount of pure water was added to the original tissue weight for homogenization, and then the mixture was centrifuged at 22,000 g for 15 minutes at 4 ° C.
  • the precipitate was homogenized in buffer B, dispensed and stored at -80 ° C.
  • the protein concentration was measured with the Pierce TM BCA protein kit (Thermo Fisher).
  • NMDA Receptor Binding Test To a 96-well microplate made of polypropylene, 1 ⁇ L of the compound of the present invention was added as a test compound dissolved in DMSO, and a binding assay buffer containing 250 ⁇ M glutamic acid and 2.5 ⁇ M glycine (20 mM HEPES (pH 7.4)). ), 0.01% BSA) 40 ⁇ L was added. Next, 50 ⁇ L (20 ⁇ g) of rat brain membrane fraction diluted with binding assay buffer was added and incubated for 30 minutes at room temperature.
  • the inhibitory activity was calculated as a relative activity value (inhibition rate) in which the value of the well to which the unlabeled MK-801 having a final concentration of 30 ⁇ M was added as the test compound was 100% inhibited from the value of each well. The results are shown in the table below.
  • the compound of the present invention inhibited the binding of MK-801 to the NMDA receptor present in the sample in the rat brain membrane fraction. That is, it was confirmed that the compound of the present invention has a functional antagonism of the NMDA receptor.
  • MK-801 is a compound that binds to the opening of the NMDA receptor.
  • Example compound (5 mg / kg / 2 mL, 0.5% (w / v) suspended in an aqueous solution of methylcellulose) or vehicle (kg / 2 mL, 0.5% (w / v)) in Sprague Dawley rats (body weight 180-250 g) ) Methyl cellulose aqueous solution) is orally administered (po), and after a certain period of time (near the time when the maximum blood concentration is reached), [ 3 H] MK-801 (20 ⁇ Ci / kg / mL, Muromachi Machinery) is intravenously administered. Ten minutes later, the head was euthanized by decapitation, the head was opened, and the hippocampus was collected.
  • the filter is washed 4 times with 5 mL of ice-cooled physiological saline (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.), placed in a scintillation vial, 10 mL of liquid scintillator A (Fuji Film Wako Junyaku Co., Ltd.) is added, and a liquid scintillation counter (ALOKA) is added.
  • the residual radioactivity was measured with LSC-6100). In addition, the residual radioactivity was also measured for 100 ⁇ L of homogenate before filtration through the glass filter.
  • the dose of [ 3 H] MK-801 was corrected, and this value was expressed in the hippocampal tissue of each individual NMDA.
  • the binding ratio of [ 3 H] MK-801 at the receptor was used.
  • the binding ratio of [ 3 H] MK-801 in the vehicle administration group was set to 100%, and an excess amount of MK-801 maleate (2 mg / kg / 2 mL, dissolved in physiological saline) was subcutaneously applied.
  • the binding rate of [ 3 H] MK-801 in the administered group was set to 0%.
  • the compound of the present invention also inhibited the binding of MK-801 to the NMDA receptor present in hippocampal tissue in the in vivo test using rats. That is, it was confirmed that the compound of the present invention has a functional antagonism of the NMDA receptor.
  • Formulation Example 1 (Manufacturing of capsules) 1) Compound of Example 3 30 mg 2) Fine powdered cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg in total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled in gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 (Manufacturing of tablets) 1) Compound 30 g of Example 3 2) Lactose 50 g 3) Corn starch 15 g 4) Carboxymethyl cellulose calcium 44 g 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 140 g The whole amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and then granulated. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder and tableted with a tableting machine. In this way, 1000 tablets containing 30 mg of the compound of Example 3 per tablet are obtained.
  • the compounds of the present invention may have NMDA receptor antagonism, including depression (including major depression, refractory major depression, and treatment-resistant depression), bipolar disorder, migraine, pain, and dementia. It is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for symptoms and the like.
  • NMDA receptor antagonism including depression (including major depression, refractory major depression, and treatment-resistant depression), bipolar disorder, migraine, pain, and dementia. It is expected to be useful as a preventive or therapeutic agent for symptoms and the like.

Abstract

ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、うつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される含窒素複素環化合物を提供すること。式（Ｉ）： 〔式中、各記号は、明細書に記載の通りである。〕 で表される化合物またはその塩。

Description

含窒素複素環化合物
　本発明は、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗作用を有し得、うつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される含窒素複素環化合物に関する。
（発明の背景）
　脳や脊髄などの中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質はグルタミン酸であり、その情報伝達はイオンチャネル共役型受容体であるＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、ガンマ－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチルオキサゾール－４－プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸（ＫＡ）受容体及び代謝型グルタミン酸受容体によって行われている。このうち、ＮＭＤＡ受容体はカルシウムイオンを始めとする陽イオンに対する透過性が高く、神経細胞を脱分極させることによって興奮性神経伝達を仲介する。加えて、ＮＭＤＡ受容体を介して細胞内に流入したカルシウムは二次メッセンジャーとしての機能を果たし、細胞内リン酸化シグナルの変化や遺伝子の転写・翻訳調整などの作用を介して、可塑的な神経機能変化を引き起こすことから、ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系機能調節に重要な役割を果たしている。
　ＮＭＤＡ受容体は２つのＮＲ１サブユニットと２つないし３つのＮＲ２またはＮＲ３サブユニットからなる４または５量体と考えられている。ＮＲ２サブユニットはさらにＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、ＮＲ２Ｄに分類される。またＮＲ３サブユニットは、ＮＲ３Ａ、ＮＲ３Ｂに分類される。興奮性神経伝達を担う受容体としての機能を有するためにはＮＲ１サブユニットの存在が必須である。ＮＲ１サブユニットは機能を有するＮＭＤＡ受容体全てに含まれるため、中枢神経系に広く分布している一方、ＮＲ２サブユニットの分布および発現時期はサブユニット毎に異なる。例えば、ＮＲ２ＡおよびＮＲ２Ｃサブユニットは出生直前になって初めて検出されるのに対し、ＮＲ２ＢおよびＮＲ２Ｄサブユニットは胎生初期から観察される。また、例えばＮＲ２Ａサブユニットは脳に広く分布しているのに対して、ＮＲ２Ｂサブユニットは前脳部に、ＮＲ２Ｃサブユニットは小脳に限局して発現している（非特許文献１）。
　ＮＭＤＡ受容体を標的とした化合物としては、ＮＭＤＡ受容体に対して拮抗作用を有するものがあり、例えばｄ－ＡＰＶやイフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）のようなアンタゴニストやＭＫ－８０１（ジゾシルピン　ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ）、ケタミン（ｋｅｔａｍｉｎｅ）のようなＮＭＤＡ受容体の開口チャネルに結合してＮＭＤＡ受容体を阻害すると考えられているチャネルブロッカーが知られている。これらの中にはＮＭＤＡ受容体の特定サブユニットに対する選択性を有するもの（例：イフェンプロジルはＮＲ２Ｂサブユニットに高い選択性を示す）もあれば、複数のサブユニットに対して作用する（例：ＭＫ－８０１）ものも存在する。
　ここで、ケタミンはＮＭＤＡ受容体の開口チャネルおよびアロステリック部位に結合することでサブユニット非特異的にＮＭＤＡ受容体を阻害する非競合的アンタゴニストと考えられており（非特許文献２）、解離性麻酔薬として使用されている。
　後述のように、ケタミン類は麻酔に用いられる投与量よりも低用量を投与することにより，大うつ病および双極性障害に伴ううつ症状の改善効果が期待される薬物であるが、副作用として精神症状や解離性症状の惹起や、血圧上昇などの心血管系副作用が知られている（非特許文献３）。なお、ケタミンは日本においては全身麻酔薬用途で承認を受けており、また、麻薬指定薬物である。
　上述のようにＮＲ２サブユニットの分布および発現時期はサブユニット毎に異なることから、ＮＲ２サブユニット選択的ではなく、ケタミンのように非選択的作用を有しつつ、かつ精神症状や解離性症状といった副作用が軽減された化合物は中枢疾患の治療薬として有用と考えられ、その開発が望まれている。
　特許文献１には、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体特異的ネガティブアロステリックモジュレーター作用を有し、うつ病、双極性障害、偏頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防・治療等に有用な下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
　特許文献２には、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有し、うつ病等の予防・治療、鎮痛等に有用な下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
　特許文献３には、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体特異的ネガティブアロステリックモジュレーター作用を有し、うつ病、双極性障害、偏頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防・治療等に有用な下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
　特許文献４には、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体特異的ネガティブアロステリックモジュレーター作用を有し、うつ病、双極性障害、偏頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防・治療等に有用な下記化合物が開示されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、各記号は当該文献で定義されている通り。］
ＷＯ２０１６／１０４４３４ ＵＳ２０１５／０３１５１３２ ＷＯ２０１９／０２２１７９ ＷＯ２０１９／１８９９４５
ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）１２巻、５２９－５４０頁、１９９４年 アネスセジオロジー（Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ）８６巻、９０３－９１７頁、１９９７年 シーエヌエス　ドラッグス（ＣＮＳ　Ｄｒｕｇｓ）３２巻、４１１－４２０頁、２０１８年
　本発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、うつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される含窒素複素環化合物、及びそれを含有する医薬を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記の式（Ｉ）で示される化合物が、優れたＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
　Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合手または炭素原子を示し；
　環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし６員含窒素非芳香族複素環を示し；
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよい非芳香族環状基を示し；
　Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
　あるいは、Ｒ１とＲ２は結合して、隣接する原子と共にさらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成し；
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
を示し；
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員含窒素非芳香族複素環を示し；
　Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
　環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環を示し；
　環Ｃ２は、さらに置換されていてもよいピリジン環を示し；
　環Ｄは、さらに置換されていてもよい５員含窒素複素環を示す。］
で表される化合物またはその塩（本明細書中、「化合物（Ｉ）」と略記する場合がある）。
［２］Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子；
　　　（ｂ）ヒドロキシ基；
　　　（ｃ）シアノ基；
　　　（ｄ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
　　　（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子；
　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；および
　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；
　　　（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基；
　　　（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子；
　　　　　　（ｉｉ）シアノ基；
　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；および
　　　　　　（ｉｖ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基；
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
　　　（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基；
　　　（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基；および
　　　（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子；
　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基；および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
（２）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；または
（３）Ｃ６－１４アリール基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　あるいは、Ｒ１とＲ２が結合して、隣接する原子と共に含窒素非芳香族複素環を形成し；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環であり；
　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
　環Ｃ１が、ハロゲン原子から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｃ２が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環である；
［１］記載の化合物またはその塩。
［３］8-フルオロ-2-{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
［４］8-フルオロ-2-[1-(2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
［５］8-フルオロ-2-[1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
［６］［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
