CN109628511A - 一种(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法 - Google Patents

一种(r)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，属于医药与化工技术领域。该方法以(S)‑环氧氯丙烷为起始原料，先与液体氢氰酸在碱催化作用下发生亲核加成反应得到(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈；再用(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与氯化氢‑乙醇发生Pinner反应得到亚氨酯的盐酸盐中间体，再水解得到(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯；最后(S)‑(‑)‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯在生物酶的催化下与氢氰酸和氨水反应制得(R)‑(‑)‑4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯。本发明方法整个合成过程中不使用除水以外的其它有机溶剂，反应条件温和，工艺简单，产物的化学纯度和光学纯度均较高，整个工艺过程无废水、废盐和废气生成，副产品氯化铵可作为产品销售，实现了经济效益和环境效益的双赢，有利于实现大规模的工业化生产。

Description

一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，属于医药与化工技术领域。
背景技术
他汀类药物是目前主要的降血脂药物，其调脂作用主要表现为，对胆固醇生物合成过程中的限速酶，3-羟基-3-甲基辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内的游离胆固醇，加速循环中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒(IDL)和低密度脂蛋白(LDL)的清除，最终降低血清中总胆固醇和LDL的水平。阿托伐他汀是由美国华纳-兰伯特公司开发的一种新型高效的他汀类药物，因其安全性和高效性成为降血脂药物中的佼佼者。阿托伐他汀主要由母核和手性侧链组成，其中手性侧链是药物降血脂功能的关键部分。针对手性侧链的合成，有多步反应，其中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯作为合成阿伐他汀的关键中间体，开发反应条件更温和、原子经济性更高、并且更加经济环保的制备方法和生产路线一直是该领域的研究方向。从目前文献资料中报道显示，(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成方法主要可归结为化学法和酶法合成两种，其中化学合成法的产物收率低，产品品质低，合成成本高；相比化学合成，酶法合成产物收率更高，总生产成本更低。2007年Codexis公司报道了利用蛋白质序列-活性相关性(ProSAR)驱动的蛋白质定向进化策略对HheC进行了改造，经过18轮的突变得到了一株活力非常高的突变株，其催化(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(CHBE)的活力是野生型酶的约4000倍。具有更高催化效率的酶的出现使得酶法合成(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯(HN)更具竞争力，但在以(S)-环氧氯丙烷为起始原料的多步合成反应中，完全依靠酶法催化合成手性HN难以实现。因此，采用化学法和酶法相结合的方式探索出一条更加高效的合成路线将具有广阔的应用前景。
蒋成君等((R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备，中国医药工业杂志，200940(7))采用化学法合成：以(S)-环氧氯丙烷为原料，加入***和硫酸开环得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，再加入乙醇和通入干燥氯化氢气体的方式反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在三甲基硅烷的保护作用下与***反应再脱保护后得到产品(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。此制备路线较长、成本较高并且过程中使用了多种溶剂(二氯甲烷、DMF和乙酸乙酯等)，会产生大量的废水以及硫酸钠、氯化铵等多种副产品，且整体收率较低，不利于工业化生产。
专利CN102627580A仍然采用了化学合成的方法，在合成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的过程中采用了(S)-环氧氯丙烷直接与氢氰酸加成的方式，随后在乙醇、催化剂和氯化氢气体的作用下合成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在有机溶剂的作用下直接与固体***在微波反应器中升到较高的温度(90℃)下反应得到。此工艺路线中在合成的第三步仍然使用了固体***作为氰化试剂，得到的副产物氯化钠中仍然不可避免的会含有CN-，增加了后处理的困难。此外，反应过程中大量使用了有机溶剂，并且微波反应器的应用目前也不适用于大规模的工业生产。
专利CN101914582A创新性地采用了化学合成和生物催化相结合的方式，先用化学法将(S)-环氧氯丙烷与硫酸和***在缓冲溶液中反应得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，再加入盐酸乙醇发生Pinner反应直接得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，最后在卤醇脱卤酶HheC的催化下与***和硫酸作用得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。在此制备路线中，生物酶的使用降低了反应温度，提高了反应效率，得到的产物化学纯度和光学纯度均较高。但是此制备工艺中卤醇脱卤酶的活性较低，因此用量较大，为(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯投料量的0.8～1.5倍，反应液中大量酶的存在将增加萃取及后处理的难度；此外，此制备工艺中使用了***溶液和硫酸作为主要原料，这无疑会产生大量的含CN-含盐(氯化钠)的废水，增加了后处理成本，同时大量的有机溶剂二氯甲烷作为萃取剂也将增大生产成本。同时，在制备工艺的最后一步，目标产物的收率比较低，最高仅能达到59.2％，该步相对较低的收率导致整体工艺的收率偏低。对于化学化工产业而言，未来的发展目标必然是环境友好的可持续发展的绿色精细化学，因此，成本较高、污染重、原子经济性差的合成路线也将逐渐被淘汰。
