CN106117200B - 预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法 - Google Patents

预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括：1)将对甲氧基苯肼与乙醛酸乙酯在碱存在下溴化亚铜催化反应，反应结束过滤，滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物，然后再加入式I所示的化合物进行搅拌混合反应得反应混合物L；2)将步骤1)得到的反应混合物L在酸性条件下搅拌；3)将步骤1)得到的1‑(4‑甲氧基苯基)‑7‑氧代‑6‑[4‑(2‑氧代哌啶‑1‑基3)苯基]‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡唑[3,4‑c]吡啶‑3‑甲酸乙酯进行氨解得到阿哌沙班；

Description

预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法
背景技术
阿哌沙班(Apixaban)，化学名为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，用于预防和治疗髋关节或膝关节置换术中出现的静脉栓栓塞。阿哌沙班是由百时美-施贵宝公司和辉瑞公司联合开发的新型Xa因子直接抑制剂，具体结构如下：
目前，关于阿哌沙班的合成方法报道很多，然而这些方法中都还存在不少的问题。
WO2010/030983公开了一种阿哌沙班的合成方法，该方法对甲氧基苯胺为起始原料通过重氮化然后与氯代乙酰乙酸乙酯缩合，重氮化反应条件苛刻(严格低温)并且有安全风险，不适合工业化生产，并且该不反应的收率也较低；该方法中由于成环反应采用碘代原料，因此中间产物A必须要纯化，步骤繁琐；另外，该方法最后一步与氨在乙二醇中高温(120℃)氨解得到阿哌沙班的收率只有27％左右，严重制约了该方法的工业化应用，具体合成路线如下：
CN103626759B公开了一种阿哌沙班的中间体的制备方法，该方法以二氯甲烷为溶剂，在回流条件下，在有机碱的作用下，将化合物3和4进行反应；然后加入无机酸的继续反应从而得到阿哌沙班的中间体。然而该方法并没有给出化合物4的制备方法并且该化合物在市售品中并不常见，价格较高，使得该工艺成本较高。另外该方法还存在反应时间长以及收率一般的问题。具体合成路线如下：
因此，本领域仍需一种成本低、条件温和、收率高、步骤简单的阿哌沙班的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备阿哌沙班的方法中收率低、条件苛刻以及步骤繁琐、成本高的缺陷，提供一种成本低、条件温和、收率高且步骤简单的抗血栓药物阿哌沙班的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法，该方法包括以下步骤：
1)将对甲氧基苯肼与乙醛酸乙酯在碱存在下溴化亚铜催化反应，反应结束后，过滤，滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物，然后再加入式I所示的化合物进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；
2)将步骤1)得到的反应混合物L在酸性条件下搅拌，得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
3)将步骤1)得到的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯进行氨解得到阿哌沙班；
优选地，乙醛酸乙酯与对甲氧基苯肼、碱、溴化亚铜、硼烷二甲基硫醚络合物、式I所示的化合物的用量摩尔比为1：1.2～1.5：2～3：0.1～0.2：1.5～1.8：0.7～0.9。
在本发明中，为了进一步提高氨解的收率和效率，乙醛酸乙酯与对甲氧基苯肼、碱、溴化亚铜、硼烷二甲基硫醚络合物、式I所示的化合物的用量摩尔比为1：1.5：2：0.1～0.2：1.6：0.8。
在本发明中，发明人发现尽管常规碱也能完成反应，但是收率较多副产物也多，优选地，所述碱为哌啶或四氢吡咯。
优选地，步骤1)的催化反应中还包括加入分子筛。进一步优选地，按重量计，所述分子筛的加入量为乙醛酸乙酯重量的0.8～1.3倍。
优选情况下，步骤1)催化反应的温度为35～45℃，硼烷二甲基硫醚络合物和式I所示的化合物的加入温度为20～25℃，拌混合反应的温度为60～80℃，催化反应和搅拌混合反应的溶剂均为DMF。
优选地，步骤1)式I所示的化合物的加入方式为滴加式I所示的化合物的DMF溶液。
在本发明中，步骤2)反应混合物L在酸性条件下搅拌，目的是为了脱除步骤1)产物中的吗啉分子，酸性条件可以为加入酸性溶液，例如盐酸、磷酸、乙酸等。步骤2)优选在低温下进行，例如-10～10℃。
在本发明中，步骤3)的氨解并没有特别的限定，可以采用现有技术中的氨解方法，例如CN104628724A中的方法，具体过程可以为：将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯与乙醇依次加入到不锈钢压釜中，密闭，通入氨气，加热至60℃，保持压力为0.3Mpa，反应8小时，停止反应。反应釜冷却至室温后打开，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥后得阿哌沙班白色固体。
为了避免空气等对反应得影响，进一步提高反应收率和效率，所述接触反应和脱氢反应都在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明的方法得到的阿哌沙班，可以根据需要参考本领域常规技术手段制备成各种晶型的阿哌沙班。
本发明制备阿哌沙班的方法的具体路线如下：
与现有技术相比，采用本发明提供的制备阿哌沙班的方法，采用条件温和，采用对甲氧基苯阱为起始原料，“一锅法”生成吡唑环产物，工艺更加简单，成本大大降低，并且避免了现有技术广泛采用的重氮化反应；并且收率也大大提高。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
1)氮气保护下，将对甲氧基苯肼20.7g(150mmol)、乙醛酸乙酯10.2g(100mmol)、碱17g(哌啶)、分子筛10.2g以及溴化亚铜2.8g(20mmol)加入到烧瓶中40℃进行催化反应，反应结束后，过滤，20℃向滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M in THF，含硼烷二甲基硫醚络合物12.2g)和式I所示的化合物(DMF溶液，含有式I所示的化合物28.4g)，然后升温至80℃进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；
2)将步骤1)得到的反应混合物L加入100ml 4MHCl冰水中搅拌反应2.5小时，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗三次，然后乙酸乙酯重结晶，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯34.2g，收率为87.4％，纯度99.41％(HPLC)。
实施例2
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
1)氮气保护下，将对甲氧基苯肼19.3g(140mmol)、乙醛酸乙酯10.2g(100mmol)、碱25.5g(哌啶)、分子筛8.2g以及溴化亚铜1.4g(10mmol)加入到烧瓶中35℃进行催化反应，反应结束后，过滤，20℃向滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M in THF，含硼烷二甲基硫醚络合物13.7g)和式I所示的化合物(DMF溶液，含有式I所示的化合物24.9g)，然后升温至60℃进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；
2)将步骤1)得到的反应混合物L加入100ml 4MHCl冰水中搅拌反应2.5小时，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗三次，然后乙酸乙酯重结晶，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯28.6g，收率为83.7％，纯度99.61％(HPLC)。
实施例3
1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备
1)氮气保护下，将对甲氧基苯肼16.6g(120mmol)、乙醛酸乙酯10.2g(100mmol)、碱17.8g(四氢吡咯)、分子筛13.3g以及溴化亚铜2.2g(15mmol)加入到烧瓶中45℃进行催化反应，反应结束后，过滤，25℃向滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物(2.0M in THF，含硼烷二甲基硫醚络合物11.4g)和式I所示的化合物(DMF溶液，含有式I所示的化合物31.9g)，然后升温至70℃进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；
2)将步骤1)得到的反应混合物L加入100ml4MHCl冰水中搅拌反应2.5小时，二氯甲烷萃取，有机相浓缩、水洗三次，然后乙酸乙酯重结晶，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯36.5g，收率为83.1％，纯度99.42％(HPLC)。
实施例4
如实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备，所不同的是，不使用分子筛，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯31.7g，收率为81.0％，纯度99.10％(HPLC)。
实施例5
阿哌沙班的制备
将1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯4.9g、150ml乙醇依次加入到不锈钢压力釜中，密闭，通入氨气，升温至60℃，保持压力在0.3Mpa，反应8小时，停止反应，冷却至室温，打开反应釜，过滤，滤饼用乙醇洗涤，干燥得阿哌沙班4.2g，收率91.7％，纯度98.41％(HPLC)。
对比例1
如实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备，所不同的是，不使用溴化亚铜，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯24.1g，收率为61.7％，纯度99.70％(HPLC)。
对比例2
如实施例1中的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯的制备，所不同的是，不使用硼烷二甲基硫醚络合物，干燥得1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯13.9g，收率为35.7％，纯度99.70％(HPLC)。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (5)