［７］ＮＭＤＡ受容体ブロッカーである［６］の医薬。
［８］うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である［６］記載の医薬。
［９］うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩。
［１０］［１］記載の化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＮＭＤＡ受容体の拮抗方法。
［１１］［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるうつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療方法。
［１２］うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用。
　本発明によって、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し、うつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される含窒素複素環化合物、及びそれを含有する医薬が提供される。
（発明の詳細な説明）
　以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２－ブロモエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４－トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５－トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６－トリフルオロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、４－メチル－２－ペンチニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３－１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２－ジフルオロシクロプロピル、２，３－ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、１－アントリル、２－アントリル、９－アントリルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４－トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
　本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４－トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
（７）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１－ナフトイルオキシ、２－ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
（２６）Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
（３０）Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル、２－ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、
（３５）Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６－１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６－１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（４６）モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル基、
（５８）Ｃ２－６アルケニル基、
（５９）Ｃ２－６アルキニル基、
（６０）Ｃ３－１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３－１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６－１４アリール基。
　「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
　該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３－ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ－インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β－カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
　該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ－キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ－β－カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
　「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
　本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ３－１０シクロアルケニル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
　また、「アシル基」としては、炭化水素－スルホニル基、複素環－スルホニル基、炭化水素－スルフィニル基、複素環－スルフィニル基も挙げられる。
　ここで、炭化水素－スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環－スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素－スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環－スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
　「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３－１０シクロアルキル－カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３－１０シクロアルケニル－カルボニル基（例、２－シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基、Ｃ６－１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
　置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ－またはジ－（ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル）－カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ－またはジ－３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ）、（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ６－１４アリール－カルボニル）アミノ基（例、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基およびモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ２－６アルケニル－スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ３－１０シクロアルキル－スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルボニル－スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ－またはジ－Ｃ６－１４アリール－カルボニル－スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基、モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびＣ６－１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
　置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、３－ヘキセニルオキシ）、Ｃ３－１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６－１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１６アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ６－１４アリール－カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
　置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（－ＳＨ）基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ２－６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、３－ヘキセニルチオ）、Ｃ３－１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１－６アルキル－カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６－１４アリール－カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
　本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、Ｃ６－１４アリール基およびＣ７－１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
　置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ－Ｃ１－６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
　本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６－１４芳香族炭化水素環、Ｃ３－１０シクロアルカン、Ｃ３－１０シクロアルケンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
　本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３－ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インド－ル、イソインドール、１Ｈ－インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β－カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３－ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ－キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ－β－カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　本明細書中、「非芳香族環状基」としては、上記「Ｃ３－１０シクロアルキル基」、「Ｃ３－１０シクロアルケニル基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書中、「含窒素非芳香族複素環」としては、上記「非芳香族複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合手または炭素原子を示し；環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし６員含窒素非芳香族複素環を示す。
　すなわち、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし６員含窒素非芳香族複素環」の「４ないし６員含窒素非芳香族複素環」は、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし６員含窒素非芳香族複素環」の「４ないし６員含窒素非芳香族複素環」は、上記置換基群Ａから選ばれる、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３以外の１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）が好ましい。
　環Ａは、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、４ないし６員含窒素非芳香族複素環（例、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環）であり、より好ましくは、それぞれＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環である。環Ａは、さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１個の置換基でさらに置換されていてもよいアゼチジン環である。環Ａは、特に好ましくは、アゼチジン環である。
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよい非芳香族環状基を示し；Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；あるいは、Ｒ１とＲ２は結合して、隣接する原子と共にさらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成する。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）が好ましい。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい非芳香族環状基」の「非芳香族環状基」は、好ましくは、Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）および３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）である。
　Ｒ１で示される「置換されていてもよい非芳香族環状基」の「非芳香族環状基」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）および置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）が好ましい。
　Ｒ１は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、置換されていてもよい７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）および置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）；
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
（３）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）である。
　Ｒ１は、より好ましくは、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および（ｉｖ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）および（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）；
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
（３）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）である。
　Ｒ１は、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（特に好ましくは1個）の置換基で置換されたＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、１，２－ジメチルプロピル）である。
　Ｒ２で示される「置換基」としては、上記置換基群Ａから選ばれる置換基が好ましい。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ１とＲ２が結合して隣接する原子と共に形成する「さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」は、好ましくは、ピロリジン環である。
　Ｒ１とＲ２が結合して隣接する原子と共に形成する「さらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環」の「含窒素非芳香族複素環」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
を示し；環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員含窒素非芳香族複素環を示し；Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環を示し；環Ｃ２は、さらに置換されていてもよいピリジン環を示し；環Ｄは、さらに置換されていてもよい５員含窒素複素環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５員含窒素非芳香族複素環」の「５員含窒素非芳香族複素環」は、すなわち、２，５－ジヒドロピロール－２－オン環である。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい５員含窒素非芳香族複素環」の「５員含窒素非芳香族複素環」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい。
　環Ｂは、好ましくは、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）である。
　環Ｃ１は、Ｘが炭素原子である場合、「さらに置換されていてもよいベンゼン環」であり、Ｘが窒素原子である場合、「さらに置換されていてもよいピリジン環」である。
　環Ｃ１で示される「それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環」の「ベンゼン環またはピリジン環」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子）が好ましい。
　環Ｃ１は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ｃ２で示される「さらに置換されていてもよいピリジン環」の「ピリジン環」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）が好ましい。
　環Ｃ２は、好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいピリジン環である。
　環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい５員含窒素複素環」の「５員含窒素複素環」は、すなわち、ピロール環である。
　環Ｄで示される「さらに置換されていてもよい５員含窒素複素環」の「５員含窒素複素環」は、上記置換基群Ａから選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい。このような置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基および置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）が好ましい。
　環Ｄは、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基および置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）であり、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である。環Ｄは、さらに好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる1個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である。
　本発明の１つの好適な実施態様において、Ｒ３が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
である場合、環Ｄは、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位においてフッ素原子で置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および（ｉｖ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）および（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）；
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
（３）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　あるいは、Ｒ１とＲ２が結合して、隣接する原子と共に含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン環）を形成し；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
　環Ｃ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｃ２が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１’］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
　　　（ｂ）ヒドロキシ基；
　　　（ｃ）シアノ基；
　　　（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