发明内容
针对现有技术中存在的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备成本高、污染重、原子经济性差和收率偏低的技术问题，本发明提供了一种绿色环保、低成本、高收率、工艺简单适宜于工业化生产的(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，所采取的技术方案如下；
一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，该制备方法是以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，经碱性催化剂催化后制备获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；再将所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇溶液混合后通过Pinner反应获得亚氨基酯盐酸盐，反应完成后负压蒸馏去除多余氯化氢-乙醇后，加入含水乙醇进行水解，水解后分离获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；再将缓冲溶液、氢氰酸与获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合并调整pH后加入脱卤酶进行酶促反应，反应结束后分离纯化获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
优选地，所述方法的步骤如下：
1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，添加溶剂水和碱性催化剂混合后在0℃～30℃下保温反应4～12h，反应结束后调整pH至弱酸性，减压蒸馏并真空精馏后，获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；
2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈加入到氯化氢-乙醇溶液中进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应完成后通过负压蒸馏除去未参与反应的氯化氢-乙醇，再加入含水乙醇在40℃～100℃下继续水解反应8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液、氢氰酸混合均匀后，加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在30℃～50℃下保温反应4～8h，反应过程中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，反应结束后分离氯化铵和生物酶，再经真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
优选地，步骤1)中(S)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50；(S)-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0。
优选地，步骤1)所述碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺或氨水中的一种或几种；碱性催化剂的用量为(S)-环氧氯丙烷的0.1％～3.0％。
优选地，步骤2)中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇的重量比＝1.0：2.5～4.0；所述氯化氢-乙醇中氯化氢的含量为33.0％～38.0％，水分小于1.0％；(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与含水乙醇中水的摩尔比为＝1.00:1.00～1.50，含水乙醇中乙醇的量为(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈重量的1.0～3.0倍。
优选地，步骤2)所述Pinner反应的反应温度为20℃～40℃，水解反应的反应温度为60℃～80℃。
优选地，步骤3)所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液或氯化铵-氨水缓冲溶液，为避免引入杂质盐，更优选地，所述缓冲溶液为氯化铵-氨水缓冲溶液，且(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液的重量比＝1.00：3.00～5.00；所述(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氢氰酸的摩尔比＝1.00：1.00～3.00。
优选地，步骤3)所述氨水的浓度为5％～20％。
优选地，步骤3)所述反应温度为45℃～50℃，更优选地为48℃～49℃。
优选地，所述脱卤酶为江苏美科生物科技有限公司生产的品名为GB18#酶或南京腾创化工有限公司生产的品名为Gj-4501型卤醇脱卤酶。
更优选地，所述制备方法的具体步骤如下：
1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：将(S)-环氧丙烷、溶剂水、碱性催化剂混合搅拌5～10min得到混合液，在10℃～30℃的条件下以每秒1～2滴的速度在所述混合液中加入氢氰酸，并在10℃～30℃的条件下继续搅拌反应4～12h，反应结束后控制反应液pH至5.0～6.0，减压蒸馏除水后再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；其中，高真空精馏体系压力控制在300～500Pa，温度控制在90～130℃；其中，蒸馏除去的水可回收循环套用。
2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈以每秒1～2滴的速度加入到氯化氢-乙醇溶液中，在0℃～40℃下搅拌2～4h进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应结束后负压蒸馏除去未反应的氯化氢-乙醇后，再加入含水乙醇并在40℃～100℃下水解8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；其中，高真空精馏体系压力控制在100～300Pa，温度控制在90～130℃；其中，蒸馏除去的乙醇可回收循环套用。
