CN109134410B - 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 - Google Patents
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109134410B CN109134410B CN201811099798.4A CN201811099798A CN109134410B CN 109134410 B CN109134410 B CN 109134410B CN 201811099798 A CN201811099798 A CN 201811099798A CN 109134410 B CN109134410 B CN 109134410B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluoro
- acid
- methylisobenzofuran
- ketone
- prepare
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,涉及5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的合成方法,即以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮。本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF‑06463922)关键中间体5‑氟‑3‑甲基异苯并呋喃‑1(3H)‑酮的制备,总收率可达7.0%以上,操作简单,后处理方便,耗时短,成本低,利于实现工业化,该中间体与1‑甲基‑3–((甲氨基)甲基)‑1H‑吡唑‑5‑腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼,为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域,涉及药物劳拉替尼(PF-06463922)关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。该中间体与1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈经过氨解、取代、偶联、手性拆分等反应步骤最终合成劳拉替尼,为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
背景技术
劳拉替尼(PF-06463922)是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂,该药物2014年进入临床试验,用于肺癌的治疗,主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在其发表的专利WO 2013132376,US 8680111,JP 2015510879,EP2822953,CN 104169286,US 2016115178,WO 2014207606中,介绍了该药物及其中间体的四条合成路线,有关中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法,专利WO2013132376给出了一种合成方法,但是其合成路线长,成本高,耗时长,收率低。因此,有必要开发一种新的制备方法,具有原料易得、步骤短、成本低、后处理操作简便的优点,易于工业化。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的:
以邻苯二甲酰亚胺为起始原料,经硝化、还原、环化、重氮化、溴代、酯化等8步反应得到5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮;
以5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮为原料,经过手性拆分、内酯化合成(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
本发明实现了抗肿瘤药物劳拉替尼(PF-06463922)关键中间体5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备,总收率可达6.1%以上,操作简单,后处理方便,耗时短,成本低,利于实现工业化,为抗肿瘤药物劳拉替尼的合成提供了新的方法。
本发明包括如下步骤:
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下:
(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺;
(2)4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺;
(3)4-氨基邻苯二甲酰亚胺在碱性条件下与锌粉反应,制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮;
(4)5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下,与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮;
(5)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮;
(6)5-氟异苯并呋喃-1-酮与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和BPO(过氧化苯甲酰)加热回流反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮;
(7)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流,萃取,洗涤,干燥,打浆,抽滤制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸;
(8)4-氟-2-甲酰基苯甲酸在室温下以***为溶剂与MeIMg发生格式反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮和4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法如下:
(1)4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3,H2O,THF等反应条件下发生脱水反应生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸;
(2)2-乙酰基-4-氟苯甲酸经过手性拆分得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸;
