CN109293547A - 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 - Google Patents
一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109293547A CN109293547A CN201811501663.6A CN201811501663A CN109293547A CN 109293547 A CN109293547 A CN 109293547A CN 201811501663 A CN201811501663 A CN 201811501663A CN 109293547 A CN109293547 A CN 109293547A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- ezetimibe
- new class
- dissolved
- room temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
本发明提供了一类新的依折麦布衍生物，其结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一类新的依折麦布衍生物及其制备方法。
背景技术
依折麦布是一种新型的胆固醇吸收抑制剂/NPB1L1抑制剂。2002年10月，依折麦布被美国FDA批准上市，用于原发性高胆固醇血症的治疗；与此同时，在德国上市；2003年4月，英国批准其用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症；2006年6月，FDA另外批准了依折麦布与非诺贝特联合用于降低患者总胆固醇和低密度脂蛋白混合型高脂血症；2007年6月，该产品在日本推出；2008年6月，FDA批准其用于儿童原发性高胆固醇血症。
依折麦布亲脂性强，油水分配系数logP＝4.5,因此在水中的溶解度极低(23℃，0.012mg/ml)，这些因素影响了药物剂型的设计且现有剂型生物利用度较低(35-65％)。较差的溶解度与溶出度导致治疗效果下降，对药物的临床推广造成很大的障碍。因此，通过结构修饰提高依折麦布水溶性具有很高的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于公开一类新的依折麦布衍生物，提高了依折麦布的水溶性，便于药物的临床推广。
为实现上述目的，本发明提供了一类新的依折麦布衍生物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还公开了一类新的依折麦布衍生物的制备方法，该方法以4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚为起始物，醚化及苄基保护；(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮被TBDMSBl保护，两个中间体偶联后，环合、酸化、氢化、最后经重结晶得到目标产物。
进一步地，按照上述方法制得化合物B1，其结构式如下所示：
进一步地，制备所述化合物B1的第一步：将4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于DMF，依次加入碳酸钾和乙二醇，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体B1-1。
进一步地，制备所述化合物B1的第二步：中间体B1-1溶于DMF，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体B1-2。
进一步地，制备所述化合物B1的第三步：将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，咪唑溶于DMF，分批加入TBDMSCl，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物，即中间体B1-3。
进一步地，制备所述化合物B1的第四步：将TiCl4溶于二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)4，保温反应30min，制得TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液；
中间体B1-2和B1-3溶于二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA和TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，甲醇打浆，得白色固体，即中间体B1-4。
进一步地，制备所述化合物B1的第五步：将中间体B1-4溶于二氯甲烷，依次加入BSA和TBAF，室温搅拌2h，TLC判断反应结束用乙酸调节PH至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品，即中间体B1-5。
进一步地，根据权利要求8所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第六步：将中间体B1-5溶于异丙醇，加入2N浓硫酸，室温搅拌2h，反应液倒入冰水，抽滤，滤饼烘干，得白色固体，即中间体B1-6。
进一步地，制备所述化合物B1的第七步：将中间体B1-6溶于乙酸乙酯，加入10％Pd/C，室温常压加氢反应过夜，TLC判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体，即化合物B1。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：提高了依折麦布的水溶性，更有利于药物的临床使用。
具体实施方式
下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
本发明提供了一类新的依折麦布衍生物，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
本发明还公开了一类新的依折麦布衍生物的制备方法，该方法以4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚为起始物，醚化及苄基保护；(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮被TBDMSBl保护，两个中间体偶联后，环合、酸化、氢化、最后经重结晶得到目标产物。
实施例一：
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物B1，其结构式如下所示：
化合物B1的制备方法：
1.1)中间体B1-1的合成
式EZ-1是4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚的结构式。
4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚(21.5g，0.1mol)溶于20mlDMF，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和乙二醇(12.6g，0.1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体24.7g。
1.2)中间体B1-2的合成
中间体B1-1(27.7g，0.1mol)溶于20mlDMF，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和氯苄(12.6g，0.1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体33.1g。
1.3)中间体B1-3的合成
式EZ-2是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构式。
将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(35.7.7g，0.1mol)，咪唑(10.2g，0.15mol)溶于50mlDMF，分批加入TBDMSCl(18.1g，0.12mol)，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物42.0g。
1.4)中间体B1-4的合成
TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液的制备：将TiCl4(21.3g，0.112mol)溶于100ml二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)4(10.6g，0037mol)，保温反应30min。
中间体B1-2(72.2g，0.2mol)和中间体B1-3(47.1g，0.1mol)溶于250ml二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA(25.8g，0.2mol)和TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸(30g，0.5mol)，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，50ml甲醇打浆，得白色固体54.5g。
1.5)中间体B1-5的合成
