CN1915949A - 一种β－对羟基苯乙醇的合成工艺方法 - Google Patents

Abstract

一种β－对羟基苯乙醇的合成工艺方法，以苯酚和乙酸酐为原料，经过酯化、卤烷基化、水解三个工艺过程，由于苯酚中酚羟基的氧原子的电负性较大，容易进行氧－烷基化反应，为了避免这个反应的发生，本发明采用酯化反应把酚羟基中的氧原子保护起来，得到乙酸苯酯后，再将1，2－二卤乙烷加在乙酸苯酯的苯环上，得到乙酸－(4－β－卤乙基)苯酯，再用水解的方法将保护基团去掉，就得到β－对羟基苯乙醇，其工艺方法是：(1)酯化工艺；(2)卤烷基化工艺；(3)水解反应；本发明具有合成工艺路线短、反应条件温和、生产效率高和生产成本低等优点，在工业化生产中具有较广阔的应用前景，并且使所采用的原料来源广泛，乙酸苯酯收率可达到93％。

Description

一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法

技术领域

本发明属于精细化学品合成技术，特别涉及一种制备β-对羟基苯乙醇的工艺方法。

背景技术

β-对羟基苯乙醇是一种活性氧化物的抑制剂，它能抑制过氧化物对DNA的破坏作用，能减少骨髓细胞内的氧化作用，保护骨髓中血红细胞的生成。β-对羟基苯乙醇又是一种重要的医药中间体，用它能合成出许多有用的药物，如：美多心安(Metoprolol)，又名美多洛尔，用于治疗高血压，心绞痛，心律失常和心肌梗塞，也可用于治疗甲状腺功能亢进，偏头痛；倍他洛尔(Betaxolol)，又名倍他心安，能治疗高血压，开角型青光眼；麦芽碱，是大麦芽的有效成分，能消食和中，用于食积不化，不思饮食，腹胀和妇女断乳或乳汁郁积所致的***肿痛等症；红景天甙，是红景天的有效成分，系藏族习用的药材，能清热解毒，用于肺热咳嗽、瘟病和四肢肿胀等。

β-对羟基苯乙醇虽然在精细化工方面占有重要的地位，但是制造β-对羟基苯乙醇至今还是采用从天然产物提取的方法，即通过细菌、酶、真菌等在发酵过程中产生，虽然产率较高，但是所需要的发酵时间过长，产量较低，后处理工艺比较复杂，不适合工业化大量生产的需要。所以用化学方法合成，并适应现代化工业生产的需要，是当今科学研究者热衷探讨的课题。目前见到的合成方法有：

1、欧洲专利EP0449603和美国专利US5003115介绍了采用4-乙酰氧基苯乙烯为原料，采用过氧羧酸氧化、氢气还原反应、皂化反应，最后制备β-对羟基苯乙醇。该方法由于采用4-乙酰氧基苯乙烯为原料，使得该合成反应具有较好的起始条件，该工艺路线如下所示：

但是4-乙酰氧基苯乙烯不是常用常见的有机化合物，如果以4-乙酰氧基苯乙烯作为原料制备β-对羟基苯乙醇，会因为原料难求，使这种合成方法难于实现工业大规模生产的需要。

2、日本专利JP2000327610介绍采用苯酚和环氧乙烷为原料，以金属化合物或者路易斯酸为催化剂，在低温条件下，一步合成β-对羟基苯乙醇，工艺路线如下：

另外，日本专利JP2000319213介绍的工艺反应与上述专利基本相同，只是此专利是以2，6-二叔丁基苯酚为原料，生成的产物是3，5-二叔丁基-4-羟基苯乙醇。该工艺反应步骤简单，产率可达到95％，而且苯酚和环氧乙烷都是常用的化工原料。但反应过程中采用的催化剂为丁基锂、丁基钾、三异丁基铝等有机金属化合物，由于这些催化剂遇空气极易自燃，对使用条件要求较为苛刻，和使用危险性等，也限制了该工艺的工艺化生产。

3、日本专利JP 2138142介绍以对叔丁氧基氯苯与格利雅试剂反应，反应制备对叔丁氧基苯乙醇，然后在对甲基苯磺酸催化条件下脱去异丁烯，生成对羟基苯乙醇。工艺过程如下：

该工艺虽然每步收率都能达到90％以上，反应历程也较短，但该工艺采用的原料本身就是一种不常用的中间体，而且产物分离非常困难，另外该工艺中使用的格利雅试剂，遇到水和空气会发生剧烈的化学反应，有较大的危险性，不适合工业化生产。

4、另外在在公开发表的许多刊物中也有β-对羟基苯乙醇的合成方法的大量报道。如李国青(中国药物化学杂志.1996，6(2)：136～137.)采用了LiAlH₄为还原剂的方法制备β-对羟基苯乙醇，产率较高。反应过程如下：

