CN109988220B - 一种绿色合成丹参酮iia磺酸钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的新方法，在催化剂存在条件下，采用安全、稳定和价廉的硫酸氢钠对丹参酮IIA直接进行磺酸化反应得到丹参酮IIA磺酸钠。与现有方法相比，该方法经一步反应即得目标产物，避免了使用强腐蚀性的浓硫酸、吡啶三氧化硫等磺酸化试剂以及后续成盐所需大量饱和食盐水、碳酸钠，具有生产工艺简捷、高效和试剂可回收利用的优点，不仅显著降低丹参酮IIA磺酸钠的生产成本，而且大大缓解了环境污染压力，具有极大的产业化生产价值。

Description

一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的方法。

背景技术

丹参酮IIA磺酸钠是传统活血化瘀中药丹参脂溶性药效成分丹参酮IIA的磺酸化产物，不仅显著提高了丹参酮IIA的水溶性，而且亦具有广泛的抑制血小板合成、提高心肌耐缺氧能力、保护心肌细胞、增加冠状动脉流量、抗氧化、抗心肌缺血等药理活性，从而被开发成注射剂药物（诺新康，上海第一生化）并在临床上广泛用于冠心病、心绞痛、心肌梗死等心脑血管疾病的治疗。而随着我国人口老龄化趋势的加重，心脑血管疾病发病率也居高不下，该药品的市场需求量也呈现逐年增加的趋势。

然而，现有丹参酮IIA磺酸钠的合成方法主要采用浓硫酸磺化的方法，期间用到的大量醋酸、酸酐、饱和食盐水等试剂也因合成方法固有的缺陷而难以回收，且在生产过程中还产生盐酸等大量废气，不仅给生产带来了极大安全隐患，也给环境的发展造成了极大的压力；此外，最近中国科学院昆明植物所也报道了一种在有机溶剂中用吡啶三氧化硫复合物对丹参酮IIA进行的磺酸化反应（CN201310669822.4），该合成方法虽然避免了浓硫酸、醋酸等腐蚀性试剂的使用，但亦引入了大量的污染性有机溶剂及仍需处理的饱和碳酸钠、碳酸氢钠溶液，且吡啶三氧化硫磺酸化反应条件苛刻（需无水），试剂稳定性、安全性差，同样给生产和环境造成极大的挑战。因此，开发绿色、简捷有效的丹参酮IIA磺酸钠的合成制备方法仍具有重要研究意义和价值。

发明内容

针对现有技术的上述不足之处，本发明的目的在于提供一种丹参酮IIA磺酸钠的绿色合成方法。具体地，在催化剂存在条件下，首次报道采用安全、稳定和易得的NaHSO₄在酸酐/酰氯溶液中对丹参酮IIA直接进行磺酸化反应得到丹参酮IIA磺酸钠。与现有方法相比，该方法避免了使用强腐蚀性的浓硫酸、吡啶三氧化硫等磺酸化试剂以及大量成盐所需饱和食盐水、碳酸钠，具有生产工艺绿色、简捷、高效和试剂可回收利用的优点，不仅显著降低丹参酮IIA磺酸钠的生产成本，而且大大缓解了环境污染压力，具有极大的产业化生产价值。

本发明的上述目的是通过下述的技术方案加以实现的：

一种由式I表示的绿色合成丹参酮IIA磺酸钠的方法，

其特征在于，所述绿色合成方法包括如下步骤：

(1) 丹参酮IIA磺酸钠的合成：将丹参酮IIA加入到含有NaHSO₄·nH₂O、酸酐或酰氯溶液中；然后加入1~10%的催化剂并加热至反应完全；

(2) 丹参酮IIA磺酸钠的制备：反应完成后，经常规后处理方法如浓缩、溶解、过滤、结晶等方法或者它们相互组合的方法，得到丹参酮IIA磺酸钠产品。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述NaHSO₄·nH₂O (n=0~4) 的用量为丹参酮IIA摩尔量的1~2倍数。