将中间体B1-4(8.4g，10mmol)溶于80ml二氯甲烷，依次加入BSA(4.1g，20mmol)和TBAF(261mg，1mmol)，室温搅拌2h，TLC判断反应结束用乙酸调节PH至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品5.9g。
1.6)中间体B1-6的合成
将中间体B1-5(6.6g，10mmol)溶于10ml异丙醇，加入2N浓硫酸2ml，室温搅拌2h，反应液倒入80ml冰水，抽滤，滤饼烘干，得白色固体4.28g。
1.7)化合物B1的合成
将中间体B1-6(5.5g，10mmol)溶于20ml乙酸乙酯，加入10％Pd/C250mg，室温常压加氢反应过夜，TLC判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体3.2g。
实施例二
本实施例公开了一类按照上述方法制得的化合物B10，其结构式如下所示：
化合物B10的制备：
2.1)中间体B10-1的合成
式EZ-1是4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚的结构式。
4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚(21.5g，0.1mol)溶于20mlDMF，依次加入碳酸钾(27.6g，0.2mol)和N-羟乙基吗啉(114g，1mol)，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体29.5g。
2.2)中间体B10-2的合成
式EZ-2是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮的结构式。
将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮(35.7g，0.1mol)，咪唑(10.2g，0.15mol)溶于50mlDMF，分批加入TBDMSCl(18.1g，0.12mol)，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物42.0g。
2.3)中间体B10-3的合成
TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液的制备：将TiCl4(21.3g，0.112mol)溶于100ml二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)4(10.6g，0037mol)，保温反应30min。
中间体B10-1(71.8g，0.2mol)和中间体B10-2(47.1g，0.1mol)溶于250ml二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA(25.8g，0.2mol)和TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸(30g，0.5mol)，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液100ml，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，50ml甲醇打浆，得白色固体60.8g。
2.4)中间体B10-4的合成
将中间体B10-3(8.3g，10mmol)溶于80ml二氯甲烷，依次加入BSA(4.1g，20mmol)和TBAF(261mg，1mmol)，室温搅拌2h，TLC判断反应结束用乙酸调节PH至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品5.1g。
2.5)化合物B10的合成
将化合物B10-4(6.4g，10mmol)溶于10ml异丙醇，加入2N浓硫酸2ml，室温搅拌2h，反应液倒入80ml冰水，抽滤，滤饼烘干，得白色固体，乙腈重结晶，得白色晶体4.1g。
依折麦布和依折麦布衍生物B1至B10的溶解度检测表如下所示：
由上表可知，按照本发明所述制备方法合成的依折麦布衍生物，其溶解度比依折麦布要高很多，其中以B5和B6的依折麦布衍生物的水溶性更好。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (10)
1.一类新的依折麦布衍生物，其特征在于，其结构式如下所示：
其中，R选自下表：
2.一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，该方法以4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚为起始物，醚化及苄基保护；(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮被TBDMSBl保护，两个中间体偶联后，环合、酸化、氢化、最后经重结晶得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，按照上述方法制得化合物B1，其结构式如下所示：
4.根据权利要求3所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第一步：将4-[[(4-氟苯基)亚氨基]甲基]-苯酚溶于DMF，依次加入碳酸钾和乙二醇，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体B1-1。
5.根据权利要求4所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第二步：中间体B1-1溶于DMF，依次加入碳酸钾和氯苄，加料完毕后室温搅拌2h，TLC判断反应结束，将反应液倒入冰水，抽滤，滤饼真空干燥得白色固体，即中间体B1-2。
6.根据权利要求5所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第三步：将(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基-1-氧代戊基]-4-苯基-2-噁唑烷酮，咪唑溶于DMF，分批加入TBDMSCl，加料完毕室温搅拌反应1h，乙酸乙酯稀释，冰水萃灭，分液，水层用乙酸乙酯洗涤2次，合并有机层，水洗后用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得油状物，即中间体B1-3。
7.根据权利要求6所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第四步：将TiCl4溶于二氯甲烷，0℃滴加Ti(O-i-Pr)4，保温反应30min，制得TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液；
中间体B1-2和B1-3溶于二氯甲烷，-15℃依次滴加DIPEA和TiCl4+Ti(O-i-Pr)4混合溶液，滴加完毕继续反应2h，然后滴加冰乙酸，冰浴冷却，将反应液倒入7％酒石酸水溶液，搅拌1h，自然升温至室温，加入20％亚硫酸氢钠溶液，继续搅拌2h，有机层分离，水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，甲醇打浆，得白色固体，即中间体B1-4。
8.根据权利要求7所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第五步：将中间体B1-4溶于二氯甲烷，依次加入BSA和TBAF，室温搅拌2h，TLC判断反应结束用乙酸调节PH至7，减压浓缩，乙酸乙酯萃取后，冰水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品，即中间体B1-5。
9.根据权利要求8所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第六步：将中间体B1-5溶于异丙醇，加入2N浓硫酸，室温搅拌2h，反应液倒入冰水，抽滤，滤饼烘干，得白色固体，即中间体B1-6。
10.根据权利要求9所述的一类新的依折麦布衍生物的制备方法，其特征在于，制备所述化合物B1的第七步：将中间体B1-6溶于乙酸乙酯，加入10％Pd/C，室温常压加氢反应过夜，TLC判断反应结束，抽滤，滤液减压浓缩，残渣乙腈重结晶，得白色晶体，即化合物B1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811501663.6A CN109293547A (zh) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811501663.6A CN109293547A (zh) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109293547A true CN109293547A (zh) | 2019-02-01 |
Family
ID=65142634
