CN109438189B - 一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例公开了一种3,4‑二羟基苯乙醇的合成方法，包括先以化合物Ⅰ为原料，在催化剂的作用下得到化合物Ⅱ，备用；之后将步骤一制备的化合物Ⅱ与强酸反应，经萃取浓缩后制得化合物Ⅲ；然后将化合物Ⅲ溶解在溶剂中，在催化剂作用下开始反应制得化合物Ⅳ；最后化合物Ⅳ经重氮化反应和酸性水解生成所述的3,4‑二羟基苯乙醇。本发明实施例提供一种3,4‑二羟基苯乙醇的合成方法，原料价格适中、易于进行大生产，产品纯度大于99％，且整体收率能达到78％以上。本申请的合成方法反应条件简单，对设备没有特殊要求，在工业化生产中容易实现，且整个制备方法过程中有机溶剂可以全部回收套用。
Description
技术领域
本发明实施例涉及化工技术领域，具体涉及一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法。
背景技术
3,4-二羟基苯乙醇应用范围广，对人体有很好的作用效果，例如心血管药物的合成、作为安全高效的抗氧剂、抗衰老对骨骼***有益处、抗癌防癌等。但是现有的3,4-二羟基苯乙醇在合成过程中存在产品杂质多、整体收率低的问题，给工业生产应用带来困难，因此，亟需提供一种产品纯度高、整体收率高的3,4-二羟基苯乙醇合成方法。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，有效解决现有的产品杂质多、整体收率低的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
步骤一、以化合物Ⅰ为原料，在催化剂的作用下得到化合物Ⅱ，备用；
步骤二、将步骤一制备的化合物Ⅱ与强酸反应，经萃取浓缩后制得化合物Ⅲ；
步骤三、将化合物Ⅲ溶解在溶剂中，之后在催化剂作用下开始反应制得化合物Ⅳ；
步骤四、化合物Ⅳ经重氮化反应和酸性水解生成所述的3,4-二羟基苯乙醇；
其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的结构式分别为：
本发明的合成路线如下：
在一些实施方案之中，所述的步骤一包括将化合物Ⅰ和催化剂依次加入到乙酸乙酯溶液中进行反应，反应过程中升温搅拌，反应结束后经水洗和浓缩制得化合物Ⅱ。
在一些较为具体的实施方案之中，反应过程中温度从20-25℃升高至70-100℃，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸和二苯胺三氟甲磺酸盐(DPAT)中的任意一种，和/或所述化合物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1；所述化合物I和乙酸乙酯的质量体积比为1：3-5w/v。
在一些实施方案之中，所述的步骤二包括将步骤一制得化合物Ⅱ溶解到乙酸溶液中，之后在温度为0-15℃的环境下滴加到稀硝酸溶液中，滴加完毕后升至室温继续反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取浓缩，制得化合物Ⅲ。
在一些较为具体的实施方案之中，所述乙酸溶液的质量百分比浓度为70％-99％，所述稀硝酸溶液的质量百分比浓度为40％-68％，所述的化合物Ⅱ、稀硝酸溶液、乙酸溶液的比例为1：0.4-0.8：1.5-2.5w/v/v。
在一些实施方案之中，所述的步骤三包括将步骤二制得的化合物Ⅲ溶解在溶剂中，并在催化剂的作用下进行反应，反应结束后制得化合物Ⅳ粗品，期间冲洗Pd/C，并回收Pd/C重复利用，然后将化合物Ⅳ粗品与石油醚混合，经打浆、过滤和烘干后制得化合物Ⅳ。
在一些较为具体的实施方案之中，所述的催化剂为Pd/C，所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氧六环、乙酸乙酯、和二氯甲烷中的任意一种，所述化合物Ⅲ与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.05，所述化合物Ⅲ和溶剂的质量体积比为1：5-10w/v，
所述的化合物Ⅲ在温度为15-30℃，压力为1-4MPa的情况下经催化剂Pd/C作用进行反应，反应结束经过滤和滤液浓缩后回收溶剂制得化合物Ⅳ粗品。
在一些较为具体的实施方案之中，所述化合物Ⅳ粗品与石油醚按1：20的质量比混合。
在一些实施方案之中，所述的步骤四包括将化合物Ⅳ溶解到浓酸水溶液中，之后滴加亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应，反应结束后用有机溶剂萃取，收集有机相，将有机相干燥后浓缩制得化合物Ⅴ粗品，然后将化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中，经析晶、过滤后制得所述的3,4-二羟基苯乙醇。
在一些较为具体的实施方案之中，采用薄层层析检测化合物Ⅳ溶解到浓酸水溶液后与亚硝酸钠水溶液是否反应完全，反应完全后升温至50-100℃，反应结束后调节反应液pH值，用有机溶剂多次萃取，合并有机相，将有机相干燥后浓缩回收溶剂制得化合物Ⅴ粗品，将化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中，降温至-20℃搅拌，晶体析出后过滤制得所述的3,4-二羟基苯乙醇，和/或所述浓酸水溶液包括质量百分比浓度为37％的浓盐酸或质量百分比浓度为98％的浓硫酸，所述的亚硝酸钠水溶液质量百分比浓度为20-40％；所述化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中是将化合物Ⅴ粗品溶解到甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或丙酮中的任意一种，所述的化合物IV与亚硝酸钠、浓酸溶液的摩尔质量比为1：1.01-1.1：2.5-4。
与现有技术相比，本发明实施例的优点在于：本发明实施例提供一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，反应条件相对比较温和，后处理方便，更容易实现放大生产，收率比较高，并且产品通过结晶的方法得到，纯度大于99％。本申请的合成方法反应条件简单，对设备没有特殊要求，在工业化生产中容易实现，且整个制备方法过程中有机溶剂可以全部回收套用。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
为解决现有技术的不足，本申请提供了一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)将4-羟基苯乙醇和催化剂依次加入到乙酸乙酯中，升温搅拌一定的反应时间，反应结束，水洗后浓缩回收溶剂，得到化合物Ⅱ，白色固体，收率≥98％，纯度≥98％。所述的温度为20-100℃；所述的催化剂选自下列溶剂之一：浓硫酸，对甲苯磺酸，二苯胺三氟甲磺酸盐(DPAT)等；所述的反应时间为2-8h，所述的4-羟基苯乙醇和催化剂的摩尔比为1：0.01-0.1；所述的化合物(I)和乙酸乙酯的质量体积比为1：3-5w/v。
