CN109516935A - 一种萘基硫代羰基类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种结构式I的萘基硫代羰基类化合物。本发明还提供该化合物的制备方法及其在制备结构式VII的雷西纳德关键中间体1‑环丙基萘‑4‑基异硫氰酸酯中的应用。

Description

一种萘基硫代羰基类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的萘基硫代羰基类化合物及其制备方法和在合成雷西纳德(Lesinurad)中的应用。
背景技术
雷西纳德(Lesinurad)，分子结构式如X所示，CAS：878672-00-5，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以阻断URAT1转运，使尿酸***正常化及降低尿酸的血清水平，从而缓解痛风引起的疼痛症状。在使用别嘌呤醇和非布司他无效的患者中进行的一项III期临床研究显示，雷西纳德单独用药可明显降低尿酸的血清水平。2015年12月雷西纳德经美国FDA批准上市，用于与痛风关联的高尿酸血症的治疗。
随着生活水平的提高，我国高尿酸血症和痛风症的发病率逐年升高，且出现发病年轻化的趋势。因此，可以预期的，雷西纳德将具有良好的市场前景；其活性中间体及原料药的工业化合成已引起了医药工业的广泛兴趣。
已公开的雷西纳德的合成路线较多，虽然起始原料不同，但大多数都涉及结构式VII的关键中间体：1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。该化合物经过加成、关环、亲核取代、溴化、水解等步反应即可得到雷西纳德。如公开号CN104736522A的中国专利申请就披露了一种1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯经过上述五多步反应得到雷西纳德的方法，反应路线如下所示：
1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的制备方法，多篇专利文献已有过报道。常见方法如专利申请WO2006026356A中所公开的：以1-溴萘为起始原料，经过偶联、硝化、还原得到1-环丙基萘胺，然后和硫光气反应得到1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。合成路线如下：
上述合成方法存在诸多不足，不利于工业化大生产。具体的，1)硝化反应使用了大量硝酸，不利于安全生产及环境保护；2)硝基还原反应易使环丙基开环，从而产生大量杂质，降低产品纯度和收率，且使用了昂贵的钯碳作催化剂，生产成本较高；3)最后一步反应使用了剧毒试剂硫光气，危险性高，对环境和操作人员的人身安全造成非常不利的影响。
针对现有技术的不足，发明人在着手研发一条更安全、环保、可控、成本更低廉的适合工业化生产的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的合成方法的过程中，合成了一种新的萘基硫代羰基类化合物，进而发现了一条经由该新化合物合成1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的方法。
发明内容
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种新的萘基硫代羰基类化合物。该化合物最短经过一步反应即可得到雷西纳德关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。
本发明的另一个目的在于提供一种经由上述新化合物制备雷西纳德关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的方法。
本发明再有一个目的在于提供一种经由上述新化合物制备雷西纳德的新方法。
本发明提供的制备方法具有污染小、使用试剂毒性低、收率高、产品纯度高、适合工业化生产等优势。
为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式I的萘基硫代羰基类化合物，
其中，R＝羟基或巯基。
本发明还提供结构式I-A的萘基硫代羰基类化合物的制备方法，
包括如下步骤：
1)结构式II的1-溴萘与环丙基溴化镁在催化剂的存在下反应得到结构式III的1-环丙基萘；
2)步骤1得到的所述1-环丙基萘与卤化试剂反应，得到结构式IV的化合物；
3)步骤2得到的结构式IV的化合物先与金属镁反应，产物再与二硫化碳反应得到结构式I-A的目标产物；
其中X＝Cl或Br。
优选的，所述步骤1中，所述催化剂为选自双三苯基膦二氯化镍、氯化镍、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；更优选为氯化铁。
优选的，所述步骤1中，所述催化剂的用量为1-溴萘重量的2％～30％；更优选为1-溴萘重量的2％～10％。
优选的，所述步骤1中，1-溴萘与环丙基溴化镁的摩尔比为1∶1～1∶4；更优选为1∶1～1∶2。
优选的，所述步骤1中，反应温度为0～150℃；更优选为20～70℃。
优选的，所述步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃、***、二氧六环和甲苯中的一种或多种；更优选为四氢呋喃。
