CN103420870A - 手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法。具体是以手性环氧氯丙烷为起始原料，在羰基化催化剂的作用下，与醇、一氧化碳发生羰基化反应得到构型保持的相应手性4-氯-3-羟基丁酸酯，然后再进行氰化制备高光学纯度的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。与目前的合成路线相比，本发明步骤少、原料易得价廉、“三废”少、后处理简单、设备要求低，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法。
背景技术
他汀类药物（statins），即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyglutaryl-coenzyme，HMG-CoA）还原酶抑制剂。大量基础研究和临床试验显示，他汀类药物不仅具有强大的降脂作用，还具有独立于其降脂作用之外的“多重效应”，如：改善血管内皮功能、抑制炎症和抗氧化反应、抗血小板聚集和抑制血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抑制心肌细胞重塑和心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑和调节心脏植物神经功能等一系列作用。他汀类药物的出现是心血管疾病治疗史上一个重要的里程碑，并成为目前临床上用于治疗各类高脂血症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物。临床常用他汀类降血脂药物如：阿托伐他汀（Atorvastatin Calcium，Lipitor）、瑞舒伐他汀（又称罗素伐他汀、Rosuvastatin，Crestor）、普伐他汀（Pravastatin，Livalo）、氟伐他汀（Fluvastatin,Losool）、西立伐他汀（Cerivastatin，Lipobay），柏伐他汀（Bervastatin）等。据全球医药销售数据显示，2009年心血管治疗药物销售金额达352.81亿美元，而头号重磅药物阿托伐他汀以132.88亿美元的销售业绩雄踞世界畅销药品首位（其中国内销售达18亿元），瑞舒伐他汀全球的销售额达53.8亿美元。随着全球老龄化问题加剧，主治心血管疾病的药物的市场份额仍将持续增长。
手性4-氯-3-羟基丁酸酯尤其是(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是他汀类药物合成过程中不可或缺的关键中间体。因此，如何高收率的制备高纯度、高光学活性的手性4-氯-3-羟基丁酸酯一直是国内外关注的热点。在已报道的合成方法中，主要有生物法和化学法两种。
生物法主要包括：1）以消旋环氧氯丙烷为起始原料经过氰化开环、氰水解酶催化水解、酯化过程生产(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（S.Bergeron,et al.,Org.Process Res.Dev.,2006,10,661–665;M.J.Burk,et al.,US 7932064;M.J.Burk,et al.,US 20110250657;M.J.Burk,et al.,US 20040053378.）；2）将4-氯乙酰乙酸乙酯生物转化成(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后氰化得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（S.C.Davis,et al.,US 7807423;S.C.Davis,et al.,US 7132267;S.C.Davis,et al.,US 7125693;S.C.Davis,et al.,US 6884607;应汉杰等，CN201010213724.6;欧志敏等CN 201010108617.7;应汉杰等，CN200910183017.）；3）以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，利用卤醇脱卤酶经(S)-环氧丁酸乙酯，生产(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（石振祥等，CN 201110008814.）；4）以消旋4-氰基乙酰乙酸乙酯为原料，经生物转化为(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（何春茂等，CN200810036341.）。
化学法主要包括：1）(S)-环氧氯丙烷经***开环得到(S)-4-氯-3-羟基丁腈，用乙醇醇解得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再经氰化等过程合成(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（周拥军等，CN 200910061164；洪华斌等，中国医药工业杂志，2009，40，486-487.）；2）以双烯酮为原料合成氯乙酰乙酸乙酯，然后再钌-膦配体催化下选择性加氢得到(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，然后氰化得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（S.Mitsuhashi,et al.,US 5430171.）；3）通过氧化β-(1,4)的二糖或低聚糖得到(S)-3,4-二羟基丁酸，然后环合得到(S)-3-羟基-γ-丁内酯，然后经过开环、酯化和氰化制备得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（G..Wang,et al.,Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,1895-1901;P.Kumar,etal.,Tetrahedron:Asymmetry,2005,16,2717-2721.)；4）L-(-)-苹果酸为起始原料，经酯化、还原、溴代和氰化四步反应得到目标化合物(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（吕世翔等，有机化学，2009，12，1997-1999.）；5）以(S)-3,4-环氧丁酸的盐为原料，经氰化、酯化等步骤得到目的化合物（D.Hwang,et al.,US 6586616;K.R.Roh,et al.,WO 2000046186.）或者以3,4-环氧丁酸乙酯为原料，经水解动力学拆分合成(S)-3,4-环氧丁酸乙酯中间体，然后氰化开环得到目的产物（何广泉等，CN201110168082.）。
很明显现有的合成方法中以手性环氧氯丙烷为原料存在路线长、三废量大等缺陷。4-氯乙酰乙酸乙酯（双烯酮和氯气反应制备）的不对称催化氢化法和酶法存在底物获得困难、手性钌-膦配体或酶难以制备、产物纯度不能满足要求、生产成本高等亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，该制备方法原料价廉易得、操作步骤少，且对环境友好，适合于工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样实现的：
一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，尤其是，包括如下步骤：
（a）将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性4-氯-3-羟基丁酸酯；
（b）在手性4-氯-3-羟基丁酸酯中加入氰化试剂进行氰化，获得手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述步骤（b）具体为：将手性4-氯-3-羟基丁酸酯溶于醇的水溶液中，加热搅拌下，滴加氰化试剂，滴加结束后继续搅拌，停止反应后，减压蒸馏，然后加入萃取溶剂进行萃取，有机层分离，合并，干燥，减压蒸馏后得到手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述醇为甲醇或乙醇。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述手性环氧氯丙烷为(R)-环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为70~100%。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述催化剂为Co2(CO)8和ZnBr2(pyridine)2的混合物，所述Co2(CO)8与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.05~5.0%，所述ZnBr2(pyridine)2与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.1~10%。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述催化剂为Co2(CO)8和3-hydroxypyridine的混合物，所述Co2(CO)8与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.05~5.0%，所述3-hydroxypyridine与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.1~10%。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述步骤（a）中，加热反应的温度为30~90°C，一氧化碳的压力为4~9MPa，加热反应的时间1~16h，醇与手性环氧氯丙烷的物质的量比为5~30。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述氰化试剂为***溶液或***溶液。