　　　（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）；および
　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）；
　　　（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）；
　　　（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）；
　　　　　　（ｉｉ）シアノ基；
　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）；および
　　　　　　（ｉｖ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）；
　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）；
　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）；
　　　（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）；
　　　（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）；および
　　　（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）；
　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）；
　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）；および
　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）；
から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）；
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）；または
（３）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　あるいは、Ｒ１とＲ２が結合して、隣接する原子と共に含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン環）を形成し；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
　環Ｃ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｃ２が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１－Ａ］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）シアノ基、（ｄ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基（例、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル）、（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）、（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル、モルホリニル）、（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）および（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（例、塩素原子）、（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピリダジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル）；
（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）；または
（３）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
　環Ｃ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１－Ａ－１］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、アゼチジン環またはピロリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）シアノ基、（ｃ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、（ｄ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）および（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、（ｅ）Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）および（ｆ）７ないし１０員複素架橋環基（例、オキサビシクロ［２．２．１］へプチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，３－ジメチルブチル）；または
（２）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
　環Ｃ１が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
　環Ｄが、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位においてフッ素原子でさらに置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１－Ｂ］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
　Ｒ１が、
（１）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル）、（ｃ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）および（ｉｖ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル）、（ｄ）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、オキセタニル）および（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、（ｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）および（ｉｉｉ）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基（例、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２－トリメチルプロピル）；
（２）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、、シクロヘキシル）；または
（３）３ないし１４員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　あるいは、Ｒ１とＲ２が結合して、隣接する原子と共に含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン環）を形成し；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
であり；
　環Ｃ２が、ハロゲン原子（例、塩素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１－Ｃ］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ結合手であり；
　環Ａが、アゼチジン環であり；
　Ｒ１が、（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個の置換基で置換されたＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１個の置換基で置換されたＣ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、１，２－ジメチルプロピル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　環Ｃ１が、ベンゼン環であり；
　環Ｄが、ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－１－Ｄ］
　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ結合手であり；
　環Ａが、アゼチジン環であり；
　Ｒ１が、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｂ）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）から選ばれる１～２個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１～３個（特に好ましくは1個）の置換基で置換されたＣ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）
から選ばれる１個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、プロピル、イソブチル、１，２－ジメチルプロピル）であり；
　Ｒ２が、水素原子であり；
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
であり；
　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環（２，５－ジヒドロピロール－２－オン環）であり；
　Ｘが、炭素原子であり；
　環Ｃ１が、ベンゼン環であり；
　環Ｄが、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位においてフッ素原子でさらに置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である；
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、後述の実施例記載の化合物が挙げられる。なかでも、
　8-フルオロ-2-{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン（実施例３０３）、
　8-フルオロ-2-[1-(2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン（実施例３４９）、および
　8-フルオロ-2-[1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン（実施例３６４（Ｒ体）および実施例３６５（Ｓ体）；Ｒ体がより好ましい。）
、またはそれらの塩が好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンとの塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
　化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；
　化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
　また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ　Ｅｍｉｓｓｉｏｎ　Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）において使用するトレーサー（ＰＥＴトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用であり得る。
　さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
　さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用い得る。
　薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ得、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合され得る。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用い得る。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　本発明の医薬の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。本発明化合物および本発明の医薬は経口的または非経口的（例、静脈内、動脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与され得る。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法により製造し得る。
　なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％であり得る。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物は、ＮＭＤＡ受容体のブロッカーとして用いられる。ここでブロッカーとは、例えばＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する化合物である。拮抗作用としては、ＮＭＤＡ受容体のイオンチャネルとしての機能を阻害する作用（機能的拮抗作用、ネガティブモジュレート作用）を含む。本発明化合物のＮＭＤＡ受容体の拮抗作用は、サブユニット非特異的（非選択的）であっても特異的（選択的）であってもよいが、特に非特異的な作用が好ましい。ここで、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用は、例えば、該受容体活性化（例えば、グルタミン酸による細胞内カルシウムイオン（Ｃａ２＋）流入）の抑制効果によって確認される。
　また、本発明化合物が有するＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を確認する方法として、［３Ｈ］ＭＫ－８０１を用いたＮＭＤＡ受容体結合試験がある（ザ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラピューティクス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）２８３巻、１２８５－１２９２頁、１９９７年）。ＭＫ－８０１は、ＮＭＤＡ受容体の開口チャネルに結合することでカルシウムイオンの流入を抑制するＮＭＤＡ受容体選択的アンタゴニストであり、本発明化合物のＮＭＤＡ受容体に対する拮抗作用の強さは、ラットの脳組織より調製した膜画分への［３Ｈ］ＭＫ－８０１の結合に対する抑制作用を評価することで確認する。
　なお、ＮＭＤＡ受容体は２つのＮＲ１サブユニットと２つないし３つのＮＲ２またはＮＲ３サブユニットからなる４または５量体の受容体であり、好ましくは、２つのＮＲ１サブユニットと２つのＮＲ２サブユニット（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２ＣおよびＮＲ２Ｄから選ばれる）で構成される受容体である。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低いこと、副作用が少ないことが期待され、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用い得る。
　本発明化合物は、Ａｍｅｓ試験（エームズ試験）における変異原性が低いことが期待される。また、ｈＥＲＧ（ｈｕｍａｎ　Ｅｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ　Ｒｅｌａｔｅｄ　Ｇｅｎｅ）阻害作用が低いことが期待される。また、本発明化合物は、ＢＣＲＰ（Ｂｒｅａｓｔ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ）トランスポーターを介した脳外排出が少なく、抱合代謝に対する安定性に優れていることが期待される。さらに、本発明化合物は、ケタミンで見られるような精神症状や解離性症状といった副作用が軽減されていることが期待される。
　本発明化合物は、中枢及び末梢疾患の予防または治療剤として用い得る。本発明化合物は、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病（難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、小うつ病性障害、双極性うつ病、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、精神病（妄想性障害および統合失調症を含む）に併発する大うつ病性障害、躁病または混合気分エピソード、軽躁気分エピソード、非定型な特徴を伴ううつ病エピソード、憂鬱な特徴を伴ううつ病エピソード、緊張性の特徴を伴ううつ病エピソード、脳卒中後のうつエピソード（以上、本明細書において、単に「うつ病」と表すこともある。）、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、せん妄、認知症周辺症状（精神症状もしくは行動異常）、不安、全般性不安障害、不安症候群、気分障害、気分循環性障害、月経前不快気分障害、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、妄想型またはうつ病型の統合失調感情障害、妄想型の人格障害、タウレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害（Ｉ型双極性障害およびＩＩ型双極性障害を含む）、神経症、統合失調症（例：陽性症状、陰性症状、記憶障害、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化統合失調症、残遺型統合失調症）、統合失調症様障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、小児の難治性てんかん症候群、希少てんかん（ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、サイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５）遺伝子変異症候群、１５ｑ重複症候群、てんかん性脳症等）、ウエスト症候群、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、***低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害（例、短期精神病性障害、共有精神病性障害）、アルコール、アンフェタミン、***、コカイン、幻覚剤、肥満症、吸入薬、オピオイドまたはフェンシクリジンにより誘発される精神病、妄想性障害、ヌーナン症候群、アンジェルマン症候群、プラダー・ウィリー症候群、ベックウィズ・ヴィーディマン症候群、シルバー・ラッセル症候群、結節性硬化症、ウィリアムズ症候群、カルマン症候群、ルビンスタイン・タイビー症候群］、運動障害、精神遅滞、偏執傾向、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、アルコール性認知症または他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍または脳外傷に付随する認知症、ハンチントン病またはパーキンソン病に付随する認知症、脳外傷に付随する神経変性、脳卒中に付随する神経変性、脳梗塞に付随する神経変性、低血糖に付随する神経変性、てんかん発作に付随する神経変性、神経毒中毒症に付随する神経変性、多系統萎縮症、脊髄損傷、エイズ関連認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症、ニューロミオパチー］、
（３）健忘障害、軽度認知障害、学習障害（例、読字障害、算数障害、書字表出障害）、加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］、
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）疼痛［例、心因性疼痛（身体表現性障害、疼痛性障害、身体化障害、心気症、転換性障害、うつを伴う慢性痛）、炎症性疼痛、末梢神経障害性疼痛、中枢神経障害性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、難治性疼痛、癌性持続痛、癌性突出痛、癌性疼痛、持続痛、身体痛、突出痛、慢性疼痛、圧痛、全身痛、鈍痛、皮膚疼痛症、放散痛、疼痛、開胸術後疼痛症候群］、
（７）難聴［例、カナマイ難聴、ストマイ難聴、中毒性難聴、老年性難聴、特発性両側性感音難聴、突発性難聴、後天性聾唖、遺伝性難聴、器質性難聴、高音障害型難聴、職業性聴力損失、職業性難聴、低音障害型難聴］、
（８）外傷性脳損傷およびそれに伴う障害あるいは合併症、脳震盪後症候群、乳児のゆさぶられ症候群、脳卒中、加齢黄斑変性、眼球口蓋振戦、痙攣、幻肢痛、放射線性嗜眠症候群、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、肝性脳症、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物乱用、薬物依存、薬物離脱、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ、ミグレイン）、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、全身性エリテマトーデス、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、下痢、便秘、術後イレウス等の各種疾患の予防また治療薬として有用であり得る。
　特に、本発明化合物はうつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に有用であり得る。
　うつ病および双極性障害はともに気分障害に分類され、うつ状態もしくはうつ状態と躁状態を長期間に渡って呈する疾患である。近年、ＮＭＤＡ受容体チャネルブロッカーであるケタミン、およびその光学異性体であるS-ケタミンの静脈内単回投与によって大うつ病および双極性障害に伴ううつ症状が急速かつ持続的に改善することが見出されている［セラピューティック　アドバンシズ　イン　サイコファーマコロジー（Ｔｈｅｒ．　Ａｄｖ．　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）４巻、７５－９９頁、２０１４年；バイオロジカル　サイキアトリー（Ｂｉｏｌ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）８０巻、４２４－４３１頁、２０１６年］。従って、本発明化合物は大うつ病の予防または治療薬として有望である。