优选的，所述步骤2中，所述卤化试剂选自氯气、溴素、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、二氯海因和二溴海因中的一种或多种；更优选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)和二溴海因中的一种或两种。
优选的，所述步骤2中，1-环丙基萘与所述卤化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶10；更优选为1∶0.5～1∶5。
所述步骤2中，所述1-环丙基萘可以在中性或碱性的条件下与所述卤化试剂反应。可以通过向反应体系中添加常规用量的有机碱(如二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、一乙醇胺、二乙醇胺、吗啉中的一种或多种)或无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种)使反应体系呈碱性。
优选的，所述步骤2中，反应温度为-20～100℃；更优选为20～50℃。
优选的，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、硝基甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；更优选为四氢呋喃。
优选的，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物在无水、隔绝空气的条件与镁粉反应，反应温度为40～100℃，更优选为50～80℃。
上述结构式IV的化合物与镁粉的反应，可以有引发剂的存在，但引发剂是非必须的；所述引发剂选自碘甲烷、碘和1,2-二溴乙烷中的一种。
优选的，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、***、二氧六环、甲苯等中的一种或多种，更优选为四氢呋喃。
优选的，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物与二硫化碳的摩尔比为1∶1～1∶20；更优选为1∶1～1∶10。
本发明还提供一种结构式I-B的萘基硫代羰基类化合物的制备方法，
包括如下步骤：
A.结构式IV的化合物与金属镁反应，产物再与二氧化碳反应得到结构式V的化合物；
B.步骤A制备得到的结构式V的化合物与硫化试剂反应，水解得到结构式I-B的目标产物；
其中，X＝Cl或Br。
所述结构IV的化合物，可以以1-环丙基萘为起始原料，通过上述步骤1和步骤2制备得到。
优选的，所述步骤A中，所述结构式IV的化合物在无水、隔绝空气的条件与镁粉反应，反应温度为40～100℃，更优选为50～80℃。
上述结构式IV的化合物与镁粉的反应，可以有引发剂的存在，但引发剂是非必须的；所述引发剂选自碘甲烷、碘和1,2-二溴乙烷中的一种。
优选的，所述步骤A中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、二氧六环、甲苯等中的一种或多种；更优选为四氢呋喃。
优选的，所述步骤B中，所述硫化试剂选自硫醇类(如甲硫醇、乙硫醇、苯硫酚、巯基乙酸酯)、劳森试剂和五硫化二磷中的一种或多种；更优选为劳森试剂和五硫化二磷中的一种。
优选的，所述步骤B中，所述结构式V的化合物与所述硫化试剂的摩尔比为1:1～1:5；更优选为1:1～1:2。
优选的，所述步骤B中，反应温度为0～140℃；更优选为50～120℃。
优选的，所述步骤B中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二硫化碳、硝基甲烷、甲苯、乙腈等中的一种或多种；更优选为甲苯。
上述结构式V的化合物，还可以通过如下方法制备：
a.以结构式III的1-环丙基萘为起始原料，在路易斯酸的存在下与酰化试剂反应得到结构式VI的化合物；
b.步骤a制备得到的结构式VI的化合物在碱性条件下与次卤酸盐或卤素反应得到结构式V的化合物；
所述结构III的化合物，可以以1-溴萘为起始原料，通过所述步骤1制备得到。
优选的，所述步骤a中，所述酰化试剂选自乙酰氯、乙酰溴和乙酸酐中的一种或多种；更优选为乙酸酐。
优选的，所述步骤a中，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化锌、氯化铁和氯化钛中的一种或多种；更优选为氯化铝和氯化锌中的一种。
优选的，所述步骤a中，1-环丙基萘与所述酰化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5，更优选为1∶1～1∶2。
优选的，所述步骤a中，反应温度为-20～100℃，更优选为0～40℃。
优选的，所述步骤a中，反应溶剂选自二氯甲烷或硝基甲烷；更优选为二氯甲烷。
优选的，所述步骤b中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中一种或多种；更优选为氢氧化钠。
优选的，所述步骤b中，所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠和次碘酸钠中一种或多种；更优选为次氯酸钠。
优选的，所述步骤b中，所述卤素选自溴素、氯气和碘中的一种或多种；更优选为溴素和碘中的一种或两种。
优选的，所述步骤b中，所述结构式VI的化合物与所述次氯酸盐或卤素的摩尔比为1∶1～1∶10；更优选为1∶1～1∶3。
优选的，所述步骤b中，反应溶剂选自水、二氧六环或乙腈中的一种或多种，更优选为水。