(3)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在浓硫酸,乙醇,水条件下进行内酯化,最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。
本发明化合物制备的反应流程如下:
5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中:
步骤(1)中,反应温度为10-30℃,优选15-20℃,硫酸和硝酸用量为重量比为4:1到1:1,优选为2:1。
步骤(2)中,4-硝基邻苯二甲酰亚胺在盐酸溶液条件下与氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺,4-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯化亚锡的摩尔比为1:1到1:4,优选为1:3,控温30-50℃,优选温度40-45℃。所述的盐酸可以用稀硫酸代替。
步骤(3)中,4-氨基邻苯二甲酰亚胺在氢氧化钠溶液条件下与锌粉反应,硫酸铜作催化剂,反应4-6h,全程控温5℃以下,优选温度0℃以下,制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮。
步骤(4)中,5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下,与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮。该反应全程温度控制-5℃到10℃之间,优选温度0℃以下。
步骤(5)中,5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮在配有冷凝管和尾气吸收装置的条件下,在甲苯存在条件下加热100-120℃与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮。优选温度110-120℃,所述甲苯可以用辛葵酸二甲酯、环己酮等代替。
步骤(6)中,5-氟异苯并呋喃-1-酮在DCE(临二氯乙烷)溶剂条件下,与NBS(N-溴代丁二酰亚胺)和BPO(过氧化苯甲酰)加热回流6-8h,降温到0℃以下,优选温度-5至-10℃,保持0.5-1h制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮。
步骤(7)中,3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流4-6h,二氯甲烷萃取,洗涤,干燥,打浆,抽滤后制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸。
步骤(8)中,4-氟-2-甲酰基苯甲酸用***溶解,氮气保护降温至-5至-15℃,优选-8至-10℃,滴加甲基碘化镁的***溶液,室温反应6-8h制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。所述的甲基碘化镁试剂可以用甲基溴化镁、甲基氯化镁等代替。
(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法中:
步骤(1)中,4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在TEMPO,NaClO,NaHCO3,H2O,THF等反应条件下,其中摩尔比TEMPO:NaClO=1:1到1:5,优选为1:1,温度控制20℃-30℃,生成2-乙酰基-4-氟苯甲酸。
步骤(2)中,在乙醛吸附阴离子后为2-乙酰基-4-氟苯甲酸提供了外消旋醇,用该外消旋醇吸附单旋体完成拆分得到中间体(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。
步骤(3)中,(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸在水溶剂中,浓硫酸的强酸性条件下进行内酯化,最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。所述的浓硫酸可以用盐酸、硝酸等代替。
本发明具有原料易得、步骤短、成本低、后处理操作简便的优点,利于实现工业化。
具体实施方式
实施例1
(1)4-硝基邻苯二甲酰亚胺的合成
1L三颈瓶,配有温度计和机械搅拌装置,用160ml浓硫酸溶解邻苯二甲酰亚胺,降温至10℃以下,滴加配制的混酸(冰浴下,142.4ml浓硫酸加入到155.3ml浓硝酸溶液中),反应放热,控制温度15-20℃,滴加完毕,室温下搅拌3h,将反应液倾入到2倍量碎冰中,搅拌,抽滤,抽滤,水洗得淡黄色固体,室温自然干燥,投料150g,得白色粉末状固体146.4g,收率74.7%。ESI-MS(m/z):193.0[M+H]+,385.0[2M+H]+。
(2)4-氨基邻苯二甲酰亚胺的合成
2L三颈瓶,配有温度计和机械搅拌装置,加入盐酸,搅拌下加入氯化亚锡,温度稍有下降,然后缓慢加入(I),水浴下控温40-45℃,加料完毕,继续反应1h,然后冷却降温至0℃,减压过滤得白色固体,固体用热水洗涤,抽滤,投料230g,干燥得亮黄色固体190.7g,收率80.3%。ESI-MS(m/z):199.0[M+H]+,419.1[2M+Na]+。
(3)5-氨基异苯并呋喃-1-酮(5-氨基苯酞)的合成
1L三颈瓶,加入350ml水,冷阱内搅拌下加入氢氧化钠,降温至10℃,加入锌粉,搅拌,降温至10℃以下,滴加硫酸铜溶液,反应放热,控温在10℃以下,滴加完毕,搅拌30min,然后在5℃以下分批加入(II),加料完毕,反应液于8-10℃反应1h,然后升温至80℃排放氨气,约4h,冷却至室温,过夜。抽滤,滤液用旋蒸40℃除去氨气,用浓盐酸调pH为1,该过程溶液变化:淡黄色澄清-浑浊-澄清-浅粉色浑浊-淡黄色澄清,加热回流1h,冷却至室温,用碳酸钾调节pH为7,析出固体,抽滤,投料106g,滤饼干燥得64.4g,收率80.7%。ESI-MS(m/z):150.1[M+H]+,172.1[M+Na]+。
(4)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮的合成
250mL三颈瓶,配有温度计和搅拌子,加入5-氨基异苯并呋喃-1-酮10g(67.12mmol)和20mL水,搅拌分散,用常压滴液漏斗滴加20.8mL(201.34mmol)浓盐酸,搅拌,溶液为红色澄清,降温至0℃,缓慢滴加亚硝酸钠(4.64g,67.12mmol)的水溶液20mL,反应放热,控温在5℃以下,溶液变为淡黄色,滴加完毕后搅拌1h,在8℃以下滴加氟硼酸钠(7.38g,37.12mmol)水溶液10mL,析出固体,搅拌1h,抽滤,依此用20mL水、10mL乙醇、20mL无水***洗涤滤饼,投料10g,得淡黄色固体12.8g,收率76.64%。ESI-MS(m/z):249.0[M+H]+,497.2[2M+H]+。