　片頭痛は慢性で発作性の一次性頭痛である。発症機序は不明であるが、中枢神経処理の異常や三叉神経血管系の異常などに付随して発生すると考えられている。片頭痛、とくに前兆の病態生理研究においては大脳皮質拡延性抑制（Ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｓｐｒｅａｄｉｎｇ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）現象が注目されている。げっ歯類を用いた実験的大脳皮質拡延性抑制試験において、ＮＭＤＡ受容体のチャネルブロッカーであるメマンチンによって大脳皮質拡延性抑制の発生回数および深度が抑制されることが報告されている［ザ　ジャーナル　オブ　ファーマコロジー　アンド　エクスペリメンタル　セラピューティックス（Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｅｘｐ．　Ｔｈｅｒ．）３２１巻、５６４－５７２頁、２００７年］。従って、本発明化合物は片頭痛の予防または治療薬として有望である。
　疼痛は、痛みが比較的短期間持続する急性疼痛と、３カ月間以上の持続または再発、急性組織損傷の回復後１カ月以上の持続、あるいは、治癒しない病変の随伴がみられる慢性疼痛に分類される。ＮＭＤＡ受容体は痛みの受容において重要な役割を果たしている脊髄後角に高発現しており、その機能制御によって疼痛をコントロールすることが出来ることが示唆されている［ザ　クリニカル　ジャーナル　オブ　ペイン（Ｃｌｉｎ．　Ｊ．　Ｐａｉｎ）３４巻、４５０－４６７頁、２０１８年］。従って、本発明化合物は疼痛の予防または治療薬として有望である。
　認知症とは、慢性的、全般的、通常は非可逆的な認知力の低下である。認知力の低下による患者の生活の質の低下が顕著であるが、認知症周辺症状（精神症状もしくは行動異常）もまた患者やその介護者の生活の質低下に大きく影響する要因であるとされている。認知症周辺症状に対する有効な治療的介入法は確立されていないものの、ＮＭＤＡ受容体のチャネルブロッカーであるメマンチン投与によって認知症周辺症状が部分的に改善することが報告されている［ジ　アヌルズ　オブ　ファーマコセラピー（Ａｎｎ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．）４２巻、３２－３８頁、２００７年］。従って、本発明化合物は認知症周辺症状の予防または治療薬として有望である。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なり得るが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり得、この量を１日１回～３回投与し得る。
　本発明化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用し得る。
　併用薬物としては、例えば以下が挙げられる。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル）、抗認知症剤（例、メマンチン）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および／または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤（例、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－（Ｎ，Ｎ－ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）メチル－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（４－ビフェニリル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メチルビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］－６－（４’－メトキシビフェニル－４－イル）メトキシテトラリン、６－（２’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６－（３’，４’－ジメトキシビフェニル－４－イル）メトキシ－２－［２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、ＯＭ９９－２（国際公開０１／００６６３））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ－００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ－５３１）、ＰＰＩ－３６８（特表平１１－５１４３３３）、ＰＰＩ－５５８（特表２００１－５００８５２）、ＳＫＦ－７４６５２（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．（１９９９），３４０（１），２８３－２８９））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン）、パーキンソン病治療薬［（例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ－ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬（例、デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール）、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン）］、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子）、認知症の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤）、アポトーシス阻害薬（例、ＣＰＩ－１１８９、ＩＤＮ－６５５６、ＣＥＰ－１３４７）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム、キサリプローデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ；ＳＲ－５７７４６－Ａ）、ＳＢ－２１６７６３、Ｙ－１２８、ＶＸ－８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ、５，６－ジメトキシ－２－［２，２，４，６，７－ペンタメチル－３－（４－メチルフェニル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、５，６－ジメトキシ－２－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］イソインドリン、６－［３－（４－イソプロピルフェニル）－２，２，４，６，７－ペンタメチル－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物）、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド薬（デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（例、ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬）、尿失禁・頻尿治療剤（例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、（クエン酸）シルデナフィル）、ドーパミン作動薬（例、アポモルフィン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール）、骨粗鬆症治療剤（例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬、オレキシン受容体拮抗薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬；クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬；代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬)、ベンゾジアゼピン系薬剤（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環系又は四環系抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸クロミプラミン、ミアンセリン塩酸塩、セチプチリンマレイン酸塩等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、シタロプラム臭化水素酸塩、エスシタロプラムシュウ酸塩、塩酸セルトラリン、パロキセチン塩酸塩水和物等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ブプロピオン、５－ＨＴ１Ａ作動薬（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン、ケタミン、エスケタミン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、サイロイドホルモン、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、片頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチン類、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、抗肥満薬、糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療剤、高血圧治療薬、低血圧治療薬、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗血栓剤、抗癌剤、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬など。
　上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　さらに、本発明化合物を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、ワクチン製剤）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法等と併用すること、薬剤を用いない精神科領域での治療法と併用することも可能である。
　薬剤を用いない精神科領域での治療法としては、修正電気痙攣療法、脳深部刺激療法、反復経頭蓋磁気刺激療法、認知行動療法を含む心理療法等が挙げられる。
　また、本発明化合物は、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生等各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞）を利用した細胞移植療法、組織工学を利用した人工臓器（例、人工血管、心筋細胞シート）と併用し得る。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用する薬物を選択し得る、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
　以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時（本発明化合物と併用薬物とが単一の製剤となっていてもよく、別々の製剤であってもよい）に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。時間差で投与する場合、本発明化合物と併用薬物の投与順序はいずれが先でもよい。また、併用薬物を連続で一定期間投与したのちに、本発明化合物を投与してもよい。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明化合物の製造法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、自体公知の方法により、目的とする塩に変換することができる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、自体公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換することができる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物を、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィーなどの分離手段により単離および／または精製することができる。
　各工程の原料や試薬の化合物が市販されている場合には、市販品をそのまま用いることができる。
　各工程の反応において、反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１０分～８時間である。
　各工程の反応において、反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常－７８℃～３００℃、好ましくは－７８℃～１５０℃である。
　各工程の反応において、圧力は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載が無い場合、通常１気圧～２０気圧、好ましくは１気圧～３気圧である。
　各工程の反応において、例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩｎｉｔｉａｔｏｒなどのＭｉｃｒｏｗａｖｅ合成装置を用いることがある。反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載がない場合、通常室温～３００℃、好ましくは５０℃～２５０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なり得るが、特に記載の無い場合、通常１分～４８時間、好ましくは１分～８時間である。
　各工程の反応において、試薬は、特に記載が無い場合、基質に対して０．５当量～２０当量、好ましくは０．８当量～５当量が用いられる。試薬を触媒として使用する場合、試薬は基質に対して０．００１当量～１当量、好ましくは０．０１当量～０．２当量が用いられる。試薬が反応溶媒を兼ねる場合、試薬は溶媒量が用いられる。
　各工程の反応において、特に記載が無い場合、これらの反応は、無溶媒、あるいは適当な溶媒に溶解または懸濁して行われる。溶媒の具体例としては、実施例に記載されている溶媒、あるいは以下が挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノールなど；
エーテル類：ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタンなど；
芳香族炭化水素類：クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど；
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサンなど；
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドンなど；
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、四塩化炭素など；
ニトリル類：アセトニトリルなど；
スルホキシド類：ジメチルスルホキシドなど；
芳香族有機塩基類：ピリジンなど；
酸無水物類：無水酢酸など；
有機酸類：ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など；
無機酸類：塩酸、硫酸など；
エステル類：酢酸エチルなど；
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトンなど；
水。
　上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　各工程の反応において塩基を用いる場合、例えば、以下に示す塩基、あるいは実施例に記載されている塩基が用いられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど；
有機塩基類：トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど；金属アルコキシド類：ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなど；
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウムなど；
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど；
有機リチウム類：ｎ－ブチルリチウムなど。
　各工程の反応において酸または酸性触媒を用いる場合、例えば、以下に示す酸や酸性触媒、あるいは実施例に記載されている酸や酸性触媒が用いられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など；
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸など；
ルイス酸：三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
　各工程の反応は、特に記載の無い限り、自体公知の方法、例えば、第５版実験化学講座、１３巻～１９巻（日本化学会編）；新実験化学講座、１４巻～１５巻（日本化学会編）；精密有機化学　改訂第２版（Ｌ．　Ｆ．　Ｔｉｅｔｚｅ，Ｔｈ．　Ｅｉｃｈｅｒ、南江堂）；改訂　有機人名反応　そのしくみとポイント（東郷秀雄著、講談社）；ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＥＳ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ　Ｖｏｌｕｍｅ　Ｉ～ＶＩＩ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　ＳｏｎｓＩｎｃ）；Ｍｏｄｅｒｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａ　Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ｊｉｅ　Ｊａｃｋ　Ｌｉ著、ＯＸＦＯＲＤ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ出版）；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ＩＩＩ、Ｖｏｌ．１～Ｖｏｌ．１４（エルゼビア・ジャパン株式会社）；人名反応に学ぶ有機合成戦略（富岡清監訳、化学同人発行）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．）１９８９年刊などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　各工程において、官能基の保護または脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ社２００７年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　４ｔｈ　Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著）；Ｔｈｉｅｍｅ社２００４年刊「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　３ｒｄ　Ｅｄ．」（Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ著）などに記載された方法、あるいは実施例に記載された方法に準じて行われる。
　アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基；酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基；メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基；ｔｅｒｔ－ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
　アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
　ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基；１，３－ジオキサンなどの環状ケタール型保護基；Ｏ－メチルオキシムなどのオキシム型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基；Ｎ，Ｎ－ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
　チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基；チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
　アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートやtert-ブチルカルバメートなどのカルバメート型保護基；アセトアミドなどのアミド型保護基；Ｎ－トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基；メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基；２－（トリメチルシリル）エトキシメチル基などが挙げられる。
　保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
　各工程において、還元反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）、水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウムなどの金属水素化物類；ボランテトラヒドロフラン錯体などのボラン類；ラネーニッケル；ラネーコバルト；水素；ギ酸；トリエチルシランなどが挙げられる。炭素－炭素二重結合あるいは三重結合を還元する場合は、パラジウム－カーボンやＬｉｎｄｌａｒ触媒などの触媒を用いる方法がある。また、ニトロ基を還元する場合は、酢酸鉄（ＩＩ）共存下、ロジウム－カーボンなどの触媒を用いる方法などがある。また、アジド基を還元する場合は、水共存下、トリフェニルホスフィンを用いる方法などがある。