3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液和氢氰酸混合搅拌5～10min后获得混合液，然后加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在48℃～49℃下保温反应4～8h，反应过程中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间；反应结束后减压蒸馏除水后，离心过滤出氯化铵和生物酶后，在经高真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；其中，高真空精馏体系压力控制在300～500Pa，温度控制在90～130℃。
以上任一制备方法均可在制备他汀类药物中进行应用。
相对于现有技术，本发明获得的有益效果：
1)以廉价易得的(S)-环氧氯丙烷和丙烯腈生产过程中的副产物氢氰酸为原料，生产成本较低，氢氰酸液体产于产物合成，副产物少，原子经济性高；
2)制备工艺简单，工业化生产易实现，产物的化学纯度和光学纯度均较高；
3)整个制备工艺中(图1)，不使用有机溶剂，不产生含盐废水、废气等，符合绿色精细化学的设计理念，也更具市场竞争力；
4)在(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备过程中(图2)，若使用的氯化氢-乙醇中氯化氢的浓度太低或含水量太高都将严重影响Pinner反应的反应速度和反应效果；若水解前不将未反应完的氯化氢-乙醇蒸除，氯化氢与水形成盐酸会导致反应液的酸度较高，在水解过程中容易导致生成的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯进一步水解成(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸，使得收率下降；若Pinner反应完成后不加水进行水解反应，生成的亚氨基酯的盐酸盐中间体则会继续和反应液中过量的乙醇反应进一步生成原酸酯，最后在氯化氢(酸)的催化下脱除一分子乙醇和一分子氯乙烷后也能得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，但此过程中产生的废气氯乙烷将额外增加废气的后处理成本。本发明在(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备过程中采用了分步处理，在Pinner反应完成后及时进行未反应底物的蒸除。同时，在水解前通过添加含水乙醇，进行水解反应有效地避免废气氯乙烷的产生(图3)；
5)在与本发明的制备路线相同的现有方法中，在制备最后一步(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备过程中，产物得率一般在40％～60％，该步骤的产率偏低导致整体制备工艺的产率偏低。本发明通过(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液、氢氰酸混合均匀后，利用高活性脱卤酶的作用，再用氨水将反应液的pH控制在6.8～7.0之间保持反应的高效进行，获得高达90％的收率，从而大大提高整体制备工艺对目标产物的总收率，总收率达到75％以上。
首先，在现有制备方法中该步骤使用的原料普遍为***和硫酸，二者相互反应之后可生成氢氰酸和硫酸钠，生成的氢氰酸再与(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯反应得到(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，反应脱下来的Cl-与反应液中的Na+反应又会得到氯化钠盐，使得反应液中含有两种不同的碱金属盐类(硫酸钠和氯化钠)，后处理困难。因此，直接选用氢氰酸作为原料不仅可以提高反应效率，而且可以避免废盐的生成。其次，在现有制备方法中该过程使用的卤醇脱卤酶HheC的催化活性较低，这会导致生物酶的用量较大和反应时间的延长。生物酶的高使用量大大增加了后期处理的难度。生物酶的使用可提高反应的选择性，但并不能避免副反应的发生，从化学反应的动力学角度来说，反应时间越长，副反应发生的几率越大，产物的收率也越低。因此，从现有众多酶中选择合适的酶并确定最佳的反应条件至关重要。
最后，酶促反应有其特殊性，酶对反应的温度和反应液的pH值均较为敏感：温度太低，则酶活性较低，反应速度较慢；而温度太高又会破环酶蛋白的结构导致其变质失活；而每种生物酶都有其最佳的反应pH值，pH值的过高和过低都会使其活性降低甚至失活。因此，针对现有制备方法在这方面的不足，一方面，可以采用缓冲溶液的反应体系，避免反应过程中体系的pH值有较大的波动；另一方面，可通过滴加氨水(碱)的方式及时中和掉反应生成的Cl-形成氯化铵盐，从而维持了反应的高效进行，后处理时反应液浓缩析出的氯化铵盐还可以作为副产品处理。最后，在高活性脱卤酶的催化作用下，通过对反应温度和反应液pH值的精细控制，实现了对反应物的高效转化，从而获得了较高的产品收率。
附图说明
图1为本发明(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯制备的化学反应过程图。
图2为制备过程中氯乙烷废气产生的反应过程图。
图3为实施例1中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的气相谱图。
图4为实施例2中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的气相谱图。
图5为实施例3中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的气相谱图。
图6为实施例4中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的气相谱图。
图7为实施例3中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的核磁共振氢谱图。
图8为实施例3中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈的核磁共振碳谱图。
图9为实施例5中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图10为实施例6中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图11为实施例7中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图12为实施例8中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图13为实施例9中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图14为实施例6中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的核磁共振氢谱图。
图15为实施例6中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的核磁共振碳谱图。
