CN103435556A - 改进的维生素b1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种改进的维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法。该方法用3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈为原料，在路易斯酸催化作用下与乙脒缩合，再与原甲酸三甲酯成环、并于碱性条件水解制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。以上四步反应过程一锅法依次进行，各步产品不需要分离纯化。本发明不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。同时制备工艺流程短简捷，废水量少，收率高。

Description

改进的维生素B1中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法

技术领域

本发明涉及一种维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷合成方法，属于维生素B1及其衍生物生产技术领域。

背景技术

维生素B1又称硫胺素或抗神经炎素,是由嘧啶环和噻唑环结合而成的一种B族维生素，结构式如下：

维生素B1具有多种重要的生理作用：它能保护神经***，还能促进肠胃蠕动，帮助碳水化合物消化，改善精神状况，维持神经组织、肌肉、心脏的正常活动，另外维生素B1有助于对带状疱疹的治疗。维生素B1的合成制备一直备受关注，其中，2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶是目前常用的制备维生素B1的关键中间体。关于2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的合成，主要有氰基嘧啶、甲酰嘧啶、甲酰氨基嘧啶三种路线。

氰基嘧啶路线（路线1）以丙二腈为起始原料，和原甲酸三甲酯缩合制备甲氧甲叉基丙二腈，氨气取代得到氨基甲叉基丙二腈，后者和乙基乙酰亚胺盐酸盐缩合得到2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该路线1需要使用大量的乙基乙酰亚胺盐酸盐（1.8至2当量），该原料和丙二腈价格昂贵，不利于产品成本降低。中国专利文件CN102712602A（CN201080053163.6）公开了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法。以丙二腈为起始原料，在碱的作用下丙二腈与离子盐化合物在溶剂中反应，产物直在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶。

甲酰嘧啶路线（路线2）是以丙烯腈为起始原料，和亚硝酸甲酯反应制备3,3-二甲氧基丙腈，再甲酰化生成相应的烯醇钠，后者和丁醇作用生成3-丁氧基-2-（1,1-二丁氧基甲基）丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰基嘧啶，与盐酸羟胺反应生成相应的羟胺化合物，再于兰尼镍催化下加氢制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。日本专利59046274、及WO2009151098均采用该路线，该路线2反应步骤复杂，反应周期长，并且要使用高压釜（约50公斤压力）进行加氢反应，难以工业化实施。

甲酰氨基嘧啶路线（路线3）以3-氨基丙腈为起始原料，在甲醇钠作用下用甲酸甲酯甲酰化制备α-甲酰基-3-甲酰氨基丙腈，后者和邻氯苯胺作用生成2-甲酰氨甲基-3N-（2-氯苯基）氨基丙烯腈，再和盐酸乙脒缩合生成2-甲基-4-氨基-5-甲酰氨基嘧啶，经过水解制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。美国专利2377395和德国专利2748153均采用了该路线，该路线3是原料便宜易得，各步反应条件相对温和，并且收率较高。但该路线3的不足之处是：使用高度致癌的邻氯苯胺，操作环境要求高，不利于环境保护；并且尽管经过水蒸汽蒸馏和多次重结晶,仍然难以除去最终产品维生素B1中的微量邻氯苯胺。

路线1：

路线2：

路线3：

另外，CN1319592A(CN01112307.9)还提供了2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，是在催化剂存在下使2-甲基-4-氨基-5-烷氧基甲基嘧啶与氨反应,催化剂是路易斯酸。该方法反应温度高，反应选择性差，收率低，难以工业化实施。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种改进的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷制备方法。

术语说明：

液相检测：利用液相色谱仪进行反应监控和纯度检测。

气相检测：利用气相色谱仪进行反应监控和纯度检测。

本发明的技术方案如下：

一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，

通过使式（2）3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈与式（3）乙脒在路易斯酸催化条件下进行缩合反应生成相应的式（4）缩合物，

式（2）中R代表烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，Ar代表苯基或烷基苯基；

该式（4）缩合物不经过分离，直接和式（5）原甲酸三甲酯一锅法成环得到式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶；

其中式（6）的R或Ar与式（2）含义相同；

式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶经过碱性条件水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。

根据本发明，更为详细的制备方法说明以下。

一种改进的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的简捷制备方法，包括步骤如下：

步骤1：在反应容器中加入盐酸乙脒、醇钠醇溶液，-20～40℃反应，过滤，滤液为乙脒的醇溶液；作为乙脒游离碱；所述的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液；

步骤2：向另一反应器中依次加入式（2）的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈，适量的溶剂，溶解；加入催化量的路易斯酸；加热，内温升至65～105℃；

步骤3：滴加步骤1得到的乙脒醇溶液；所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1-2）：1；

搅拌反应，利用气相检测3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈反应完全。得式（4）缩合物。

步骤4：加入苯甲醚内标物和原甲酸三甲酯；于65～105℃温度下反应；利用气相检测反应完全；所述原甲酸三酯用量与步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（2-3）：1。

步骤5：反应完成后，向步骤4的反应液中直接加入无机碱水溶液，80～100℃反应，生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），利用液相检测2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的转化情况，至反应完成。

