CN107018662A - 6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负性别构调节物(NAM)的新颖的6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮衍生物。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。

Description

6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物和其作为 MGLUR2受体的负性别构调节物的用途
发明领域
本发明涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负性别构调节物(NAM)的新颖的6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。
发明背景
CNS中的谷氨酸能***是在若干大脑功能中发挥关键作用的神经递质***之一。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于G-蛋白偶联家族，并且迄今已鉴定出八种分布于不同大脑区域中的不同的亚型(Ferraguti(菲拉古迪)&Shigemoto(茂源)，Cell&Tissue Research(细胞与组织研究)，326：483-504，2006)。mGluR通过结合谷氨酸在CNS中参与突触传递和神经元兴奋性的调节。这激活该受体以吸引细胞内信号传递伴侣，从而导致细胞事件(Niswender(尼斯文德尔)&Conn(康恩)，Annual Review of Pharmacology&Toxicology(药理学与毒理学年评)50：295-322，2010)。
基于mGluR的药理学特性和结构特性，进一步将其划分为三个亚组：组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)以及组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正构(orthosteric)和别构调节的组II配体被认为在不同神经障碍的治疗中是潜在有用的，这些神经障碍包括精神病、心境障碍、阿尔茨海默病以及认知或记忆缺陷。这与它们在大脑区域中的原始定位是一致的，例如皮质、海马体和纹状体(菲拉古迪&茂源，细胞与组织研究，326：483-504，2006)。特别地，报道拮抗剂和负性别构调节物具有用于治疗心境障碍和认知或记忆机能障碍的潜力。这是基于在经受一系列被认为与这些临床综合征有关的实验条件的实验动物中用组II受体拮抗剂和负性别构调节物的发现的(Goeldner(戈尔德纳)等人，Neuropharmacology(神经药理学)64：337-346，2013)。例如，在患有对于进行的抗抑郁治疗具有不充分响应的重性抑郁障碍的患者的辅助性治疗中用mGluR2/3拮抗剂RO4995819(F.霍夫曼罗氏有限公司(F.Hoffmann-La Roche Ltd.))进行临床试验(检索于2014年2月19日的临床试验政府标识符(ClinicalTrials.gov Identifier)NCT01457677)。WO 2013066736(默沙东公司(Merck Sharp&Dohme Corp.))描述了作为mGluR2 NAM的喹啉羧酰胺和喹啉腈化合物。WO 2013174822(多曼治疗公司(Domain Therapeutics))描述了4H-吡唑并[1，5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯并[1，2-a]-喹唑啉-5-酮及其体外mGluR2 NAM活性。WO 2014064028(F.霍夫曼罗氏股份公司(F.Hoffman-La Roche AG))披露了mGlu2/3负性别构调节物的一种选择及其在自闭症谱系障碍(ASD)的治疗中的潜在用途。
组II受体主要位于突触前神经末端，在其中它们对一个负反馈回路施加影响以将谷氨酸释放进突触中(Kelmendi(开尔门蒂)等人，Primary Psychiatry(初级精神病学)13：80-86，2006)。所以，拮抗剂或负性别构调节物对这些受体的功能的抑制移除了谷氨酸释放的障碍，从而导致增强的谷氨酸能信号传递。相信这一效应成为了在用组II受体的抑制剂的临床前种类中观察到的抗抑郁样效应和促认知(procognitive)效应的基础。另外，用组II正构拮抗剂治疗小鼠已经显示出通过生长因子(例如脑源性神经营养因子(BDNF))增强信号传递(Koike(科伊克)等人，Behavioural Brain Research(行为大脑研究)238：48-52，2013)。由于已经证明BDNF以及其他生长因子关键性地涉及介导突触可塑性，因此这一机制似乎有助于这些化合物的抗抑郁特性和促认知特性。所以认为组II受体家族的mGluR的抑制代表一种用于神经障碍(包括抑郁以及认知或记忆机能障碍)的潜在的治疗机制。
发明描述
本发明针对具有化学式(I)的6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物
及其立体异构形式，其中
R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR′R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR′R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR′R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
R’和R”各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基以及-C2-4烷基-OH；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
本发明还涉及包括一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
额外地，本发明涉及一种用于作为药物而使用的具有化学式(I)的化合物，并且涉及一种用于在选自以下各项的中枢神经***病症或疾病的治疗中或预防中使用的具有化学式(I)的化合物：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍(hypersomnic sleep disorder)。
本发明还涉及一种与另外的药物试剂组合的具有化学式(I)的化合物用于在治疗或预防选自以下各项的中枢神经***病症或疾病中使用的用途：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物充分混合。
本发明还涉及一种治疗或预防选自以下各项的中枢神经***障碍的方法：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍，该方法包括向一位对其有需要的受试者给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或一个治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及一种作为在治疗或预防选自以下各项的中枢神经***病症或疾病中同时、分开或顺序使用的组合制剂的产品：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍，该产品包括一种具有化学式(I)的化合物以及一种另外的药物试剂。
本发明还涉及被设计为不可逆地结合至mGluR2受体的6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。
附图说明
图1示出了化合物编号8(mg/kg口服地，在测试前4h)对不在或在PCP(0(＝运载体)或0.75mg/kg皮下地，在测试前0.5h)的存在下大鼠在V型迷宫中对新臂对比熟悉臂的探索时间的影响。将数据报道为平均数±SEM，n＝12/组；用事后LSD(LSD-post hoc)进行方差分析(ANOVA)，p对比熟悉臂：***p＜0.001，*＜0.05。在图1中，veh意指运载体并且CPD意指化合物编号8。
发明详细说明
本发明具体涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物，其中
R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR1R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR′R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR′R″、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR′R″、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR′R″、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
R’和R”各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-4烷基；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
本发明具体涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-SO2-NR’R”以及-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其中的每个可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其中的每个可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基以及-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其中的每个可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其中的每个可以任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基以及-SF5；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及单卤-C1-4烷氧基和多卤-C1-4烷氧基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是苯基或2-吡啶基，各自任选地被一个或两个各自独立地选自下组取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及单卤-C1-4烷氧基和多卤-C1-4烷氧基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基；或R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基以及-O-C1-4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；
R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基；或R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的2-吡啶基，该组由以下各项组成：多卤-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：芳基和Het2；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基和吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自噻唑基的5元芳香族杂环基；
R’和R”是氢；并且
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及多卤-C1-4烷基；
R2是吡啶基或吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及NH2；
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基，具体是-CH3或-CH2OCH3，更具体是-CH3；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素和多卤-C1-4烷基；
R2是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的3-吡啶基基，该组由以下各项组成：C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及NH2；
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基，具体是-CH3或-CH2OCH3，更具体是-CH3；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基以及单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基；或R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基以及-O-C1-4烷基；
R2是被-NH-C2-4烷基-OH取代的吡啶基；
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(I)的化合物，其中R3是氢并且R4是一个不同于氢的取代基，该化合物具有如在下面的化学式(I’)中所描绘的构型，其中6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮核心、R1和R2处于图形的平面中并且R4突出在该图形平面的上方(用粗体楔形示出键)，并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的
在一个仍另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(I)的化合物，其中R4是氢并且R3是一个例如不同于氢的取代基(例如C1-4烷基取代基)，该化合物具有如在下面的化学式(I”)中所描绘的构型，其中6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮核心、R1和R2处于图形的平面中并且R3突出在该图形平面的上方(用粗体楔形示出键)，并且其余的变量是如在此的化学式(I)中所定义的
根据本发明的特定化合物包括：
6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]异噁唑-5-甲酰胺；
1-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡唑-4-甲酰胺；
6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
4-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-4-甲酰胺；
2-环丙基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]咪唑-4-甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]异噁唑-5-甲酰胺；
3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]异噁唑-3-甲酰胺；
4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
5-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-羟基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氰基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
5-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
5-氰基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N2-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺；
6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
5-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-5-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(二氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-甲氧基-N-[(7S)-5-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-2-甲酰胺；
3-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-2-甲酰胺；
3-氟-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
4-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
5-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-氟-6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-氟-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
4-氟-3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-氟-5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-氟-5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-氟-2-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[4-氯-3-(二氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-咪唑-2-甲酰胺；
4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-氟-3-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
5-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
2-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺；
2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-2-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-苯基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
(7*R)-6-氨基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
(7*S)-6-氨基-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺；
2，6-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
(7*R)-2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
(7*S)-2-氟-N-[7-(甲氧基甲基)-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
3-羟基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
5-氟-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
2，6-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺；
5-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲氧基-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
2，3-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
5-甲氧基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
2，5-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，5-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，3-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
6-乙酰胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
4，5-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
2-氯-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
2-氨基-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