优选的，所述步骤b中，反应温度为0～150℃，更优选为10～60℃。
本发明的另一个目的在于提供所述结构式I的化合物在制备结构式VII的雷西纳德关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯中的应用；
其中R＝羟基或巯基。
具体的，上述应用是指所述结构式I的化合物在碱性条件下直接与叠氮化试剂反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯；或者
所述结构式I的化合物与卤化试剂反应生成结构式I-X的化合物，然后与叠氮化试剂反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯：
其中R＝羟基或巯基，X＝Cl或Br。
优选的，所述叠氮化试剂选自叠氮三甲基硅烷、叠氮四甲基胍、乙基叠氮醋酸酯、叠氮磷酸二苯酯、三丁基锡叠氮和叠氮化四丁基铵中的一种或多种；更优选为叠氮化钠和叠氮磷酸二苯酯中的一种。
优选的，所述结构式I的化合物和所述叠氮化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5；更优选为1∶1～1∶2。
优选的，所述碱性条件是指反应体系有选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶和吗啉中的一种或多种存在，更优选为三乙胺。
优选的，所述的卤化试剂为选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、三光气和五溴化磷中的一种或多种；更优选为草酰氯和二氯亚砜中的一种。
优选的，所述结构式I的化合物和卤化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶10，更优选为1∶0.5～1∶5。
优选的，所述结构式I-X的化合物和叠氮化试剂的摩尔比为1∶1～1∶5，更优选为1∶1～1∶2。
优选的，上述反应温度为20～150℃；更优选为30～100℃。
优选的，上述反应溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和乙腈中的一种或几种，优选为甲苯和四氢呋喃中的一种或两种。
此外，本发明还提供一种雷西纳德的制备方法，包括以结构式I的化合物为起始原料，先制备得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯。
上述雷西纳德的制备方法，还包括结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯再经过加成、关环、亲核取代、溴化和水解，得到结构式X的雷西纳德。
其中R＝羟基或巯基。
所述结构式I的化合物反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯，反应条件和路径如前所定义。
上述由1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯经过多步反应得到雷西纳德的合成路线中，各步反应条件、所用的试剂、得到的中间体，可以如公开号CN104736522A的中国发明专利申请所记载的；本领域技术人员也可以按照常识和经验选择其它可行的合成路径。下面就示出了公开号CN104736522A的中国发明专利文件中披露的一条合成路线：
本发明提供的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和雷西纳德的制备方法避免了现有技术中使用的剧毒的硫光气、昂贵的钯碳、环境友好性差的硝酸，所用试剂均比较安全易得，而且反应的副产物少，各步的收率和产物纯度都较高，完全适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种新的萘基硫代羰基化合物，进而提供了一种制备雷西纳德关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯和制备雷西纳德的新方法。本发明涉及的各反应的路线，可以如下所示：
其中，从结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯制备雷西纳德的方法，并不限于上面的反应路线。本领域技术人员可以根据现有技术的记载，采用其它的可行路径。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1 1-环丙基萘(III)的制备
在氮气保护下，向干燥的2L圆底烧瓶中，加入1-溴萘(50g，241mmol)、氯化铁(2.0g，12.3mmol)和100mL干燥的四氢呋喃(THF)，冰水浴冷却下搅拌，用恒压滴液漏斗慢慢往体系中滴加1.0mol/L环丙基溴化镁的THF溶液300mL。滴加完毕后，反应化合物在氮气保护下室温搅拌5h，然后升温至回流，反应24h。反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余物冷却至室温，缓慢倒入2L搅拌的冰水中，搅拌，用浓盐酸调pH值至2～3，二氯甲烷(250mL×3)萃取。合并有机相，用500mL水洗涤。减压蒸干得1-环丙基萘(33.4g，收率82.23％，纯度96.4％)
实施例2 1-环丙基萘(III)的制备