利用液相外标法确认产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）的纯度和收率。

根据本发明优选的，步骤1所用的醇钠醇溶液的浓度为（1.1-1.3）：1，醇钠与醇的体积比。优选的步骤1所用的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液。

根据本发明优选的，步骤3中所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1.1-1.3）：1。

根据本发明优选的，步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈分别为乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、异丙基甲酰基氨基丙腈、苯基甲酰基氨基丙腈或邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈。

根据本发明优选的，步骤2中所述的溶剂为甲苯、二甲苯或辛烷等非质子溶剂，其中优选甲苯。

根据本发明，步骤2所用的路易斯酸是无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁，其中优选无水氯化锌。

步骤2中路易斯酸催化剂的用量与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（0.1-0.8）：1；进一步优选，路易斯酸催化剂：3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈=（0.15-0.30）：1摩尔比。

根据本发明，步骤2所述的内温优选70～85℃。保持一定的内温，以便共沸除水和醇。

步骤4所述的原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三异丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或组合；其中进一步优选原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

优选的，所述原甲酸三酯用量与步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为比（2.1-2.8）：1。

本发明优选步骤3中采用滴加乙脒醇溶液的方式以控制体系中乙脒的浓度，减少乙脒的分解。滴加乙脒醇溶液的速度约5-25mL/min为宜。

根据本发明，步骤4反应温度优选为70～85℃，进一步优选为75℃。

步骤4中，优选反应在搅拌条件下进行，以便共沸脱除醇，促进嘧啶环的形成。

根据本发明，步骤4中，通过比较该步骤中间体产品2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）和苯甲醚内标物的GC面积比，跟踪反应进行至反应完成。GC面积比不再继续增加为反应完成。

根据本发明优选的，步骤5所用的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，其浓度为本领域常用浓度。其中进一步优选20-40wt%的氢氧化钠水溶液。氢氧化钠或氢氧化钾与2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的摩尔比为1.5～3:1；进一步优选氢氧化钠或氢氧化钾与2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的摩尔比为1.5～2.5:1。

本发明的方法制得的反应产物，可以按现有技术进行后处理，进一步纯化。例如：可以通过将步骤5得到的反应液冷却，分层，用热水洗涤有机层，合并水相，水相过滤后的滤液用正丁醇萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到类白色固体：2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。

本发明的技术特点在于：利用路易斯酸催化氨基与氰基的加成反应，促进乙脒和3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈缩合，进而催化缩合产物和原甲酸三甲酯反应引入甲酰等当体，最后亚胺基和甲酰等当体成环，水解来制备维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。该过程包括了3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈和乙脒缩合、原甲酸三甲酯向缩合产物亚胺基的α-碳引入甲酰等当体、缩合产物中的亚胺基和甲酰等当体成环、碱性条件下水解四步反应，该四步反应在同一反应釜内依次进行，各步产品不需要分离纯化。在该反应过程中，通过控制体系的反应温度，蒸出反应过程中生成的水和甲醇，从而推动反应的进行，利于主要原料和中间体转化完全。

本发明的优良效果在于：

本发明的方法通过向3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈中滴加乙脒的醇溶液，并且控制滴加温度，使生成的水和甲醇、甲苯共沸蒸出，利于主要原料和中间体转化完全；同时通过滴加乙脒醇溶液，降低了体系中的乙脒浓度，减少了乙脒的分解，为反应的高收率提供了保障。本发明的反应过程包括了3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈和乙脒缩合、原甲酸三甲酯向引入甲酰等当体、亚胺基和甲酰等当体成环、碱性水解，该四步反应“一锅法”依次进行，各步产品不需要分离纯化，操作简便。另外不使用高度致癌的邻氯苯胺或其它小分子苯胺化合物，从根本上杜绝了维生素B1产品中邻氯苯胺类化合物的残留。

本发明的方法除了具备步骤少、操作简便、废水量少、不使用致癌性原料的优势外，通过使用3-乙酰氨基丙腈或其它3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈代替3-甲酰氨基丙腈，降低了“一锅法”反应过程中由3-甲酰氨基丙腈引起的聚合、水解等副反应，收率得以明显提高，利于工业化生产。

附图说明

图1是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的离子流图，检测流动相是甲醇：水=2:1体积比；图2是实施例1的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的质谱图。

具体实施方式

以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。

实施例中，液相检测：利用岛津液相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为LC-20AT,色谱柱为C18柱ODS(250mm×4.6mm×5μm),流动相为甲醇:0.1当量醋酸水溶液=2:1(体积比);检测波长为280nm。气相检测是用岛津气相色谱仪进行反应监控和纯度检测，仪器型号为GC-1020PLUS。

实施例中所述的百分浓度均为质量比。

实施例1：以式（2）的3-乙酰氨基丙腈为例，反应式如下：

步骤如下：

制备乙脒游离碱：在1000毫升玻璃反应容器中加入104.5克盐酸乙脒，220克27wt%甲醇钠甲醇溶液，10～20℃反应30分钟，过滤，滤液为乙脒的甲醇溶液；

向1000毫升四口烧瓶中加入112克3-乙酰氨基丙腈，520克甲苯，加入27.2克无水氯化锌；加热，内温升至75～80℃；滴加以上得到的乙脒醇溶液，滴加速度约为10mL/min；搅拌条件下进行反应，以便共沸脱除水和醇，利用气相检测3-乙酰氨基丙腈反应完全。然后加入精确称量的1克左右苯甲醚内标物和254.4克原甲酸三甲酯；95～100℃反应，利用气相检测反应完全；