优选的，在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述氰化试剂的物质的量为手性4-氯-3-羟基丁酸酯物质的量的1.2~5倍。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1）借助先进的羰基合成技术，实现制备手性4-氰基-3-羟基丁酸酯必需中间体手性4-氯3-羟基丁酸酯的一步合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求。
2）所需的原料（手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳、***或***）为大宗化学品，易得，成本低廉。
3）羰基化步骤中，R-或S-型的环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯-3-羟基丁酸酯。
4）通过简单的变换所用手性环氧氯丙烷原料，可以方便的制备(R)-或(S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯。
5）反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
6）经过羰基化、氰化二个步骤合成手性4-氰基-3-羟基丁酸酯，工艺路线短。
具体实施方式
本发明通过下列实施例作进一步说明：根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明实施例公开了一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，包括如下步骤：
（a）将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性4-氯-3-羟基丁酸酯；
（b）在手性4-氯-3-羟基丁酸酯中加入氰化试剂进行氰化，获得手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。
上述制备方法的路线可表示如下：
在上述制备方法中，由于借助先进的羰基合成技术，通过一步反应实现手性4-氯3-羟基丁酸酯的合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求；所需的原料手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳为大宗化学品，易得，成本低廉；手性环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯3-羟基丁酸酯；反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述步骤（b）具体为：将手性4-氯-3-羟基丁酸酯溶于醇的水溶液中，加热搅拌下，滴加氰化试剂，滴加结束后继续搅拌，停止反应后，减压蒸馏，然后加入萃取溶剂进行萃取，有机层分离，合并，干燥，减压蒸馏后得到手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。所述萃取溶剂优选为乙酸乙酯或二氯甲烷。
在上述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法中，所述醇为甲醇或乙醇；所述手性环氧氯丙烷为(R)-环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值优选为70~100%；所述催化剂为Co2(CO)8/ZnBr2(pyridine)2或者Co2(CO)8/3-hydroxypyridine，其中催化剂Co2(CO)8与手性环氧氯丙烷的物质的量比优选为0.05～5.0%，ZnBr2(pyridine)2或3-hydroxypyridine与手性环氧氯丙烷的物质的量比优选为0.1~10%；所述步骤（a）中，加热反应的温度优选为30~90°C，一氧化碳的压力优选为4~9MPa，加热反应的时间优选为1~16h，醇与手性环氧氯丙烷的物质的量比优选为5~30；所述氰化试剂为***溶液或***溶液；所述氰化试剂的物质的量为手性4-氯-3-羟基丁酸酯物质的量的1.2~5倍。
当醇为甲醇时，所制备的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯为手性4-氰基-3-羟基丁酸甲酯；当醇为乙醇时，所制备的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯为手性4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5.0mmol的Co2(CO)8、10mmol的3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯60.8g（收率97%，纯度99%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.33(m,1H),4.20(q,2H),3.62(d,2H),3.51(br,1H),2.63(d,2H),1.29(t,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:171.9,68.1,61.2,48.6,38.7,14.1。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(16.7g,100mmol)溶解在100mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（5.9g,120mmol），搅拌8h，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯14.1g（无色油状液体，产率89.7%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%，1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.31-4.37(m,1H),4.22(q,2H),3.61-2.67(m,4H),1.27(t,3H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:171.8,117.4,64.4,61.6,40.3,25.4,14.5。
实施例2:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水甲醇、400mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5.0mmol的Co2(CO)8、5.0mmol的ZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99.5%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性91%，减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯51.2g（收率93%，纯度98%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAcolumn）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.19-4.27(m,1H),3.69(s,3H),3.58(d,1H),3.56(d,1H),2.62(d,1H),2.60(d,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:172.2,67.9,52.0,48.2,38.3。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(15.3g,100mmol)溶解在120mL[V(甲醇):V(水)＝4:1]溶液中，在50°C激烈搅拌条件下加入***（7.4g,150mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除甲醇，剩余液体用二氯甲烷（50mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯12.2g（无色油状液体，产率85.2%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%，1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ:4.30-4.39(m,1H),3.72(s,3H),2.61-2.64(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm)δ:171.9,117.1,64.0,52.1,39.9,25.1。