(5)5-氟异苯并呋喃-1-酮的合成
500mL三颈瓶,配有冷凝管和尾气吸收装置,加入还原铁粉1.0g,5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮20g和200mL甲苯,加热至80℃,裂解,放出氟化氢和三氟化硼气体,回流1h,将上清液倾入250mL茄型瓶,减压蒸出甲苯,投料20g,得淡黄色的固体14.7g,柱层析得5-氟异苯并呋喃-1-酮纯品12.3g,收率76.8%。ESI-MS m/z:253.0[M+H]+,275.0[M+Na]+。
(6)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
于250mL单口烧瓶中加入8.2g(53.95mmol)5-氟异苯并呋喃-1-酮,11.3g(63.5mmol)NBS,1.3g(5.37mmol)BPO,以50mL的1.2-二氯乙烷为反应溶剂,加热回流2h,TLC检测该步反应几乎定量完成。然后,将反应液冰浴冷却至0℃并保持30min,析出丁二酰亚胺杂质,抽滤得滤液,浓缩滤液得9.75g黄色油状物3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮,收率78.6%。ESI-MS m/z:230.7[M+H]+。
(7)4-氟-2-甲酰基苯甲酸的合成
于250mL单口烧瓶中,加入12.41g(53.95mmol)的3-溴-5-氟-1(3H)-异苯并呋喃酮,加入100mL水,加热回流4h,冷却室温,DCM萃取(3×100mL),200mL饱和食盐水洗涤1次,无水硫酸钠干燥,浓缩得红棕色固体粉末6.9g,用等体积比的甲苯和DCM混合液打浆,抽滤得淡黄色固体4-氟-2-甲酰基苯甲酸7.1g,收率为78.4%。ESI-MS m/z:167.6[M-H]+。
(8)5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
于500mL的三颈瓶中加入6.4g(38.10mmol)4-氟-2-甲酰基苯甲酸,加入200mL的无水***溶解,氮气保护,降温至-5℃,缓慢滴加甲基碘化镁的***溶液,滴加完毕,室温下反应8小时。反应完毕,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,盐酸(1M)调节pH为2,室温搅拌2h,***萃取(4×50mL),无水硫酸钠干燥,用水重结晶,得类白色晶体2.55g,收率为40.4%。ESI-MSm/z:165.1[M-H]+。
(9)2-乙酰基-4-氟苯甲酸的合成
以四氢呋喃为溶剂,加入TEMPO和NaClO,搅拌半小时,加入NaHCO3水溶液,反应两小时,得到2-乙酰基-4-氟苯甲酸。收率78.8%。ESI-MS m/z:181.1[M-H]+。
(10)(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸的合成
使用乙醛在四氢呋喃中吸附阴离子形成外消旋醇,对2-乙酰基-4-氟苯甲酸进行手性拆分,得到(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸。收率77.7%。ESI-MSm/z:182.1[M-H]+。
(11)(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的合成
(S)-4-氟-2-(1-羟基乙基)苯甲酸加入到乙醇和水溶液当中,搅拌,加入浓硫酸进行酯化反应,反应2h,最终得到(S)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮。收率79.3%。ESI-MS m/z:167.1[M+H]+。
本发明的反应流程与原文献提供的方法比较,能够提高产率,操作简便,后处理简单。
Claims (1)
1.5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮的制备方法,其特征在于,
(1)邻苯二甲酰亚胺在浓硫酸和硝酸的混酸条件下,15-20℃温度下反应制得4-硝基邻苯二甲酰亚胺,其中浓硫酸和硝酸用量为重量比为4:1到1:1;
(2)4-硝基邻苯二甲酰亚胺在盐酸溶液条件下与二水氯化亚锡反应制得4-氨基邻苯二甲酰亚胺,控温40-45℃,反应1h,4-硝基邻苯二甲酰亚胺与二水氯化亚锡的摩尔比为1:1到1:4;
(3)4-氨基邻苯二甲酰亚胺在氢氧化钠溶液条件下与锌粉反应,硫酸铜作催化剂,控温5℃以下分批加入式II,制得5-氨基异苯并呋喃-1-酮;
(4)5-氨基异苯并呋喃-1-酮在盐酸溶液条件下,与亚硝酸钠以及氟硼酸钠进行反应制得5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮;
(5)5-氟硼酸重氮基异苯并呋喃-1-酮在甲苯存在条件下与铁粉反应制得5-氟异苯并呋喃-1-酮,温度为100℃;
(6)5-氟异苯并呋喃-1-酮在二氯乙烷溶剂条件下,与N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰加热回流6-8h,降温到0℃,保持0.5-1h ,反应制得3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮;
(7)3-溴-5-氟异苯并呋喃-1(3H)-酮加入水中加热回流4-6h,二氯甲烷萃取,洗涤,干燥,打浆,抽滤制得4-氟-2-甲酰基苯甲酸;
(8)4-氟-2-甲酰基苯甲酸用***溶解,氮气保护降温至-5℃,滴加甲基碘化镁的***溶液,室温反应制得5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮;
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811099798.4A CN109134410B (zh) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811099798.4A CN109134410B (zh) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109134410A CN109134410A (zh) | 2019-01-04 |
CN109134410B true CN109134410B (zh) | 2022-03-25 |
Family
ID=64815287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811099798.4A Active CN109134410B (zh) | 2018-09-20 | 2018-09-20 | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109134410B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112899321A (zh) * | 2019-11-19 | 2021-06-04 | 上海天慈国际药业有限公司 | 一种劳拉替尼关键中间体制备方法 |