该方法采用的原料——对羟基苯乙酸乙酯本身就是一种医药中间体，价格极高，其还原剂——LiAlH₄的价格也较高，所以工艺不适合工业化生产。

另外王亚楼介绍了苯乙胺合成法(江苏化工.1992，8(9)3～16.)，采用苯乙胺为原料，经过硝化、还原、重氮化、水解反应等步骤，制备了β-对羟基苯乙醇。反应过程如下所示：

由于该工艺采用硝化、还原、重氮化、水解等方法，使得该工艺的反应步骤较多，工艺较为复杂，因此，该工艺也没有工业化的前景。

综上所述，尽管有许多β-对羟基苯乙醇的研究信息，但是合成工艺都有一定的局限性和特殊性，使得β-对羟基苯乙醇的合成工艺实用性较差，因此选择适合工业化生产的工艺路线，具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有β-对羟基苯乙醇的合成存在的工艺实用性差、合成工艺路线长和生产效率低等技术问题，提供一种合成工艺路线短、反应条件温和、生产效率高和生产成本低的β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，在工业化生产中具有较广阔的应用前景，并且使所采用的原料来源广泛，乙酸苯酯收率可达到93％。

本发明的技术特点是：以苯酚和乙酸酐为原料，经过酯化、卤烷基化、水解三个工艺过程，由于苯酚中酚羟基的氧原子的电负性较大，容易进行氧-烷基化反应，为了避免这个反应的发生，本发明采用酯化反应先把酚羟基中的氧原子保护起来，得到乙酸苯酯后，再将1，2-二卤乙烷加在乙酸苯酯的苯环上，得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯，然后用水解的方法将保护基团去掉，就得到β-对羟基苯乙醇。其主要反应工艺过程是：

本发明的β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，包括酯化工艺、卤烷基化工艺和水解工艺，其工艺方法是：

(1)酯化工艺：a)以苯酚和乙酸酐为原料，并放入有回流装置的反应器中，苯酚与乙酸酐的摩尔比为1∶1～1∶10，在反应温度为80～180℃，苯酚反应1～10小时后，得到乙酸苯酯的混和物；b)对乙酸苯酯的混和物进行后处理，将乙酸苯酯的混和物进行水洗、碱洗，再进行第二遍水洗，然后用无水氯化钙干燥，抽滤后，在190～200℃对乙酸苯酯的混和物进行蒸馏收集，其馏分物即为乙酸苯酯，其中乙酸苯酯收率可达到93％；

(2)卤烷基化工艺：该工艺过程是由酯化工艺制得的乙酸苯酯，和1，2-二卤乙烷为原料，在烷基化催化剂的作用下，生成乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯。即是将乙酸苯酯与1，2-二卤乙烷以摩尔比为1∶1～1∶10，置入预先装有有机溶剂的反应器中，同时加入少量催化剂，反应器的上方设有回流装置，在反应温度为100～250℃，反应1～24小时，得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯的混和物，再往混和物中加入苯，用氢化钠水溶液洗涤至中性，用无水氯化鈣干燥，减压浓缩，然后再通过柱层析分离出乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯的生成物，收率可达到63％；

所述的1，2-二卤乙烷为二氯乙烷或者二溴乙烷；所述的有机溶剂为极性溶剂，即N，N-二甲基甲酰胺、或者N，N-二甲基乙酰胺、或者二甲基亚砜、或者甲基吡咯烷酮、或者丙酮有机溶剂；所述的催化剂为酸性化合物，即质子酸，盐酸、或者硫酸、或者磷酸、或者对甲苯磺酸、或者路易斯酸；所采用的温度可以为常温，也可以在溶剂回流状态下进行反应；

(3)水解反应：将得到的乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯产物中加入水解剂，乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯与水解剂的摩尔比为1∶1～1∶10，在溶剂中，在常温～120℃下搅拌1～8小时，然后除去溶剂，用氯仿重结晶得到针状晶体状的β-对羟基苯乙醇；

所述的水解剂是指亲核性较高的试剂，即氢氧化钠溶液、或者碳酸钠，或者碳酸钾、或者碳酸氢钠无机碱、或者三乙胺、吡啶有机胺的化合物，所述有机溶剂为丙酮、或者甲醇、或者乙醇、或者***、或者N，N-二甲基甲醚胺、或者N，N-二甲基甲酰胺、或者二甲基亚砜、或者甲基吡咯烷酮、或者丙酮有机溶剂，采用的温度可以为常温，也可以在溶剂回流状态下进行反应。