实施例3:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5.0mmol Co2(CO)8、10mmol3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率98%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性95%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯56.2g（收率96%，纯度99%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(16.7g,100mmol)溶解在100mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（5.9g,120mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用乙酸乙酯（50mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯13.3g（无色油状液体，产率85.0%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例4:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水甲醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5.0mmol Co2(CO)8、5.0mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应8小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性92%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯52.8g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAolumn）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(15.3g,100mmol)溶解在120mL[V(甲醇):V(水)＝4:1]溶液中，在50°C激烈搅拌条件下加入***（7.4g,150mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除甲醇，剩余液体用二氯甲烷（50mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯12.5g（无色油状液体，产率87.5%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例5:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee 70.0%)、5.0mmol Co2(CO)8、5.0mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应15小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99.8%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性90%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯58.1g（收率97%，纯度98%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）为70.0%。
（2）氰化反应
250mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(8.4g,50mmol)溶解在60mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（3.4g,70mmol），搅拌10小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用二氯甲烷（30mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯7.1g（无色油状液体，产率90.5%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）为70.0%。
实施例6:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水甲醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee 85.0%)、2.5mmol Co2(CO)8、5.0mmol3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率97%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性85%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯48.8g（收率97%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAcolumn）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）为85.0%。
（2）氰化反应
250mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(7.6g,50mmol)溶解在60mL[V(甲醇):V(水)＝4:1]溶液中，在50°C激烈搅拌条件下加入***（3.4g,70mmol），搅拌10h，冷却至室温，减压蒸除甲醇，剩余液体用乙酸乙酯（30mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯6.8g（无色油状液体，产率96%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）为85.0%。
实施例7:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、20mmol Co2(CO)8、40mmol3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至40°C，反应15小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率95%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性98%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯60.2g（收率97%，纯度99%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(13.4g,80mmol)溶解在100mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（7.9g,120mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用乙酸乙酯（40mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯10.8g（无色油状液体，产率86.0%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例8:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入400mL的无水甲醇、400mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、5.0mmol Co2(CO)8、5.0mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为4.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至80°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率99%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性92%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯52.7g（收率95%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAcolumn）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(9.2g,60mmol)溶解在70mL[V(甲醇):V(水)＝4:1]溶液中，在50°C激烈搅拌条件下加入***（12.3g,250mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除甲醇，剩余液体用二氯甲烷（30mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯7.6g（无色油状液体，产率89%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例9:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入115mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee>99.9%)、10mmol Co2(CO)8、20mmol3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率96%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性91%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯55.3g（收率95%，纯度99%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(13.4g,80mmol)溶解在80mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（5.9g,120mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用乙酸乙酯（40mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯10.9g（无色油状液体，产率87%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）>99.9%。