6-氨基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-(叔丁基氨基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，6-二甲基-吡啶-4-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4，5-二甲基-吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-(叔丁基氨基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-氟-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-4-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
5-氟-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲氧基-吡啶-3-甲酰胺；
5-(甲氧基甲基)-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-(甲氧基甲基)吡啶-3-甲酰胺；
(7S)-6-氨基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-6-氨基-N-[5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-(甲氧基甲基)-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氯-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺；
2-溴-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-3-氨磺酰基-苯甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺；
6-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7R)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-吡啶-4-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-甲酰胺；
N-[4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-嘧啶-4-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
2-氨基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
4-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺；
2-氨基-4-甲氧基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-(甲基氨基)-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(4-氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基硫烷基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-(氟甲基)-6-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-(3-氯-4-甲基-苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-5-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-(2-羟基乙基氨基)-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2-(2-羟基乙基氨基)吡啶-3-甲酰胺；
6-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺；
3-[[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
4-[[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]氨基甲酰基]苯磺酰氟；
6-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-6-氟-吡嗪-2-甲酰胺；
6-氯-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
6-氯-N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺；
以及此类化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明的另外的具体化合物包括：
N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺或其盐酸盐；
2，3-二甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺或其盐酸盐；
2-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺或其三氟乙酸盐；
6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺或其三氟乙酸盐；
本发明进一步涉及被设计为不可逆地结合至mGluR2受体的衍生物，具体涉及其别构口袋。
在一个实施例中，这些化合物具有化学式(I-a)
及其立体异构形式，其中
R1是各自任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基、多卤-C1-4烷硫基；
R2是被-S(O)2F取代的苯基；
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。
本发明的化合物的名称是根据由国际理论和应用化学联合会(InternationalUnion of Pure and Applied Chemistry(IUPAC))认同的命名法法则产生，并由AccelrysDirect，修订8.0SP1(微软视窗64-位Oraclell)(8.0.100.4)，OpenEye：1.2.0产生。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。然而，应该明确的是其他未描绘的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
定义
除非另行说明，如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“C1-4烷基”定义了一个具有从1个至4个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基以及类似基团。如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“-C1-4烷基-OH”是指在任何碳原子可获得处被一个OH基团取代的如在以前所定义的C1-4烷基。如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基”是指被1个、2个、3个或在可能的情况下如在以前所定义的被更多个卤素原子取代的如在以前所定义的C1-4烷基。如在此用的符号“C3-7环烷基”是指具有从3到7个碳原子的饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。一个具体的C3-7环烷基是环丙基。
根据化学式(I)的化合物的N-氧化物形式意指包括其中一个或若干个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些具有化学式(I)的化合物，特别是其中在吡啶基基团中的氮原子被氧化的那些N-氧化物。可以遵循熟练人员已知的程序形成N-氧化物。通常可以通过使具有化学式(I)的起始材料与一种适当的有机过氧化物或无机过氧化物反应以进行N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如，过氧化氢，碱金属(alkali metal)或碱性金属(alkaline metal)过氧化物，如过氧化钠、过氧化钾/适当的有机过氧化物可以包括过氧酸，例如像，过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸，如3-氯过氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoic acid或3-chloroperbenzoic acid)，过氧链烷酸，如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如水、低级烷醇(如乙醇和类似物)、烃类(如甲苯)、酮类(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)以及此类溶剂的混合物。
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(优选从1至3个氢、更优选从1至2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致化学稳定的化合物(即一种足够强健以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够强健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”表示研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织***、动物或人类中引出生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或失调的症状的减轻。
如在此使用，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体异构形式存在。如在此所用，术语“本发明的化合物”意指包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是消旋体或消旋混合物。非对映体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))为非对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物包含一个双键，那么这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，那么取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺异构体、反异构体及其混合物，只要是化学上可能的。所有那些术语的含义，即，对映体、非对映体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)***来指定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。当一种特定立体异构体得到鉴定时，这意味着所述立体异构体基本上无其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，例如当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。这样的形式就它们可能存在而言，尽管在以上化学式中未明确指示，但旨在被包括在本发明的范围内。由此断定一种单一化合物能以立体异构和互变异构形式存在。
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的盐类：例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)化合物能够形成的其溶剂加成形式以及盐。这些溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在本申请的框架中，一种元素(尤其当关于一种根据化学式(I)的化合物提及时)包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈一种同位素富集的形式，例如2H。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下组的放射性同位素，该组由以下各项组成：3H、11C、14C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自下组，该组由以下各项组成：3H、11C以及18F。
制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，每个这些步骤是技术人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
式(I)化合物可以按对映异构体的可以按照领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。外消旋式(I)化合物可以通过与一种适合的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构形式的一种替代性方式涉及使用一种手性固定相的液相色谱法或手性超临界流体色谱法(SFC)。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。
通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较通过不对称合成而获得的一种或多种分离的对映异构体，随后振动圆二色光谱(VCD)分析一种或多种具体的对映异构体来确定在此报道的本发明的化合物的绝对构型。
A.最终化合物的制备
实验程序1
可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(III)的化合物与具有化学式(IIa-1)的化合物的偶联反应制备根据化学式(I)的最终化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下，如在适当的温度下，典型地是室温(room temperature/rt)，在一种适合的溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷(DCM))中，在一种适合的碱(如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)或三乙胺(Et3N))的存在下，一种适合的偶联剂(如2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)或苯并***-1-基-氧基-三(吡咯烷)六氟磷酸鏻)，持续一段时间以保证反应完成。可以商业地获得具有化学式(IIa-1)的化合物或根据本领域已知的程序制备。在反应方案1中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案1
实验程序2
可替代地，可以根据熟练人员已知的条件通过具有化学式(III)的化合物与具有化学式(IIa-2)的酯(其中Ry是C1-4烷基)之间的反应制备根据化学式(I)的最终化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下(如在适当的温度下，典型地在0℃与60℃之间变化)，在一种适合的溶剂(如四氢呋喃(THF))中，使用一种适合的碱(如双(三甲基硅基)胺基锂或异丙基氯化镁)，持续一段时间以保证反应完成。可以商业地获得具有化学式(IIa-2)的化合物或根据本领域已知的程序制备。在反应方案2中，Ry是C1-4烷基并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案2
实验程序3
可替代地，可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(III)的化合物与具有化学式(IIa-3)的酰基氯之间的反应制备根据化学式(I)的最终化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下(如在适当的温度下，典型地在0℃与30℃之间变化)，在一种适合的溶剂(如二氯甲烷(DCM))中，使用一种适合的碱(如DIPEA)，持续一段时间以保证反应完成。可以商业地获得具有化学式(IIa-3)的化合物或根据本领域已知的程序制备。在反应方案3中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案3
实验程序4
可替代地，可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(IV)的化合物与具有化学式(II-b)的适当的酰胺的戈德堡(Goldberg)偶联反应制备根据化学式(I)的最终化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下(如在适当的温度下，典型地在80℃与120℃之间变化，特别是100℃)，在一种适合的溶剂(如1，4-二噁烷)或溶剂混合物(如甲苯和DMF的混合物)中，在一种配体(如(+/-)-反式-1，2-环己二胺或N，N′-二甲基乙二胺)的存在下，在一种适合的碱(如磷酸钾(K3PO4)或碳酸钾(K2CO3))的存在下，使用一种适合的铜催化剂(如碘化铜(I))，持续一段时间以保证反应完成。可以商业地获得具有化学式(II-b)的化合物或根据本领域已知的程序制备。在反应方案4中，卤素被定义为碘或溴并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案4
实验程序5
可替代地，可以根据熟练人员已知的条件通过具有化学式(I-a)的化合物的脱保护或裂解反应制备根据化学式(I)的最终化合物。可以通过以下获得具有化学式(I)的化合物：去除保护基，如例如(1)具有化学式(I-a)的化合物中的Boc基团(叔丁氧基羰基)，在酸性介质(如盐酸)的存在下，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷)中，在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在60℃与80℃之间变化，特别是70℃)，持续一段时间以保证反应完成，或(2)叔丁基，在酸性介质(如三氟乙酸)的存在下，在一种惰性溶剂(如1，2-二氯乙烷)中，在适合的反应条件下，如在微波辐射下加热，在适当的温度下，特别是在120℃下，持续一段时间以保证反应完成；或通过在(3)至(5)中裂解以下基团：(3)通过水合肼介导的裂解裂解咪唑并嘧基团，或(4)具有化学式(I-a)的化合物中的乙酰基，在酸性介质(如1，4-二噁烷中的盐酸和水中的盐酸的混合物)的存在下，在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在70℃与90℃之间变化，特别是80℃)，持续一段时间以保证反应完成或(5)具有化学式(I-a)的化合物中的二苯亚胺基团，在酸性介质(如1M盐酸水溶液)的存在下，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷)中，在适合的反应条件下，如在适当的温度下，典型地在室温下，持续一段时间以保证反应完成。在反应方案5中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的并且R2包括如R2的范围所指示的残基及其在上文讨论的受保护形式或被取代形式。
反应方案5
实验程序6
可替代地，可以通过具有化学式(I-b)的化合物(其中R1是被C1-4烷基-OH取代的苯基或2-吡啶基)的氟化反应而制备根据化学式(I)的最终化合物。可以在一种适合的溶剂(如例如DCM)中，在一种氟化剂(如例如(二乙基氨基)三氟化硫)的存在下处理具有化学式(I-b)的化合物并且在室温下搅拌反应混合物。在反应方案6中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6
实验程序7
可替代地，可以通过具有化学式(I-c)的化合物(其中R2”表示包含硝基的R2前体)的还原反应制备根据化学式(I)的最终化合物。可以例如通过在一种适当的催化剂(如钯炭)的存在下，在氢气氛下，在一种惰性溶剂(如EtOH)中，在适当的温度下(典型地在室温至40℃之间变化)进行催化氢化，持续一段时间以保证反应完成而获得具有化学式(I)的化合物。在反应方案7中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案7
实验程序8
可替代地，可以通过具有化学式(I-d)的化合物(其中R2”’表示包含腈基的R2前体)的水解反应，如例如通过具有化学式(I-d)的化合物的碱水解而制备根据化学式(I)的最终化合物。可以例如通过在一种适合的碱(如碳酸钾(K2CO3))的存在下，在一种适合的溶剂(如EtOH)中，在适合的反应条件下，如在适当的温度下(特别是室温)搅拌具有化学式(I-d)的腈溶液，持续一段时间以保证反应完成而进行该反应。在反应方案8中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案8
实验程序9
可替代地，可以根据熟练人员已知的反应条件，通过具有化学式(I-e)的化合物(其中R2a是一个卤素基团)的斯陶丁格(Staudinger)反应而制备根据化学式(1)的最终化合物(其中R2是被NH2取代的芳香族杂环基)。这样的反应条件包括在适合的反应条件下，如在适当的温度下(特别是在120℃下)，在一种适合的溶剂(如二甲亚砜)中，在一种膦(如三苯基膦)的存在下，使用叠氮化钠，持续一段时间以保证反应完成。在反应方案9中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案9
实验程序10
可替代地，可以遵循熟练人员已知的程序，通过具有化学式(I-f)的化合物(其中R2b是具有一个或若干个氮原子的可以被氧化为所谓的N-氧化物的芳香族杂环基)的氧化反应而将根据化学式(I-f)的最终化合物转化为具有化学式(I)的最终化合物(其中R2是含氮的芳香族杂环基的N-氧化物)。通常可以通过如在适当的温度下(特别是在室温下)，在一种适合的溶剂(如DCM)中，在一种催化剂(如甲基三氧代铼(VII))的存在下，具有化学式(I-f)的起始物质与一种适当的有机或无机过氧化物(如例如过氧化氢)发生反应，持续一段时间以保证反应完成而进行这样的反应条件。在反应方案10中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案10
实验程序11
可替代地，可以根据熟练人员已知的反应条件，通过与具有化学式(II-c)的化合物(其中R”是C1-4烷基)发生偶联反应以将具有化学式(I-g)的最终化合物转化为具有化学式(I)的最终化合物而制备根据化学式(I)的最终化合物(其中R2是被NHR”取代的芳香族杂环基，其中R”是C1-4烷基)。可以通过具有化学式(I-g)的最终化合物(其中R2c是含氮的芳香族杂环基的N-氧化物)的鏻偶联反应而获得具有化学式(I)的化合物。这样的反应条件包括在适合的反应条件下，如在适当的温度下(特别是在室温下)，在一种适合的溶剂(如DCM)中，在一种适合的碱(如DIPEA)的存在下，使用一种适合的鏻盐(如溴三吡咯烷六氟磷酸鏻)，持续一段时间以保证反应完成。可以商业地获得具有化学式(II-c)的化合物或根据本领域已知的程序制备。在反应方案11中，所有变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案11
B.中间化合物的制备
实验程序12
可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(V-a)的化合物或具有化学式(V-b)的化合物的脱保护反应制备根据化学式(III)的中间化合物。可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地是室温)，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷)中，在酸性介质(如1M盐酸水溶液)的存在下，去除具有化学式(V-a)的化合物中的保护基(如例如亚苄基氨基，如例如二苯基亚胺基)，持续一段时间以保证反应完成而获得具有化学式(III)的化合物。
可替代地，可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在60℃与80℃之间变化，特别是70℃)，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷)中，在酸性介质(如盐酸)的存在下，去除具有化学式(V-b)的化合物中的保护基(如例如Boc基团(叔丁氧基羰基))，持续一段时间以保证反应完成而获得具有化学式(III)的化合物。
可替代地，可以通过用叠氮化钠作为氨基来源铜催化直接氨基化具有化学式(IV)的化合物而制备具有化学式(III)的化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在30℃与50℃之间变化，特别是40℃)，在一种适合的溶剂(如二甲亚砜(DMSO))中，在一种配体(如N，N′-二甲基乙二胺)的存在下，在一种适合的碱(如碳酸钠(Na2CO3))的存在下，使用叠氮化钠和一种适合的铜催化剂(如碘化铜(I))，持续一段时间以保证反应完成。
在反应方案12中，卤素被定义为溴或碘并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案12
实验程序13
可以通过具有化学式(IV)的中间化合物与二苯甲酮亚胺之间的布赫瓦尔德-哈特维希(Buchwald-Hartwig)氨基化反应而制备根据化学式(V-a)的中间化合物。这样的条件例如包括在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在80℃与100℃之间变化，特别是90℃)，在一种适合的溶剂(如甲苯)中，在一种配体(如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(BINAP))的存在下，在一种适合的碱(如叔丁醇钠)的存在下，使用一种适合的钯催化剂***(如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))，持续一段时间以保证反应完成。
可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(IV)的化合物与氨基甲酸叔丁酯的戈德堡偶联反应制备根据化学式(V-b)的中间化合物。此类条件例如包括使用的一种适合的铜催化剂例如碘化铜(I)，在配体(例如，(+/-)-反式-1，2-环己二胺)存在下，在适合的碱(例如，K3PO4)的存在下，在适合的溶剂(例如，1，4-二噁烷)中，在适合的反应条件(例如，处于便利的温度下，典型的是在80℃和120℃之间变化，特别是100℃)下，持续一段时间以保证反应完成。
在反应方案13中，卤素被定义为Br或I并且所有其他变量如在化学式(I)中所定义的。
反应方案13
实验程序14
可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(VI)的化合物与具有化学式(VII)的适当的苯基/2-吡啶基卤化物(其中X是卤素，特别是溴或碘)的戈德堡偶联反应制备根据化学式(IV)的中间化合物。这样的条件包括例如在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在60℃与140℃之间或在100℃与140℃之间或在60℃与90℃之间变化，特别是110℃或75℃)，在一种适合的溶剂(如甲苯或甲苯和DMF的混合物)中，在一种配体(如N，N′-二甲基乙二胺)的存在下，在一种碱(如无机碳酸盐，例如碳酸钠(Na2CO3)或碳酸钾(K2CO3))的存在下，使用一种适合的铜(I)催化剂(如碘化铜(I))，持续一段时间以保证反应完成。可以商业获得或根据本领域已知的程序制备具有化学式(VII)的化合物。
可替代地，可以在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地是70℃)，在硝酸铈(IV)铵的存在下并且在一种惰性溶剂(如乙腈)中，经由具有化学式(VIII)的中间体与一种卤化剂(如碘)的卤化反应，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(IV)的中间化合物。
在反应方案14中，卤素被定义为Br或I并且所有其他变量如在化学式(I)中所定义的。
反应方案14
实验程序15
可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(IX-a)的化合物与具有化学式(VII)的适当的苯基/2-吡啶基卤化物(其中X是卤素，特别是溴或碘)的戈德堡偶联反应制备根据化学式(VIII)的中间化合物。这样的条件包括例如在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在100℃与140℃之间变化，特别是110℃)，在一种适合的溶剂(如甲苯或甲苯和DMF的混合物)中，在一种配体(如N，N′-二甲基乙二胺)的存在下，在一种碱(如无机碳酸盐，例如Na2CO3或K2CO3)的存在下，使用一种适合的铜(I)催化剂(如碘化铜(I))，持续一段时间以保证反应完成。可以商业获得或根据本领域已知的程序制备具有化学式(VII)的化合物。
可替代地，可以根据熟练人员已知的条件，通过具有化学式(IX-a)的化合物与具有化学式(VII)的适当的苯基/2-吡啶基卤化物(其中X是卤素，特别是氯)的铃木(Suzuki)偶联反应制备根据化学式(VIII)的中间化合物。这样的条件包括例如在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在100℃与140℃之间变化，特别是100℃)，在一种适合的溶剂(如1，4-二噁烷)中，在一种配体(如4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos))的存在下，在一种碱(碳酸铯)的存在下，使用一种适合的钯催化剂(如四(三苯基膦)钯(0))，持续一段时间以保证反应完成。
可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(如从15℃至80℃，典型地是80℃或从15℃至30℃)(取决于溶剂***)，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，例如在酸性介质(如盐酸)的存在下，去除具有化学式(X-a)的中间体中的保护基(例如Boc基团)，持续一段时间以保证反应完成，随后在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在0℃与40℃之间，特别是从15℃至30℃)，用一种碱(如Na2CO3、K2CO3或NaHCO3)处理，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(IX-a)的中间化合物。
可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在0℃与室温之间变化，特别是20℃)，在一种适合的惰性溶剂(如THF)中，在一种适合的三芳基膦(如三苯基膦)或一种适合的三烷基膦和一种适合的偶氮二甲酸二烷基酯试剂(如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有化学式(XII-a)的中间化合物与具有化学式(XI)的适当的醇之间的光延型反应，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(X-a)的中间化合物(其中Rx是C1-4烷基并且PG是一个保护基，例如Boc基团)。可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XI)的中间化合物和具有化学式(XII-a)的中间化合物。
在反应方案15中，Rx是C1-4烷基，PG是一种保护基例如Boc并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案15
实验程序16
可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(如从15℃至80℃，典型地是80℃或从15℃-30℃，或室温)(取决于溶剂***)，在一种惰性溶剂(如1，4-二噁烷或乙腈或乙酸乙酯(EtOAc))中，例如在酸性介质(如盐酸)的存在下，去除具有化学式(X-b)的中间体中的保护基(例如Boc基团)，持续一段时间以保证反应完成，随后在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地在0℃与40℃之间，特别是从15℃至30℃，或室温)，用一种碱(如Na2CO3、K2CO3或NaHCO3)处理，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(VI)的中间化合物(其中卤素被定义为Br或I)。
可以通过在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地从0℃变化至室温，例如20℃)，在一种适合的惰性溶剂(如THF)中，在一种适合的三芳基膦(如三苯基膦)或一种适合的三烷基膦和一种适合的偶氮二甲酸二烷基酯试剂(如偶氮二甲酸二叔丁酯或偶氮二甲酸二乙酯)的存在下，具有化学式(XII-b)的中间化合物与具有化学式(XI)的适当的醇之间的光延型反应，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(X-b)的中间化合物(其中卤素被定义为Br或I，Rx是C1-4烷基并且PG是一个保护基，例如Boc)。可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XI)的中间化合物。
可以在适合的反应条件下，如在适当的温度下(典型地是室温)，在一种惰性溶剂(如DCM)中，通过具有化学式(XII-a)的中间体与一种卤化剂(如N-碘代琥珀酰亚胺)的卤化反应，持续一段时间以保证反应完成而制备根据化学式(XII-b)的中间化合物(其中Rx是C1-4烷基)。可以商业获得具有化学式(XII-b)的中间化合物(其中Rx是甲基并且卤素是溴)并且该中间化合物是用于在根据在此描述的通用程序合成(包括大规模)多种具有化学式(I)的最终化合物中使用的特别优选的物质。可以商业获得或根据文献程序合成具有化学式(XII-a)的中间化合物。
在反应方案16中，卤素是溴或碘，Rx是C1-4烷基，PG是一个保护基(如例如Boc)，并且所有其他变量是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案16
为了获得这些化合物的HCl盐形式，可以使用本领域的普通技术人员已知的若干程序。在一个典型的程序中，例如可以将游离碱溶解于DIPE或Et2O中并且随后，滴加在2-丙醇中的6N HCl溶液、或在Et2O中的1N HCl溶液。将该混合物典型地搅拌10分钟，然后可以将该产物滤出。通常将HCl盐在真空中干燥。
本领域的普通技术人员将领会的是在上面描述的工艺中，可能需要通过保护基阻断中间化合物的官能团。在中间化合物的官能团被保护基阻断的情况下，在一个反应步骤后可以将其脱保护。
药理学
在本发明中提供的这些化合物是代谢型谷氨酸受体的负性别构调节物(NAM)，具体地它们是mGluR2的负性别构调节物。本发明的这些化合物似乎不结合至该受体的七个跨膜区内的谷氨酸识别位点、正构配***点，而是相反结合至别构位点。在谷氨酸的存在下，本发明的这些化合物减少mGluR2应答。预期在本发明中提供的这些化合物凭借其减少此类受体对谷氨酸的应答的能力作用于mGluR2，从而减弱该受体的应答。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
因此，本发明涉及一种用于作为药物而使用的根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药物组合物用于生产药物的用途。
本发明还涉及用于在治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症(通过mGluR2的别构调节物(特别是其负性别构调节物)的神经调节作用影响或协助其治疗或预防)中使用的一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药物组合物用于生产治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症(通过mGluR2的别构调节物(特别是其负性别构调节物)的神经调节作用影响或协助其治疗或预防)的药物的用途。
本发明还涉及用于在治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人类)与谷氨酸机能障碍有关的其治疗或预防通过mGluR2的负性别构调节物的神经调节作用影响或协助的各种神经障碍和精神障碍或减少其风险中使用的一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药物组合物。
而且，本发明涉及一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或根据本发明的药物组合物用于生产治疗、预防、改善、控制哺乳动物(包括人类)与谷氨酸机能障碍有关的其治疗或预防通过mGluR2的负性别构调节物的神经调节作用影响或协助的各种神经障碍和精神障碍或减少其风险的药物的用途。
具体地说，与谷氨酸机能障碍有关的神经障碍和精神障碍包括一种或多种以下中枢神经***病症或疾病：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种选自以下各项的组的精神障碍：精神***症(特别是在抗精神病稳定的患者中)、精神***症样障碍、***情感障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、以及物质诱导的精神障碍。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种选自以下各项的组的物质-相关性障碍：酒精依赖、酒精滥用、***依赖、***滥用、咖啡因依赖、咖啡因滥用、***依赖、***滥用、***依赖、***滥用、致幻剂依赖、致幻剂滥用、尼古丁依赖、尼古丁滥用、阿片样物质依赖、阿片样物质滥用、苯环利定依赖、以及苯环利定滥用。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种选自以下各项的组的心境障碍：重性抑郁障碍、抑郁、难治性抑郁症、心境恶劣障碍、循环性心境障碍、以及物质诱导的心境障碍。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种选自以下各项的通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍：智力迟钝、学习障碍、运动技能障碍、沟通障碍、注意力缺陷以及破坏性行为障碍(例如注意力缺陷/多动障碍(ADHD))。一种通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的另外的障碍是孤独性障碍。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种选自痴呆的组的认知障碍，特别是阿尔茨海默型的痴呆、血管性痴呆、归因于HIV病的痴呆、归因于头部创伤的痴呆、归因于帕金森病的痴呆、归因于亨丁顿病的痴呆、归因于皮克病的痴呆、归因于克雅氏病的痴呆、以及物质诱导的持续性痴呆。
具体地说，该中枢神经***障碍是一种遗忘障碍，例如物质诱导的持续性遗忘障碍。
如在上文已经提及的，术语“治疗”未必指示所有症状的全部消除，但是还可以指代在上面提及的任何障碍中的对症治疗。具体地说，可以治疗的症状包括但不限于记忆损伤(特别是在痴呆中或在重性抑郁障碍中)、年龄相关的认知减退、轻度认知损伤、以及抑郁症状。
在上面提及的障碍中，治疗痴呆、重性抑郁障碍、抑郁、难治性抑郁症、注意力缺陷/多动障碍以及精神***症(特别是在抗精神病稳定的患者中)是特别重要的。
第四版的美国精神病学协会的Diagnostic&Statistical Manual of MentalDisorders(精神障碍的诊断与统计学手册)(DSM-IV)为在此描述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域普通技术人员将意识到对于在此描述的神经障碍和精神障碍的可替代的术语表、疾病分类学，以及分类***是存在的，并且这些随着医学和科学的进步而发展。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学、以及分类***。例如，“美国精神病学协会：精神障碍的诊断与统计学手册，第五版，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国精神病学协会，2013”(DSM-5TM)利用以下术语，例如抑郁障碍，特别是重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、物质-药物-诱导的抑郁障碍；神经认知障碍(NCD)(重度和中度两者)，特别是归因于阿尔茨海默病的神经认知障碍、血管性NCD(例如表现为多发性梗死的血管性NCD)、归因于HIV感染的NCD、归因于创伤性.脑损伤(TBI)的NCD、归因于帕金森病的NCD、归因于亨丁顿病的NCD、额颞性NCD、归因于朊病毒病的NCD、以及物质/药物诱导的NCD；神经发育障碍，特别是智力残疾、特定的学习障碍、神经发育性运动障碍、沟通障碍、以及注意力缺陷/多动障碍(ADHD)；物质相关性障碍和成瘾性障碍，特别是酒精使用障碍、安非他明使用障碍、***使用障碍、***使用障碍、其他致幻剂使用障碍、烟草使用障碍、阿片样物质使用障碍、以及苯环利定使用障碍；精神***症谱系以及其他精神障碍，特别是精神***症、精神***症样障碍、***情感障碍、妄想性障碍、短时精神障碍、物质/药物诱导的精神障碍；躯体症状障碍；嗜睡障碍；以及循环性心境障碍(该障碍在DSM-5TM下落在双极和相关障碍分类下)。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。另外的神经发育障碍包括自闭症谱系障碍(ASD)，根据DSM-5TM这种障碍涵盖先前通过术语早期幼儿自闭症、儿童期自闭症、卡纳自闭症(Kanner’s autism)、高功能自闭症、非典型自闭症、未以另外的方式指明的广泛性发育障碍、儿童期崩解性障碍(childhooddisintegrative disorder)、以及亚斯伯格障碍(Asperger’s disorder)而已知的障碍。具体地说，该障碍是自闭症。与ASD相关的指示语包括个体具有遗传性障碍，例如雷特综合征(Rett syndrome)或脆性X综合征的那些。
所以，本发明还涉及一种用于在上文提及的任何一种疾病的治疗中使用的根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种用于在治疗上文提及的任何一种疾病中使用的根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种用于治疗或预防(特别是治疗)在上文提及的任何一种疾病的根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、或其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于生产治疗或预防在上文提及的任何一种疾病病症的药物的用途。
可以将本发明的化合物给予哺乳动物、优选地人类以便治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。
鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供了一种治疗患有在上文中提及的任何一种疾病的温血动物(包括人类)的方法，以及一种预防温血动物(包括人类)免于在上文中提及的任何一种疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予(即全身性给予或局部给予，优选口服给予)一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，特别是具有化学式(I)的化合物或其立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗在上文中提及的任何一种疾病的方法，该方法包括向一位对其有需要的受试者给予一个治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域的普通技术人员将意识到本发明的NAM的治疗有效量是一个足以调节mGluR2的活性的量，并且意识到这个量除了别的因素外取决于疾病的类型、处于治疗配方中的化合物的浓度、以及患者的病情而变化。通常，有待作为用于治疗在其中mGluR2的调节是有益的疾病(例如在此描述的这些障碍)的治疗剂而给予的NAM的量将就事论事地由主治医师决定。
通常，适合的剂量是导致在治疗部位处的NAM的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM的范围内的剂量。为了获得这些治疗浓度，对治疗有需要的患者似乎将每天被给予以下的有效治疗量：约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，优选从约0.01mg/kg至约25mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约2.5mg/kg体重，甚至更优选从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重，更优选从约0.1至约0.5mg/kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此还被称为活性成分)的量将(当然在-就事论事-的基础上变化)随着具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病症、以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在进入之前配制根据本发明的化合物。如下文中所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可用的成分来制备。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中组合利用，其中与任一药物单独使用相比，这些药物组合在一起更安全或更有效。此类组合的实例包括本发明的化合物与一种或多种抗精神病药物、NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)、NR2B拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、加兰他敏、毒扁豆碱以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神经递质再摄取抑制剂的此类组合。具体的组合包括本发明的化合物与抗精神病药组合，或本发明的化合物与美金刚和/或NR2B拮抗剂组合。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗在其中mGluR2受体的调节是有益的疾病(例如在此描述的障碍)的组合物。虽然活性成分有可能单独进行给予，但优选的是将其以药物组合物形式呈现。相应地，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成分的一个治疗有效量的根据本发明的化合物，特别是一种根据化学式(I)的化合物、其N-氧化物、药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构形式，更特别是一种根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构形式。载体或稀释剂必须在与组合物的其他成分相容的意义上是“可接受的”并且对其接受者是无害的。
可以将根据本发明的化合物配制成用于给予目的的多种药物形式，特别是根据化学式(I)的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及立体化学异构形式，更特别是根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物以及立体化学异构形式、或其任何亚组或组合。作为适当的组合物，可以提及通常用于全身性给予药物的所有组合物。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真纳罗(Gennaro)等人，雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其参看部分8：药物制剂及其生产(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的那些方法。为了制备本发明的药物组合物，将一个治疗有效量的具体化合物(任选地处于盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂充分混合而组合，该载体或稀释剂取决于给药所希望的制剂形式可以采用多种形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于口服给予、局部给予、直肠给予、或经皮给予，通过肠胃外注射或通过吸入的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如像悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如像淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为给予容易，所以口服给予是优选的，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，该载体通常将包括至少占大部分的无菌水，但也可以包括其他成分，例如用以辅助溶解性的表面活性剂。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂给予。
为了便于给药和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利 的。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量 的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效 果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮剂以及类似剂型，茶匙剂 (teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)及其分离多倍剂。
既然根据本发明的化合物是可口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的辅助化合物的药物组合物是尤其有利的。
为了增强具有化学式(I)的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。辅助溶剂(诸如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
可以与载体物质组合以生产一种单一剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类、以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，适合本发明的这些化合物的单位剂量可以，例如，优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量在1mg至约100mg之间。此类单位剂量可以一天给予超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选地每天1或2次，使得对于70kg成人而言，每次给予的总剂量范围在每kg受试者体重0.001至约15mg。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月份，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；***率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次的、并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放(time-release)的胶囊或片剂。延时释放(time-release)效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他己知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下可能有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医生结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节、或终止治疗。
如已经提及的，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的化合物以及一种或多种用于作为药物而使用或用于在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中使用的其他药物。还想到了这样的一种组合物用于生产药物的用途以及这样的一种组合物用于生产治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险的药物的用途。本发明还涉及一种根据本发明的化合物和一种选自以下各项的组的另外的药物的组合：抗精神病药；NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)；NR2B拮抗剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、加兰他敏、毒扁豆碱以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神经递质再摄取抑制剂。具体地说，本发明还涉及一种根据本发明的化合物和一种或多种抗精神病药的组合，或涉及一种根据本发明的化合物和美金刚和/或一种NR2B拮抗剂的组合。本发明还涉及用于作为药物而使用的这样的一种组合。本发明还涉及一种产品，该产品包括(a)一种根据本发明的化合物、其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，特别是其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及(b)一种选自以下各项的另外的组分：抗精神病药、NMDA受体拮抗剂(例如美金刚)、NR2B拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或一种或多种抗抑郁神经递质再摄取抑制剂，作为用于在治疗或预防哺乳动物(包括人)的其治疗或预防通过mGluR2别构调节物(特别是负性mGluR2别构调节物)的神经调节作用影响或协助的病症中同时、分开或顺序使用的组合制剂。更具体地说，该另外的组分(b)选自一种或多种抗精神病药或美金刚和/或一种NR2B拮抗剂。这样的一种组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单个制剂中，或它们可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起各自存在于单独的制剂中。
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
化学
用于制备本发明的化合物的一些方法展示于以下实例中。除非另外指出，否则所有起始物质都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
在下文中，“aq.”意指水性；“BEH”意指桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物；“Boc”或“BOC”意指叔丁氧基羰基；“BINAP”意指(1，1’-联萘-2，2’-二基)双(二苯基膦)；“CI”意指化学电离；“CSH”意指表面带电杂化物；“conc.”意指浓缩(的)；“DAD”意指二极管阵列检测器；“DAST”意指三氟化二乙氨基硫；“DIPEA”意指二异丙基乙胺；“dil.”意指稀释(的)；“THF”意指四氢呋喃；“Et3N”意指三乙胺；“DIPE”意指二异丙醚；“DMF”意指N，N-二甲基甲酰胺；“Et2O”意指二***；“EtOAc”意指乙酸乙酯；“DCM”意指二氯甲烷；“DMSO”意指二甲亚砜；“HSS”意指高强度二氧化硅；“L”意指升；“LRMS”意指低分辨质谱/光谱；“Pd2(dba)3”意指三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；“Pd(PPh3)4”意指四(三苯基膦)钯(0)；“Pd(OAc)2”意指乙酸钯(II)；意指苯并***-1-基-氧基-三(吡咯烷)六氟磷酸鏻并且是默克公司(Merck KGaA)的注册商标；“Xantphos”意指4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨；意指溴三吡咯烷六氟磷酸鏻并且是默克公司的注册商标；“HATU”意指2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯；“HPLC”意指高效液相色谱；“HRMS”意指高分辨质谱/光谱；“mL”或“ml”意指毫升；“NH4Ac”意指乙酸铵；“EtOH”意指乙醇；“ES”意指电喷射；“iPrOH”意指异丙醇；“iPrNH2”意指异丙胺；“MeOH”意指甲醇；“MeCN”意指乙腈；“MSD”意指质量选择检测器；“eq”意指当量；“RP”意指反向；“rt”或“RT”意指室温；“M.p.”意指熔点；“min”意指分钟；“h”意指小时；“s”意指秒；“TOF”意指飞行时间；“TEA”意指三乙胺；“QTOF”意指四极杆飞行时间；“quant.”意指定量的；“sat.”意指饱和的；“SFC”意指超临界流体色谱；“SM”意指起始物质；“sol.”意指溶液；“SQD”意指单四极杆检测器；“UPLC”意指超高效液相色谱。
微波辅助的反应是在单模式反应器InitiatorTMSixty EXP微波反应器(拜泰齐公司(Biotage AB))中或在多模式反应器MicroSYNTH Labstation(迈尔斯通公司(Milestone)))中进行的。
在来自ThalesNano纳米技术公司(ThalesNano Nanotechnology Inc.)的一个连续流氢化器中进行氢化反应。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司)。使用来自不同销售商的易连接柱，在不规则凝胶(正向一次性使用的快速柱)上，在不同的快速***上，进行自动快速柱色谱法。
核磁共振(NMR)：对于许多化合物来说，将1H NMR光谱用标准脉冲序列在BrukerAvance III、在Bmker DPX-400或在Bruker AV-500光谱仪上进行记录，分别在400MHz和500MHz处进行操作。化学位移(δ)以来自用作内标的四甲基硅烷(TMS)的低场的百万分率(ppm)报导。
在配备有VCD型号PMA 37的FTIR Equinox光谱仪(布鲁克公司(Bruker)，德国)上以4em-1分辨率记录IR和VCD光谱。使用低通滤波器(＜1830cm-1)、BaF2偏光器、以50Hz的频率振荡的ZnSe光弹调制器(希德仪器(Hinds instruments)PEM-90)以及1mV的Lock-In放大器(SRS-SR830DSP)。将样品溶解于CD2Cl2中并放置在具有0.09mm特氟龙垫片的可拆卸KBr池中(1h收集时间)。使用OPUS软件(布鲁克公司，德国)进行光谱处理。
使用宏模型在分子力学水平上进行彻底的构象检索，从而以OPLS-2005力场进行混合扭转/低模取样。用模拟二氯甲烷溶剂的泊松-波尔兹曼(Poisson-Boltzmann)连续溶剂化模型使用捷豹(Jaguar)在B3LYP/6-31G**水平上优化定位的最小值。使用10kJ/mol区间内的所有构象模拟VCD和IR光谱。使用捷豹在相同的B3LYP/6-31G**水平下计算偶极和旋转强度。
中间化合物的制备
中间体1(I-1)
向在EtOH(20mL)中的1-H-吡唑-3-甲酸(1.93g，17.22mmol)的溶液中添加硫酸(10mL，187.6mmol)。将该混合物在90℃搅拌15h，然后允许将其冷却至室温并且在真空中蒸发溶剂。将该残余物倾倒进水中并且用K2CO3碱化该溶液并且用EtOAc进行萃取。将该有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-1(2.28g，93％纯度，94％)，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
中间体2(I-2)
将中间体I-1(100g，0.68mol)和N-碘代琥珀酰亚胺(213.5g，0.95mol)溶解于DCM(2L)中。将该混合物在室温下搅拌24h。用Na2S2O3的饱和溶液和Na2CO3的饱和溶液处理该混合物并用DCM进行萃取。将该有机层分离、干燥(MgSO4)、过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-2(160g，85％)。
中间体3(I-3)
在0℃下，在氮下，向在DCM(50mL)中的(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇的搅拌溶液中添加在DCM(50mL)中的二碳酸二叔丁酯(58.1g，266.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h。将该混合物用冷水稀释并且用DCM进行萃取。将该有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈无色油状物的中间体I-3(47g，定量的)。将该产物不进行进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体4(I-4)
在氮下，向在THF(56mL)中的中间体I-2(3g，11.28mmol)、中间体I-3(4.44g，22.55mmol)以及三苯基膦(5.32g，20.3mmol)的搅拌溶液中添加二叔丁基偶氮二羧酸酯(4.67g，20.3mmol)。将该混合物在室温下搅拌5h。在真空中蒸发该溶剂并且与DIPE研磨该粗产物。将该固体过滤并且在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱(二氧化硅；在EtOAc在庚烷中，0/100至30/70)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以给出呈无色油状物的中间化合物I-4(4.9g，91％纯度，93％)。
中间体5(I-5)
遵循针对中间体I-4描述的类似途径合成中间化合物I-5。起始于中间体I-1(25.82g，184.25mmol)和中间体I-3(47.16g，239.5mmol)，获得呈黄色油状物的中间化合物I-5(123g，定量的)，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
中间体6(I-6)
向在乙腈(20mL)中的中间体I-4(4.2g，9.63mmol)溶液中添加在1，4-二噁烷(10mL，40mmol)中的4M HCl溶液。将该混合物在80℃下搅拌2h。在真空中蒸发该溶剂以产生中间化合物I-6(3.5g，97％)。
中间体7(I-7)
遵循针对中间体I-6描述的类似途径合成中间化合物I-7。起始于中间体I-5(54.79g，184.25mmol)和在1，4-二噁烷(415mL，1.66mol)中的4M HCl溶液，获得呈白色固体的中间化合物I-7(32.5g，82％纯度，75％)，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
中间体8(I-8)
将作为HCl盐的中间体I-6(180g，350.4mmol)溶解于NaHCO3的饱和溶液(2L)中。将该混合物在室温下搅拌12h。将该混合物用水稀释并且用DCM进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。然后用叔丁基甲基醚洗涤该残余物，以产生中间化合物I-8(92g，90％)。
中间体9(I-9)
遵循针对中间体I-8描述的类似途径合成中间化合物I-9。起始于中间体I-7(32.5g，139.1mmol)，获得呈固体的中间化合物I-9(14.8g，70％)。
中间体10(I-10)
遵循针对I-3描述的类似途径合成中间化合物I-10。从1-氨基-3-甲氧基-2-丙醇(2.3g，21.876mmol)起始，并且引入一个纯化步骤(快速柱色谱(二氧化硅；MeOH在DCM中0/100至5/95))，获得I-10(3.1g，69％)。
中间体11(I-11)
在氮气下，在0℃下，向在THF(80mL)中的I-1(1.78g，12.671mmol)、中间体I-10(3.12g，15.21mmol)以及三苯基膦(8.31g，31.68mmol)的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二叔丁酯(7.30g，31.68mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h。蒸发该溶剂并且用DIPE处理剩余物，过滤该固体并且在真空中蒸发滤液。通过快速柱色谱(二氧化硅；在EtOAc在庚烷中，0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以给出中间化合物I-11(4g，96％)。
中间体12(I-12)
向在MeCN(55.3mL)中的I-11(4g，12.22mmol)的溶液中添加HCl(4M，在二噁烷中，15.3mL，61.1mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h。在真空中蒸发混合物，以给出中间化合物I-12(2.77g)，将其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
中间体13(I-13)