在氮气保护下，向干燥的2L圆底烧瓶中，加入1-溴萘(50g，241mmol)、双三苯基膦二氯化镍(2.5g，4.6mmol)和100mL干燥的THF，冰水浴冷却下搅拌，用恒压滴液漏斗慢慢往体系中滴加1.0mol/L环丙基溴化镁的THF溶液300mL。滴加完毕后，反应化合物在氮气保护下室温搅拌5h，然后升温至回流，反应24h。反应完成后，减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余物冷却至室温，缓慢倒入2L搅拌的冰水中，搅拌，用浓盐酸调pH值至2-3，二氯甲烷(250mL×3)萃取。合并有机相，用500mL水洗涤。减压蒸干得1-环丙基萘(30.58g，收率75.3％，纯度94.7％)
实施例3 4-环丙基-1-溴萘(IV)的制备
在干燥的反应瓶中投入300mL二氯甲烷、1-环丙基萘(30g，178mmol)、二溴海因(50.9g，178mmol)，控制内温30～50℃，搅拌反应至TLC检测反应完全，停止保温。投入100mL亚硫酸氢钠水溶液(5％)洗涤，100mL氢氧化钠溶液(5％)洗涤，水洗至中性。减压蒸干，得4-环丙基-1-溴萘(39.8g，收率90.48％，纯度97.6％)。
实施例4 4-环丙基-1-溴萘(IV)的制备
在干燥的反应瓶中投入300mL乙腈、1-环丙基萘(30g，178mmol)、吡啶(16.8g，213.6mmol)，降温至0～5℃，滴加溴素(57g，356mmol)，控制内温0～10℃，滴加完毕后缓慢升温至20～30℃，搅拌反应至TLC检测反应完全，停止保温。投入100mL亚硫酸氢钠水溶液(5％)洗涤，100mL氢氧化钠溶液(5％)洗涤，水洗至中性。减压蒸干，得4-环丙基-1-溴萘(37.4g，收率84.80％，纯度98.7％)。
实施例5 4-环丙基-1-溴萘(IV)的制备
在干燥的反应瓶中投入300mL THF、1-环丙基萘(30g，178mmol)、NBS(47.4g，266.3mmol)，控制内温40～50℃，搅拌反应至TLC检测反应完全，停止保温。投入100mL亚硫酸氢钠水溶液(5％)洗涤，100mL氢氧化钠溶液(5％)洗涤，水洗至中性。减压蒸干，得4-环丙基-1-溴萘(37.6g，收率85.48％，纯度96.4％)。
实施例6 4-环丙基-1-萘甲酸(V)的制备
氮气保护下，将20g4-环丙基-1-溴萘(80.9mmol)溶解于100mLTHF；向干燥的圆底烧瓶中，投入100mL干燥的THF，镁屑(3g，123mmol)，2粒碘，少量4-环丙基-1-溴萘的THF溶液，升温至50～60℃搅拌，待反应引发后，撤加热，滴加剩余的4-环丙基-1-溴萘的THF溶液，控制内温50～60℃，保温反应2h。停止加热，过滤除去固体，将内温降至20～30℃，往液体中通入二氧化碳气体，搅拌反应1～3h。减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余液倒入5％盐酸水中，并调节pH＝2～3，以100mL二氯甲烷萃取，有机层以20％氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水层，以盐酸调节至pH＝2～3，搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-萘甲酸(25.1g，收率96.13％，纯度96.9％)。
实施例7 4-环丙基-1-萘甲酸(V)的制备
将20g4-环丙基-1-溴萘(80.9mmol)溶解于2-甲基四氢呋喃(100mL)；向干燥的圆底烧瓶中，投入60mL干燥的2-甲基四氢呋喃、40mL干燥的甲苯，镁屑(3g，123mmol)，少量4-环丙基-1-溴萘的THF溶液，升温至70～80℃搅拌，待反应引发后，停止加热，滴加剩余的4-环丙基-1-溴萘的THF溶液，控制内温70～80℃，保温反应2h。停止加热，过滤除去固体，将内温降至20～30℃，往液体中通入二氧化碳气体，搅拌反应1～3h。减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余液倒入5％盐酸水中，并调节pH＝2～3，以100mL甲苯萃取，甲苯层以20％氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水层，以盐酸调节至pH＝2～3，搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-萘甲酸(24.1g，收率92.3％，纯度95.7％)。
实施例8 4-环丙基-1-萘乙酮(VI)的制备
在干燥的反应瓶中投入500mL二氯甲烷，冰水冷却至0～10℃，搅拌，投入氯化锌(81g，594mmol)，搅拌30min。投入1-环丙基萘(50g，297mmol)，搅拌30min。滴加乙酸酐(60g，587.7mmol)，缓慢升温至20～30℃搅拌10～15h。TLC检测反应完全，停止反应。将反应液倒入1L冰水中搅拌30min，投入二氯甲烷萃取(500mL×2)，合并有机层水洗至中性。减压蒸干，投入50mL乙酸乙酯升温至50～60℃溶清，投入400mL正己烷，室温搅拌30min，冰浴30min，抽滤，烘干，得4-环丙基-1-萘乙酮(57.1g，收率91.43％，纯度97.2％)。
1H-NMR(400Mz,CDCl3):δ＝8.78(d,1H),7.82(m,1H),7.71(m,1H),7.59(m,1H),7.42(m,1H),7.10(m,1H),2.72(s,3H),2.15(m,1H),0.94(m,4H).