本发明具有合成工艺路线短、反应条件温和、生产效率高和生产成本低等优点，在工业化生产中具有较广阔的应用前景，并且所采用的原料来源广泛，乙酸苯酯收率可达到93％。

附图说明

无附图。

具体实施方式

结合实例进一步说明本发明的结构方案和工艺方法。

实施例1：

(1)酯化工艺：取47g(0.5mol)苯酚，53mL(0.75mol)乙酸酐，加入250mL的有回流装置的三口烧瓶中，控制反应温度在140±5℃，反应3.5小时后，酯化反应基本完成。将所得的产物进行水洗，之后用氢化钠洗涤，再用水洗，之后用无水氯化钙干燥，把抽滤后的物质进行蒸馏，收集190～200℃的馏分得到乙酸苯酯，其收率为90.8％。

(2)烷基化工艺：取酯化工艺的产物乙酸苯酯13.6g(0.1mol)，1，2-二氯乙烷20mL(0.2mol)，和0.5g磷酸催化剂，加入预先放入有70mLN，N-二甲基甲酰胺的三口烧瓶中，保持反应温度在100±5℃，6小时后得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯的混和物。再往混和物中加入2倍于混和物的苯，用10％的氢化钠水溶液洗涤至中性，用无水氯化鈣干燥，减压浓缩，用柱层析分离出12.9g乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯，收率为65.1％。

(3)取上步所得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯4.0g(0.02mol)，与10.0mL20％的氢化钠水溶液进行混合，在常温下磁力搅拌8小时后，用10％氯化氢溶液洗涤至pH＝4～5，用丙酮萃取三次，减压蒸发除去丙酮后，得到粘稠状物质，加入10mL氯仿进行重结晶，得到3.2g针状结晶物质，其溶点为89～91℃，这种针状结晶物就是β-对羟基苯乙醇，收率为88.5％。

Claims (6)

1、一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，以苯酚和乙酸酐为原料，经过酯化、卤烷基化、水解三个工艺过程，采用酯化反应先把酚羟基中的氧原子保护起来，得到乙酸苯酯后，再将1，2-二卤乙烷加在乙酸苯酯的苯环上，得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯，然后用水解的方法将保护基团去掉，就得到β-对羟基苯乙醇，其工艺方法是：

(1)酯化工艺：a)以苯酚和乙酸酐为原料，并放入有回流装置的反应器中，苯酚与乙酸酐的摩尔比为1∶1～1∶10，在反应温度为80～180℃，苯酚反应1～10小时后，得到乙酸苯酯的混和物；b)对乙酸苯酯的混和物进行后处理，将乙酸苯酯的混和物进行水洗、碱洗，再进行第二遍水洗，然后用无水氯化钙干燥，抽滤后，在190～200℃对乙酸苯酯的混和物进行蒸馏收集，其馏分物即为乙酸苯酯；

(2)卤烷基化工艺：该工艺过程是由酯化工艺制得的乙酸苯酯，和1，2-二卤乙烷为原料，在烷基化催化剂的作用下，生成乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯。即是将乙酸苯酯与1，2-二卤乙烷以摩尔比为1∶1～1∶10，置入预先装有有机溶剂的反应器中，同时加入少量催化剂，反应器的上方设有回流装置，在反应温度为100～250℃，反应1～24小时，得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯的混和物，再往混和物中加入苯，用氢化钠水溶液洗涤至中性，用无水氯化鈣干燥，减压浓缩，然后再通过柱层析分离出乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯的生成物；

(3)水解反应：将得到的乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯产物中加入水解剂，乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯与水解剂的摩尔比为1∶1～1∶10，在溶剂中，在常温～120℃下搅拌1～8小时，然后除去溶剂，用氯仿重结晶得到针状晶体状的β-对羟基苯乙醇。

2、如权利要求1所述的一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，所述1，2-二卤乙烷为二氯乙烷或者二溴乙烷。

3、如权利要求1所述的一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，所述催化剂为酸性化合物，即质子酸，盐酸、或者硫酸、或者磷酸、或者对甲苯磺酸、或者路易斯酸。

4、如权利要求1所述的一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，所述有机溶剂为极性溶剂，即N，N-二甲基甲酰胺、或者N，N-二甲基乙酰胺、或者二甲基亚砜、或者甲基吡咯烷酮、或者丙酮有机溶剂。

5、如权利要求1所述的一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，所述水解剂是指亲核性较高的试剂，即氢氧化钠溶液、或者碳酸钠，或者碳酸钾、或者碳酸氢钠无机碱、或者三乙胺、呲啶有机胺的化合物。

6、如权利要求1所述的一种β-对羟基苯乙醇的合成工艺方法，其特征是，所述有机溶剂为丙酮、或者甲醇、或者乙醇、或者***、或者N，N-二甲基甲醚胺、或者N，N-二甲基甲酰胺、或者二甲基亚砜、或者甲基吡咯烷酮、或者丙酮有机溶剂。