CN111635426B (zh) * | 2020-06-28 | 2022-10-04 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种烷氧基羰基取代硅基罗丹明衍生物及其制备方法与应用 |
CN111943885B (zh) * | 2020-07-01 | 2023-08-04 | 西华大学 | 劳拉替尼中间体2-氨基-5-溴-3-羟基吡啶的合成方法 |
CN113603661B (zh) * | 2021-08-11 | 2024-04-09 | 沈阳药科大学 | (s)-5-氟-3-甲基异苯并呋喃-3-酮的合成方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105884726A (zh) * | 2015-01-16 | 2016-08-24 | 海门慧聚药业有限公司 | 丁苯酞的合成方法和纯化工艺 |
-
2018
- 2018-09-20 CN CN201811099798.4A patent/CN109134410B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105884726A (zh) * | 2015-01-16 | 2016-08-24 | 海门慧聚药业有限公司 | 丁苯酞的合成方法和纯化工艺 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
5-氰基苯酞的合成;刘雅茹等;《化学与生物工程》;20061231;第23卷(第6期);第17页图1,第2.1-2.3节 * |
Developing an Asymmetric Transfer Hydrogenation Process for (S)-5-Fluoro-3-methylisobenzofuran-1(3H)-one, a Key Intermediate to Lorlatinib;Shengquan Duan等;《Org.Process Res.Dev.》;20170705;第21卷;第1341页图2,第1342页Scheme 4 * |
Highly Enantioselective Synthesis of 2,3-Dihydro-1H-imidazo[2,1-a]isoindol-5(9bH)-ones via Catalytic Asymmetric Intramolecular Cascade Imidization-Nucleophilic Addition-Lactamization;Yuwei He等;《Organic Letters》;20141203;第16卷;Supporting Information第S5页,S8页第4段 * |
Shengquan Duan等.Developing an Asymmetric Transfer Hydrogenation Process for (S)-5-Fluoro-3-methylisobenzofuran-1(3H)-one, a Key Intermediate to Lorlatinib.《Org.Process Res.Dev.》.2017,第21卷第1341页图2,第1342页Scheme 4. * |
Synthesis and biological activity of n-butylphthalide derivatives;Wei Wang等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20100125;第45卷;第1942-1944页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109134410A (zh) | 2019-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109134410B (zh) | 5-氟-3-甲基异苯并呋喃-1(3h)-酮的合成方法 | |
CN109438405B (zh) | 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 | |
CN104496952B (zh) | 一种达格列净的合成方法 | |
CN112851646B (zh) | 特戈拉赞的制备方法 | |
CN113402511B (zh) | 一种苯唑草酮的制备方法 | |
CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
CN105418483A (zh) | 一种结晶型乙磺酸尼达尼布的制备方法 | |
CN106083539B (zh) | 一种单氟甲氧基或单氟氘代甲氧基类化合物的合成方法 | |
CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
CN106946880A (zh) | 一种制备瑞博西尼中间体的方法 | |
CN110590569A (zh) | 一种合成妥洛特罗的方法 | |
CN108033918B (zh) | 一种光电材料中间体2-氯-4-苯基苯并[h]喹唑啉的合成方法 | |
CN111635368B (zh) | 一种胺化合物的制备方法 | |
CN115010622B (zh) | 一种2-溴-5-氰基苯甲醛的制备方法 | |
CN112679361B (zh) | 一种3-氟-5-硝基吡啶-2-甲醛的合成方法 | |
CN110759848A (zh) | 一种乙磺酸尼达尼布杂质及其制备方法和应用 | |
CN110746367B (zh) | 一种1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法 | |
CN112979723B (zh) | 一种吉西他滨中间体的纯化方法 | |
CN106632090B (zh) | 一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法 | |
CN111362893B (zh) | 一种他司美琼中间体的制备方法 | |
CN110156696B (zh) | 一种1,4-二氯酞嗪的制备方法 | |
CN112321599B (zh) | 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法 | |
CN113387797B (zh) | 一种艾乐替尼关键中间体的制备方法 | |
CN112079712B (zh) | 一种对乙烯基水杨酸的制备方法 | |
CN110028437B (zh) | 一种微波促进制备2-苯基-3-醛基吲哚类化合物的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |