CN111892599A - 一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,5‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷‑2‑羧酸叔丁酯的合成方法，属于有机化学合成技术领域。本发明选用市场上易得的2,5‑二(N‑苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷为起始原料，经过加氢脱除一个苄基，得到2‑(N‑苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷，然后在碱性条件下，采用氨基保护试剂，实现了5‑(N‑苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷‑2‑羧酸叔丁酯的合成高收率，最后，再加氢脱除剩余的一个苄基，得到目标产品2,5‑二氮杂双环[2.2.2]辛烷‑2‑羧酸叔丁酯。本发明制备方法具有收率高，生产方便，不需要贵金属，环保安全，易于提纯的优点。

Description

一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，特别是涉及一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
哌嗪、咪唑啉等杂环化合物是小分子化学药物中常见结构片段。据报道，到2012年，FDA已经批准上市的1552种小分子药物中，178种包含哌嗪环。含N原子桥杂环、螺环类的化合物被越来越多的应用到了小分子药物的结构改造、新药研发中，为新药开发提供了更为广阔的思路。
目前，公开报道了一系列含2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷结构的化合物，可以用于治疗精神***症、焦虑症、结核病以及与α7神经元烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂相关的认知缺陷疾病。但现有技术在制备2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷衍生物时，存在收率低的技术难题。
专利WO2005063767A2公开了2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，合成路线如下：
Figure BDA0002632847690000011
化合物1经过Pd/C加氢，脱去两个苄基，得到化合物5，收率为88％；化合物5在异辛醇中，选择性上一个Boc保护基，得到目标化合物4，收率只有42％。该合成路线，目标化合物4的收率只有37.0％(以化合物1计)，不适合工业化生产。造成目标产物收率低的重要原因在于：化合物5制备化合物4的步骤中，上单Boc保护基的选择性差，不可避免地会产生上两个Boc的副产物，导致其收率只有42％。
发明内容
本发明的目的是提供一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，以解决上述现有技术存在的问题。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将化合物1溶解在溶剂中，经还原剂和催化剂作用，生成化合物2；
Figure BDA0002632847690000021
(2)在溶剂中，化合物2与保护性试剂在碱的作用下生成化合物3；
Figure BDA0002632847690000022
(3)化合物3在溶剂中经还原剂和催化剂作用，生成目标产物化合物4，即2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯；
Figure BDA0002632847690000023
进一步地，步骤(1)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、水、甲酸、乙酸、丙酸、盐酸或氢溴酸中的一种或者几种的混合溶液；所述还原剂为氢气；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
进一步地，步骤(2)中所述溶剂为水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或者几种的混合溶液；所述保护性试剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯中的一种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二乙胺中的一种。
进一步地，步骤(3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基四氢呋喃中的一种或者几种的混合物；所述还原剂为氢气；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
进一步地，步骤(1)中反应温度为0-50℃，反应时间为14-18h，所述催化剂与化合物1的质量比为(0.01-0.2):1.0。
进一步地，步骤(1)中氢气还原时的反应压力为0～4.0MPa。
进一步地，步骤(2)中反应温度为-10-40℃，反应时间为7-9h，所述保护性试剂与化合物2的摩尔比为(0.9-1.5):1.0，所述碱与化合物2的摩尔比为(1.0-3.0):1.0。
进一步地，步骤(3)中反应温度为0-50℃，反应时间为1-3h，所述催化剂与化合物3的摩尔比为(0.05-0.1):1.0。
进一步地，步骤(3)中氢气还原时的反应压力为0～4.0MPa。
进一步地，化合物1和化合物3溶解在溶剂中是在惰性保护性气氛下进行。
本发明公开了以下技术效果：
本发明首次提供了一种全新的2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷衍生物的合成方法，通过选用市场上易得的2,5-二(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷为起始原料，加氢选择性脱除一个苄基，得到2-(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷，然后在碱性条件下，采用氨基保护试剂，高收率实现了5-(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成，最后，再加氢脱除剩余的一个苄基，得到目标产品2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯。本发明制备方法具有收率高，生产方便，不需要贵金属催化剂，环保安全，易于提纯的优点。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明中所述的“份”如无特别说明，均按质量份计。