　各工程において、酸化反応を行う場合、使用される酸化剤としては、ｍ－クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、過酸化水素、ペルオキシ一硫酸カリウム（ＯＸＯＮＥ（登録商標））、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどの過酸類；過塩素酸テトラブチルアンモニウムなどの過塩素酸塩類；塩素酸ナトリウムなどの塩素酸塩類；亜塩素酸ナトリウムなどの亜塩素酸塩類；過ヨウ素酸ナトリウムなどの過ヨウ素酸類；ヨードシルベンゼンなどの高原子価ヨウ素試薬；二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどのマンガンを有する試薬；四酢酸鉛などの鉛類；クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジョーンズ試薬などのクロムを有する試薬；Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化合物類；酸素；オゾン；三酸化硫黄・ピリジン錯体；四酸化オスミウム；二酸化セレン；２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）などが挙げられる。
　各工程において、ラジカル環化反応を行う場合、使用されるラジカル開始剤としては、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのアゾ化合物；４－４’－アゾビス－４－シアノペンタン酸（ＡＣＰＡ）などの水溶性ラジカル開始剤；空気あるいは酸素存在下でのトリエチルホウ素；過酸化ベンゾイルなどが挙げられる。また、使用されるラジカル反応試剤としては、トリブチルスタナン、トリストリメチルシリルシラン、１，１，２，２－テトラフェニルジシラン、ジフェニルシラン、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。
　各工程において、Ｗｉｔｔｉｇ反応を行う場合、使用されるＷｉｔｔｉｇ試薬としては、アルキリデンホスホラン類などが挙げられる。アルキリデンホスホラン類は、自体公知の方法、例えば、ホスホニウム塩と強塩基を反応させることで調製することができる。
　各工程において、Ｈｏｒｎｅｒ－Ｅｍｍｏｎｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ジメチルホスホノ酢酸メチル、ジエチルホスホノ酢酸エチルなどのホスホノ酢酸エステル類；アルカリ金属水素化物類、有機リチウム類などの塩基が挙げられる。
　各工程において、Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応を行う場合、使用される試薬としては、ルイス酸と酸クロリドとの組み合せ、あるいはルイス酸とアルキル化剤（例、ハロゲン化アルキル類、アルコール、オレフィン類など）との組み合わせが挙げられる。あるいは、ルイス酸の代わりに、有機酸や無機酸を用いることもでき、酸クロリドの代わりに、無水酢酸などの酸無水物を用いることもできる。
　各工程において、芳香族求核置換反応を行う場合、試薬としては、求核剤（例、アミン類、イミダゾールなど）と塩基（例、有機塩基類など）が用いられる。
　各工程において、カルボアニオンによる求核付加反応、カルボアニオンによる求核１，４－付加反応（Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応）、あるいはカルボアニオンによる求核置換反応を行う場合、カルボアニオンを発生するために用いる塩基としては、有機リチウム類、金属アルコキシド類、無機塩基類、有機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を行う場合、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールマグネシウムハライド類；メチルマグネシウムブロミドなどのアルキルマグネシウムハライド類が挙げられる。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、自体公知の方法、例えばエーテルあるいはテトラヒドロフランを溶媒として、ハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと、金属マグネシウムとを反応させることにより調製することができる。
　各工程において、Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合反応を行う場合、試薬としては、二つの電子求引基に挟まれた活性メチレン化合物（例、マロン酸、マロン酸ジエチル、マロノニトリルなど）および塩基（例、有機塩基類、金属アルコキシド類、無機塩基類）が用いられる。
　各工程において、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ反応を行う場合、試薬としては、塩化ホスホリルとアミド誘導体（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなど）の組合わせ、または（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）が用いられる。
　各工程において、アルコール類、アルキルハライド類、スルホン酸エステル類のアジド化反応を行う場合、使用されるアジド化剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、トリメチルシリルアジド、アジ化ナトリウムなどが挙げられる。例えば、アルコール類をアジド化する場合、ジフェニルホスホリルアジドと１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）を用いる方法やトリメチルシリルアジドとルイス酸を用いる方法などがある。
　各工程において、還元的アミノ化反応を行う場合、使用される還元剤としては、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン－２－メチルピリジン コンプレックス、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素、ギ酸などが挙げられる。基質がアミン化合物の場合は、使用されるカルボニル化合物としては、パラホルムアルデヒドの他、アセトアルデヒドなどのアルデヒド類、シクロヘキサノンなどのケトン類が挙げられる。基質がカルボニル化合物の場合は、使用されるアミン類としては、アンモニア；メチルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミンなどの２級アミンなどが挙げられる。
　各工程において、光延反応を行う場合、試薬としては、アゾジカルボン酸エステル類（例、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）など）およびトリフェニルホスフィンが用いられる。
　各工程において、エステル化反応、アミド化反応、あるいはウレア化反応を行う場合、使用される試薬としては、酸クロリド、酸ブロミドなどのハロゲン化アシル体；酸無水物、活性エステル体、硫酸エステル体など活性化されたカルボン酸類が挙げられる。活性化されていないエステル体を用いてアミド化反応を行なう際には、活性化剤としてトリメチルアルミニウムなどが用いられる。カルボン酸の活性化剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＤ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。
　各工程において、カップリング反応を行う場合、使用される金属触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム化合物；テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）などのニッケル化合物；塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）などのロジウム化合物；コバルト化合物；酸化銅、ヨウ化銅（Ｉ）などの銅化合物；白金化合物などが挙げられる。さらに反応に塩基を加えてもよく、このような塩基としては、無機塩基類などが挙げられる。
　各工程において、チオカルボニル化反応を行う場合、チオカルボニル化剤としては、代表的には五硫化二リンが用いられるが、五硫化二リンの他に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬）などの１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド構造を持つ試薬を用いてもよい。
　各工程において、Ｗｏｈｌ－Ｚｉｅｇｌｅｒ反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、塩化スルフリルなどが挙げられる。さらに、熱、光、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリルなどのラジカル開始剤を反応に加えることで、反応を加速させることができる。
　各工程において、ヒドロキシ基のハロゲン化反応を行う場合、使用されるハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸と無機酸の酸ハロゲン化物、具体的には、塩素化では、塩酸、塩化チオニル、オキシ塩化リンなど、臭素化では、４８％臭化水素酸などが挙げられる。また、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素または四臭化炭素などとの作用により、アルコールからハロゲン化アルキル体を得る方法を用いてもよい。あるいは、アルコールをスルホン酸エステルに変換の後、臭化リチウム、塩化リチウムまたはヨウ化ナトリウムと反応させるような２段階の反応を経てハロゲン化アルキル体を合成する方法を用いてもよい。
　各工程において、Ａｒｂｕｚｏｖ反応を行う場合、使用される試薬としては、ブロモ酢酸エチルなどのハロゲン化アルキル類；トリエチルホスファイトやトリ（イソプロピル）ホスファイトなどのホスファイト類が挙げられる。
　各工程において、スルホン酸エステル化反応を行う場合、使用されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ｐ－トルエンスルホン酸無水物などが挙げられる。
　各工程において、加水分解反応を行う場合、試薬としては、酸または塩基が用いられる。また、ｔｅｒｔ－ブチルエステルの酸加水分解反応を行う場合、副生するｔｅｒｔ－ブチルカチオンを還元的にトラップするためにギ酸やトリエチルシランなどを加えることがある。
　各工程において、脱水反応を行う場合、使用される脱水剤としては、硫酸、五酸化二リン、オキシ塩化リン、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、アルミナ、ポリリン酸などが挙げられる。
　各工程において、芳香族求電子置換反応を行う場合、試薬としては、求電子剤（例、ハロゲン化剤、ニトロ化剤など）が用いられる。使用されるハロゲン化剤としては、Ｎ－ヨードコハク酸イミド、Ｎ－ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ－クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、臭素、ビス（テトラフルオロほう酸）１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標））などが挙げられる。また、使用されるニトロ化剤としては、硝酸などが挙げられる。
　各工程において、Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ－Ｂａｔｃｈｏインドール合成反応を行う場合、試薬としては、炭素鎖増炭反応剤（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなど）と還元剤（例、水素雰囲気下、触媒量の酢酸鉄（ＩＩ）とロジウム－カーボンなど）が用いられる。
　各工程において、脱炭酸的フッ素化反応を行う場合、試薬としては、ビス（テトラフルオロほう酸）１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン（ＳｅｌｅｃｔＦｌｕｏｒ（登録商標））と無機塩基（例、炭酸リチウム、酢酸リチウム、フッ化カリウムなど）が用いられる。
　化合物（Ｉ）は、以下に説明する製造法Ａ～Ｋに例示される方法あるいはこれらに準ずる方法に従い合成することができる。
　反応式中の各一般式における記号は、特に記載の無い限り、それぞれ、上記と同義である。式中、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｈ、またはＲｉは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－５アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を表す。ＲｂとＲｃは、それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－５アルキル基、置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６－１４アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を表す。さらに、ＲｂとＲｃは結合して、隣接する原子と共にさらに置換されていてもよい非芳香族環状基を形成してもよい。Ｒｄは置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）またはシアノ基を表す。ＲｆとＲｇは、置換されていてもよいＣ１－５アルキル基を表し、さらに、ＲｆとＲｇは結合して、隣接する原子と共にさらに置換されていてもよい非芳香族環状基を形成してもよい。
　ただし、ＲｂとＲｃがともに置換されていてもよいＣ１－５アルキル基で同じ原子に結合する場合、ＲｂとＲｃの炭素数の総数は２～５個であり；ＲｈとＲｉがともに置換されていてもよいＣ１－５アルキル基で同じ原子に結合する場合、ＲｈとＲiの炭素数の総数は２～５個であり；Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇがいずれも置換されていてもよいＣ１－５アルキル基で同じ原子に結合する場合、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇの炭素数の総数は３～５個であり；Ｒｅが置換されていてもよいＣ１－５アルキル基ではなく、ＲｆとＲｇがいずれも置換されていてもよいＣ１－５アルキル基であり、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇが同じ原子に結合する場合、ＲｆとＲｇの炭素数の総数は２～５個である。
　Ｐａはアミノ基の保護基（例えば、ベンジルカルバメートやｔｅｒｔ－ブチルカルバメート）を表す。Ｘａはハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）を表す。
　なお、各製造方法で用いられる原料化合物は自体公知の方法によっても、製造することができる。
　Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
であり、Ｘが炭素原子であり、かつ環Ｄが、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位においてフッ素原子で置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である化合物（Ｉ）は、化合物（１）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ａ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　ただし、化合物（６）から還元反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１はＲａ－ＣＨ２－で示される基である。
　また、化合物（４）から化合物（７）との還元的アミノ化反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１は、Ｒｂ－ＣＨ２－、Ｒｃ－ＣＨ２－、あるいは（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＣＨ－で示される基またはＲｂとＲｃとによって形成される、置換されていてもよい非芳香族環状基である。
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
であり、かつＸが炭素原子である化合物（Ｉ）は、化合物（９）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｂ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　ただし、化合物（６）から還元反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１はＲａ－ＣＨ２－で示される基である。
　また、化合物（４）から化合物（７）との還元的アミノ化反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１は、Ｒｂ－ＣＨ２－、Ｒｃ－ＣＨ２－、あるいは（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＣＨ－で示される基、またはＲｂとＲｃとによって形成される、置換されていてもよい非芳香族環状基である。
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
であり、Ｘが炭素原子であり、かつ環Ｄが、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位において塩素原子（化合物（１４）を原料として使用）またはＲｄ（化合物（１２）を原料として使用）で置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である化合物（Ｉ）は、化合物（９）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｃ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　ただし、化合物（Ｉ）におけるＲ１は、Ｒｂ－ＣＨ２－、Ｒｃ－ＣＨ２－、あるいは（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＣＨ－で示される基、またはＲｂとＲｃとによって形成される、置換されていてもよい非芳香族環状基である。
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
であり、Ｘが窒素原子であって環Ｃ１がピリジン環である化合物（Ｉ）は、化合物（１５）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｄ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
であり、Ｘが炭素原子であり、環Ｃ１が、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの５位においてフッ素原子で置換されたベンゼン環であり、環Ｄが、３環構造Ｂ－Ｃ１－Ｄの８位においてフッ素原子で置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である化合物（Ｉ）は、化合物（１７）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｅ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
であり、環Ｄが、２環構造Ｃ２－Ｄ環の３位において置換されていない化合物（Ｉ）は、化合物（１８）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｆ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ただし、化合物（６）から還元反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１はＲａ－ＣＨ２－で示される基である。
　また、化合物（４）から化合物（７）との還元的アミノ化反応により得られる化合物（Ｉ）におけるＲ１は、Ｒｂ－ＣＨ２－、Ｒｃ－ＣＨ２－、あるいは（Ｒｂ）（Ｒｃ）ＣＨ－で示される基、またはＲｂとＲｃとによって形成される、置換されていてもよい非芳香族環状基である。
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
であり、かつ環Ｄが、２環構造Ｃ２－Ｄの３位においてメチル（化合物（２２）を原料として使用）またはＸａ（化合物（２０）を原料として加水分解と化合物（８）とのアミド化反応に付す）で置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である化合物（Ｉ）は、化合物（１９）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｇ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
であり、かつ環Ｄが、２環構造Ｃ２－Ｄの２位においてメチルで置換された５員含窒素複素環（ピロール環）である化合物（Ｉ）は、化合物（２３）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｈ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
であり、かつ環Ｃ２が、２環構造Ｃ２－Ｄの６位において塩素原子（化合物（２９）を原料として使用）、メチル（化合物（３０）を原料として使用）またはメトキシ(化合物（３２）を原料として使用）で置換されたピリジン環である化合物（Ｉ）は、化合物（２７）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｉ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
であり、かつ環Ｃ２が、２環構造Ｃ２－Ｄの７位においてメチルで置換されたピリジン環である化合物（Ｉ）は、化合物（３３）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｊ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　また、Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
であり、Ｘが炭素原子であり、Ｌ１とＬ２がともに結合手であり、Ｒ２が水素原子であり、環Ａがさらに置換されていない４員の含窒素非芳香族複素環（アゼチジン環）である化合物（Ｉ）は、化合物（３７）から以下の方法あるいはこれに準ずる方法で製造することができる。