实施例10:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入510mL的无水甲醇、400mmol的(S)-环氧氯丙烷（ee 90.0%)、15mmol Co2(CO)8、30mmolZnBr2(pyridine)2。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为6.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至60°C，反应10小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(S)-环氧氯丙烷的转化率98%，(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯选择性98%。减压蒸馏得(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯56.9g（收率97%，纯度99%），气相色谱仪（Chiraldex G-TAcolumn）分析(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）90.0%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(S)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(15.3g,100mmol)溶解在120mL[V(甲醇):V(水)＝4:1]溶液中，在50°C激烈搅拌条件下加入***（12.3g,250mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除甲醇，剩余液体用二氯甲烷（50mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯12.9g（无色油状液体，产率90%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(R)-4-氰基-3-羟基丁酸甲酯对映体过量值（ee值）90.0%。
实施例11:
（1）羰基化反应
在体积为1L的高压釜中加入300mL的无水乙醇、400mmol的(R)-环氧氯丙烷（ee 75.0%)、10mmol Co2(CO)8、20mmol3-hydroxypyridine。密闭反应釜，用一氧化碳将反应釜置换3次，,密闭反应器。在Schlenk真空线中，室温下用一氧化碳气体将反应体系置换三次，充入CO气体压力为8.0MPa，由控温仪控制温度缓慢升至90°C，反应4小时，冷却至室温，卸釜。
反应所得的液体用Agilent 6890/5973气质联用仪进行定性分析、Agilent 7890气相色谱进行定量分析：(R)-环氧氯丙烷的转化率99%，(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯选择性90%。减压蒸馏得(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯56.4g（收率95%，纯度99%），高效液相色谱仪（chial columnOB-H）分析(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）75.0%。
（2）氰化反应
500mL三口瓶中，加入步骤（1）所制得的(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(25.0g,150mmol)溶解在150mL[V(乙醇):V(水)＝4:1]溶液中，在60°C激烈搅拌条件下加入***（14.8g,300mmol），搅拌8小时，冷却至室温，减压蒸除乙醇，剩余液体用乙酸乙酯（80mL×3）萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩粗产物减压蒸馏得(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯20.0g（无色油状液体，产率85%），气相色谱仪（Chiraldex G-TA column）分析(S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯对映体过量值（ee值）75.0%。
综上所述，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1）借助先进的羰基合成技术，实现制备手性4-氰基-3-羟基丁酸酯必需中间体手性4-氯3-羟基丁酸酯的一步合成，符合当前精细化工绿色化的发展要求。
2）所需的原料（手性环氧氯丙烷环、醇、一氧化碳、***或***）为大宗化学品，易得，成本低廉。
3）羰基化步骤中，R-或S-型的环氧氯丙烷在反应条件下不会发生消旋化（不降低光学活性），获得构型保持的相应手性4-氯-3-羟基丁酸酯。
4）通过简单的变换所用手性环氧氯丙烷原料，可以方便的制备(R)-或(S)-4-氰基-3-羟基丁酸酯。
5）反应条件温和、工艺过程简便，便于操作，设备要求和反应条件容易实现，适宜大规模生产。
6）经过羰基化、氰化二个步骤合成手性4-氰基-3-羟基丁酸酯，工艺路线短。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个......”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（a）将手性环氧氯丙烷、醇、催化剂加入高压反应釜，通入一氧化碳后进行加热反应，反应结束后精制获得手性4-氯-3-羟基丁酸酯；
（b）在手性4-氯-3-羟基丁酸酯中加入氰化试剂进行氰化，获得手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。
2.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）具体为：将手性4-氯-3-羟基丁酸酯溶于醇的水溶液中，加热搅拌下，滴加氰化试剂，滴加结束后继续搅拌，停止反应后，减压蒸馏，然后加入萃取溶剂进行萃取，有机层分离，合并，干燥，减压蒸馏后得到手性4-氰基-3-羟基丁酸酯。
3.根据权利要求2所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述醇为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述手性环氧氯丙烷为(R)-环氧氯丙烷或(S)-环氧氯丙烷，所述手性环氧氯丙烷的对映体过量值（ee值）为70~100%。
6.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Co2(CO)8和ZnBr2(pyridine)2的混合物，所述Co2(CO)8与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.05~5.0%，所述ZnBr2(pyridine)2与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.1~10%。
7.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为Co2(CO)8和3-hydroxypyridine的混合物，所述Co2(CO)8与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.05~5.0%，所述3-hydroxypyridine与手性环氧氯丙烷的物质的量比为0.1~10%。
8.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）中，加热反应的温度为30~90°C，一氧化碳的压力为4~9MPa，加热反应的时间1~16h，醇与手性环氧氯丙烷的物质的量比为5~30。
9.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述氰化试剂为***溶液或***溶液。
10.根据权利要求1所述的手性4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法，其特征在于，所述氰化试剂的物质的量为手性4-氯-3-羟基丁酸酯物质的量的1.2~5倍。
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