所述的绿色合成方法，优选地，加入的丹参酮IIA可以是固体也可以是溶有丹参酮IIA的有机溶液，如二氯甲烷溶液、四氢呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、甲基叔丁基醚溶液。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述酸酐选自C1~C6的直连或支链形成羧酸酐、C1~C6的直连或支链形成磺酸酐、以及三氟甲磺酸酐中的一种或几种。

所述的酸酐的用量以丹参酮IIA计为0.5 mmol/ml～10 mmol/ml，优选地，浓度为1～5 mmol/ml。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述酰氯选自C1~C6的直连或支链形成酰氯、C1~C6的直连或支链形成磺酰氯以及氯化亚砜中的一种或几种。

所述的酰氯的用量以丹参酮IIA计为0.5 mmol/ml～10 mmol/ml，优选地，浓度为1～5 mmol/ml。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)所述催化剂包含但不限于下列路易斯酸如Cu(OAc)₂、Cu(OTf)₂、CuCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Zn(OAc)₂、AlCl₃、TiCl₄以及相转移催化剂如氮杂-15-冠醚-5、15-冠醚-5、18-冠醚-6、4-碳酸苯并-15-冠醚-5、氮杂-18-冠醚-6中的一种或几种。

所述绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(1)反应温度为20~100 ^oC。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(2)所述常规后处理方法可以是将反应体系减压浓缩至干，然后加入C₁～C₂醇溶液溶解，过滤；滤液浓缩至有固体析出后加入有机溶剂，静置结晶，过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠固体产品。

所述的绿色合成方法，优选地，其特征在于步骤(2)所述常规后处理方法也可以是向反应体系中加入有机溶剂至有固体析出，过滤，有机溶剂洗涤；所得滤饼再经C₁～C₂醇溶液溶解，过滤，滤液减压浓缩至干即得丹参酮IIA磺酸钠固体产品。

所述的丹参酮IIA磺酸钠后处理方法，优选地，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、***、异丙基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈中的一种或几种。

所述的丹参酮IIA磺酸钠，优选地，其含量大于或者等于95.0%、98.0%，该含量低于99.9%、98.9%、97.9%、96.9%、95.9%。

有益效果

根据本发明的方法，可以以更简单、绿色和安全高效的方法和过程制备丹参酮IIA磺酸钠，所需的反应试剂安全、低廉、易得，反应操作简单易行，反应过程安全可控，生产周期大大缩短，且所用试剂可回收再利用，不产生环境污染，总收率高，具有极高的产业化生产价值。

附图说明

图1是根据本发明NaHSO₄作为磺化试剂的反应机理图。

图2是本发明反应路线步骤图。

图3是本发明实施例1所得产品丹参酮IIA磺酸钠的HPLC图。

实验结果说明：

实验1：丹参酮IIA磺酸钠合成反应条件优化

为了寻找丹参酮IIA磺酸钠的最佳制备反应条件，我们对影响反应的主要因素如催化剂及用量、磺化剂及用量、反应温度、反应时间进行了***的考察，实验结果如下表1所示。

表1：最佳化反应条件

^a 反应条件：丹参酮IIA（1 mmol），催化剂10 mol%，磺化剂1.2 eq (当量)，1 ml醋酸酐。

^b 分别应用新鲜醋酸酐和回收的第1、2、3次醋酸酐反应情况。

实验结果表明，硫酸氢钠可作为磺化试剂与丹参酮IIA反应直接得到丹参酮IIA磺酸钠盐；此外，加入路易斯酸催化剂以及相转移催化剂可提高反应速度；而回收醋酸酐可连续应用于该反应。上述实验结果不仅说明了本发明的新颖性，也明确体现了本发明的创造性和实用性——反应绿色、高效、操作简便、溶剂可回收。

实验2：NaHSO₄作为磺化剂的机理研究

众所周知，已报道在芳香环上进行磺化的试剂主要有H₂SO₄、三氧化硫、氯磺酸和亚硫酸盐，其中H₂SO₄、三氧化硫、氯磺酸的磺化反应属于亲电反应机理，而亚硫酸盐的磺化反应属于加成或者取代磺化机理。而对于本发明应用的NaHSO₄的磺化反应及相关机理至今未见报道。因此，为了进一步体现本发明合成方法的优异性，本发明设计了下述实验用于研究并阐明本发明磺化反应机理。实验结果如下表2所示。

表2：机理验证性实验

^a 反应条件：丹参酮IIA（1 mmol），催化剂10 mol%，磺化剂1.2 eq (当量)，1 ml醋酸酐。

^b 乙酰氯用量为1.5 当量，溶剂醋酸1 ml。

^c 将丹参酮IIA换成具有亲核能力的β-萘酚。

表2实验1-4结果表明，仅有NaHSO₄可作为磺酸化试剂可用于丹参酮IIA的磺酸钠的反应，而传统的磺酸化试剂亚硫酸钠及亚硫酸氢钠则不反应，即本发明首次报道NaHSO₄可用于磺酸化反应（磺化反应类型及其机理见：刑其毅等. 《基础有机化学》第11章第11.9节476页）；实验4-5结果表明，Cu²⁺可以显著提高该反应速度；实验6-7结果表明，乙酰氯作用同乙酸酐类似，通过酰化NaHSO₄形成混酸酐中间体；实验8结果表明，具有亲核作用的β-萘酚亦顺利的发生了磺化反应，提示本发明丹参酮IIA磺化反应机理主要为亲核取代反应。至此，本发明不仅首次报道了NaHSO₄可作为一种新磺化剂直接用于磺酸盐的合成，而且首次阐明了其制备丹参酮IIA磺酸钠的反应机理为亲核取代（图1），显著不同于现有的磺化试剂的亲电反应和加成取代的反应机理。

具体实施方式

以下将通过实施例详细描述本发明，但本领域技术人员能够理解，以下实施例仅用于说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。

在以下实施例中，原料丹参酮IIA自制，溶剂及催化剂如Cu(OAc)₂、Zn(OAc)₂、15-冠醚-5、18-冠醚-6、硫酸氢钠、酸酐等试剂购自国药试剂，产品及其含量测定采用分析仪器如UV、IR、NMR（Bruker 500MHz）、HRESIMS（Agilent G6224A TOF spectrometer）、HPLC（Agilent1260，C18柱）进行相关结构纯度测试。

实施例1 Cu(OAc)₂催化的丹参酮IIA磺酸钠合成制备

将丹参酮IIA（2.94 g, 10 mmol）溶于含有硫酸氢钠（1.44 g, 12 mmol）的50 ml乙酸酐溶液中；然后加入10 mol%的催化剂Cu(OAc)₂（0.18 g, 1 mmol），并于60 ^oC加热至反应完全。TLC检测反应完成后，将反应体系酸酐溶液减压回收，剩余红色固体加入100 ml乙醇溶液，过滤滤去不溶物；所得滤液浓缩至有少量固体析出后，缓慢加入二氯甲烷100 ml并于室温下静置析晶过夜；过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠晶体3.67 g，收率92.7%，含量99%。丹参酮 IIA 磺酸钠的相关波谱数据：HRMS（ESI）：[M+Na]⁺ m/z: 396.0647。UV（MeOH）λmax（nm）：202, 226, 225, 271, 279。 IR（KBr）（cm^-1）：3000~2840，1695，1674，1576，1539，1459，1245，1217，1041，923，841，707，654。 ¹H NMR（500MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：7.85 (1H,d, J = 8.4 Hz, H-6)，7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz, H-7)，3.08 (2H, t, J = 6.1 Hz, H-1)，2.33 (3H，s, 17-CH₃)，1.72 (2H, m, H-2)，1.62 (2H, m, H-3)，1.29 (6H，s, 18,19-CH₃)。¹³C NMR（125MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：182.35 (C-11), 175.33 (C-12), 158.08 (C-14), 154.08 (C-16), 149.49 (C-5), 142.90 (C-10), 133.52 (C-6), 126.99 (C-9),126.49 (C-8)，119.98 (C-7)，119.71 (C-13)，116.87 (C-15)，37.43 (C-3)，34.40（C-4），31.53 (C-18, 19)，29.61 (C-1)，18.71 (C-2)，9.41 (C-17)。图2是实施例1所得丹参酮IIA磺酸钠的HPLC谱图。由图2可以看出，本发明方法制备的丹参酮IIA磺酸钠产品纯度可达到99%以上。

实施例2 氮杂-15-冠醚-5催化的丹参酮IIA磺酸钠合成制备

将丹参酮IIA（2.94 g，10 mmol）溶于含有硫酸氢钠（1.44 g, 12 mmol）的30 ml乙酸酐溶液中；然后加入10 mol%的催化剂氮杂-15-冠-5（0.11 g, 0.5 mmol），并于室温下反应1小时至完全。TLC检测反应完成后，加入二氯甲烷至大量红色固体析出，放冷后过滤，所得红色固体加入100 ml乙醇-甲醇混合溶液（V_乙醇：V_甲醇=4:1），过滤滤去不溶物；所得滤液浓缩至有少量固体析出，静置，于室温下继续析晶过夜；过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠晶体3.80g，收率96%，含量98%。丹参酮IIA磺酸钠的相关波谱数据：¹H NMR（500MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-6)，7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-7)，3.07 (2H, t, J =6.1 Hz, H-1)，2.33 (3H，s, 17-CH₃)，1.72 (2H, m, H-2)，1.61 (2H, m, H-3)，1.29(6H，s, 18,19-CH₃)。

实施例3 回收醋酸酐用于丹参酮IIA磺酸钠合成制备

将实施例2反应所用二氯甲烷/醋酸酐滤液减压浓缩回收二氯甲烷，然后向剩余醋酸酐溶液（28 ml）中加入丹参酮IIA（2.94 g， 10 mmol）、硫酸氢钠（1.44 g, 12 mmol）和10mol%的催化剂Cu(OAc)₂（0.18 g, 1 mmol），并于80 ^oC加热至反应完全。TLC检测反应完成后，按照实施例2后处理方法，即得丹参酮IIA磺酸钠晶体3.60 g，收率91%，含量99%。丹参酮IIA磺酸钠的相关波谱数据：¹H NMR（500MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz,H-6)，7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-7)，3.08 (2H, t, J = 6.1 Hz, H-1)，2.33 (3H，s,17-CH₃)，1.72 (2H, m, H-2)，1.62 (2H, m, H-3)，1.29 (6H，s, 18,19-CH₃)。

实施例4 Cu(OAc)₂乙酰氯-醋酸体系的丹参酮IIA磺酸钠合成制备

将丹参酮IIA（2.94 g，10 mmol）溶于含有硫酸氢钠（1.44 g, 12 mmol）的25 ml乙酸-乙酰氯（V_乙酸：V_乙酰氯=9:1）溶液中；然后加入10 mol%的催化剂Cu(OAc)₂（0.18 g, 1mmol），并于80 ^oC加热至反应完全。TLC检测反应完成后，加入***至大量红色固体析出，放冷后过滤，所得红色固体加入100 ml乙醇-甲醇混合溶液（V_乙醇：V_甲醇=4:1），过滤滤去不溶物；所得滤液浓缩至有少量固体析出后，缓慢加入***150 ml并于室温下静置析晶过夜；过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠晶体3.56 g，收率90%，含量97%。丹参酮 IIA 磺酸钠的相关波谱数据：丹参酮IIA磺酸钠的相关波谱数据：¹H NMR（500MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：7.85 (1H, d, J= 8.4 Hz, H-6)，7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-7)，3.09 (2H, t, J = 6.1 Hz, H-1)，2.33 (3H，s, 17-CH₃)，1.72 (2H, m, H-2)，1.61 (2H, m, H-3)，1.29 (6H，s, 18,19-CH₃)。

实施例5 18-冠醚-6催化的丹参酮IIA磺酸钠合成制备

将溶有丹参酮IIA（2.94 g，10 mmol）的二氯甲烷（50 ml）溶液缓慢加入到含有硫酸氢钠（1.44 g, 12 mmol）的乙酸酐（20 mmol, 1.9 ml）溶液中；然后加入10 mol%的催化剂18-冠-6（0.32 g, 0.5 mmol），并于60 ^oC加热反应2小时完全。TLC检测反应完成后，放冷后过滤，所得红色固体加入80 ml乙醇-甲醇混合溶液（V_乙醇：V_甲醇=1:1），过滤滤去不溶物；所得滤液浓缩至有少量固体析出，静置，于室温下继续析晶过夜；过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠晶体3.74 g，收率94%，含量97%。丹参酮IIA磺酸钠的相关波谱数据：¹H NMR（500MHz，DMSO-d ₆，TMS）δ _ppm：7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-6)，7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz, H-7)，3.07(2H, t, J = 6.1 Hz, H-1)，2.33 (3H，s, 17-CH₃)，1.72 (2H, m, H-2)，1.61 (2H, m,H-3)，1.29 (6H，s, 18,19-CH₃)。

Claims (6)

1.一种制备合成丹参酮IIA磺酸钠的方法，

其特征在于，所述制备合成方法包括如下步骤：

(1) 丹参酮IIA磺酸钠的合成：将丹参酮IIA加入到含有NaHSO₄·nH₂O、酸酐或酰氯溶液中；然后加入1~10%的催化剂并加热至反应完全；其中，所述NaHSO₄·nH₂O中的n取自0～4的整数；所述酸酐选自C1~C6的直链或支链羧酸酐、C1~C6的直链或支链磺酸酐、以及三氟甲磺酸酐中的一种或几种；所述酰氯选自C1~C6的直链或支链酰氯、C1~C6的直链或支链磺酰氯以及氯化亚砜中的一种或几种；所述催化剂选自Cu(OAc)₂、Cu(OTf)₂、CuCl₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、Zn(OAc)₂、AlCl₃、TiCl₄以及氮杂-15-冠醚-5/15-冠醚-5、18-冠醚-6、4-碳酸苯并-15-冠醚-5、氮杂-18-冠醚-6中的一种或几种；

(2) 丹参酮IIA磺酸钠的制备：反应完成后，经常规浓缩、溶解、过滤、结晶后处理方法，得到丹参酮IIA磺酸钠产品。

2.根据权利要求1所述的制备合成方法，其特征在于步骤(1)所述NaHSO₄·nH₂O 的用量为丹参酮IIA摩尔量的1~2倍数。

3.根据权利要求1所述的制备合成方法，其特征在于步骤(1)反应温度为20 ^oC~100 ^oC。

4.根据权利要求1所述的制备合成方法，其特征在于步骤(2)所述常规后处理方法是将反应体系减压浓缩至干，然后加入C₁～C₂醇溶液或其混合溶液，过滤；滤液浓缩至有固体析出后加入有机溶剂，静置结晶，过滤，即得丹参酮IIA磺酸钠固体产品。

5.根据权利要求1所述的制备合成方法，其特征在于步骤(2)所述常规后处理方法是向反应体系中加入有机溶剂至有固体析出，过滤，有机溶剂洗涤；所得滤饼再经C₁～C₂醇溶液或其混合溶液溶解，过滤，滤液减压浓缩至干即得丹参酮IIA磺酸钠固体产品。

6.根据权利要求4和5所述的丹参酮IIA磺酸钠后处理方法，其特征在于所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸甲酯、乙酸乙酯、***、异丙基醚、甲基仲丁基醚、甲基叔丁基醚、丙酮、乙腈中的一种或几种。

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