［製造法Ｋ］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　製造法Ａなどで用いられる化合物（８）は、化合物（４３）から以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　製造法Ａにおいて用いられる化合物（１）は、化合物（５０）から以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　製造法Ｂ、ＣおよびＫにおいて用いられる化合物（９）は、化合物（５８）から以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　製造法Ｄにおいて用いられる化合物（１５）は、化合物（６２）から以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　製造法Ｅにおいて用いられる化合物（１７）は、化合物（６９）から以下の方法で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応、ハロゲン化反応、水素添加反応、芳香族求電子置換反応等が挙げられる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、溶液のｐＨ変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
　化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、***）、薬効発現）に優れ、医薬として有用であることが期待される。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、ＴＬＣ（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，薄層クロマトグラフィー）による観察下に行った。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ２５４を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはＵＶ検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、ＮＨと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Ｄｉｏｌと記載した場合は３－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）において、Ｃ１８と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
　１Ｈ　ＮＭＲの解析にはＡＣＤ／ＳｐｅｃＭａｎａｇｅｒ（商品名）ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
　ＭＳは、ＬＣ／ＭＳにより測定した。イオン化法としては、ＥＳＩ法、または、ＡＰＣＩ法を用いた。データは実測値（ｆｏｕｎｄ）を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度（［α］Ｄ）における試料濃度（ｃ）の単位はｇ／１００　ｍＬである。
　元素分析値（Ａｎａｌ．）は計算値（Ｃａｌｃｄ）と実測値（Ｆｏｕｎｄ）として示す。
　実施例の粉末Ｘ線回折によるピークは、線源としてＣｕ　Ｋα線を用い、Ｕｌｔｉｍａ　ＩＶ（Ｒｉｇａｋｕ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｊａｐａｎ）を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
　Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ／Ｅｌｅｃｔｒｉｃ　ｃｕｒｒｅｎｔ：４０　ｋＶ／５０　ｍＡ
　Ｓｃａｎ　ｓｐｅｅｄ：６　ｄｅｇｒｅｅ／ｍｉｎ
　Ｓｃａｎ　ｒａｎｇｅ　ｏｆ　２　Ｔｈｅｔａ：２－３５　ｄｅｇｒｅｅ
　実施例の粉末Ｘ線回折による結晶化度はＨｅｒｍａｎｓ法により算出した。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ｍｐ：融点
ＭＳ：マススペクトル
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定度
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド
１Ｈ　ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析計
ＥＳＩ：ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化
ＡＰＣＩ：ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、大気圧化学イオン化
HATU : (ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウム ヘキサフルオロホスファート
WSC : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド
IPA : 2-プロパノール
IPE : 2-イソプロポキシプロパン
DIPEA : N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン
DMF : N,N-ジメチルホルムアミド
HOBt : 1H-ベンゾトリアゾール-1-オール
THF : テトラヒドロフラン
MeOH : メタノール
MeCN : アセトニトリル
AIBN : 2,2'-(E)-ジアゼン-1,2-ジイルビス(2-メチルプロパンニトリル)
WSC・HCl : N-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-N'-エチルカルボジイミド ヒドロクロリド(1:1)
DMSO : (メチルスルフィニル)メタン
TEA : トリエチルアミン
NBS : 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン
Rh-C : ロジウム/炭素
NaBH(OAc)3 : ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
OXONE（登録商標）：ペルオキシ一硫酸カリウム
実施例270
8-フルオロ-2-{1-[(1-フルオロシクロブチル)メチル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) 3-ブロモ-7-メチル-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
　7-メチルイソベンゾフラン-1(3H)-オン (18.3 g) を発煙硝酸 (177 mL)に0 ℃で少しずつ加えた。混合物を0 ℃で10分間撹拌し、氷水にゆっくりと注ぎ、得られた混合物を10分間撹拌し、30分間静置した。沈殿物を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して7-メチル-6-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンと7-メチル-4-ニトロイソベンゾフラン-1(3H)-オンの混合物 (20.4 g) を得た。
　得られた混合物 (20.4 g)、AIBN (0.863 g)、および酢酸エチル (300 mL)の混合物に85℃でNBS (56.1 g) を4時間かけて加えた。混合物を85 ℃で1時間撹拌した。さらにNBS (9.35 g) を30分間かけて加え混合物を85 ℃で30分間撹拌する操作を3回行った。混合物を減圧下濃縮し、トルエン (80 mL)を加えた。生じた沈殿物を濾去し、トルエン (200 mL) で洗浄した。濾液をおよそ80 mLまで減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、得られた画分を濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで結晶化し、標題化合物 (13.6 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.93 (3H, s), 7.39 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, d, J =8.3 Hz).
B) 3-メトキシ-7-メチル-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
　3-ブロモ-7-メチル-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(13.6 g)とMeOH (160 mL) の混合物に炭酸カリウム (6.91 g) を加え、室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル/THFで懸濁させ、沈殿物を濾去した。濾液を濃縮し、残渣をMeOH/IPEで結晶化させ、濾取し、標題化合物 (9.72 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (3H, s), 3.56 (3H, s), 6.55 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz).
C) 7-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-3-メトキシ-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン
　3-メトキシ-7-メチル-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン (12.1 g)とTHF (160 mL) の混合物にN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール (72.1 mL)を加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮後、残渣にTHF (160 mL)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (72.1 mL)を加え、混合物を80 ℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮後、残渣にTHF (160 mL)とN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール (72.1 mL)を加え、混合物を80 ℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮後、残渣にIPE (30 mL) を加えて結晶化し、標題化合物 (13.7 g) を得た。
MS: [M+H]+279.1.
D) 3-メトキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン
　7-[(E)-2-(ジメチルアミノ)エテニル]-3-メトキシ-6-ニトロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(9.48 g)、酢酸鉄 (II) (1.19 g)、5% Rh-C (50% wet) (7.01 g)、およびTHF (350 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣、酢酸鉄 (II) (1.19 g)、5% Rh-C (50% wet) (7.01 g)、およびTHF (350 mL) の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、残渣をMeOH/IPEで結晶化し、標題化合物 (5.14 g)を得た。
MS: [M-H]-202.0.
E) 3-メトキシ-1-オキソ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-8-カルバルデヒド
　3-メトキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (7.60 g)とDMF (76 mL) の混合物にクロロ-N,N-ジメチルメタンイミニウム クロリド (19.2 g) を室温で5分間かけて加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をDMF (38 mL)で希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (650 mL) に30分かけてゆっくり加えた (内温30 ℃以下)。混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を濾取し、水とIPEで洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (7.92 g) を得た。
MS: [M+H]+232.1.
F) 3-メトキシ-1-オキソ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-8-カルボン酸
　3-メトキシ-1-オキソ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-8-カルバルデヒド (7.92 g)、2-メチルブタ-2-エン (12.0 g)、DMSO (158 mL)、およびTHF (316 mL) の混合物に50 ℃でリン酸二水素ナトリウム (13.6 g)の水溶液 (97 mL)を加えた。亜塩素酸ナトリウム (9.29 g) を30分間かけて混合物に加えた後、混合物を50 ℃で10分撹拌した。追加のリン酸二水素ナトリウム (13.6 g)を加え、亜塩素酸ナトリウム (9.29 g) を30分間かけて混合物に加えた後、混合物を50 ℃で30分撹拌した。混合物に室温で水 (100 mL) を加え、減圧下濃縮した。水 (300 mL) を加え、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物(7.42 g) を得た。
MS: [M+H]+248.1.
G) 8-フルオロ-3-メトキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン
　3-メトキシ-1-オキソ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-8-カルボン酸(7.04 g)、炭酸リチウム (8.42 g)、酢酸エチル(400 mL)、および水 (200 mL) の混合物に1-(クロロメチル)-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン ビス（テトラフルオロボラート） (20.2 g) を室温で加え、混合物を40℃で45分間撹拌した。酢酸エチルを減圧下留去し、生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して標題化合物 (5.83 g) を得た。
MS: [M-H]-220.0.
H) 8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン
　8-フルオロ-3-メトキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン(2.20 g)のMeOH (25 mL)懸濁液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (24.9 mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下50 ℃で20分間撹拌した。MeOHを減圧下留去し、残渣を2M 塩酸で酸性にした。生じた沈殿物を濾取し、水で洗浄後、乾燥して標題化合物 (1.66 g) を得た。
MS: [M-H]-206.0.
I) tert-ブチル 3-(8-フルオロ-1-オキソ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-2(1H)-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート
　8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン(2.80 g)とtert-ブチル 3-アミノアゼチジン-1-カルボキシラート (2.56 g)とCH3CN (50 mL) の混合物に酢酸 (5 mL)を加え、室温で5分撹拌後、NaBH(OAc)3 (4.30 g)とTHF (20 mL) を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサンおよびMeOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (4.58 g) を得た。
MS: [M-H]-344.0.
J) 2-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン塩酸塩
　tert-ブチル3-(8-フルオロ-1-オキソ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-2(1H)-イル)アゼチジン-1-カルボキシラート(0.727 g)と10% 塩化水素メタノール溶液 (14.7 mL)の混合物を50 ℃で1時間撹拌した。生じた懸濁液を酢酸エチル (10 mL) で希釈し、沈殿物を濾取し、乾燥して標題化合物 (0.590 g) を得た。
MS: [M+H]+246.1.
K) 8-フルオロ-2-[1-(1-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　2-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン塩酸塩 (190 mg)とDMF (5 mL) の混合物に1-フルオロシクロブタンカルボン酸 (104 mg)、TEA (0.282 mL)、WSC・HCl (194 mg)、および HOBt (137 mg) を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (189 mg)を得た。
MS: [M+H]+346.1.
L) 8-フルオロ-2-{1-[(1-フルオロシクロブチル)メチル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　0.9M ボラン-THF錯体のTHF溶液 (1.22 mL)を8-フルオロ-2-[1-(1-フルオロシクロブタン-1-カルボニル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン (190 mg)のTHF (10 mL) 溶液に加え、室温で2時間撹拌した。0.9M ボラン-THF錯体のTHF溶液 (1.22 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応をMeOH (10 mL)を加えて停止し、室温で1.5時間、70 ℃で5時間、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製した。得られた粗生成物をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：MeCN/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液）で精製し、MeOH/IPEで結晶化し、標題化合物 (71.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.54 (1H, m), 1.65-1.81 (1H, m), 2.05-2.22 (4H, m), 2.71 (1H, s), 2.78 (1H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, s), 4.86 (1H, quin, J = 7.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 11.13-11.36 (1H, m).
実施例279
2-(1-{[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) 2-{1-[1-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボニル]アゼチジン-3-イル}-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　2-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン 塩酸塩 (112 mg)、DIPEA (0.278 mL)、HATU (182 mg)、およびDMF (2 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物 (58.2 mg)を得た。
MS: [M+H]+364.2.
B) 2-(1-{[1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル]メチル}アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　0.9M ボラン-THF錯体のTHF溶液 (0.367 mL)を2-{1-[1-(ジフルオロメチル)シクロプロパン-1-カルボニル]アゼチジン-3-イル}-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン (40.0 mg)のTHF (10 mL) 溶液に加え、室温で2時間撹拌した。0.9M ボラン-THF錯体のTHF溶液 (0.367 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応をMeOH (10 mL)を加えて停止し、室温で1.5時間、70 ℃で5時間、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製した。得られた粗生成物をHPLC（L-Column 2 ODS, 移動相：MeCN/10 mM 重炭酸アンモニウム水溶液）で精製し、凍結乾燥した。残渣を酢酸エチルで結晶化し、標題化合物 (24.0 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.43-0.56 (2H, m), 0.76-0.85 (2H, m), 2.60 (2H, s), 3.37 (2H, dd, J = 8.1, 6.1 Hz), 3.66-3.74 (2H, m), 4.63 (2H, s), 5.04 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 5.74-6.18 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.26-7.31 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.98 (1H, br s).