本发明合成2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的路线如下：
Figure BDA0002632847690000051
本发明化合物1结构中存在对称的两个苄基，本发明通过对反应溶剂、温度、压力、加氢催化剂的优选，选择性脱除一个苄基，高收率得到化合物2。
实施例1
(1)制备化合物2
在氮气气氛下，将100g化合物1溶于水/异丙醇/乙酸(350ml/350ml/70ml)混合溶液中，加入Pd/C(10.0g)，置换氮气气氛为氢气气氛，35℃常压反应16h。LC-MS显示原料消失，产物全部为脱除1个苄基的产物。过滤，滤液浓缩，得到化合物2(白色固体)108.0g，收率：98.0％。LS-MS(ESI),m/Z:203.3[M+H]+。
该化合物无需纯化，直接用于下一步。
(2)制备化合物3
将步骤(2)获得的化合物2全部溶于水/四氢呋喃(350ml/350ml)的混合溶液中，加入碳酸钠71.1g(碳酸钠与化合物2摩尔比为2:1)，15℃下滴加二碳酸二叔丁酯/THF(73.1g/150ml)溶液，其中二碳酸二叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.0:1，-10℃下反应8h。LC-MS显示原料反应完全后，反应液过滤，分液，水相用EA(300ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(500ml×2)洗涤，干燥、浓缩，得到化合物3(白色固体)101.3g，收率：100％。
LS-MS(ESI),m/Z:293.4[M+H]+。
该化合物无需纯化，直接用于下一步。
(3)制备化合物4
在氮气气氛下，将步骤(2)获得的化合物3全部溶于乙醇(500ml)中，加入Pd/C(10.1g)，置换氮气气氛为氢气气氛，室温下常压反应2h。LC-MS显示原料消失，过滤，滤液浓缩，得到白色油状化合物，正己烷重结晶，得到化合物4(白色固体)59.9g，收率：84.2％。
化合物4的核磁与质谱表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ1.48(9H,s)，1.79(2H,m)，1.97(2H,m)，2.12(1H，br)，3.08(2H，m),3.29(1H,m)，3.44(1H,m)，3.58(1H,m)，4.03(1H,m)。LS-MS(ESI),m/Z:213.3[M+H]+。
以上三步反应得总收率为82.5％。
实施例2
(1)制备化合物2
在氮气气氛下，将100g化合物1溶于水/异丙醇/盐酸(350ml/350ml/70ml)混合溶液中，加入Pd(OH)2/C(20.0g)，置换氮气气氛为氢气气氛，压力为0.05MPa,50℃反应14h。LC-MS显示原料消失，产物中脱除1个苄基的化合物2与脱除2个苄基化合物的摩尔比79:21，过滤，滤液浓缩，饱和碳酸氢钠溶液中和至PH为8,乙酸乙酯萃取(400ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，吸附硅胶，柱层析分离(PE：EA＝5:1)，得到化合物2(白色固体)49.1g，收率71.0％。
(2)制备化合物3
将步骤(2)获得的化合物2全部溶于甲基四氢呋喃/水(225ml/225ml)的混合溶液中，加入碳酸钾33.5g(碳酸钾与化合物2摩尔比为1:1)，5℃下滴加氯甲酸叔丁酯/THF(33.1g/150ml)溶液，其中氯甲酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1:1，30℃下反应9h。LC-MS显示原料反应完全后，反应液过滤，分液，水相用EA(300ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(500ml×2)洗涤，干燥、浓缩，得到化合物3(白色固体)68.3g，收率93.1％。
(3)制备化合物4
在氮气气氛下，将步骤(2)获得的化合物3全部溶于乙醇(400ml)中，加入Pd(OH)2/C(3.4g)，置换氮气气氛为氢气气氛，压力为4MPa,0℃反应1h。LC-MS显示原料消失，过滤，滤液浓缩，得到白色油状化合物，正己烷重结晶，得到化合物4(白色固体)42.3g，收率88.2％。
以上三步反应得总收率为58.3％。
化合物4的核磁与质谱表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ1.48(9H,s)，1.79(2H,m)，1.97(2H,m)，2.12(1H，br)，3.08(2H，m),3.29(1H,m)，3.44(1H,m)，3.58(1H,m)，4.03(1H,m)。LS-MS(ESI),m/Z:213.3[M+H]+。
实施例3
(1)制备化合物2
在氮气气氛下，将100g化合物1溶于水/盐酸(700ml/35ml)混合溶液中，加入Pd/C(5.0g)，置换氮气气氛为氢气气氛，压力2MPa，25℃反应18h。LC-MS显示2,5-二(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷(原料)：2-二(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物2，脱除一个苄基产物)：二氮杂双环[2.2.2]辛烷(脱除2个苄基产物)质量比为3:93:4，过滤，滤液浓缩，饱和碳酸氢钠溶液中和至PH＝8,乙酸乙酯萃取(400ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，吸附硅胶，柱层析分离(PE：EA＝5:1)，得到化合物2(白色固体)56.0g，收率80.9％。
(2)制备化合物3
将步骤(2)获得的化合物2全部溶于甲基四氢呋喃/水(280ml/280ml)的混合溶液中，加入三乙胺55.9g(三乙胺与化合物2摩尔比为2:1)，5℃下滴加氯甲酸叔丁酯/THF(56.7g/150ml)溶液，其中氯甲酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.5:1，40℃下反应7h。LC-MS显示原料反应完全后，反应液过滤，分液，水相用EA(300ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(500ml×2)洗涤，干燥、浓缩，吸附硅胶，柱层析分离(PE：EA＝5:1)，得到化合物3(白色固体)72.0g，收率86.0％。
(3)制备化合物4