(2)步骤(1)中所得的4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚溶解在乙酸中，低温下滴加到稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应一段时间，待原料消失，停止反应，加入水和乙酸乙酯萃取，浓缩后的式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，黄色油状液体，收率≥90％，纯度≥97％。所述的反应温度为0-15℃；所述的稀硝酸浓度为40％-68％；所述的反应时间在1-3小时；所述的4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚、稀硝酸、乙酸的质量体积比为1：0.4-0.8：1.5-2.5w/v/v。
(3)4-羟基-3-硝基-苯基乙酸乙酯溶解在溶剂中，催化剂Pd/C，一定压力下进行常温反应，原料完全消失后停止反应，过滤，冲洗Pd/C，回收Pd/C重复利用，滤液浓缩回收溶剂，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/石油醚＝1：15-20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体，收率≥95％，纯度≥98％。所述的溶剂选自下列溶剂之一：甲醇、乙醇、二氧六环，乙酸乙酯，二氯甲烷等；所述的4-羟基-3-硝基-苯基乙酸乙酯和Pd/C催化剂的摩尔比为1：0.01-0.05；所述的化合物II和溶剂的质量体积比为1：5-10w/v；所述的氢气压力为1-4bar；所述的Pd/C回收重复利用的次数为5-20次。
(4)3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯溶解在浓酸水溶液中，降至零度左右，在一定时间内滴加亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应，薄层层析检测反应完全后，升温反应一定时间后，停止反应，将反应液调节pH，用有机溶剂多次萃取，合并有机相，干燥后浓缩回收溶剂，得暗红色油状液体，将粗品溶解在溶剂中，降温至-20℃搅拌，晶体析出后，过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品，无色透明固体，收率≥85％，纯度≥99％。所述的浓酸水溶液选自下列之一：37％浓盐酸，98％浓硫酸；所述的亚硝酸钠的滴加时间为10-30min；所述的亚硝酸钠水溶液质量分数为20-40％；所述的升温温度为50-100℃；所述的升温反应时间为1-3h；所述的粗品溶解的溶剂选自下列之一：甲醇，乙醇，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲苯，丙酮等；所述的化合物(IV)与亚硝酸钠，浓酸溶液的摩尔质量比为1：1.01-1.1：2.5-4。
以下结合若干典型实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例1
将4-羟基苯乙醇10g和浓硫酸71mg依次加入到30mL乙酸乙酯中，升温至80℃，搅拌4h，反应结束，加入20mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚12.8g，白色固体，纯度为98.2％，收率98.1％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚12.8g溶解在75％乙酸23mL中，10℃下滴加到6.3mL60％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应2个小时，停止反应，加入50mL水和50mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，50mL水洗一次，50mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯14.5g，黄色油状液体，纯度97.5％，收率90.6％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯14.5g溶解在100mL乙醇中，加入1.4g10％的Pd/C，压力设定为1bar，25℃反应4个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用10mL乙酸乙酯/石油醚＝1：20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体12.3g，纯度96.1％，收率97.8％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯12.3g溶解在19g 37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在20min内滴加15.2g 30％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30min，升温至80℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用100mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体10g，将粗品溶解在4mL 95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品7.8g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度99.2％，收率80.3％。
实施例2