向在MeOH(14.20mL)中的中间体I-12(2.77g，12.19mmol)的溶液中添加NaHCO3(饱和水性溶液，40mL)。将该混合物在室温下搅拌16h。将该混合物用水稀释并用DCM、EtOAc以及THF/EtOAc 1∶1进行萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中蒸发溶剂，以给出中间化合物I-13(1.92g)，将其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
还通过在1，4二噁烷(0.5L)和水(0.2L)的混合物中的中间体I-12(48g，52.44mmol，25％纯度)和Na2CO3(53g，0.5mol)的反应制备中间体I-13。将该混合物在室温下搅拌16h。用水稀释该混合物并且用DCM进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过柱色谱(二氧化硅；EtOAc在石油醚中，1/10至10/0)纯化粗产物。收集希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间化合物I-13(6.22g，64％)。
中间体14(I-14)
将在甲苯(150mL)中的中间体I-9(5g，33.01mmol)、碘化铜(I)(3.78g，19.85mmol)以及K2CO3(9.14g，66.15mmol)的混合物氮冲洗几分钟。然后，添加4-溴苯并三氟化物(9.3mL，66.1mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(2.1mL，19.8mmol)。在氮下，将该混合物在室温下搅拌10min并且然后在100℃下搅拌16h。然后，添加DMF(20mL)并且将该混合物在100℃下搅拌8h。然后，添加水、氨的浓缩溶液和DCM。将有机层分离、干燥(Na2S04)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至50/50)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈淡黄色油状物的中间化合物I-14(9.6g，98％)。
以类似于针对I-14描述的程序合成以下中间体：
(*)还使用亚硝酸叔丁酯作为试剂，从I-16，根据以下描述的程序制备中间体I-25。
(**)还使用2-溴-5-(三氟甲基)吡啶作为试剂，根据以下针对I-35描述的程序制备中间体I-28。
(＊)中间体25(I-25)
在60℃下，向在MeCN(10mL)中的CuCl2(625mg，4.646mmol)和LiCl(492mg，11.616mmol)的悬浮液中添加亚硝酸叔丁酯(4.5mL，37.52mmol)并且将混合物在60℃下搅拌10min。然后，缓慢添加MeCN(20mL)中的中间体I-16(1.43g，3.872mmol)。将反应在60℃下搅拌16h。然后，将它冷却至0℃并用稀释的HCl溶液淬灭，并且用DCM萃取(2x)。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至20/80)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中浓缩溶剂，以产生呈黄色固体的中间体I-25(783mg，69％)。
中间体32(I-32)
向在1，4-二噁烷(30mL)中的3-氨基-2，6-二氯吡啶(3g，18.4mmol)的搅拌溶液中添加甲醇钠(25wt.％在MeOH中，3.7mL，64.8mmol)。在微波辐射下，将该混合物在140℃下搅拌20min。将该混合物用NH4Cl饱和溶液和水进行处理并且搅拌30min。然后将该混合物用Et2O萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩溶剂，以产生呈棕色固体的中间化合物I-32(3.09g，定量)，将其用于下面的步骤而无需进一步纯化。
中间体33(I-33)
在0℃下，向在MeCN(600mL)中的碘化铜(I)(7.86g，41.3mmol)和亚硝酸叔丁酯(48mL，41.3mmol)的悬浮液中，缓慢添加在MeCN(600mL)中的中间体I-32持续5min。将该混合物在0℃下搅拌1h。然后，将它在65℃下搅拌1h。将粗品用硅藻土过滤。用水稀释该混合物并且用Et2O进行萃取。将该有机相分离、干燥(Na2SO4)、过滤并且在真空中浓缩溶剂，以产生呈棕色油状物的中间化合物I-33(7.96g，71％)，将其用于接下来的步骤而无需任何进一步纯化。
中间体34(I-34)
向在DMF(60mL)中的中间体I-33(7.96g，29.53mmol)和氟磺酰基二氟乙酸甲酯(8.6mL，67.9mmol)的搅拌悬浮液中添加碘化铜(I)(8.44g，44.3mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16h。将粗品通过硅藻土过滤。将该混合物用Et2O进行稀释并且用NH4Cl的饱和溶液进行洗涤。将该有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并小心地在真空中蒸发溶剂(无需加热)，以产出中间化合物I-34(8.92mg，55％纯，78％)。
中间体35(I-35)
在密封试管中并且在氮气下，向在1，4-二噁烷(140mL)中的中间体I-9(5.74g，37.98mmol)、中间体I-34(14.88g，37.98mmol)、Xantphos(4.40g，7.60mmol)、Cs2CO3(24.75g，75.958mmol)的搅拌悬浮液中添加Pd(PPh3)4(4.39g，3.798mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16h。通过硅藻土衬垫过滤该混合物并且用DCM进行洗涤。在真空中蒸发有机层。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至50/50)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中浓缩。然后，再次通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至20/80)纯化产物。将所希望的级分进行收集并且在真空中进行浓缩，以产生呈棕色油状物的中间化合物I-35(5.52g，44％)，该化合物当在室温下静置时固化。
以类似于针对I-35描述的程序合成以下中间体：
中间体36(I-36)
在0℃下，在氮气下，向在DCM(30mL)中的中间体I-17(1.71g，5.26mmol)的搅拌溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基-三氟化硫(4.85mL，26.33mmol)。允许将混合物加温至室温并在室温下搅拌17h。然后将其用NaHCO3饱和溶液在0℃下处理并用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至30/70)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中进行浓缩，以产生呈无色油状物的中间化合物I-36(1.1mg，64％)，该化合物当在室温下静置时固化。
中间体37(I-37)
向在MeCN(350mL)中的中间体I-14(19.2g，65.0mmol)和硝酸铈(IV)铵(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。将该混合物在70℃下搅拌1h。然后，用EtOAc稀释该混合物并且用Na2S2O3的饱和溶液和盐水进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。用DIPE沉淀该残余物并且然后通过短开放柱色谱(二氧化硅，DCM)、然后通过快速柱色谱(二氧化硅；在庚烷中的DCM，50/50至100/0)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生呈固体的中间化合物I-37(24.8g，90％)。
以类似于针对中间体I-37描述的程序合成以下中间体：
中间体56(I-56)
在密封管中并且在氮下，向在脱气甲苯(10mL)中的中间体I-37(500mg，1.187mmol)、Pd2(dba)3(109mg，0.119mmol)、BINAP(221mg，0.356inmol)以及叔丁醇钠(205mg，2.137mmol)的搅拌悬浮液中添加二苯甲酮亚胺(0.398mL，2.374mmol)。将该混合物在90℃下搅拌7h。将混合物用EtOAc稀释并通过硅藻土衬垫过滤。在真空中蒸发该滤液。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至100/0和MeOH中的7M氨溶液在DCM中0/100至3/97)纯化粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在庚烷中，0/100至70/30)再次纯化残余物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色蜡状物的中间化合物I-56(370mg，65％)。
以类似于针对中间体I-56描述的程序合成以下中间体：
中间体70(I-70)
在密封管中，在氮下，向在1，4-二噁烷(80mL)中的中间体I-53(4g，8.865mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.25g，10.64mmol)、(+/-)-反式-1，2-环己二胺(0.11mL，0.886mmol)以及K3PO4(3.76g，17.73mmol)的搅拌悬浮液中添加碘化铜(I)(170mg，0.886mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16h。添加另外的氨基甲酸叔丁酯(0.52g，4.43mmol)、碘化铜(I)(68mg，0.354mmol)、(+/-)-反式-1，2-环己二胺(43μL，0.354mmol)以及K3PO4(1.51g，7.092mmol)并且将混合物在120℃下搅拌20h。将混合物通过硅藻土衬垫过滤，用EtOAc洗涤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在庚烷中，50/50至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈米色固体的中间化合物I-70(2.15g，55％)。
以类似于针对中间体I-70描述的程序合成以下中间体：
中间体73(I-73)
将HCl(1M水溶液，6.6mL，6.6mmol)添加至1，4-二噁烷(6mL)中的中间体I-56(370mg，0.780mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释并用Na2CO3饱和溶液碱化。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色油状物的中间化合物I-73(226mg，93％纯的，89％)。
遵循类似于针对中间体I-73描述的程序，还合成以下化合物：
中间体87(I-87)
将HCl(4M，在1，4-二噁烷中，12.2mL，48.817mmol)添加至1，4-二噁烷(25mL)中的中间体I-70(2.15g，4.88mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在70℃下搅拌1h。在真空下蒸发溶剂。将残余物用Na2CO3饱和溶液碱化并用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈米色固体的中间化合物I-87(1.5g，90％)。
遵循类似于针对中间体I-87描述的程序，还合成以下化合物：
中间体90(I-90)
向中间体I-54(150mg，0.331mmol)、叠氮化钠(64mg，0.993mmol)、碘化铜(I)(31mg，0.165mmol)以及碳酸钠(70mg，0.662mmol)的混合物中添加DMSO(1.9mL)。将混合物用氮冲洗几分钟。添加N，N′-二甲基乙二胺(35μL，0.331mmol)并且将混合物在40℃下搅拌20h。将混合物倾倒进稀释的NH4OH溶液中并用EtOAc萃取(x2)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至40/60)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色泡沫的中间化合物I-90(40mg，85％纯的，29％)。
遵循类似于针对中间体I-90描述的程序，还合成以下化合物：
中间体93(I-93)
在0℃下，向在THF(50mL)中的6-氨基-4-甲基烟酸甲酯(650mg，3.911mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(33mg，0.274mmol)的搅拌溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.02g，4.693mmol)。允许将该混合物加温至室温并且搅拌16h。在室温下添加另外的二碳酸二叔丁酯(0.68g，0.683mmol并且将混合物在室温下再搅拌24h。在真空中蒸发溶剂并且将残余物溶解于DCM中并用HCl 0.5N、水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-93(0.8g，85％纯的，62％)。
中间体94(I-94)
在密封管中并且在氮下，向在脱气的1，4-二噁烷(10mL)中的2-氯-6-甲基吡啶-4-甲酸甲酯(500mg，2.694mmol)、Pd(OAc)2(121mg，0.538mmol)、BINAP(503mg，0.808mmol)以及Cs2CO3(1.75g，5.387mmol)的搅拌悬浮液中添加二苯甲酮亚胺(0.904mL，5.387mmol)。将该混合物在80℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc/MeOH稀释并通过硅藻土过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至20/80，然后是二氧化硅，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)纯化粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色油状物的中间化合物I-94(790mg)。
中间体95(I-95)
在0℃下并且在氮下，向在无水THF(3mL)中的中间体I-73(90mg，0.29mmol)和2-(叔丁氧基羰基氨基)噻唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.33mmol)的搅拌溶液中添加双(三甲基硅基)胺基锂(1M，在THF中，1mL，1.015mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min并在室温下搅拌3h。通过添加NH4Cl饱和溶液将反应淬灭并用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至70/30)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-95(70mg，45％)。
遵循类似于针对中间体I-95描述的程序，还合成以下化合物：
中间体102(I-102)
将DMF(4mL)中的中间体I-73(160mg，0.515mmol)、5-硝基-3-吡唑甲酸(97mg，0.619mmol)、HATU(333mg，0.876mmol)以及DIPEA(135μL，0.773mmol)的混合物在室温下搅拌20h。将混合物稀释于DCM中并用NH4Cl饱和溶液洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；MeOH中的7N氨溶液在DCM中，0/100至10/90)纯化粗产物。收集希望的级分，在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色固体的中间化合物I-102(136mg，86％纯的，50％)。
遵循类似于针对中间体I-102描述的程序，还合成以下化合物：
中间体104(I-104)
将MeCN(5mL)中的3-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(173999-17-2，591mg，2.926mmol)、氰化锌(687mg，5.852mmol)和Pd(PPh3)4(220mg，0.190mmol)添加至密封管中。在微波辐射下，将该混合物在150℃搅拌30min。将粗产物通过硅藻土衬垫过滤并在真空中浓缩溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至50/50)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-104(440mg，96％)。
中间体105(I-105)
将NaOH(10％，在水中，5.4mL)添加至密封管中的EtOH(7.2mL)中的中间体I-104(430mg，2.902mmol)的搅拌悬浮液中。将混合物在115℃下搅拌3h并在真空中蒸发溶剂。将残余物用DCM稀释并且用水洗涤。将水层用HCl 3N酸化直到pH 2.0并且然后用EtOAc和丁醇萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-105(227mg，41％)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体106(I-106)
将LiOH(34mg，1.417mmol))溶解于蒸馏水(0.013mL，0.709mmol)中并在室温下，添加至THF(1mL)中的噁唑-2-甲酸乙酯(100mg，0.709mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在室温下搅拌4h。在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的中间化合物I-106(84mg，定量的)，将其用于下一步骤而无需进一步纯化。
中间体107(I-107)
在80℃，0.1mL/min(各自)，Rt＝5min下，将THF(18mL)中的2，5-二氯异烟酸甲酯(623585-74-0，894mg，4.34mmol)和甲苯(12.7mL)中的二甲基锌(2M，在甲苯中，5.3mL，10.6mmol)两种溶液使用注射泵泵送通过包含DPP-Pd(800mg，0.26mmol/g)的柱。将出口溶液收集在水上并在真空中蒸发溶剂。将粗品用水稀释并用DCM萃取并用水洗涤(3x)。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以产生呈无色油状物/固体的中间化合物I-107(481mg，67％)。
中间体117(I-117)
将硫酸(0.37mL)中的6-氨基-5-甲基-吡啶-3-甲腈(31mg，0.23mmol)的溶液在室温下搅拌3天。将混合物倾倒在冰上并且然后将它谨慎地用NH4OH碱化。将该混合物用EtOAc进行萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以产生呈米色固体的中间化合物I-117(50mg，100％)。
遵循类似于针对中间体I-117描述的程序，还合成以下化合物：
中间体118(I-118)
遵循针对中间体I-3描述的类似途径合成中间化合物I-118。起始于(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇(13.24g，176.31mmol)，获得呈无色油状物的中间化合物I-118(32.4g，定量的)，将其用于以下步骤而无需进一步纯化。
中间体119(I-119)
遵循针对中间体I-4描述的类似途径合成中间化合物I-119。起始于中间体I-1(10g，71.36mmol)和中间体I-118(15.79g，85.63mmol)，获得呈黄色油状物的中间化合物I-119(42.86g，49％纯度，定量的)，将其用于以下步骤而无需进一步纯化。
中间体120(I-120)
将HCl(4M，在二噁烷中，76mL，303.67mmol)添加至MeCN(154.6mL)中的I-119(42.86g，70.62mmol，49％纯度)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌18h。在真空中蒸发混合物。将残余物溶解于1，4-二噁烷(50mL)中并添加另外的HCl(4M，在二噁烷中，57mL，229.52mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3h并且然后在真空中蒸发。将粗产物溶解于NaHCO3(饱和水溶液，203mL)中并在室温下搅拌20h。将混合物用DCM萃取并将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物用Et2O研磨，以产生呈白色固体的中间化合物I-120(7.41g，69％)，将其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
中间体123(I-123)
遵循针对中间体I-4描述的类似途径合成中间化合物I-123。起始于中间体I-2(2g，7.52mmol)和N-(叔丁氧基羰基)乙醇胺(1.28mL，8.27mmol)，获得中间化合物I-123(3.5g，79％纯度，定量的)，将其用于以下步骤而无需进一步纯化。
中间体124(I-124)
将HCl(4M，在二噁烷中，32.07mL，128.29mmo)添加至1，4-二噁烷(25mL)中的I-123(3.5g，8.55mmol，79％纯度)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌5h。在真空中部分地蒸发混合物并且将残余物用NaHCO3(10％水溶液，40mL)稀释并在室温下搅拌2h。用水稀释该混合物并且用DCM进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物用Et2O研磨，以产生呈白色固体的中间化合物I-124(0.6g，27％)，将其用于下一步骤而无需任何进一步纯化。