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811501663.6A Withdrawn CN109293547A (zh) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109293547A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114621299A (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-14 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种依折麦布中间体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005247A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives for treating disorders of the lipid metabolism |
| US20050171080A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-08-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof |
| CN103254107A (zh) * | 2013-05-09 | 2013-08-21 | 东华大学 | 一种依泽替米贝类似物及其制备方法 |
| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN104892537A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 江西施美制药有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| CN108863885A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法 |
-
2018
- 2018-12-10 CN CN201811501663.6A patent/CN109293547A/zh not_active Withdrawn
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004005247A1 (en) * | 2002-07-05 | 2004-01-15 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinone derivatives for treating disorders of the lipid metabolism |
| US20050171080A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-08-04 | Dr. Reddy's Laboratories, Inc. | Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof |
| CN103254107A (zh) * | 2013-05-09 | 2013-08-21 | 东华大学 | 一种依泽替米贝类似物及其制备方法 |
| CN104513187A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-04-15 | 安润医药科技（苏州）有限公司 | 依折麦布及其中间体的合成方法 |
| CN104892537A (zh) * | 2015-05-15 | 2015-09-09 | 江西施美制药有限公司 | 依折麦布中间体以及依折麦布的合成方法 |
| CN108863885A (zh) * | 2018-06-25 | 2018-11-23 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种单甲氧基聚乙二醇修饰的依折麦布及其制备方法 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| MIRIAM CARR等: "Development of the β-lactam type molecular scaffold for selective estrogen receptor α modulator action: synthesis and cytotoxic effects in MCF-7 breast cancer cells", 《JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 刘庆俭: "《有机化学 上》", 30 November 2018, 同济大学出版社 * |
| 夏彬: "降血脂药依折麦布衍生物的合成研究", 《贵州医科大学硕士学位论文》 * |
| 杨宁等: "以甲基三氯硅烷为中心的液晶分子的合成与表征", 《化学推进剂与高分子材料》 * |
| 荣国斌等: "《高等有机化学》", 31 October 2007, 华东理工大学出版社 * |
| 邢其毅等: "《基础有机化学 上》", 30 November 1993, 高等教育出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114621299A (zh) * | 2020-12-14 | 2022-06-14 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种依折麦布中间体的制备方法 |
| CN114621299B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-11-03 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种依折麦布中间体的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102766138B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| ES2532402T3 (es) | Métodos de preparación de derivados de quinazolinona | |
| CN102470158A (zh) | 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法 | |
| CN101362738B (zh) | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 | |
| EP0526642A1 (en) | Triterpene derivative | |
| CN105418581A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
| CN107428778A (zh) | 制备度鲁特韦和卡波特韦及其类似物的方法 | |
| CN105906627A (zh) | 一种利格列汀中间体的合成方法 | |
| CN109293547A (zh) | 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法 | |
| CN103030631B (zh) | 用于制备嘧啶二酮类dpp-iv抑制剂的化合物 | |
| CN109988132B (zh) | 一种盐酸胺碘酮的制备方法 | |
| ES2251292A1 (es) | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y de sus intermedios de sintesis. | |
| CN103601645B (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN103923080A (zh) | 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法 | |
| TWI770841B (zh) | 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物 | |
| CN109384700A (zh) | 一类新的依折麦布类似物及其制备方法 | |
| CN103980221A (zh) | 4-（硝基苯基）-3-吗啉酮的制备方法及利用其制备利伐沙班的方法 | |
| ZA200409228B (en) | New salts. | |
| CN109369491A (zh) | 一类新的依替米贝衍生物及其制备方法 | |
| CN105523999A (zh) | 一种达比加群酯中间体的合成方法 | |
| CN104844554A (zh) | 无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法 | |
| CN107163045A (zh) | 具有抗血小板聚集功能的哌啶并吡啶并1,2,3‑三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CA3205523A1 (en) | Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds | |
| CN114805308A (zh) | 一种合成氨基嘧啶类fak抑制剂化合物的方法 | |
| CN103059098A (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication |
Application publication date: 20190201 |