将4-羟基苯乙醇20g和对甲苯磺酸280mg依次加入到60mL乙酸乙酯中，升温至85℃，搅拌3个小时，反应结束，加入20mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚25.1g，白色固体，纯度为98.2％,收率96.2％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚25.1g溶解在78％乙酸50mL中，15℃下滴加到12.4mL60％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应2个小时，停止反应，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，100mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯29.2g，黄色油状液体，纯度97.4％，收率93.1％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯29.2g溶解在200mL乙醇中，加入2.9g 10％的Pd/C，压力设定为2bar，25℃反应3个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用20mL乙酸乙酯/石油醚＝1：20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体24.8g，纯度96.6％，收率97.9％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯24.8g溶解在37g37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加23g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至70℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用200mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体19g，将粗品溶解在9mL 95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品16.7g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度99.6％，收率85.2％。
实施例3
将4-羟基苯乙醇100g和对甲苯磺酸1.4g依次加入到300mL乙酸乙酯中，升温至78℃，搅拌4个小时，反应结束，加入100mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚126g，白色固体，纯度为98.1％，收率96.6％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚126g溶解在85％乙酸250mL中，15℃下滴加到62mL55％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应2个小时，停止反应，加入500mL水和500mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，200mL水洗一次，200mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯145g，黄色油状液体，纯度97.3％，收率92.1％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯145g溶解在1000mL乙醇中，加入14g10％的Pd/C，压力设定为2bar，25℃反应4个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用100mL乙酸乙酯/石油醚＝1：20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体123g，纯度96.3％，收率97.8％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯123g溶解在186g37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加114g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至70℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用1000mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用1000mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体102g，将粗品溶解在45mL 95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品80.3g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度99.5％，收率82.6％。
实施例4
将4-羟基苯乙醇20g和DPAT430mg依次加入到60mL乙酸乙酯中，升温至80℃，搅拌4个小时，反应结束，加入20mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚24.7g，白色固体，纯度为98.2％，收率94.7％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚24.7g溶解在75％乙酸50mL中，15℃下滴加到12.1mL60％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应2个小时，停止反应，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，100mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯28.5g，黄色油状液体，纯度96.3％，收率92.3％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯28.5g溶解在200mL乙醇中，加入2.8g10％的Pd/C，压力设定为3bar，25℃反应2个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用20mL乙酸乙酯/石油醚＝1：20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体24.3g，纯度97.3％，收率98.3％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯24.3g溶解在36.8g37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加22.5g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至80℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用200mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体19.5g，将粗品溶解在9mL95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品16.2g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度99.4％，收率84.4％。