中间体125(I-125)
将甲苯(8.6mL)和DMF(1.15mL)的混合物中的中间体I-124(500mg，1.9mmol)、碘化铜(I)(110mg，0.57mmol)和K2CO3(530mg，3.8mmol)的混合物氮冲洗几分钟。然后，添加4-碘苯并三氟化物(1.03g，3.8mmol)和N，N′-二甲基乙二胺(0.061mL，0.57mmol)。将混合物在氮下在75℃下搅拌16h。通过硅藻土过滤该混合物并且用DCM进行洗涤。在真空中蒸发滤液并通过快速柱色谱(二氧化硅；MeOH在DCM中，0/100至5/95)纯化粗产物。收集希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间化合物I-125(200g，26％)。
中间体132(I-132)和133(I-133)
通过手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250x30mm，流动相：94.5％CO2，5.5％MeOH)纯化中间化合物I-13(4.7g，25.94mmol)，以产生中间化合物I-132(2.16g，46％)和中间化合物I-133(2.11g，45％)。
中间体138(I-138)
在-35℃下，将DAST(1.0M，在DCM中，75μL，0.61mmol)添加至DCM(1mL)中的2-(羟基甲基)-6-甲基-吡啶-4-甲腈(70mg，0.47mmol)的搅拌溶液中。将混合物在-35℃下搅拌30min。然后，添加另外的DAST(1.0M，在DCM中，40.5μL，0.33mmol)并在-35℃下再搅拌1h。在-35℃下，将混合物用NaHCO3饱和溶液处理并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在庚烷中，5/95至60/40)纯化该粗产物。收集希望的级分并且在真空中蒸发溶剂，以产生中间化合物I-138(12mg，17％)。
最终化合物的制备
实例1(E-1)6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号1)
制备自中间体I-81：经2h，向在DMF(5mL)中的中间体I-81(310mg，0.899mmol)、(1169mg，2.248mmol)和Et3N(0.436mL，3.147mmol)的溶液中分部分地添加6-氨基烟酸(310mg，2.248mmol)。将反应在室温下搅拌6h并且然后在80℃下搅拌9h。用水稀释该混合物并且用DCM进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生不纯的产物，将其通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm；流动相：梯度从水中的60％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，40％MeCN至水中的43％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，57％MeCN)进一步纯化，从而产生呈白色固体的最终化合物化合物编号1(161mg，38％)。
制备自中间体I-96：将HCl(1M，在水中，39.6mL，39.6mmol)添加至1，4-二噁烷(120mL)中的中间体I-96(2.8g，4.95mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在70℃下搅拌2.5h。在真空中蒸发溶剂并将残余物用Na2CO3饱和溶液碱化并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分，在真空中蒸发溶剂并在50℃将残余物用DIPE研磨，然后用MeOH研磨。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至100/0)纯化不纯的级分。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂并用DIPE/MeOH研磨残余物，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号1(1.49g，64％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.72(d，J＝6.7Hz，3H)4.01(dd，J＝12.5，8.3Hz，1H)4.20(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)4.66-4.76(m，1H)5.00(br.s.，2H)6.52(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)7.39-7.44(m，1H)7.59(d，J＝1.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.6Hz，1H)7.95(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)8.45(s，1H)8.70(d，J＝2.1Hz，1H)9.56(br.s，1H)。
实例2(E-2)N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物编号101)
向DMF(6mL)中的中间体I-81(150mg，0.435mmol)、5-甲基烟酸(71mg，0.522mmol)和HATU(281mg，0.739mmol)的搅拌溶液中添加DIPEA(0.114mL，0.652mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。在真空中蒸发溶剂并将混合物用DCM稀释并用NH4Cl饱和溶液洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在EtOAc在庚烷中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生一种残余物，将其通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm 5μm)，流动相：梯度从水中的60％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，40％MeCN至水中的43％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，57％MeCN)再次纯化并且然后用Et2O研磨，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号101(95mg，47％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.74(d，J＝6.4Hz，3H)2.46(s，3H)4.03(dd，J＝12.6，8.2Hz，1H)4.22(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)4.69-4.78(m，1H)7.43(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.60(d，J＝2.0Hz，1H)7.80(d，J＝8.7Hz，1H)8.08(s，1H)8.47(s，1H)8.63(br.s.，1H)9.00(br.s.，1H)9.74(br.s，1H)。
还可遵循与针对E-2所描述的程序类似的程序，合成以下化合物：
(*)还根据程序E-14，通过化合物化合物编号165的反应制备此化合物；(**)通过6-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-5-甲基-3-吡啶甲酸甲酯与THF/水中的LiOH的反应制备；(***)还根据程序E-7，通过中间体I-135和6-氨基烟酰胺的反应制备此化合物。
实例3(E-3)N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噁唑-2-甲酰胺(化合物编号63)
将DMF(4mL)中的中间体I-73(146mg，0.472mmol)、中间体I-106(84mg，0.709mmol)和HATU(305mg，0.803mmol)的混合物在室温下搅拌20h。将混合物用DCM稀释并用NH4Cl饱和溶液洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在庚烷中，30/70至70/30)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号63(62mg，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝6.5Hz，3H)4.03(dd，J＝12.6，8.0Hz，1H)4.23(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)4.68-4.78(m，1H)7.28(d，J＝0.7Hz，1H)7.54(br.d，J＝8.3Hz，2H)7.72(br.d，J＝8.6Hz，2H)7.83(d，J＝0.7Hz，1H)8.43(s，1H)10.37(br.s，1H)。
实例4(E-4)6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号8)
从中间体I-101：将HCl(1M，在二噁烷中，14mL，56mmol)添加至1，4-二噁烷(50mL)中的中间体I-101(3.158g，5.596mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在70℃下搅拌4h。在真空中蒸发溶剂并将残余物用Na2CO3饱和溶液碱化并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分，在真空中蒸发溶剂并用Et2O和几滴DCM研磨残余物。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至90/10)纯化不纯的级分。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂并将残余物从EtOAc/MeOH的混合物中研磨出并从热MeOH中结晶出，以产生呈白色棉状物的最终化合物化合物编号8(1.098g，45％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.72(d，J＝6.6Hz，3H)4.02(dd，J＝12.6，7.9Hz，1H)4.21(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)4.67-4.75(m，1H)4.89(br.s，2H)6.48(d，J＝8.7Hz，1H)7.52(br.d，J＝8.1Hz，2H)7.74(br.d，J＝8.4Hz，2H)7.92(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)8.45(s，1H)8.71(d，J＝2.0Hz，1H)9.59(br.s，1H)。
从化合物化合物编号159：将化合物化合物编号159(1g，2.117mmol)溶解于中HCl(4M，在二噁烷中，20mL，80mmol)和HCl(1M，在水中，20mL，20mmol)的混合物中。将该混合物在80℃下搅拌1h。然后，在真空中蒸发溶剂并将所得固体溶解于10％Na2CO3水溶液中并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，MeOH中的7N氨溶液在DCM中，0/100至100/0)纯化粗产物。收集希望的级分并在真空中浓缩溶剂，以产生呈淡黄色固体的最终化合物化合物编号8(600mg，66％)。可以将固体用MeCN研磨并从MeOH中结晶处，以产生呈白色针状物的化合物编号8。
还根据程序E-5，通过中间体I-73的反应制备此化合物。
实例5(E-5)6-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号8)；6-乙酰胺基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号159)；以及N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]乙酰胺(化合物编号160)
在0℃下并且在氮下，向在无水THF(50mL)中的中间体I-73(2g，6.446mmol)和6-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(980mg，6.446mmol)的搅拌溶液中添加双(三甲基硅基)胺基锂(1M，在THF中，19.3mL，19.3mmol)。允许混合物达到室温并搅拌3天。然后，将反应用NH4Cl饱和溶液和EtOAc淬灭。将有机层分离，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，20/80至80/20)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生最终化合物化合物编号8(1.2g，43％)，在用Et2O研磨后的呈白色固体的化合物编号159(1.2g，39％)，和化合物编号160(120mg，5％)。化合物编号159：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝6.4Hz，3H)2.24(s，3H)4.03(dd，J＝12.4，8.1Hz，1H)4.23(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)4.68-4.77(m，1H)7.53(d，J＝8.4Hz，2H)7.75(d，J＝8.4Hz，2H)8.21(dd，J＝8.7，2.6Hz，2H)8.29(d，J＝8.7Hz，1H)8.46(s，1H)8.85(d，J＝1.7Hz，1H)9.73(s，1H)。化合物编号160：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.69(d，J＝6.4Hz，3H)2.16(s，3H)3.98(dd，J＝12.6，7.9Hz，1H)4.19(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)4.63-4.72(m，1H)7.50(d，J＝8.4Hz，2H)7.73(d，J＝8.4Hz，2H)8.33(s，1H)8.81(br.s.，1H)。
还可遵循与针对E-5所描述的程序类似的程序，合成以下化合物：
(*)还根据程序E-1，通过中间体I-81和烟酸的反应制备此化合物。
实例6(E-6)5-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2-甲酰胺(化合物编号68)
将DMSO(1.35mL)中的化合物化合物编号46(88mg，0.196mmol)、NaN3(25mg，0.391mmol)和PPh3(103mg，0.391mmol)的混合物在120℃下搅拌24h。然后，将HCl(1M，在H2O中，0.27mL，0.27mmol)添加至混合物中并在120℃下再继续搅拌一小时。将混合物冷却至室温并用HCl(1M，在H2O中，0.27mL，0.27mmol)稀释。将所得混合物倾倒进蒸馏水中并将水层用EtOAc洗涤，以除去三苯基膦氧化物和大部分DMSO，从而允许在处理结束时容易地除去溶剂。将水层缓慢地用饱和水性NaHCO3中和。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过RP HPLC(固定相：C18 Sunfire 30x100mm 5μm，流动相：梯度从80％水，20％MeOH至40％水，60％MeOH)进行纯化，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号68(35mg，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.71(d，J＝6.5Hz，3H)4.01(dd，J＝12.5，7.9Hz，1H)4.06(br.s，2H)4.21(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)4.66-4.76(m，1H)7.03(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)7.54(br.d，J＝8.3Hz，2H)7.72(br.d，J＝8.3Hz，2H)8.01(d，J＝2.3Hz，1H)8.03(d，J＝8.6Hz，1H)8.53(s，1H)10.98(br.s，1H)。
实例7(E-7)N-[(7S)-5-(5-氯-6-甲氧基-2-吡啶基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺(化合物编号76)
在氮下并且在密封管中，向在甲苯(1mL)和DMF(0.5mL)中的中间体I-46(125mg，0.299mmol)、苯甲酰胺(54mg，0.448mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(19μL，0.179mmol)以及K2CO3(103mg，0.746mmol)的搅拌悬浮液中添加碘化铜(I)(34mg，0.179mmol)。将该混合物在100℃下搅拌16h。然后，将混合物通过硅藻土衬垫过滤并用DCM洗涤。在真空中蒸发有机层。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至20/80)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中浓缩溶剂。用MeOH将粗产物研磨两次，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号76(27mg，22％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.70(d，J＝6.4Hz，3H)4.03(s，3H)4.25(dd，J＝13.6，8.1Hz，1H)4.60(dd，J＝13.3，4.0Hz，1H)4.63-4.71(m，1H)7.46-7.53(m，2H)7.54-7.59(m，1H)7.62(d，J＝8.1Hz，1H)7.72(d，J＝8.4Hz，1H)7.94-7.99(m，2H)8.49(s，1H)9.84(br.s，1H)。
还可遵循与针对E-7所描述的程序类似的程序，合成以下化合物：
实例8(E-8)2-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-4-甲酰胺(化合物编号29)
在0℃下，向DCM(3mL)和DMF(1mL)中的2-甲基异烟酰氯(117mg，0.754mmol)的搅拌溶液中添加中间体I-73(130mg，0.419mmol)，随后添加DIPEA(0.217mL，1.257mmol)。将该混合物在室温下搅拌18h。将混合物用NH4Cl饱和溶液稀释并用DCM萃取。将有机层分离、用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅，EtOAc在DCM中，0/100至80/20)纯化该粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂。用混合物DIPE/庚烷研磨残余物，以产生呈白色泡沫的最终化合物化合物编号29(161mg，89％)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝6.4Hz，3H)2.64(s，3H)4.04(dd，J＝12.4，8.1Hz，1H)4.23(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)4.70-4.78(m，1H)7.50-7.56(m，3H)7.61(s，1H)7.76(d，J＝8.4Hz，2H)8.47(s，1H)8.64(d，J＝5.2Hz，1H)9.81(br.s，1H)。
还可遵循与针对E-7所描述的程序类似的程序，合成以下化合物：
实例9(E-9)2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]噻唑-5-甲酰胺(化合物编号74)
将HCl(1M，在水中，3.4mL，3.459mmol)添加至二噁烷(15mL)中的中间体I-95(116mg，0.216mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在70℃下搅拌16h。在真空中蒸发溶剂并将残余物用Na2CO3饱和溶液碱化并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。用Et2O研磨粗产物，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号74(79mg，84％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝6.4Hz，3H)4.11(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)4.33(dd，J＝12.7，4.0Hz，1H)4.67-4.78(m，1H)7.63(s，1H)7.69(d，J＝8.4Hz，2H)7.78(br.s，2H)7.84(d，J＝8.7Hz，2H)8.05(s，1H)9.35(br.s，1H)。
遵循类似于针对E-9描述的程序，还合成以下化合物：
实例10(E-10)6-氨基-4-甲基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号163)