图16为实施例10中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图17为实施例11中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图18为实施例12中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图19为实施例13中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图20为实施例14中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的气相谱图。
图21为实施例11中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的核磁共振氢谱图。
图22为实施例11中(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不受实施例的限制。
以下实施例所用的材料、试剂、方法、仪器等，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、方法、仪器。本领域技术技术人员均可通过商业渠道获得。
以下实施例中所用的高活性脱卤酶有五种，分别为江苏美科生物科技有限公司生产的品名为GB18#酶、南京腾创化工有限公司生产的品名为Gj-4501型卤醇脱卤酶以及卤醇脱卤酶HheA、HheB和HheC。
在以下实施例中，高真空精馏体系压力控制在100～300Pa，温度控制在90～130℃。
在以下实施例中，对制备的样品进行气相色谱测试，仪器分析条件如下：
采用福立GC-9790Plus气相色谱仪带FID检测器，色谱柱类型：SE-54色谱柱，柱长30m，柱内径0.32mm，柱填料0.33μm；
色谱条件：柱前压(高纯氮气，>99.99％)：0.1MPa；空气：0.1MPa；氢气：0.1MPa；总压：0.3MPa；
柱温：程序升温：初温：60℃，保持时间：1min；升温速率：20℃/min，终温250℃，保持时间：10min；
进样口：230℃，检测器：250℃。
对制备的样品进行旋光度测试，仪器分析条件如下：
采用WZZ-3旋光仪，按GB/T613-2007化学试剂比旋度测定通用方法测定。
实施例1制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将100g(1.08mol)(S)-环氧氯丙烷、200g水和2g二乙胺一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在20℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入37.9g(1.40mol)液体氢氰酸，20℃条件下继续搅拌反应10h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到119.6g含量99.14％(比旋度【α】D 25＝-16.8°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率92.71％。
实施例2制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将100g(1.08mol)(S)-环氧氯丙烷、200g水和2g二乙胺一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在25℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入43.8g(1.62mol)液体氢氰酸，25℃条件下继续搅拌反应6h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到122.5g含量99.34％(比旋度【α】D 25＝-17.0°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率94.96％。
实施例3制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将100g(1.08mol)(S)-环氧氯丙烷、200g水和2g二乙胺一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在25℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中同时加入30％***溶液和50％的硫酸，25℃条件下继续搅拌反应12h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，过滤除去盐，然后高真空精馏得到105g含量99.06％(比旋度【α】D 25＝-16.9°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率81.26％。
实施例4制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈
将200g(2.16mol)(S)-环氧氯丙烷、600g水和4g三乙胺一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，在25℃的条件下以每秒1～2滴的速度在上述混合溶液中加入76g(2.81mol)液体氢氰酸，25℃条件下继续搅拌反应6h得到反应液，用50％的硫酸调节所述反应液的pH值至5，减压蒸馏除去水，然后高真空精馏得到238g含量99.17％(比旋度【α】D 25＝-16.8°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈，收率92.25％。
对实施例1-4制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈进行了纯度分析，其气相色谱测定结果如图3-6。对实施例3中制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈进行了结构鉴定，其核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图的测定结果如图7-8。
实施例5制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将400g氯化氢-乙醇溶液(其中HCl含量为34.7％，水分为0.60％)加入1000mL三口瓶中，取100g(0.836mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈在30℃的条件下以每秒1～2滴的速度缓慢加入上述氯化氢-乙醇溶液中，30℃条件下继续搅拌反应2h，减压蒸除未反应的氯化氢-乙醇得到粘稠的反应液。向上述反应液中加入200g含水乙醇(其中含水19.5g(1.08mol))，在70℃条件下继续搅拌反应10h，减压蒸除乙醇，离心过滤除去其中的氯化铵，然后高真空精馏得到121g含量98.77％(比旋度【α】D 25＝-17.8°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率87.05％。