在氮气气氛下，将步骤(2)获得的化合物3全部溶于甲醇(400ml)中，加入Pd/C(7.2g)，置换氮气气氛为氢气气氛，加氢1MPa，30℃反应3h。LC-MS显示原料消失，过滤，滤液浓缩，得到白色油状化合物，正己烷重结晶，得到化合物4(白色固体)44.0g，收率87.1％。
以上三步反应得总收率为60.6％。
化合物4的核磁与质谱表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ1.48(9H,s)，1.79(2H,m)，1.97(2H,m)，2.12(1H，br)，3.08(2H，m),3.29(1H,m)，3.44(1H,m)，3.58(1H,m)，4.03(1H,m)。LS-MS(ESI),m/Z:213.3[M+H]+。
实施例4
(1)制备化合物2
在氮气气氛下，将100g化合物1溶于水/异丙醇/乙酸(350ml/350ml/50ml)混合溶液中，加入Pd/C(1.0g)，置换氮气气氛为氢气气氛，压力4.0Mpa，0℃反应16h。LC-MS显示原料消失，2-二(N-苄基)二氮杂双环[2.2.2]辛烷(化合物2，脱除一个苄基产物)：二氮杂双环[2.2.2]辛烷(脱除2个苄基产物)质量比为88:12。过滤，滤液浓缩，吸附硅胶，柱层析分离(PE：EA＝5:1)得到化合物2(白色固体)50.5g，收率：73.0％。
(2)制备化合物3
将步骤(2)获得的化合物2全部溶于甲基四氢呋喃(500ml)的混合溶液中，加入二乙胺54.8g(二乙胺与化合物2摩尔比为3:1)，5℃下滴加氯甲酸叔丁酯/THF(51.1g/150ml)溶液，其中氯甲酸叔丁酯与化合物2的摩尔比为1.5:1，10℃下反应7h。LC-MS显示原料反应完全后，加入水400ml，用EA(300ml×2)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(500ml×2)洗涤，干燥、浓缩，吸附硅胶，柱层析分离(PE：EA＝5:1)，得到化合物3(白色固体)68.7g，收率91.0％。
(3)制备化合物4
在氮气气氛下，将步骤(2)获得的化合物3全部溶于甲醇(400ml)中，加入Pd/C(3.5g)，置换氮气气氛为氢气气氛，加氢2.0MPa，50℃反应2h。LC-MS显示原料消失，过滤，滤液浓缩，得到白色油状化合物，正己烷重结晶，得到化合物4(白色固体)41.4g，收率85.8％。
以上三步反应得总收率为57.0％。
化合物4的核磁与质谱表征数据如下：
1HNMR(400MHz，CDCl3):δ1.48(9H,s)，1.79(2H,m)，1.97(2H,m)，2.12(1H，br)，3.08(2H，m),3.29(1H,m)，3.44(1H,m)，3.58(1H,m)，4.03(1H,m)。LS-MS(ESI),m/Z:213.3[M+H]+。
对比例1
与实施例1不同之处在于，步骤(1)中反应温度为55℃。
步骤(1)中，LC-MS显示原料消失，产物全部为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(脱除两个苄基的产物)，化合物2的收率为0。
对比例2
与实施例1不同之处在于，步骤(1)中氢气还原时的反应压力为5MPa。
步骤(1)中，LC-MS显示原料消失，产物全部为2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(脱除两个苄基的产物)，化合物2的收率为0。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将化合物1溶解在溶剂中，经还原剂和催化剂作用，生成化合物2；
Figure FDA0002632847680000011
(2)在溶剂中，化合物2与保护性试剂在碱的作用下生成化合物3；
Figure FDA0002632847680000012
(3)化合物3在溶剂中经还原剂和催化剂作用，生成目标产物化合物4，即2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯；
Figure FDA0002632847680000013
2.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲基四氢呋喃、水、甲酸、乙酸、丙酸、盐酸或氢溴酸中的一种或者几种的混合溶液；所述还原剂为氢气；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
3.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为水、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或者几种的混合溶液；所述保护性试剂为二碳酸二叔丁酯或氯甲酸叔丁酯中的一种；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二乙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或甲基四氢呋喃中的一种或者几种的混合物；所述还原剂为氢气；所述催化剂为Pd/C或Pd(OH)2/C。
5.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中反应温度为0-50℃，反应时间为14-18h，所述催化剂与化合物1的质量比为(0.01-0.2):1.0。
6.根据权利要求2所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中氢气还原时的反应压力为0～4.0MPa。
7.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为-10-40℃，反应时间为7-9h，所述保护性试剂与化合物2的摩尔比为(0.9-1.5):1.0，所述碱与化合物2的摩尔比为(1.0-3.0):1.0。
8.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中反应温度为0-50℃，反应时间为1-3h，所述催化剂与化合物3的摩尔比为(0.05-0.1):1.0。
9.根据权利要求4所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中氢气还原时的反应压力为0～4.0MPa。
10.根据权利要求1所述的一种2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，化合物1和化合物3溶解在溶剂中是在惰性保护性气氛下进行。
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