将HCl(4M，在1，4-二噁烷中，1.3mL，5.209mmol)添加至1，4-二噁烷(2mL)中的中间体I-99(183mg，0.336mmol)的搅拌溶液中。将该混合物在70℃下搅拌3h。在真空中蒸发溶剂并将残余物用Na2CO3饱和溶液碱化并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中，0/100至100/0)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂并用Et2O研磨残余物，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号163(130mg，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.71(d，J＝6.5Hz，3H)2.50(d，J＝0.5Hz，3H)4.00(dd，J＝12.6，8.0Hz，1H)4.21(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)4.66-4.75(m，1H)4.89(br.s.，2H)6.36(s，1H)7.50(br.d，J＝8.3Hz，2H)7.72(br.d，J＝8.3Hz，2H)8.33(s，1H)8.44(s，1H)9.30(br.s，1H)。
遵循类似于针对E-10描述的程序，还合成以下化合物：
实例11(E-11)N2-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-2，5-二甲酰胺(化合物编号82)
将K2CO3(7.532mg，0.0545mmol)添加至EtOH(6.7mL)中的化合物化合物编号85(80mg，0.182mmol)的搅拌悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌36h。将反应用水淬灭并用DCM萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以产生一个级分，将其通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm 5um；流动相：梯度从水中的67％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，33％MeCN至水中的50％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，50％MeCN)纯化，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号82(40mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57(d，J＝6.5Hz，3H)4.15(dd，J＝12.7，8.6Hz，1H)4.36(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)4.73-4.84(m，1H)7.73(br.d，J＝8.6Hz，2H)7.82(s，1H)7.86(br.d，J＝8.8Hz，2H)8.25(dd，J＝8.1，0.5Hz，1H)8.33(br.s.，1H)8.34(s，1H)8.46(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)9.07(d，J＝1.4Hz，1H)11.09(s，1H)。
实例12(E-12)5-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物编号84)
在反应器(1.0ml/min，Pd/C 10％柱，满H2模式，20℃，1个循环)中氢化在EtOH(3.529mL)中的中间体I-102(80mg，0.178mmol)的0.05M溶液。然后，在真空中蒸发溶剂并且通过快速柱色谱(二氧化硅；90％DCM和10％NH4OH/MeOH在庚烷中，0/100至100/0)纯化粗产物。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂。用Et2O研磨残余物，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号84(28mg，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(d，J＝6.5Hz，3H)4.11(dd，J＝12.7，8.3Hz，1H)4.32(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)4.67-4.78(m，1H)5.28(br.s，2H)5.70(d，J＝1.8Hz，1H)7.70(br.d，J＝8.6Hz，2H)7.83(br.d，J＝8.6Hz，2H)8.20(s，1H)10.05(br.s，1H)12.09(d，J＝1.6Hz，1H)。
实例13(E-13)2-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-1H-咪唑-4-甲酰胺(化合物编号94)
向在EtOH(5mL)中的中间体I-103(177mg，0.388mmol)的搅拌溶液中添加一水合肼(23μL，0.465mmol)。将混合物在密封管中于75℃下搅拌5h。然后，在真空中蒸发溶剂并用Et2O研磨残余物，以产生淡黄色固体，然后通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm5m；流动相：梯度从水中的67％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，33％MeCN至水中的50％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，50％MeCN)将其纯化，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号94(87mg，54％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝6.5Hz，3H)4.10(dd，J＝12.6，8.4Hz，1H)4.31(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)4.66-4.77(m，1H)5.55(br.s，2H)7.21(s，1H)7.69(br.d，J＝8.3Hz，2H)7.83(br.d，J＝8.6Hz，2H)8.22(s，1H)9.96(br.s，1H)10.88(br.s.，1H)。
实例14(E-14)6-氨基-N-[(7S)-5-[3-(氟甲基)-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物编号5)
在0℃下并且在氮下，向DCM(2mL)中的化合物化合物编号165(100mg，0.217mmol)的搅拌溶液中滴加三氟化二乙氨基硫(80μL，0.651mmol)。允许将混合物加温至室温并搅拌30min。将混合物用NaHCO3饱和溶液处理并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；MeOH在DCM中，0/100至3/97)纯化粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂并且然后通过RP HPLC(固定相：C1830x100mm 5μm，流动相：梯度从水中的67％10mM NH4CO3H(pH 9)溶液，33％MeCN至水中的50％10mM NH4CO3H(pH 9)溶液，50％MeCN)纯化。用Et2O研磨此残余物，以产生呈白色固体的最终化合物化合物编号5(17mg，17％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.73(d，J＝6.4Hz，3H)4.04(dd，J＝12.4，8.1Hz，1H)4.23(dd，J＝12.6，4.2Hz，1H)4.68-4.76(m，1H)5.26(br.s.，2H)5.66(d，J＝46.8Hz，2H)6.56(d，J＝8.7Hz，1H)7.50(d，J＝8.1Hz，1H)7.68(br.s，1H)7.78(d，J＝8.7Hz，1H)7.98(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)8.44(s，1H)8.67(br.s.，1H)9.60(s，1H)。
实例15(E-15)N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓-3-甲酰胺(化合物编号166)
在氮下，向H2O2(30％溶液，0.5mL)和DCM(1.5mL)中的化合物化合物编号101(100mg，0.215mmol)的溶液中添加甲基三氧代铼(VII)(1mg，0.005mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h。然后，将混合物用饱和NaHCO3洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂，以产生呈黄色固体的最终化合物化合物编号166(103g，定量的)。
遵循类似于针对E-15描述的程序，还合成以下化合物：
实例16(E-16)2-(叔丁基氨基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺和6-(叔丁基氨基)-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物编号167和化合物编号168)
向DCM(2mL)中的化合物化合物编号166(103mg，0.215mmol)、叔丁胺(28μL，0.269mmol)和DIPEA(139μL，0.808mmol)的搅拌溶液中添加(130mg，0.280mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。然后，添加另外的叔丁胺(28μL，269mmol)、DIPEA(139μL，0.808mmol)和(130mg，0.280mmol)并且将混合物在室温下搅拌48h。然后，将混合物倾倒进饱和NaHCO3中并用DCM萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(EtOAc在DCM中，0/100至20/80)纯化粗产物。收集希望的级分并在真空中浓缩溶剂，以产生呈黄色固体的最终化合物化合物编号167(15mg，13％)和呈无色油状物的最终化合物化合物编号168(38mg，33％)。化合物编号167：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，9H)1.72(d，J＝6.7Hz，3H)2.18(s，3H)4.00(dd，J＝12.5，7.9Hz，1H)4.20(dd，J＝12.5，4.2Hz，1H)4.66-4.75(m，1H)7.42(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)7.49(d，J＝2.1Hz，1H)7.59(d，J＝1.8Hz，1H)7.79(d，J＝8.6Hz，1H)8.09(d，J＝1.8Hz，1H)8.21(br.s，1H)8.43(s，1H)9.54(br.s，1H)。化合物编号168：1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.50(s，9H)1.71(d，J＝6.6Hz，3H)2.08(s，3H)4.00(dd，J＝12.4，8.1Hz，1H)4.19(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)4.43(br.s.，1H)4.64-4.74(m，1H)7.42(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)7.59(d，J＝1.4Hz，1H)7.71(d，J＝1.4Hz，1H)7.78(d，J＝8-4Hz，1H)8.46(s，1H)8.61(d，J＝2.0Hz，1H)9.53(br.s，1H)。
(＊)还根据程序E-2，通过中间体I-81与6-(叔丁基氨基)-5-甲基-吡啶-3-甲酸的反应制备化合物编号168。
实例17(E-17)6-氨基-N-[(7S)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-5-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物编号169)
在微波辐射下，将三氟乙酸(1mL)和1，2-二氯乙烷(1mL)中的化合物化合物编号168(38mg，0.071mmol)在120℃下搅拌两次，持续10min。在真空中蒸发溶剂。用Et2O研磨残余物。将固体过滤并在真空中干燥，以产生呈灰白色固体的最终化合物化合物编号169(10mg，24％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(d，J＝6.6Hz，3H)2.18(s，3H)3.73(br.s.，1H)4.14(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)4.38(dd，J＝12.7，4.0Hz，1H)4.72-4.80(m，1H)7.67(br.s，2H)7.66(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)7.90(d，J＝1.7Hz，1H)7.94-7.99(m，2H)8.15(s，1H)8.38(d，J＝2.0Hz，1H)9.74(br.s，1H)。
遵循类似于针对E-17描述的程序，还合成以下化合物：
实例18(E-18)N-[(7S)-5-(3，4-二氯苯基)-7-甲基-4-氧代-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]-2，2，2-三氟-乙酰胺(化合物编号173)
在0℃下，向DMF(3mL)中的5-甲基烟酸(66mg，0.482mmol)和DIPEA(0.183mL，1.060mmol)的溶液中缓慢添加五氟苯基三氟乙酸酯(0.126mL，0.723mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。然后，添加DMF(2mL)中的中间体I-74(150mg，0.482mmol)的溶液并且将混合物在室温下搅拌10天。在真空下蒸发溶剂。将混合物用EtOAc稀释并首先用NH4Cl饱和溶液洗涤并且然后用10％Na2CO3溶液洗涤。将有机层分离，合并，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；在EtOAc在庚烷中，0/100至80/20)纯化该粗产物。收集希望的级分并在真空中蒸发溶剂，以产生一个不纯的级分，将其通过RP HPLC(固定相：C18 XSelect 19x 100mm 5μm，流动相：梯度从水中的60％10mM NH4CO3H(pH 9)溶液，40％MeCN至水中的0％10mM NH4CO3H(pH 9)溶液，100％MeCN)纯化，以产生最终化合物化合物编号173(22mg，11％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.71(d，J＝6.4Hz，3H)3.96(dd，J＝12.7，8.1Hz，1H)4.17(dd，J＝12.7，4.3Hz，1H)4.67-4.75(m，1H)7.24(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)7.49(d，J＝＝2.3Hz，1H)7.54(d，J＝8.7Hz，1H)8.30(s，1H)9.68(br.s.，1H)。
实例19(E-19)3-氨基-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号206)
向THF(2mL)中的中间体I-73(150mg，0.48mmol)和3-氨基吡嗪-2-甲酸甲酯(74mg，0.48mm0l)的溶液中缓慢添加异丙基氯化镁氯化锂复合溶液(1.3M，0.446mL，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并在60℃下搅拌18h。将混合物用NH4Cl饱和溶液稀释并用DCM萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(二氧化硅；MeOH在DCM中，0/100至3/97)纯化粗产物。将这些希望的级分进行收集并且在真空中蒸发溶剂并且然后将残余物通过快速柱色谱(二氧化硅；EtOAc在DCM中0/100至80/20)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中蒸发溶剂。通过RP HPLC(固定相：C1830x 100mm5μm，流动相：梯度从水中的60％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，40％MeCN至水中的43％0.1％NH4CO3H/NH4OH(pH 9)溶液，57％MeCN)纯化不纯的产物，以产生最终化合物化合物编号206(46mg，22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(d，J＝6.5Hz，3H)4.16(dd，J＝13.2，8.8Hz，1H)4.37(dd，J＝12.7，4.2Hz，1H)4.74-4.87(m，1H)7.68(br.s.，2H)7.72(d，J＝8.3Hz，2H)7.85(d，J＝8.6Hz，2H)8.05(d，J＝2.3Hz，1H)8.34(s，1H)8.37(d，J＝2.1Hz，1H)8.48(d，J＝2.3Hz，1H)8.75(d，J＝2.3Hz，1H)11.22(s，1H)13.14(s，1H)。
实例20(E-20)6-氟-N-[(7S)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物编号219)
向DMSO(8mL)中的化合物编号221(根据E-7制备)(81.2mg；0.18mmol)的搅拌溶液中添加氟化钾(31.393mg；0.54mmol)。在微波辐射下，将混合物在150℃下搅拌15分钟。将混合物用水处理，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中蒸发。通过快速柱色谱(二氧化硅；乙酸乙酯于DCM中，0/100至30/70)纯化该残余物。收集所希望的级分并且在真空中进行蒸发。用二异丙醚研磨产物，以产生呈白色固体的化合物编号219(47.9mg；61％)。
遵循类似于针对E-20描述的程序，还合成以下化合物：
下表1列出了具有化学式(I)的另外的化合物。
表1.以下化合物的制备遵循示例于实验部分(实验编号)的方法。对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为*R或*S。
如在此提供的化合物中的盐化学计量或酸含量的值是以实验方式获得的那些并且当使用不同分析方法时可能不同。通过1H NMR综合分析和/或元素分析确定在此报道的盐酸的含量。
分析部分
熔点
值是峰值，并且获得的值具有与这个分析方法通常相关的实验不确定性。
DSC823e(A)：对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))仪器来确定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。记录峰值。
梅特勒(Mettler)FP 81HT/FP90仪(B)：对于多种化合物，在梅特勒FP 81HT/FP90仪上在开管毛细管中确定熔点。用1℃/分钟、3℃/分钟、5℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
LCMS
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子和/或精确质量单-同位素分子量的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报告的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
表2.LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
(*)S7*方法之间的不同的MS调谐参数
表3.分析数据-熔点(M.p.)和LCMS：[M+H]+意指该化合物的游离碱的质子化质量，Rt意指保留时间(以min计)，方法是指用于LCMS的方法。对于一些化合物，确定高分辨准确质量。
n.d.表示未确定。
(*)检测多种晶型。报告的M.p.对应两种晶型或对应于主要/最高峰
(**)报告的分子离子对应于[M-H]-(去质子的分子)。
旋光度
在具有钠灯的帕金-埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ 1＝(100α)/(l x c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
表4.旋光度数据。
SFC-MS
通用程序
使用来自伯格仪器公司(Berger instrument)的分析***进行SFC测量，该***包括一个用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的FCM-1200二元泵流体控制模块、一个CTC分析自动液体取样器、一个用于将柱从室温加热至80℃的TCM-20000热控制模块。使用配备有经得起400巴的高压流通池的一个安捷伦1100UV光电二极管阵列检测器。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。该MS检测器配置有大气压电离源。用于沃特斯ZQ质谱分光光度计的以下电离参数是：电晕：9μa，源温度：140℃，锥孔：30V，探头温度450℃，萃取器3V，脱溶剂气体400L/hr，锥孔气体70L/hr。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx数据***进行数据采集。
表5.分析的SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以MPa表示压力)。
表6.分析性SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的SFC/MS分析的方法。针对混合物将测量值进行比较。
药理学实例