実施例303
8-フルオロ-2-{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) 1-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド
　1-フルオロシクロプロパンカルボン酸 (5 g)のジクロロメタン溶液 (50 mL)に、N-メトキシメタンアミン塩酸塩 (5.62 g)、DIPEA (18.6 g)、およびプロピルホスホン酸 無水物(4.59 g)を加え、混合物を30 ℃で12時間撹拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標題化合物 (7 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.18-1.29 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.70 (3H, s).
B) tert-ブチル N-[1-[1-(1-フルオロシクロプロピル) プロピル]アゼチジン-3-イル]カルバマート
　1-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロプロパンカルボキサミド (5.3 g)のTHF溶液 (50 mL)に、3M エチルマグネシウムブロミド(14.4 mL)を-78 ℃で加え、混合物を-78 ℃で1時間、0 ℃で 2時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて停止し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、1-(1-フルオロシクロプロピル)プロパン-1-オンのジクロロメタン-THF溶液を得た。
　得られた溶液とtert-ブチル N-(アゼチジン-3-イル)カルバマート 塩酸塩 (7.51 g) のMeOH溶液 (50 mL) にTEA (5.46 g)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。酢酸 (4.32 g) およびボラン-2-メチルピリジン コンプレックス (5.00 g)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/石油エーテル）で精製し、標題化合物 (2 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.46-0.50 (2H, m), 0.53-0.57 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23-1.27 (2H, m), 1.70 (9H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 4.29-4.31 (1H, m), 4.90-4.98 (1H, m).
C) ベンジルN-[1-[1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル] アゼチジン-3-イル]カルバマート トリフルオロ酢酸塩
　tert-ブチル N-[1-[1-(1-フルオロシクロプロピル) プロピル]アゼチジン-3-イル]カルバマート (2.0 g)のジクロロメタン溶液 (20 mL)にトリフルオロ酢酸(10 mL) を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、1-[1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-アミン 2トリフルオロ酢酸塩 (2.1 g)を得た。
　得られた1-[1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-アミン 2トリフルオロ酢酸塩 (2.1g) のDMF溶液 (15 mL) にDIPEA (4.74 g)およびベンジル (2,5-ジオキソピロリジン-1-イル) カルボナート (2.01 g)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をHPLC（Synergi C18, 移動相：MeCN/0.1% トリフルオロ酢酸水溶液）で精製し、標題化合物 (2.06 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.84-0.98 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.14-1.20 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 4.10-4.46 (5H, m), 5.08 (2H, s), 7.33-7.40 (5H, m), 7.70-7.76 (1H, m).
D) ベンジル{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}カルバマート
　ベンジル N-[1-[1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル] アゼチジン-3-イル]カルバマート トリフルオロ酢酸塩のラセミ体 (775 mg)をHPLC (カラム：CHIRALCEL ODH、20 mm I.D. x 250 mm L、移動相：ヘキサン/IPA/DEA = 900/100/1) にて分取し、標題化合物 (301 mg, 保持時間小さい方、tR1) を得た。
MS: [M+H]+307.3.
E) 8-フルオロ-2-{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　ベンジル {1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}カルバマート (1.92 g)、10% Pd-C (50% wet) (0.333 g)およびMeOH (10 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮し、(R)-1-(1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル)アゼチジン-3-アミンを粗生成物として得た。本粗生成物は、さらに精製することなく、直接、次の反応に用いた。
　得られた(R)-1-(1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル)アゼチジン-3-アミン、8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (1.36 g)、およびMeCN (30 mL) の混合物に酢酸 (3 mL) を加え5分間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.99 g) とTHF (12 mL)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、粗生成物を得た。これをエタノール (400 mL) に溶解し、70 ℃で水 (280 mL) を滴下した。70 ℃で1時間撹拌後、水 (280 mL) を滴下し、室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾取し、乾燥して、標題化合物 (1.25 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.49-0.64 (1H, m), 0.70-1.06 (6H, m), 1.40-1.66 (2H, m), 1.83-2.05 (1H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 4.65 (2H, s), 4.81 (1H, quin, J = 7.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 11.23 (1H, br s).
実施例317
8-フルオロ-2-[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) 8-フルオロ-2-[1-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　2-フルオロ-2-メチルプロパン-1-オール(0.60 g)、カリウム 2-ヨード-5-メチルベンゼンスルホナートル(0.022 g)、OXONE（登録商標） (2.40 g)、およびMeCN (13 mL) の混合物を70 ℃で10時間撹拌した。不溶物を濾別し、2-フルオロ-2-メチルプロパナールを含有するMeCN溶液を得た。
　得られた溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)-8-フルオロ-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン 塩酸塩 (1.20 g)、酢酸 (0.244 mL)、TEA (0.594 mL)、およびNaBH(OAc)3(1.81 g)を加え、終夜撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル/イソプロピルアルコールの混合溶媒で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、メタノール/酢酸エチル）で精製し、粗生成物を得た。これをエタノール (6 mL)に溶解させ、75 ℃で水(15 mL)を滴下した。生じた懸濁液を70 ℃で30分間撹拌し、水(4 mL)を加え、2時間かけて室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、80 ℃で乾燥し標題化合物 (0.494 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (6H, d, J = 21.5 Hz), 2.61 (2H, d, J = 21.5 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.69 (2H, s), 4.86 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 11.22 (1H, br s).
実施例３４９
8-フルオロ-2-[1-(2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) ベンジル (1-イソブチルアゼチジン-3-イル)カルバマート
　ベンジル アゼチジン-3-イルカルバマート 塩酸塩 (4.05 g)、DIPEA (5.83 mL)、イソブチルアルデヒド (2.27 mL)、およびTHF (50 mL) の混合物を室温で30分撹拌後、NaBH(OAc)3 (7.07 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を結晶化させ、濾取し、IPEで洗浄し、標題化合物 (4.11 g) を得た。
MS: [M+H]+263.2.
B) 8-フルオロ-2-[1-(2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　ベンジル (1-イソブチルアゼチジン-3-イル)カルバマート (4.08 g)、10% Pd-C (50% wet) (0.400 g)、およびMeOH (40 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。触媒を濾去し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、1-イソブチルアゼチジン-3-アミンを粗生成物 (1.91 g) として得た。
　得られた1-イソブチルアゼチジン-3-アミン (1.91 g)、8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (3.09 g)、およびMeCN (80 mL) の懸濁液に酢酸 (4 mL) を加え30分間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (6.31 g)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)を氷冷下加えて停止し、酢酸エチル/THF (3:1 v/v、160 mL、2回)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/酢酸エチル）で精製し、白色固体を得た。この固体(1.85 g)をエタノール/水 (10:1 v/v、30 mL) に撹拌しながら65-70℃で溶解させた。その溶液に、水 (30 mL) を滴下し、沈殿物が生じた。その懸濁液を、65℃で10分間撹拌後、撹拌しながら60分間かけて室温まで冷却した。さらに、水 (20 mL) を加え、沈殿物を濾取し、70℃で乾燥して、標題化合物 (1.59 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.55 (1H, dt, J = 13.4, 6.7 Hz), 2.25 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.13-3.26 (2H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.84 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 11.24(1H, br s).
実施例３６４
8-フルオロ-2-{1-[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) ベンジル (1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマート
　ベンジル アゼチジン-3-イルカルバマート 塩酸塩 (4.0 g)とMeOH (50 mL) の混合物に酢酸 (5 mL) およびDIPEA (5.8 mL)を加え、室温で5分撹拌後、2-ピコリン ボラン錯体 (5.3 g) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル/THF (2:1 v/v) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、MeOH/酢酸エチル）で精製し、標題化合物 (2.77 g) を得た。
MS: [M+H]+ 277.3.
B) ベンジル (R)-(1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマート
　ベンジル (1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマートのラセミ体 (2.73 g)をHPLC (カラム：CHIRALCEL ODH、20 mm I.D. x 250 mm L、移動相：ヘキサン/IPA/DEA = 900/50/1) にて分取し、標題化合物 (1.23 g, 保持時間小さい方、tR1) ならびにその鏡像異性体であるベンジル (S)-(1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマート (1.21 g, 保持時間大きい方、tR2) を得た。
MS: [M+H]+ 277.2.
C) 8-フルオロ-2-{1-[(2R)-3-メチルブタン-2-イル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　ベンジル (R)-(1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマート (2.38 g)、10% Pd-C (50% wet) (0.183 g)およびMeOH (40 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、MeCNで共沸し、(R)-1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-アミン (1.05 g) を粗生成物として得た。
　得られた(R)-1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-アミン (1.05 g)、8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (1.53 g)、およびMeCN (40 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸 (0.844 mL) を加え30分間撹拌した。8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (0.153 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (3.76 g) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。生じた懸濁液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (60 mL) をゆっくりと加え、それから、炭酸水素ナトリウム (2 g) と水 (60 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル/THF (3:1 v/v, 100 mL、3回) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、粗生成物を得た。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (150 mL) に注ぎ、酢酸エチル/THF (2:1 v/v, 100 mL、2回) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をEtOAc/IPE (5 mL/15 mL) にて結晶化させ、濾取し、粗結晶 (1.81 g) を得た。これを、エタノール/水 (10:1 v/v、30 mL) に撹拌しながら80℃で溶解させた。その溶液に、水 (10 mL) を滴下し、沈殿物が生じた。その懸濁液を、80℃で10分間撹拌後、撹拌しながら1時間かけて室温まで冷却した。さらに、水 (14 mL) を加え、沈殿物を濾取し、70℃で乾燥して、標題化合物 (1.51 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.70 (1H, dtt, J = 10.3, 6.8, 3.4 Hz), 2.14 (1H, qd, J = 6.4, 3.4 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, s), 4.79 (1H, quin, J = 6.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 11.23 (1H, br s).
実施例３６５
8-フルオロ-2-{1-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
A) 8-フルオロ-2-{1-[(2S)-3-メチルブタン-2-イル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オン
　ベンジル (S)-(1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバマート (1.21 g)、10% Pd-C (50% wet) (0.093 g)およびMeOH (25 mL)の混合物を常圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒を濾去し、MeOHで洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、MeCNで共沸し、(S)-1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-アミン (0.510 g) を粗生成物として得た。
　得られた(S)-1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-アミン (0.510 g)、8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (0.743 g)、およびMeCN (20 mL) の混合物を室温で15分間撹拌した後、酢酸 (0.410 mL) を加え15分間撹拌した。8-フルオロ-3-ヒドロキシ-3,6-ジヒドロ-1H-フロ[3,4-e]インドール-1-オン (0.074 g) を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3 (1.82 g) を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。生じた懸濁液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) をゆっくりと加え、それから、炭酸水素ナトリウム (1 g) と水 (30 mL) を加えた。混合物を酢酸エチル/THF (3:1 v/v, 100 mL、2回) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、粗生成物を得た。これを、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (80 mL) に注ぎ、酢酸エチル/THF (2:1 v/v, 60 mL、2回) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、固体 (1.08 g) を得た。これをEtOAc/IPEにて粉末化して、標題化合物 (0.830 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.74 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.78 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.70 (1H, dtt, J = 10.3, 6.8, 3.4 Hz), 2.14 (1H, br dd, J = 6.2, 3.3 Hz), 3.17 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.48 (2H, br t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, s), 4.79 (1H, quin, J = 6.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 2.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 11.23 (1H, br s).