实施例9 4-环丙基-1-萘乙酮(VI)的制备
在干燥的反应瓶中投入500mL硝基甲烷，冰水冷却至0～10℃，搅拌，投入氯化铝(79g，592mmol)，搅拌30min。投入1-环丙基萘(50g，297mmol)，搅拌30min。滴加乙酰氯(35g，445.9mmol)，缓慢升温至0～10℃搅拌7～10h。TLC检测1-环丙基萘基本反应完全，保温反应结束。将反应液倒入1L冰水中搅拌30min，投入硝基甲烷萃取(500mL×2)，合并有机层水洗至中性。减压蒸干，投入50mL乙酸乙酯升温至50～60℃溶清，投入400mL正己烷，室温搅拌30min，冰浴30min，抽滤，烘干，得4-环丙基-1-萘乙酮(53.3g，收率85.35％，纯度95.7％)。
1H-NMR(400Mz,CDCl3):δ＝8.76(d,1H),7.85(m,1H),7.72(m,1H),7.57(m,1H),7.45(m,1H),7.05(m,1H),2.69(s,3H),2.15(m,1H),0.92(m,4H).
实施例10 4-环丙基-1-萘甲酸(V)的制备
在反应瓶中投入500mL次氯酸钠溶液，氢氧化钠(2.4g，60mmol)，搅拌，投入4-环丙基-1-萘乙酮(40g，190mmol)，升温至40～50℃反应2-3h。TLC检测反应完全，停止保温。降温至20～30℃后缓慢投入饱和亚硫酸氢钠溶液搅拌30min，以盐酸调pH至3～4，抽滤，固体投入400mL 95％乙醇打浆1h，抽滤，以50mL 95％乙醇淋洗滤饼，烘干，得4-环丙基-1-萘甲酸(35.6g，收率88.27％，纯度94.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝12.35(s,1H),9.05(d,1H),8.48(d,1H),8.16(m,1H),7.61(m,1H),7.50(m,1H),7.33(d,1H),2.12(m,1H),0.90(m,4H).
实施例11 4-环丙基-1-萘甲酸(V)的制备
在反应瓶中投入氢氧化钠(34g，850mol)，200mL水，800mL二氧六环，搅拌，降温至-5～5℃，滴加溴素(60.7g，760mmol)，保温反应1小时，投入4-环丙基-1-萘乙酮(40g，190mmol)，控制内温10～15℃反应5～7h。TLC检测反应完全。缓慢投入饱和亚硫酸氢钠溶液搅拌30min，以盐酸调pH至6-7，减压回收二氧六环，冷却至30-40℃，以盐酸调pH至3～4，搅拌30min，抽滤，固体投入400mL95％乙醇打浆1h，抽滤，以50mL95％乙醇淋洗滤饼，烘干，得4-环丙基-1-萘甲酸(32.4g，收率80.34％，纯度95.2％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝12.32(s,1H),9.07(d,1H),8.45(d,1H),8.11(m,1H),7.61(m,1H),7.54(m,1H),7.31(d,1H),2.15(m,1H),0.92(m,4H).
实施例12 4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(I-A)的制备
将20g4-环丙基-1-溴萘(80.9mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)；向干燥的圆底烧瓶中，投入100mL干燥的四氢呋喃，镁屑(3g，123mmol)，2粒碘，少量4-环丙基-1-溴萘的四氢呋喃溶液，升温至50～60℃搅拌，待反应引发后，停止加热，滴加剩余的4-环丙基-1-溴萘的THF溶液，控制内温50～60℃，保温反应2h。停止加热，除去固体，往液体中投入二硫化碳(12.3g，161.8mmol)，搅拌反应1～3h。减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余液倒入5％盐酸水中，并调节pH＝2～3，以100mL甲苯萃取，甲苯层以20％氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水层，以盐酸调节至pH＝2～3，搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(18.75g，收率94.84％，纯度98.3％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.91(d,1H),7.75(d,1H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),7.24(m,1H),7.17(d,1H),2.16(s,1H),2.10(m,1H),0.85(m,4H).