在本发明中提供的这些化合物是mGluR2的负性别构调节物。这些化合物似乎通过结合至别构位点而非谷氨酸结合位点来抑制谷氨酸应答。当具有化学式(I)的化合物存在时，mGluR2对一定浓度的谷氨酸的应答降低。凭借其降低受体功能的能力，预期具有化学式(I)的化合物对mGluR2具有实质作用。在表7中示出了使用下面描述的并且适于鉴定此类化合物并且更具体地说是根据化学式(I)的化合物的[35S]GTPγS结合测定方法测试的负性别构调节物对mGluR2的作用。
1)[35S]GTPyS结合测定
[35S]GTPγS结合测定是一种用于研究G-蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于-功能膜的测定，从而测量GTP的不-可水解形式[35S]GTPγS(用γ-发射35S标记的鸟苷5’-三磷酸)的掺入。G-蛋白α亚基催化鸟苷5’-二磷酸(GDP)被鸟苷三磷酸(GTP)交换并且当通过激动剂激活GPCR时，[35S]GTPγS被掺入并且不能被裂解以继续交换循环(哈珀(Harper)(1998)药理学实验指南(Current Protocols in Pharmacology)2.6.110，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons，Inc.))。放射性[35S]GTPγS掺入的量是G-蛋白活性的直接度量，因此拮抗剂的活性可被确定。mGlu2受体显示优先偶联至Gαi-蛋白(用于这一方法的优先偶联)，并且因此被广泛地用来研究在重组细胞系和在组织中的mGlu2受体的受体激活。在此，我们描述了[35S]GTP S结合测定用来检测本发明的这些化合物的负别构调节物(NAM)特性的用途，该测定使用来自用人类mGlu2受体转染并且改适自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等(《分子药理学》(Molecular Pharmacology)，2003，4：798-810)的细胞的膜。
膜制备
将CHO-细胞培养至预-融合并且用5mM丁酸盐刺激24h。然后通过在PBS中进行刮削来收集细胞并且将细胞悬液离心(在台式离心机中，在4000RPM下，10min)。丢弃上清液并且通过用Ultra Turrax匀浆器混合将球粒轻轻地重悬于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。将该悬浮液在12,400RPM(Sorvall F14S-6x250Y)下离心10分钟并且丢弃上清液。使用UltraTurrax匀浆器将球粒均化于5mM Tris-HCl(pH 7.4)中并且再次离心(13,000RPM，20min，4℃)。将最终的沉淀重悬于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中并且在使用之前将其以适当的等分部分存储在-80℃下。通过Bradford方法(伯乐公司(Bio-Rad)，美国)确定蛋白浓度，将牛血清白蛋白用作标准品。
[35S]GTPγS结合测定
如下测量测试化合物的mGluR2负性别构调节活性。将测试化合物和谷氨酸稀释于包含10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2以及10μM GDP的测定缓冲液中。将包含人类mGlu2受体的膜在冰上解冻并且将其稀释于补充有18μg/ml皂苷的测定缓冲液中。用化合物连同预确定(～EC80)浓度的谷氨酸(60μM)一起在30℃下，将膜预孵育30min。在添加[35S]GTPγS(最终浓度0.1nM)后，将测定混合物短暂振荡并且进一步孵育以在激活时允许掺入[35S]GTPγ(30分钟，30℃)。在10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP以及10μg/ml皂苷中的最终测定混合物包含7μg的膜蛋白。总反应体积是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，经由Unifilter-96GF/B板(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，马萨诸塞州，美国)通过快滤终止反应。用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)将过滤器洗涤6次。然后将过滤器风-干，并且向每个孔中添加30μl的液体闪烁混合物(微申特公司(Microscint-O))。在Topcount中计数膜合放射活性。
数据分析
使用Lexis软件界面(在J&J研发)生成本发明的代表性化合物的浓度-应答曲线。将数据计算为％的对照谷氨酸应答，将该反应定义为在添加EC80-当量浓度的谷氨酸时产生的应答。使用非线性回归分析分析这些百分数对比测试化合物的log浓度标绘的S形浓度-应答曲线。将产生半数最大抑制的浓度计算为IC50。
当IC50以M.表达时，pIC50值计算为-log IC50。E最大定义为相对最大效果(即相对于对照谷氨酸应答的最大％抑制)。
表7.根据本发明的化合物的药理学数据
B)体内药理学
1)在阿扑***激发的大鼠中的LY-404039-诱导的眼睑开口的减少的逆转。
将雄性维冈威斯塔(Wiga Wistar)大鼠(Crl：WI；查尔斯河德国；220±40g)在标准实验室条件下(21℃±2℃；50％-65％相对湿度；设置为12h的光暗循环；在6.00h光照)饲养并且在开始实验之前禁食过夜(自来水保持随意可获得)。在测试期间过程中，将它们饲养于单独的笼中。在阿扑***注射之前1h用LY-404039(2.5mg/kg，皮下给予)预处理或未预处理的动物中，在注射阿扑***(1.0mg/kg，静脉注射)后的第一个小时内，每5min为眼睑开口评分。在阿扑***激发之前，以预确定的间隔用测试化合物或溶剂也对动物进行预处理。评分***为：(5)眼球突出，(4)大睁的，(3)睁开四分之三，(2)半睁，(1)睁开四分之一，(0)闭合。经60-min的观察期累积眼睑开口的评分。将＞26的累积的眼睑开口评分选择为LY-404039诱导的眼睑开口的减少的药物诱导的逆转(出现在3.2％的用LY-404039预处理的对照动物(n＝154)中对比出现在99.5％的未用LY-404039预处理的对照大鼠(n＝6335)中)。
表8示出了在单独接受阿扑***的对照动物中和在接受阿扑***和LY-404039的动物中的眼睑开口评分。在单独接受阿扑***的动物中，眼睑开口中位数是43，而在接受阿扑***和LY404039的动物中，眼睑开口中位数是17。在单独用阿扑***处理的动物中，眼睑开口评分几乎总是(在95.5％的大鼠中)大于34，而在用组合(阿扑***+LY-404039)处理的动物中，仅3.2％的动物显示出大于26的眼睑开口。
表8.在对照动物中的眼睑开口评分。
2)mGluR2 PAM JNJ-42153605-诱导的对莨菪碱诱导的兴奋性运动的抑制作用的逆转
装置
在基于微处理器的运动活性滤纸(arena)(高度为39cm并且直径为31cm的封闭的灰色PVC筒)中测量运动活性。将每个场所放置在红外LED(8x 8LED)灯箱(白色的PVC方箱；40x 40cm2；高度12.5cm)上。在观察室上方的顶棚上安装一个红外感光管相机和一个白光源以追踪该动物。记录走过的总距离(cm)并且使用Noldus Ethovision XT视频跟踪***(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本7.0.418；诺达思公司(Noldus)，瓦格宁根，荷兰)进行分析。在活动笼内的光的强度(在地板水平的中心中测量的)在4LUX与8LUX之间变化。
通用程序
在开始记录活动之前60min时用测试化合物或运载体对大鼠进行预处理并且将其放置在单独的笼中。在开始记录活动之前30min用JNJ-42153605(3-(环丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1，2，4]三咗并[4，3-a]吡啶；WO 2010/130424；Cid(奇德)等人J.Med.Chem.(药物化学杂志)2012，55，8770-8789)(20mg/kg，静脉注射)激发大鼠并且刚好在开始测量活动之前与莨菪碱(0.16mg/kg，静脉注射)组合激发。在注射莨菪碱之后，立即将大鼠放置于活动监测器中并且测量在第一个30min内走过的总距离。
溶剂预处理的对照大鼠。
在下面的表9中给出了以时间序列计的溶剂预处理的对照大鼠中获得的频率分布。接受JNJ-42153605和莨菪碱的组合的动物(n＝433)几乎总是走过少于1500cm的距离(＜1500cm)(仅有2.5％的对照大鼠走过多于1500cm的距离(＞1500cm))。在另一方面中，单独用莨菪碱激发的动物(n＝215)总是走过多于1500cm的总距离(＞1500cm)并且几乎总是(在95.8％的大鼠中)多于4400cm的距离(＞4400cm)。未接受任何激发的大鼠几乎总是走过多于1500cm(＞1500cm)(在93.3％的大鼠中)并且少于4400cm(＜4400cm)(在98.9％的大鼠中)的距离。用于JNJ-42153605对莨菪碱诱导的兴奋性运动的抑制作用的逆转，采用以下全或无的标准：(1)逆转：总距离＞1500cm。
表9.以时间序列计的溶剂预处理的对照大鼠中获得的频率分布。N测试的意指测试的动物的数目。
3)诱导散瞳
用显微镜测微计测量威戈(Wiga)大鼠的瞳孔直径(1单位＝1/24mm)。药物诱导的效应的标准：在给予测试化合物后1、2或3h，散瞳的瞳孔直径＞25个单位(在对照中：1.9％)(其中报道了在整个3h期间的最大瞳孔直径)。
下表10提供了在上述测试1)-3)中所获得的数据。
表10.在测试1)-3)中的数据总结在该表中：SCOP JNJ-42153605意指JNJ42153605对莨菪碱诱导的兴奋性运动的作用的逆转；APO LY-404039意指在阿扑***激发的大鼠中的LY-404039-诱导的眼睑开口的减少的逆转；MYD意指诱导散瞳；ED50意指半数有效剂量；PO意指口服途径；SC意指皮下途径。
4)V型迷宫测试
V型迷宫测试是一种基于在2臂迷宫中的新臂和熟悉臂的自发性探索的双试短期视觉空间工作记忆任务(Embrechts(埃姆布莱科特)等人(2013)“Longitudinalcharacterization of the TauPS2APP mouse model of Alzheimer’s disease in a twotrial discrimination task of visuo-spatial recognition memory(在视空间识别记忆的双试辨别任务中的阿尔茨海默病的TauPS2APP小鼠模型的纵向表征)”，第45次欧洲大脑与行为学会会议(European Brain and Behaviour Society Meeting)2013年9月6-9日，慕尼黑，摘要P202)。在这一任务中可以通过低剂量的PCP扰乱行为表现，这样使得这些动物不再辨别新臂与熟悉臂。
方法
将雄性龙埃文斯(Long Evans)大鼠(詹维尔公司(Janvier)，法国，体重280g至295g)群养于(group house)富有单独通风的笼中并且针对环境条件驯化5天。在驯化后，将动物单养(single house)4天，直到测试。在这期间，将动物每天处理2min并且在测试之前每天接受一次假给药、持续3天。V型迷宫由两个彼此成90°角的臂(L x W x H：70×10×30cm)组成，以形成通过闸刀门(guillotine door)连接至中心区域的V型迷宫。每个臂的壁具有不同的背景，在一个臂中展示出水平黑白条纹，而另一个臂中展示出均匀的黑色壁。经由迷宫的底部提供背景红外线照明并且将在平台上方的顶视图摄像机用于视频记录这些实验。使用Ethovision XT 7.0(诺达思公司，荷兰)自动量化该动物对每个臂的探索。在开始测试之前4h，口服给予地用化合物编号8或其运载体(10％环糊精+1当量HCl+NaCl)处理动物。在测试之前30min，给予PCP(0.75mg/kg，皮下给予)或其运载体(0.9％NaCl溶液)。该测试由2个时间段组成，每个5min：在第一个时间段(探索)中，将该动物放置于中心区域中并且使其进入两个臂之一(＝熟悉的)。5min后，将该动物拿出迷宫，另一个臂(新的)的门仍是开着的，并且将该动物放回在中心区域中，用于第二个时间段(选择)。将在选择时间段过程中在熟悉臂和新臂中花费的时间分别记录，持续5min。
结果
在一系列评估从0.16mg/kg至10mg/kg的剂量的剂量-应答研究中，在大鼠中评估化合物编号8。虽然对照动物(用测试化合物的运载体和PCP的运载体处理的)在第二个时间段中对新臂比熟悉臂的探索展示出强烈的偏好，但是PCP处理的大鼠在这些研究中的每个中不再辨别两个臂。用处于0.16mg/kg和0.31mg/kg的剂量的化合物编号8预处理的PCP激发的大鼠再次显示出对新臂的清晰的偏好(图1)并且显著地逆转PCP缺陷。
预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
在这个实例中，活性成分可以由相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置换。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每1毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.可注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以由相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其是由相同量的所示例的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (16)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构形式，其中
R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
R’和R”各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基以及-C2-4烷基-OH；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1是各自任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基单卤-C1-4烷硫基以及多卤-C1-4烷硫基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；C3-7环烷基；Het1；芳基；Het2；以及被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基、芳基、Het1以及Het2；其中
芳基是可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
Het1选自下组，该组由以下各项组成：氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基和1H-咪唑基，其各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-O-C1-4烷基、-OH、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-NR'R"、-NHC(O)C1-4烷基、-C(O)NR'R"、-C(O)NH[C(O)C1-4烷基]、-S(O)2NR'R"、-S(O)2NH[C(O)C1-4烷基]和-SO2-C1-4烷基；
R'和R"各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3选自氢和C1-4烷基；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中
R1是各自任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基以及多卤-C1-4烷氧基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；
R'和R"各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中
R1是各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基和多卤-C1-4烷氧基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是氢、C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基以及多卤-C1-4烷氧基；
或R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基以及-O-C1-4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基；芳基；Het2；以及被一个、两个或三个各自独立地选自下组的取代基取代的C1-4烷基，该组由以下各项组成：卤素、C3-7环烷基以及芳基；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基以及哒嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-CN、-OH、-O-C1-4烷基、-C(O)NR’R”、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；或(b)一种选自下组的5元芳香族杂环基，该组由以下各项组成：噻唑基、噁唑基、1H-吡唑基以及1H-咪唑基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基以及NR’R”；R'和R"各自独立地选自氢和C1-4烷基；并且
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中
R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基以及多卤-C1-4烷氧基；
或R1是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的2-吡啶基，该组由以下各项组成：多卤-C1-4烷基和-O-C1-4烷基；
R2选自下组，该组由以下各项组成：芳基和Het2；其中
芳基是任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-OH以及-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
Het2是(a)一种选自下组的6元芳香族杂环基取代基，该组由以下各项组成：吡啶基和吡嗪基，其各自可以任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-NHC(O)C1-4烷基以及-NR’R”；
或(b)一种选自噻唑基的5元芳香族杂环基；
R’和R”是氢；并且
R3是氢；
R4是C1-4烷基或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；
或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3是氢并且R4是一个不同于氢的取代基，该化合物具有如化学式(I’)中描绘的构型
其中该6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮核心、R1和R2处于该图形的平面中并且R4突出在该图形的平面的上方(以粗体楔形示出键)；并且其余变量是如在权利要求1或2中所定义的。
8.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至7任一项中所述的化合物以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于用作一种药物。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于在治疗或在预防选自以下各项的中枢神经***病症或疾病中使用：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求8所述的药物组合物，用于在治疗或预防选自以下各项的中枢神经***病症或疾病中使用：抑郁障碍；神经认知障碍；神经发育障碍；物质相关性障碍和成瘾性障碍；精神***症谱系以及其他精神障碍；躯体症状障碍以及相关性障碍；以及嗜睡障碍。
12.用于根据权利要求10或11而使用的化合物或药物组合物，其中这些中枢神经***病症或疾病选自以下各项：痴呆或神经认知障碍、重性抑郁障碍、抑郁、难治性抑郁症、注意力缺陷/多动障碍以及精神***症。
13.一种用于制备根据权利要求8所述的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物充分混合。
14.一种治疗或预防一种选自以下各项的中枢神经***障碍或病症的方法：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或***首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神***症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍，该方法包括向一位对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求8所述的药物组合物。
15.一种治疗或预防一种选自以下各项的中枢神经***障碍或病症的方法：抑郁障碍；神经认知障碍；神经发育障碍；物质相关性障碍和成瘾性障碍；精神***症谱系以及其他精神障碍；躯体症状障碍以及相关性障碍；以及嗜睡障碍；该方法包括向一位对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求8所述的药物组合物。
16.一种产品，该产品包括根据权利要求1至7任一项中所述的化合物以及一种另外的药物试剂，作为一种组合制剂在治疗或预防选自以下各项的中枢神经***病症或疾病中同时、分开或顺序使用：抑郁障碍；神经认知障碍；神经发育障碍；物质相关性障碍和成瘾性障碍；精神***症谱系以及其他精神障碍；躯体症状障碍以及相关性障碍；以及嗜睡障碍。
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