实施例5
将4-羟基苯乙醇20g和对甲苯磺酸280mg依次加入到60mL乙酸乙酯中，升温至78℃，搅拌3个小时，反应结束，加入20mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚25.2g，白色固体，纯度为98.1％，收率96.6％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚25.2g溶解在90％乙酸50mL中，15℃下滴加到17mL50％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应1个小时，停止反应，加入100mL水和100mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，100mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯30g，黄色油状液体，纯度90.2％，收率95.2％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯30g溶解在200mL乙醇中，加入3g10％的Pd/C，压力设定为3bar，25℃反应2个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯，然后用20mL乙酸乙酯/石油醚＝1：20的混合液打浆，过滤，烘干后得浅黄色固体24.8g，纯度94.3％，收率95.3％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯24.8g溶解在37.5g37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加23g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至80℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用100mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体20g，将粗品溶解在9mL95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品16.2g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度90.4％，收率82.7％。
实施例6
将4-羟基苯乙醇10g和对甲苯磺酸140mg依次加入到30mL乙酸乙酯中，升温至80℃，搅拌3个小时，反应结束，加入20mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚12.8g，白色固体，纯度为98.2％，收率98.1％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚12.8g溶解在80％乙酸25mL中，15℃下滴加到8.6mL60％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应3个小时，停止反应，加入50mL水和500mL乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用50mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，50mL水洗一次，50mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯14g，黄色油状液体，纯度95.4％，收率87.5％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯14g溶解在100mL乙醇中，加入1.4g10％的Pd/C，压力设定为2bar，25℃反应3个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯24.8g，黄色固体，纯度93.2％，8mL乙酸乙酯/石油醚＝1：15打浆，过滤，烘干后得11.6g浅黄色固体，纯度98.3％，收率95.5％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯11.6g溶解在34g37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加20.9g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至100℃，反应1个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用100mL二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体9g，将粗品溶解在4mL95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品6.5g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度96.5％，收率70.9％。
实施例7
将4-羟基苯乙醇500g和对甲苯磺酸6g依次加入到1.5L乙酸乙酯中，升温至80℃，搅拌5个小时，反应结束，加入100mL清水，萃取分层，分出有机相，重复一次萃取分层，有机相浓缩回收乙酸乙酯，得到化合物(I)4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚645g，白色固体，纯度为98.2％，收率98.9％。
4-(2-乙酰氧基-乙基)苯酚645g溶解在80％乙酸1.2L中，15℃下滴加到315mL60％稀硝酸溶液中，滴加完毕，升至室温反应2个小时，停止反应，加入2.5L水和2.5L乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用2.5L乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，500mL水洗一次，500mL饱和氯化钠洗一次后浓缩回收乙酸乙酯，得式(III)所示的3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯790g，黄色油状液体，纯度97.3％，收率98％。