实施例13 4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(I-A)的制备
将4-环丙基-1-溴萘溶解于二氧六环(20g/100mL)；向干燥的圆底烧瓶中，投入100mL干燥的二氧六环，镁屑(3g，123mmol)，少量4-环丙基-1-溴萘的二氧六环溶液，升温至50～60℃搅拌，待反应应发后，撤加热，滴加剩余的4-环丙基-1-溴萘的二氧六环溶液(4-环丙基-1-溴萘80.9mmol)，控制内温50-60℃，保温反应2h。撤加热，除去固体，往液体中投入二硫化碳(12.3g，161.8mmol)，搅拌反应1-3h。减压蒸馏除去大部分溶剂，将剩余液倒入5％盐酸水中，并调节pH＝2～3，以100mL甲苯萃取，甲苯层以20％氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水层，以盐酸调节至pH＝2-3析料，搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(17.65g，收率89.28％，纯度95.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.94(d,1H),7.73(d,1H),7.35(m,1H),7.27(m,1H),7.20(m,1H),7.13(d,1H),2.18(s,1H),2.04(m,1H),0.89(m,4H).
实施例14 4-环丙基-1-硫代萘甲酸(I-B)的制备
氮气保护下，在反应瓶中投入100mL甲苯，4-环丙基-1-萘甲酸(20g，94.2mmol)，劳森试剂(20.9g，51.8mmol)，20～30℃搅拌2h，缓慢升温回流反应10～15h。TLC检测反应完全，停止加热，以20％氢氧化钠溶液洗涤两次，合并水层，以盐酸调节至pH＝2～3，搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-硫代萘甲酸(18.9g，收率87.87％，纯度90.1％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.03(d,1H),7.83(d,1H),7.39(m,1H),7.31(m,1H),7.20(m,1H),7.17(d,1H),2.66(s,1H),2.10(m,1H),0.95(m,4H).
实施例15 4-环丙基-1-硫代萘甲酸(I-B)的制备
氮气保护下，在反应瓶中投入100mL乙腈，4-环丙基-1-萘甲酸(20g，94.2mmol)，三乙胺(19.1g，188.4mmol)，五硫化二磷(23g，103.6mmol)，缓慢升温回流反应。TLC检测反应完全，停止加热，以盐酸调节至pH＝6～7，减压蒸干，投100mL10％氢氧化钠溶液搅拌30min，抽滤，得4-环丙基-1-硫代萘甲酸(17.1g，收率79.5％，纯度85.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.01(d,1H),7.79(d,1H),7.42(m,1H),7.29(m,1H),7.20(m,1H),7.15(d,1H),2.68(s,1H),2.07(m,1H),0.93(m,4H).
实施例16 1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(VII)的制备
在反应瓶中投入4-环丙基-1-硫代萘甲酸(20g，87.6mmol)、200mL二氯甲烷，搅拌，滴加五氯化磷草酰氯(20g，157.5mmol)，升温至30～40℃，搅拌反应6～9h，停止保温。缓慢滴加100mL水，搅拌，分层，有机层水洗至中性，减压蒸干，剩余物以50mL甲苯溶解。
在反应瓶中投入叠氮化钠(8.5g，131mmol)、100mL甲苯，升温至70～80℃，滴加上甲苯溶液。控制内温70～80℃反应2～5h。TLC检测反应完全(甲醇衍生)，停止保温。投入5％氢氧化钠溶液搅拌10min，投入次氯酸钠溶液猝灭，搅拌30min，分层，甲苯层水洗至中性，减压蒸干，得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(18.5g，收率93.77％，纯度98.7％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.37(d,1H),8.07(d,1H),7.75～7.82(m，2H),7.55(d,1H),7.29(d,1H),2.40～2.45(m,1H),1.13～1.19(m,2H),0.75～0.80(m,2H).
实施例17 1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(VII)的制备
在反应瓶中投入100mL叔丁醇，4-环丙基-1-硫代萘甲酸(20g，87.6mmol)，三乙胺(22.2g，219mmol)，滴加叠氮磷酸二苯酯(28.9g，105.1mmol)，回流反应6-10h。TLC检测反应完全，降至室温，减压蒸干，投100mL水、100mL乙酸乙酯搅拌萃取，有机层水洗一次，减压蒸干，得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(18.2g，收率92.20％，纯度99.1％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.40(d,1H),8.10(d,1H),7.72～7.80(m，2H),7.61(d,1H),7.24(d,1H),2.39～2.43(m,1H),1.10～1.15(m,2H),0.80～0.85(m,2H).