实施例6制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将400g氯化氢-乙醇溶液(其中HCl含量为35.5％，水分为0.40％)加入1000mL三口瓶中，取100g(0.836mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈在40℃的条件下以每秒1～2滴的速度缓慢加入上述氯化氢-乙醇溶液中，40℃条件下继续搅拌反应1h，减压蒸除未反应的氯化氢-乙醇得到粘稠的反应液。向上述反应液中加入300g含水乙醇(其中含水22.5g(1.25mol))，在80℃条件下继续搅拌反应8h，减压蒸除乙醇，离心过滤除去其中的氯化铵，然后高真空精馏得到124g含量99.36％(比旋度【α】D 25＝-17.8°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率89.21％。
实施例7制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将400g氯化氢-乙醇溶液(其中HCl含量为30.0％，水分为2.50％)加入1000mL三口瓶中，取100g(0.836mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈在40℃的条件下以每秒1～2滴的速度缓慢加入上述氯化氢-乙醇溶液中，40℃条件下继续搅拌反应3h，减压蒸除未反应的氯化氢-乙醇得到粘稠的反应液。向上述反应液中加入200g含水乙醇(其中含水22.5g(1.25mol))，在80℃条件下继续搅拌反应8h，减压蒸除乙醇，离心过滤除去其中的氯化铵，然后高真空精馏得到110g含量98.41％(比旋度【α】D 25＝-17.7°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率79.14％。
实施例8制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将800g氯化氢-乙醇溶液(其中HCl含量为35.8％，水分为0.75％)加入1000mL三口瓶中，取200g(1.67mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈在40℃的条件下以每秒1～2滴的速度缓慢加入上述氯化氢-乙醇溶液中，40℃条件下继续搅拌反应1h，向上述反应液中直接加入200g含水乙醇(其中含水45g(2.50mol))，在80℃条件下继续搅拌反应8h，减压蒸除乙醇，离心过滤除去其中的氯化铵，然后高真空精馏得到130g含量98.00％(比旋度【α】D 25＝-17.7°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率46.76％。
水解液呈强酸性，TLC点板观察到有大量4-氯-3-羟基丁酸存在，说明不脱出未反应的氯化氢-乙醇而直接水解的话，在这种强酸条件下，一部分生成的4-氯-3-羟基丁酸乙酯会进一步水解成4-氯-3-羟基丁酸，从而导致产品收率降低。
实施例9制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯
将400g氯化氢-乙醇溶液(其中HCl含量为34.5％，水分为0.85％)加入1000mL三口瓶中，取200g(1.67mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈在40℃的条件下以每秒1～2滴的速度缓慢加入上述氯化氢-乙醇溶液中，40℃条件下继续搅拌反应1h，向上述反应液中补加加入200g无水乙醇，升温至80℃条件下继续搅拌回流反应8h，减压蒸除乙醇，离心过滤除去其中的氯化铵，然后高真空精馏得到170g含量98.21％(比旋度【α】D 25＝-18.0°)的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，收率61.00％。
将回流反应过程中产生的气体先经水吸收溢出的氯化氢气体，再经浓碱氢氧化钠溶液吸收可能产生的氯乙烷气体，反应结束后对氢氧化钠吸收液进行Cl-分析，取适量吸收液用硝酸调至中性后用硝酸银标准溶液滴定，结果显示有不溶解的白色沉淀生成，说明有氯化银沉淀生成，由此证实生成的亚氨基酯的盐酸盐中间体可以继续和反应液中过量的乙醇反应进一步生成原酸酯，最后得到的原酸酯在酸氯化氢的催化下脱除一分子乙醇和一分子氯乙烷后能得到(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯。化学反应过程如图3所示。
对实施例5-9制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯进行了纯度分析，其气相色谱测定结果如图9-13。对实施例6中制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯进行了结构鉴定，其核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图的测定结果如图14-15。
实施例10制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯
取100g(0.600mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和500g磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，20℃的条件下以每秒3～4滴的速度在上述混合溶液中加入48.6g(1.80mol)液体氢氰酸，继续搅拌10min得到混合溶液，向上述反应液中加入8gGB18#型卤醇脱卤酶，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加浓度为10％的氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，在48℃～49℃条件下搅拌反应6h，然后减压蒸除水，离心过滤除去其中的氯化铵和脱卤酶，最后高真空精馏得到84.1g含量98.72％(比旋度【α】D 25＝-33.1°)的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率89.15％。
实施例11制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯
取100g(0.600mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和500g氯化铵-氨水缓冲溶液一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，20℃的条件下以每秒3～4滴的速度在上述混合溶液中加入48.6g(1.80mol)液体氢氰酸，继续搅拌10min得到混合溶液，向上述反应液中加入8gGB18#型卤醇脱卤酶，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加浓度为10％的氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，在48℃～49℃条件下搅拌反应6h，然后减压蒸除水，离心过滤除去其中的氯化铵和脱卤酶，最后高真空精馏得到84.9g含量99.46％(比旋度【α】D 25＝-33.3°)的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率90.00％。
实施例12制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯
取100g(0.600mol)上述(2)制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和500g氯化铵-氨水缓冲溶液一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，25℃的条件下以每秒3～4滴的速度在上述混合溶液中加入48.6g(1.80mol)液体氢氰酸，继续搅拌10min得到混合溶液，向上述反应液中加入8gGj-4501型卤醇脱卤酶，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加浓度为10％的氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，在48℃～49℃条件下搅拌反应8h，然后减压蒸除水，离心过滤除去其中的氯化铵和脱卤酶，最后高真空精馏得到80.5g含量98.68％(比旋度【α】D 25＝-32.5°)的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率85.33％。
实施例13制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯
取100g(0.600mol)(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和500g氯化铵-氨水缓冲溶液一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，25℃的条件下以每秒3～4滴的速度在上述混合溶液中加入48.6g(1.80mol)液体氢氰酸，继续搅拌10min得到混合溶液，向上述反应液中加入50gHheC型卤醇脱卤酶，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加浓度为10％的氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，在48℃～49℃条件下搅拌反应20h，然后减压蒸除水，离心过滤除去其中的氯化铵和脱卤酶，最后高真空精馏得到49g含量98.82％(比旋度【α】D 25＝-32.8°)的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率51.94％。
同样的条件下将上述脱卤酶替换成HheA和HheB型卤醇脱卤酶，实验发现分别加入这两种酶后，反应基本不进行，最终没有得到合格的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯产品。文献显示，HheA和HheB型卤醇脱卤酶对较长链的邻卤醇具有高的催化活性，而HheC型卤醇脱卤酶则更适用于催化短链邻卤醇的转化。
实施例14制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯
取100g(0.600mol)上述(2)制备的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和500g氯化铵-氨水缓冲溶液一次性加入1000mL三口瓶中，搅拌混合5min得到混合溶液，20℃的条件下以每秒3～4滴的速度在上述混合溶液中加入294g(1.80mol)30％***溶液，然后滴加硫酸调节pH至6.8～7.0之间，继续搅拌10min得到混合溶液，向上述反应液中加入8gGB18#型卤醇脱卤酶，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加浓度为10％的氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，在48℃～49℃条件下搅拌反应12h，然后减压蒸除水，离心过滤除去其中的盐和脱卤酶，最后高真空精馏得到65g含量99.04％(比旋度【α】D 25＝-33.0°)的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，收率68.90％。
对实施例10-14制备的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯进行了纯度分析，其气相色谱测定结果如图16-20。
对实施例11中制备的(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯进行了结构鉴定，其核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图的测定结果如图21-22。
虽然本发明已以较佳的实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可以做各种改动和修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，经碱性催化剂催化后制备获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；再将所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇溶液混合后通过Pinner反应获得亚氨基酯盐酸盐，反应完成后负压蒸馏去除多余氯化氢-乙醇后，加入含水乙醇进行水解，水解后分离获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；再将缓冲溶液、氢氰酸与获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯混合并调整pH后加入脱卤酶进行酶促反应，反应结束后分离纯化获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤如下：