反应完成后，稍冷却，向得到的反应液中加入520克20%的氢氧化钠水溶液，95～100℃反应，利用液相检测中间体的转化情况，至反应完成。利用液相外标法分析产品2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的纯度和收率。

冷却，分层，用100克热水（60～70℃）洗涤甲苯层两次，合并水相，水相过滤后的滤液用正丁醇萃取三次（共用150克），合并有机层，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液浓缩得到类白色固体。产品经过和标准品比对，液相出峰时间相同。产品纯度和收率见表1。

实施例2

如实施例1所述，所不同的是，用126克3-乙基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例3

如实施例1所述，所不同的是，用140克3-正丙基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例4

如实施例1所述，所不同的是，用140克3-异丙基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例5

如实施例1所述，所不同的是，用154克3-正丁基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例6

如实施例1所述，所不同的是，用154克3-异丁基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例7

如实施例1所述，所不同的是，用154克3-叔丁基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例8

如实施例1所述，所不同的是，用154克3-仲丁基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例9

如实施例1所述，所不同的是，用168克3-正戊基甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例10

如实施例1所述，所不同的是，用174克3-苯甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

实施例11

如实施例1所述，所不同的是，用188克3-邻甲苯甲酰氨基丙腈代替实施例1中的112克3-乙酰氨基丙腈进行反应，制备步骤及条件同实施例1，所得产品纯度和收率见表1。

表1：2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1）的收率和纯度

收率以3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈计

Claims (10)

1.一种制备式（1）2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的方法，

通过使式（2）3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈与式（3）乙脒在路易斯酸催化条件下进行缩合反应生成相应的式（4）缩合物，

式（2）中R代表烷基，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，Ar代表苯基或烷基苯基；

该式（4）缩合物不经过分离，直接和式（5）原甲酸三甲酯“一锅法”成环得到式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶；

其中式（6）的R或Ar与式（2）相同；

式（6）的2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶经过碱性条件水解得到式（1）的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶。

2.如权利要求1所述的维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，包括步骤如下：

步骤1：在反应容器中加入盐酸乙脒、醇钠醇溶液，-20～40℃反应，过滤，滤液为乙脒的醇溶液；作为乙脒游离碱；所述的醇钠醇溶液为甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液、异丙醇钠异丙醇溶液；

步骤2：向另一反应器中依次加入式（2）的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈，适量的溶剂，溶解；加入催化量的路易斯酸；加热，内温升至65～105℃；所用的路易斯酸是无水氯化锌、无水氯化亚锡、二氯化铜、氯化亚铜、三氟化硼、氯化亚铁或三氯化铁；其中优选无水氯化锌；

步骤3：滴加步骤1得到的乙脒醇溶液；所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1-2）：1；

搅拌反应，利用气相检测3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈反应完全。得式（4）缩合物；

步骤4：加入苯甲醚内标物和原甲酸三甲酯；于65～105℃温度下反应；利用气相检测反应完全；所述原甲酸三酯用量与步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（2-3）：1。

步骤5：反应完成后，向步骤4的反应液中直接加入无机碱水溶液，80～100℃反应，生成2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶（1），利用液相检测2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的转化情况，至反应完成。

3.如权利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤1中醇钠醇溶液的浓度为（1.1-1.3）：1，醇钠与醇的体积比。

4.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤2所用的3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈为乙酰氨基丙腈、丙酰氨基丙腈、正丙基甲酰基氨基丙腈、异丙基甲酰基氨基丙腈、苯基甲酰基氨基丙腈或邻甲基苯基甲酰基氨基丙腈；优选的步骤2中所述的溶剂为甲苯、二甲苯或辛烷等非质子溶剂。

5.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于所述路易斯酸催化剂的用量与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（0.1-0.8）：1；进一步优选，路易斯酸催化剂：3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈=（0.15-0.30）：1摩尔比。

6.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3中所述乙脒与3-烷基（芳基）甲酰氨基丙腈的摩尔比为（1.1-1.3）：1。

7.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4所述的原甲酸三酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三正丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三正丁酯、原甲酸三仲丁酯、原甲酸三异丁酯或原甲酸三叔丁酯之一或组合；其中进一步优选原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。

8.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤3中采用滴加乙脒醇溶液的方式以控制体系中乙脒的浓度，滴加乙脒醇溶液的速度为5-25mL/min。

9.如权利要求1或2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤4反应温度为70～85℃；优选为75℃。

10.如权利要求2所述的2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的制备方法，其特征在于步骤5所用的无机碱水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液，氢氧化钠或氢氧化钾与2-甲基-4-甲酰氨基-5-烷基（芳基）甲酰氨基甲基嘧啶（6）的摩尔比为1.5～3:1。

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