实施例18 1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(VII)的制备
在反应瓶中投入4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(20g，81.8mmol)、二氯亚砜(50mL)，升温至50～60℃，搅拌反应2～4h。减压回收多余的二氯亚砜。甲苯套蒸三次，剩余物以50mL甲苯溶解。
在反应瓶中投入叠氮化钠(8g，122.7mmol)、100mL甲苯，升温至70～80℃，滴加上甲苯溶液。控制内温70～80℃反应2～5h。TLC检测反应完全(甲醇衍生)，停止保温。投入5％氢氧化钠溶液搅拌10min，投入次氯酸钠溶液猝灭，搅拌30min，分层，甲苯层水洗至中性，减压蒸干，得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(16.5g，收率89.53％，纯度96.5％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.33(d,1H),8.08(d,1H),7.65～7.71(m，2H),7.55(d,1H),7.30(d,1H),2.45～2.48(m,1H),1.07～1.11(m,2H),0.74～0.81(m,2H).
实施例19 1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(VII)的制备
在反应瓶中投入100mL甲苯，4-环丙基-1-二硫代萘甲酸(20g，81.8mmol)，三乙胺(16.6g，163.6mmol)，滴加叠氮磷酸二苯酯(27g，98.2mmol)，20-30℃搅拌2h，缓慢升温至回流反应7-9h。TLC检测反应完全，降至室温，投50mL水洗涤两次，减压蒸干，得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(17.4g，收率94.41％，纯度97.9％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.35(d,1H),8.02(d,1H),7.70～7.78(m，2H),7.58(d,1H),7.26(d,1H),2.42～2.45(m,1H),1.10～1.16(m,2H),0.78～0.84(m,2H).
实施例20 雷西纳德(X)的制备
按照实施例19的方法制备得到1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯，然后按照公开号CN104736522A的中国发明专利申请说明书实施例1A、2A和6所记载的方法，经过加成、关环、亲核取代、溴化和水解，制备得到雷西纳德。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种结构式I的萘基硫代羰基类化合物，
其中，R＝羟基或巯基。
2.结构式I-A的萘基硫代羰基类化合物的制备方法，
包括如下步骤：
1)结构式II的1-溴萘与环丙基溴化镁在催化剂的存在下反应得到结构式III的1-环丙基萘；
2)步骤1得到的所述1-环丙基萘与卤化试剂反应，得到结构式IV的化合物；
3)步骤2得到的结构式IV的化合物先与金属镁反应，产物再与二硫化碳反应得到结构式I-A的目标产物；
其中X＝Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述催化剂为选自双三苯基膦二氯化镍、氯化镍、氯化锌和氯化铁中的一种或多种；更优选为氯化铁；
优选的，所述步骤1中，所述催化剂的用量为1-溴萘重量的2％～30％；更优选为1-溴萘重量的2％～10％；
优选的，所述步骤1中，1-溴萘与环丙基溴化镁的摩尔比为1:1～1:4；更优选为1:1～1:2；
优选的，所述步骤1中，反应温度为0～150℃；更优选为20～70℃；
优选的，所述步骤1中，反应溶剂选自四氢呋喃、***、二氧六环和甲苯中的一种或多种；更优选为四氢呋喃；
还优选的，所述步骤2中，所述卤化试剂为选自氯气、溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、二氯海因和二溴海因中的一种或多种；更优选自N-溴代琥珀酰亚胺和二溴海因中的一种或两种；
优选的，所述步骤2中，1-环丙基萘与所述卤化试剂的摩尔比为1:0.5～1:10；更优选为1:0.5～1:5；
优选的，所述步骤2中，反应温度为-20～100℃；更优选为20～50℃；
优选的，所述步骤2中，反应溶剂选自二氯甲烷、硝基甲烷、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种；更优选为四氢呋喃；
优选的，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物在无水、隔绝空气的条件与镁粉反应，反应温度为40～100℃，更优选为50～80℃；
优选的，所述步骤3中，反应溶剂选自四氢呋喃、***、二氧六环和甲苯中的一种或多种，更优选为四氢呋喃；
优选的，所述步骤3中，所述结构式IV的化合物与二硫化碳的摩尔比为1:1～1:20；更优选为1:1～1:10。
4.一种结构式I-B的萘基硫代羰基类化合物的制备方法，
包括如下步骤：
A.结构式IV的化合物与金属镁反应，产物再与二氧化碳反应得到结构式V的化合物；
B.步骤A制备得到的结构式V的化合物与硫化试剂反应，水解得到结构式I-B的目标产物；
其中，X＝Cl或Br。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述结构式IV的化合物在无水、隔绝空气的条件与镁粉反应，反应温度为40～100℃，更优选为50～80℃；