1.预防或治疗关节置换静脉血栓药物阿哌沙班的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）将对甲氧基苯肼与乙醛酸乙酯在碱存在下溴化亚铜催化反应，反应结束后，过滤，滤液中加入硼烷二甲基硫醚络合物，然后再加入式I所示的化合物进行搅拌混合反应至式I所示的化合物反应完全，得反应混合物L；乙醛酸乙酯与对甲氧基苯肼、碱、溴化亚铜、硼烷二甲基硫醚络合物、式I所示的化合物的用量摩尔比为1：1.2~1.5：2~3：0.1~0.2：1.5~1.8：0.7~0.9；
2）将步骤1）得到的反应混合物L在酸性条件下搅拌，得到1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯；
3）将步骤1）得到的1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基3)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酸乙酯进行氨解得到阿哌沙班；
所述碱为哌啶或四氢吡咯；步骤1）催化反应的温度为35~45℃，硼烷二甲基硫醚络合物和式I所示的化合物的加入温度为20~25℃，拌混合反应的温度为60~80℃，催化反应和搅拌混合反应的溶剂均为DMF；
。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，乙醛酸乙酯与对甲氧基苯肼、碱、溴化亚铜、硼烷二甲基硫醚络合物、式I所示的化合物的用量摩尔比为1：1.5：2：0.2：1.6：0.8。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）的催化反应中还包括加入4Å分子筛；按重量计，所述4Å分子筛的加入量为乙醛酸乙酯重量的0.8~1.3倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）式I所示的化合物的加入方式为滴加式I所示的化合物的DMF溶液。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，搅拌混合反应在保护气体存在下进行，所述保护气体为氮气、氦气或氩气。
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