　実施例化合物を以下の表に示す。表中のMSは実測値を示す。上記の実施例に示した方法またはそれらに準じた方法に従って、以下の表中の実施例３～５、９～１１、１３～１４２、１４４～２６９、２７１～２７８、２８０～３０２、３０４～３１６および３１８～３４８、３５０～３６３、３６６～３６７の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
試験例
ラット皮質・海馬の膜画分の調製
　8週齢のSprague-Dawleyラットから皮質・海馬を採取した。組織重量に対して10倍量 (1 mgあたり10 μL)のバッファーA(20 mM HEPES, 1 mM EDTA buffer, pH 7.4)を加えて4℃でUltra-Turrax T8を用いてホモジナイズした。懸濁液を22,000 gで15分間、4℃で遠心し、上清を捨てた。このホモジナイズと遠心の操作をさらに2回行った。その後、沈殿をバッファーB(20 mM HEPES, pH 7.4)でホモジナイズし、懸濁液を37℃で30分間インキュベートした。その後、22,000 gで15分間、4℃で遠心し、上清を捨てた。このバッファーBを用いたホモジナイズと遠心の操作をさらに5回繰り返した。その後、元の組織重量に対して50倍量の純水を加えてホモジナイズしてから22,000 gで15分間、4℃で遠心した。沈殿はバッファーBでホモジナイズし、分注した後に-80℃で保存した。タンパク濃度はPierceTM BCA protein kit(Thermo Fisher)で測定した。
NMDA受容体結合試験
　ポリプロピレン製の９６ウェルマイクロプレートに、ＤＭＳＯに溶解させた被検化合物として本発明化合物1μLを添加し、250 μM グルタミン酸および2.5 μMグリシンを含む結合アッセイバッファー（20 mM HEPES (pH 7.4), 0.01%BSA）40 μLを添加した。次に、結合アッセイバッファーで希釈したラット脳膜画分50 μL（20 μg）を添加し、室温で30分間インキュベートした。結合アッセイバッファーで希釈した50 nM ［３Ｈ］ＭＫ-801（パーキンエルマー）10 μLを添加し、室温で１時間反応させた（被検化合物の最終濃度は３μM）。次に、セルハーベスターFiltermate 196 （パッカード）を使用して反応液を濾過することで、膜画分をポリエチレンイミンでコーティングされた９６ウェルのユニフィルターＧＦ／Ｃ（パーキンエルマー）に移し、20 ｍＭ　ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ 7.4）で３回洗浄した。フィルターを乾燥後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－Ｏ（パーキンエルマー）30 μLを加え、TopCount NXT HTS（パーキンエルマー）で放射活性を測定した。
　阻害活性は、各ウェルの値に対して、被検化合物として最終濃度30 μMの非標識MK-801を添加したウェルの値を１００％阻害とする相対活性値（阻害率）として算出した。その結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　上記した表２に示されるように、本発明化合物は、ラット脳膜画分において、試料中に存在するＮＭＤＡ受容体へのＭＫ－８０１の結合を阻害した。すなわち、本発明化合物がＮＭＤＡ受容体の機能的拮抗作用を有することが確認された。
In vivo [ 3 H]MK-801結合試験
　本発明化合物が有する「NMDA受容体の生体内における機能的拮抗作用」を確認するために、NMDA受容体の開口部に結合する化合物であるMK-801（(5R,10S)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-5,10-エピミノジベンゾ[a,d][7]アンヌレン）のトリチウムラベル体（[3H]MK-801）を用いて、結合試験を行った。
　Sprague Dawleyラット(体重180-250 g)に実施例化合物(5 mg/kg/2 mL, 0.5% (w/v) メチルセルロース水溶液に懸濁)もしくはvehicle (kg/2 mL, 0.5% (w/v) メチルセルロース水溶液)を経口投与（p.o.）し、一定時間後（最高血中濃度到達時間後付近）に[3H]MK-801（20 μCi/kg/mL, 室町機械）を尾静脈内投与し、その10分後に断頭により安楽死させ、開頭し、海馬を採取した。採取した海馬に組織重量の30倍量(組織1 gあたり30 mL)の氷冷した20 mM Hepes (pH7.5) を加え、ホモジナイザー(マイクロテック・ニチオン)で10秒間ホモジナイズした。ホモジネートのうち600 μLを事前に0.5% polyethyleneimine(富士フィルム和光純薬株式会社)で処理したGF/Bワットマンガラスフィルター(GEヘルスケア)をセットしたマニフォールドフィルトレーションシステム(ミリポア)に添加し吸引ろ過した。フィルターは5 mLの氷冷した生理食塩水（大塚製薬株式会社）で4回洗浄した後にシンチレーションバイアルに入れ、液体シンチレーターA(富士フィルム和光純薬株式会社) 10 mLを加え、リキッドシンチレーションカウンター(ALOKA LSC-6100)で残存放射活性を測定した。また、ガラスフィルターろ過前のホモジネート100 μLについても同様に残存放射活性を測定した。[フィルター中の残存放射活性/ホモジネート100 μL中の残存放射活性]を算出することで、[3H]MK-801の投与量による補正を行い、この値を各個体の海馬組織に発現するNMDA受容体における[3H]MK-801の結合割合とした。その上で、vehicle投与群での[3H]MK-801の結合割合を100%とし、過剰量のMK-801マレイン酸塩 (2 mg/kg/2 mL, 生理食塩水に溶解)を皮下投与した群における[3H]MK-801の結合割合を0%とした。実施例化合物を経口投与した群における[3H]MK-801の結合割合と、vehicle群(100%)の差を、実施例化合物による[3H]MK-801の結合阻害率としてデータ解析を行った。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
　上記した表3に示されるように、本発明化合物はラットを用いたIn vivo試験においても、海馬組織に存在するＮＭＤＡ受容体へのＭＫ－８０１の結合を阻害した。すなわち、本発明化合物がＮＭＤＡ受容体の機能的拮抗作用を有することが確認された。
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例３の化合物　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　計　　　　　　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例３の化合物　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例３の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明化合物は、ＮＭＤＡ受容体の拮抗作用を有し得、うつ病（大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病を含む）、双極性障害、片頭痛、疼痛、認知症周辺症状等の予防または治療剤として有用であることが期待される。
　本出願は、日本で出願された特願２０１９－０６３４０４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (12)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｌ１およびＬ２は、それぞれ独立して、結合手または炭素原子を示し；
    　環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし６員含窒素非芳香族複素環を示し；
    　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよい非芳香族環状基を示し；
    　Ｒ２は、水素原子または置換基を示し；
    　あるいは、Ｒ１とＲ２は結合して、隣接する原子と共にさらに置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環を形成し；
    　Ｒ３は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     を示し；
    　環Ｂは、さらに置換されていてもよい５員含窒素非芳香族複素環を示し；
    　Ｘは、炭素原子または窒素原子を示し；
    　環Ｃ１は、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環を示し；
    　環Ｃ２は、さらに置換されていてもよいピリジン環を示し；
    　環Ｄは、さらに置換されていてもよい５員含窒素複素環を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　Ｌ１およびＬ２が、それぞれ独立して、結合手または炭素原子であり；
    　環Ａが、それぞれＣ１－６アルキル基から選ばれる１～３個の置換基でさらに置換されていてもよい、アゼチジン環、ピロリジン環またはピぺリジン環であり；
    　Ｒ１が、
    （１）（ａ）ハロゲン原子；
    　　　（ｂ）ヒドロキシ基；
    　　　（ｃ）シアノ基；
    　　　（ｄ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
    　　　（ｅ）（ｉ）ハロゲン原子；
    　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；および
    　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
    から選ばれる１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；
    　　　（ｆ）Ｃ３－１０シクロアルケニル基；
    　　　（ｇ）（ｉ）ハロゲン原子；
    　　　　　　（ｉｉ）シアノ基；
    　　　　　　（ｉｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；および
    　　　　　　（ｉｖ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基；
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
    　　　（ｈ）Ｃ６－１４アリールオキシ基；
    　　　（ｉ）Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
    　　　（ｊ）３ないし１４員非芳香族複素環基；
    　　　（ｋ）７ないし１０員複素架橋環基；および
    　　　（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子；
    　　　　　　（ｉｉ）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    　　　　　　（ｉｉｉ）Ｃ３－１０シクロアルキル基；および
    　　　　　　（ｉｖ）Ｃ１－６アルコキシ基；
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい５ないし１４員芳香族複素環基；
    から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基；
    （２）ハロゲン原子から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル基；または
    （３）Ｃ６－１４アリール基から選ばれる１～３個の置換基で置換されていてもよい３ないし１４員非芳香族複素環基であり；
    　Ｒ２が、水素原子であり；
    　あるいは、Ｒ１とＲ２が結合して、隣接する原子と共に含窒素非芳香族複素環を形成し；
    　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     であり；
    　環Ｂが、５員含窒素非芳香族複素環であり；
    　Ｘが、炭素原子または窒素原子であり；
    　環Ｃ１が、ハロゲン原子から選ばれる１～２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環またはピリジン環であり；
    　環Ｃ２が、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよいピリジン環であり；
    　環Ｄが、ハロゲン原子、シアノ基およびＣ１－６アルキル基から選ばれる１～２個の置換基でさらに置換されていてもよい５員含窒素複素環である；
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　8-フルオロ-2-{1-[(1R)-1-(1-フルオロシクロプロピル)プロピル]アゼチジン-3-イル}-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
  4. 　8-フルオロ-2-[1-(2-メチルプロピル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
  5. 　8-フルオロ-2-[1-(3-メチルブタン-2-イル)アゼチジン-3-イル]-3,6-ジヒドロピロロ[3,4-e]インドール-1(2H)-オンまたはその塩。
  6. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  7. 　ＮＭＤＡ受容体ブロッカーである請求項６の医薬。
  8. 　うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤である請求項６記載の医薬。
  9. 　うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＮＭＤＡ受容体の拮抗方法。
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるうつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療方法。
  12. 　うつ病、双極性障害、片頭痛、疼痛、または認知症周辺症状の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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