优选的，所述步骤A中，反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、***、二氧六环和甲苯等中的一种或多种；更优选为四氢呋喃；
优选的，所述步骤B中，所述硫化试剂选自硫醇类、劳森试剂和五硫化二磷中的一种或多种；更优选为劳森试剂和五硫化二磷中的一种；
优选的，所述步骤B中，所述结构式V的化合物与所述硫化试剂的摩尔比为1:1～1:5；更优选为1:1～1:2；
优选的，所述步骤B中，反应温度为0～140℃；更优选为50～120℃；
优选的，所述步骤B中，反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、二硫化碳、硝基甲烷、甲苯和乙腈中的一种或多种；更优选为甲苯。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述结构式V的化合物，可以通过如下方法制备：
a.以结构式III的1-环丙基萘为起始原料，在路易斯酸的存在下与酰化试剂反应得到结构式VI的化合物；
b.步骤a制备得到的结构式VI的化合物在碱性条件下与次卤酸盐或卤素反应得到结构式V的化合物；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，所述酰化试剂选自乙酰氯、乙酰溴和乙酸酐中的一种或多种；更优选为乙酸酐；
优选的，所述步骤a中，所述路易斯酸选自氯化铝、氯化锌、氯化铁和氯化钛中的一种或多种；更优选为氯化铝和氯化锌中的一种；
优选的，所述步骤a中，1-环丙基萘与所述酰化试剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；
优选的，所述步骤a中，反应温度为-20～100℃，更优选为0～40℃；
优选的，所述步骤a中，反应溶剂选自二氯甲烷或硝基甲烷；更优选为二氯甲烷；
优选的，所述步骤b中，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中一种或多种；更优选为氢氧化钠；
优选的，所述步骤b中，所述次卤酸盐选自次氯酸钠、次溴酸钠和次碘酸钠中一种或多种；更优选为次氯酸钠；
优选的，所述步骤b中，所述卤素为选自溴素、氯气和碘中一种或多种；更优选为溴素和碘中的一种或两种；
优选的，所述步骤b中，所述结构式VI的化合物与所述次氯酸盐或卤素的摩尔比为1:1～1:10；更优选为1:1～1:3；
优选的，所述步骤b中，反应溶剂选自水、二氧六环或乙腈种的一种或多种，更优选为水；
优选的，所述步骤b中，反应温度为0～150℃，更优选为10～60℃。
8.结构式I的化合物在制备结构式VII的雷西纳德关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯中的应用；
其中R＝羟基或巯基。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述结构式I的化合物在碱性条件下直接与叠氮化试剂反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯；
或者，
所述结构式I的化合物与卤化试剂反应生成结构式I-X的化合物，然后与叠氮化试剂反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯：
其中R＝羟基或巯基，X＝Cl或Br；
优选的，所述叠氮化试剂选自叠氮三甲基硅烷、叠氮四甲基胍、乙基叠氮醋酸酯、叠氮磷酸二苯酯、三丁基锡叠氮和叠氮化四丁基铵中的一种或多种；更优选为叠氮化钠和叠氮磷酸二苯酯中的一种；
优选的，所述结构式I的化合物和所述叠氮化试剂的摩尔比为1:1～1:5；更优选为1:1～1:2；
优选的，所述碱性条件是指反应体系有选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶和吗啉中的一种或多种；更优选为三乙胺；
优选的，所述的卤化试剂选自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、三光气和五溴化磷中的一种或多种；更优选为草酰氯和二氯亚砜中的一种；
优选的，所述结构式I的化合物和卤化试剂的摩尔比为1:0.5～1:10，更优选为1:0.5～1:5；
优选的，所述结构式I-X的化合物和叠氮化试剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:2；
优选的，反应温度为20～150℃；更优选为30～100℃；
优选的，反应溶剂选自水、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和乙腈中的一种或几种，优选为甲苯和四氢呋喃中的一种或两种。
10.一种雷西纳德的制备方法，包括以结构式I的化合物为起始原料，先制备得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯；
优选的，所述雷西纳德的制备方法还包括VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯经过加成、关环、亲核取代、溴化和水解，得到结构式X的雷西纳德；
其中R＝羟基或巯基；
所述结构式I的化合物反应得到结构式VII的1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯，反应条件和路径如权利要求9中所定义。
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