3-硝基-4-羟基-苯基乙酸乙酯790g溶解在5L乙醇中，加入79g10％的Pd/C，压力设定为3bar，25℃反应4个小时，原料完全消失，停止反应，过滤，乙醇冲洗Pd/C，回收Pd/C直接用于下次的还原，滤液浓缩回收乙醇，得式(IV)所示的3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯680g，棕黄色固体，380mL乙酸乙酯/石油醚＝1：15打浆，过滤，烘干后得662g，浅黄色固体，纯度98.5％，收率96.6％。
3-氨基-4-羟基-苯基乙酸乙酯662g溶解在1kg37％的浓盐酸溶液中，温度降至零度，在30分钟内滴加614g40％亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应30分钟，升温至70℃，反应2个时间，停止反应，用饱和碳酸氢钠将反应液调节pH为5-6之间，用5L二氯甲烷萃取水相两次，弃去二氯甲烷层，水相用5L乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后浓缩回收乙酸乙酯，得暗红色油状液体530g，将粗品溶解在200mL95％的工业乙醇中，降温至-20度搅拌，有大量透明晶体析出，冷过滤得到式(V)所示的3,4-二羟基苯乙醇纯品440g，无色透明固体，常温下成浅黄色液体，纯度99.6％，收率84.1％。
综合实施例1-7表明：通过本申请方法合成3,4-二羟基苯乙醇，反应条件相对比较温和，后处理方便，更容易实现放大生产，收率比较高，整体收率能达到78％以上，并且产品通过结晶的方法得到，纯度大于99％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (7)
1.一种3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、以化合物Ⅰ为原料，在催化剂的作用下得到化合物Ⅱ，备用；
步骤二、将步骤一制备的化合物Ⅱ与强酸反应，经萃取浓缩后制得化合物Ⅲ；
步骤三、将化合物Ⅲ溶解在溶剂中，之后在催化剂作用下开始反应制得化合物Ⅳ；
步骤四、化合物Ⅳ经重氮化反应和酸性水解生成所述的3,4-二羟基苯乙醇；
其中，所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、化合物Ⅳ、化合物Ⅴ的结构式分别为：
所述的步骤一包括将化合物Ⅰ和催化剂依次加入到乙酸乙酯溶液中进行反应，反应过程中升温搅拌，反应结束后经水洗和浓缩制得化合物Ⅱ；反应过程中温度从20—25℃升高至70—100℃，所述催化剂选自浓硫酸、对甲苯磺酸和二苯胺三氟甲磺酸盐中的任意一种，所述化合物Ⅰ和催化剂的摩尔比为1：0.01—0.1；所述化合物I和乙酸乙酯的质量体积比为1：3—5w/v；
所述的步骤二包括将步骤一制得化合物Ⅱ溶解到乙酸溶液中，之后在温度为0—15℃的环境下滴加到稀硝酸溶液中，滴加完毕后升至室温继续反应，反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取浓缩，制得化合物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述乙酸溶液的质量百分比浓度为70％—99％，所述稀硝酸溶液的质量百分比浓度为40％—68％，所述的化合物Ⅱ、稀硝酸溶液、乙酸溶液的比例为1：0.4—0.8：1.5—2.5w/v/v。
3.根据权利要求1所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述的步骤三包括将步骤二制得的化合物Ⅲ溶解在溶剂中，并在催化剂的作用下进行反应，反应结束后制得化合物Ⅳ粗品，期间冲洗催化剂，并回收催化剂重复利用，然后将化合物Ⅳ粗品与石油醚混合，经打浆、过滤和烘干后制得化合物Ⅳ。
4.根据权利要求3所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述的催化剂为Pd/C，所述溶剂包括甲醇、乙醇、二氧六环、乙酸乙酯、和二氯甲烷中的任意一种，所述化合物Ⅲ与催化剂的摩尔比为1：0.01—0.05，所述化合物Ⅲ和溶剂的质量体积比为1：5—10w/v，
所述的化合物Ⅲ在温度为15—30℃，压力为1—4MPa的情况下经催化剂Pd/C作用进行反应，反应结束经过滤和滤液浓缩后回收溶剂制得化合物Ⅳ粗品。
5.根据权利要求3所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述化合物Ⅳ粗品与石油醚按1：15-20的质量比混合。
6.根据权利要求1所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：所述的步骤四包括将化合物Ⅳ溶解到浓酸水溶液中，之后滴加亚硝酸钠水溶液，保温在零度反应，反应结束后用有机溶剂萃取，收集有机相，将有机相干燥后浓缩制得化合物Ⅴ粗品，然后将化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中，经析晶、过滤后制得所述的3,4-二羟基苯乙醇。
7.根据权利要求1所述3,4-二羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于：采用薄层层析检测化合物Ⅳ溶解到浓酸水溶液后与亚硝酸钠水溶液是否反应完全，反应完全后升温至50—100℃，反应结束后调节反应液pH值，用有机溶剂多次萃取，合并有机相，将有机相干燥后浓缩回收溶剂制得化合物Ⅴ粗品，将化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中，降温至-20℃搅拌，晶体析出后过滤制得所述的3,4-二羟基苯乙醇，所述浓酸水溶液包括质量百分比浓度为37％的浓盐酸或质量百分比浓度为98％的浓硫酸，所述的亚硝酸钠水溶液质量百分比浓度为20—40％；所述化合物Ⅴ粗品溶解到溶剂中是将化合物Ⅴ粗品溶解到甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或丙酮中的任意一种，所述的化合物IV与亚硝酸钠、浓酸溶液的摩尔质量比为1：1.01—1.1：2.5—4。
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Denomination of invention: A Synthesis Method of 3,4-Dihydroxyphenylethanol Effective date of registration: 20230426 Granted publication date: 20220712 Pledgee: Ningbo Tianjin Enterprise Service Co.,Ltd. Pledgor: NINGBO SYNTAME BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2023980039282 |