1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：以(S)-环氧氯丙烷和液体氢氰酸为起始原料，添加溶剂水和碱性催化剂混合后在0℃～30℃下保温反应4～12h，反应结束后调整pH至弱酸性，减压蒸馏并真空精馏后，获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；
2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)获得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈加入到氯化氢-乙醇溶液中进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应完成后通过负压蒸馏除去未参与反应的氯化氢-乙醇，再加入含水乙醇在40℃～100℃下继续水解反应8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；
3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液、氢氰酸混合均匀后，加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在30℃～50℃下保温反应4～8h，根据反应的进行情况向上述混合溶液中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间，反应结束后分离氯化铵和生物酶，再经真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤1)中(S)-环氧氯丙烷与氢氰酸的摩尔配比为1.00：1.05～1.50；(S)-环氧氯丙烷与溶剂水的重量比为1.00：1.0～3.0。
4.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤1)所述碱性催化剂为三乙胺、二乙胺、乙二胺或氨水中的一种或几种；碱性催化剂的用量为(S)-环氧氯丙烷的0.1％～3.0％。
5.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤2)中(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与氯化氢-乙醇的重量比＝1.0：2.5～4.0；所述氯化氢-乙醇中氯化氢的含量为33.0％～38.0％，水分小于1.0％；(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈与含水乙醇中水的摩尔比为＝1.00:1.00～1.50，含水乙醇中乙醇的量为(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈重量的1.0～3.0倍。
6.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤2)所述Pinner反应的反应温度为20℃～40℃，水解反应的反应温度为60℃～80℃。
7.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤3)所述缓冲溶液为磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液或氯化铵-氨水缓冲溶液，且(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液的重量比＝1.00：3.00～5.00；所述(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与氢氰酸的摩尔比＝1.00：1.00～3.00。
8.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，步骤3)所述氨水的浓度为5％～20％；所述卤醇脱卤酶的用量为(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量的5％～10％。
9.根据权利要求2所述的一种(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的绿色环保制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
1)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈：将(S)-环氧丙烷、溶剂水、碱性催化剂混合搅拌5～10min得到混合液，在10℃～30℃的条件下以每秒1～2滴的速度在所述混合液中加入氢氰酸，并在10℃～30℃的条件下继续搅拌反应4～12h，反应结束后控制反应液pH至5.0～6.0，减压蒸馏除水后再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈；其中，高真空精馏体系压力控制在100～300Pa，温度控制在90～130℃；
2)制备(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯：将步骤1)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁腈以每秒1～2滴的速度加入到氯化氢-乙醇溶液中，在0℃～40℃下搅拌2～4h进行Pinner反应生成亚氨基酯盐酸盐，反应结束后负压蒸馏除去未反应的氯化氢-乙醇后，再加入含水乙醇并在40℃～100℃下水解8～16h，减压蒸馏除去乙醇后离心过滤出氯化铵，再经高真空精馏获得(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；其中，高真空精馏体系压力控制在100～300Pa，温度控制在90～130℃；
3)制备(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯：将步骤3)所得的(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与缓冲溶液和氢氰酸混合搅拌5～10min后获得混合液，然后加入(S)-(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯质量5％～10％的卤醇脱卤酶，在48℃～49℃下保温反应4～8h，反应过程中滴加氨水使反应液的pH值始终维持在6.8～7.0之间；反应结束后减压蒸馏除水后，离心过滤出氯化铵和生物酶后，在经高真空精馏后获得(R)-(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯；其中，高真空精馏体系压力控制在100～300Pa，温度控制在90～130℃。
10.权利要求1-9任一所述制备方法在制备他汀类药物中的应用。
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