JP2015510900A - フェンテルミン及びトピラマートを含む組み合わせ物、並びにその調製方法 - Google Patents
フェンテルミン及びトピラマートを含む組み合わせ物、並びにその調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015510900A JP2015510900A JP2015500755A JP2015500755A JP2015510900A JP 2015510900 A JP2015510900 A JP 2015510900A JP 2015500755 A JP2015500755 A JP 2015500755A JP 2015500755 A JP2015500755 A JP 2015500755A JP 2015510900 A JP2015510900 A JP 2015510900A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- topiramate
- drug
- sustained release
- pellet
- phentermine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
Description
a)適当量の溶媒を用いて薬剤層成分を溶解し、得られた薬剤溶液で空洞のペレットコアをコーティングして薬剤をロードしたペレットを得;
b)徐放性コーティング層の成分を用いて、ステップa)で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む方法に関する。
徐放性コーティング層の成分を溶媒に溶解し、得られた溶液を用いて、ステップa)で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む。
a)適当量の溶媒を用いて、加熱と攪拌条件下で、薬剤層のトピラマートと任意の他の賦形剤とを溶解し、ワンステップペレット化のための流動床コーティングパン中に空洞のペレットコアを置き、得られた溶液で空洞のペレットコアを攪拌条件下でコーティングして、薬剤をロードしたペレットを得;
b)徐放性コーティング層の徐放性コーティング材料と任意の他の賦形剤とを、加熱と攪拌条件下で、溶媒に溶解し、均一に混合し、100メッシュの篩に通過させて、徐放性コーティング溶液を得;
c)薬剤をロードしたペレットの表面に、流動床中で徐放性コーティング溶液を噴霧して、トピラマートの徐放性ペレットを得ること
を含む。
a)トピラマートを主薬として提供し、エタノール溶液を用いて溶解し、15〜25%(w/v)、好ましくは20%(w/v)濃度の薬剤ローディング及びコーティング溶液を調製する。空洞のペレットコアを、ワンステップペレット化のための流動床コーティングパンに置き、上記薬剤ローディング及びコーティング溶液を、攪拌下で薬剤ローディング及びコーティングのために使用して、薬剤をロードしたペレットコアを得る。
b)徐放性コーティング材料としてエチルセルロースをエタノール溶液に溶解し、3〜8%(w/v)、好ましくは5〜7%(w/v)の濃度とし、適当量の特異的細孔形成剤(PVP K30)を加え、攪拌条件下で加熱溶解し、均一に攪拌し、100メッシュの篩に通過させた後、得られた溶液を微粒化し、そして、流動床底部噴霧コーティングパン中で、薬剤をロードしたペレットコアにトピラマートの活性薬剤層を噴霧して、徐放性コーティングを行う。
本発明の態様は、以下の実施例を用いてさらに例示される。当業者は、以下の例が単に本発明を例示するために使用されるものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解するであろう。実施例中に具体的な条件が与えられていない場合、製造業者により推奨される通常の条件が使用された。使用された試薬又は装置の製造業者が与えられていない場合、これらはすべて、市販されている通常の製品であった。
ペレット薬剤ローディング率(%)=(Wペレットの総重量−W空洞のペレットコア重量)/Wバルク薬剤の量×100%
徐放性コーティングからの重量増加(%)=(W徐放性コーティング後のペレットの総重量−W徐放性コーティング前のペレットの総重量)/W徐放性コーティング後のペレットの総重量×100%
ペレットの接着速度=(Wコーティング後のペレットの総重量−W接着の無いペレットの総重量)/Wコーティング後のペレットの総重量×100%
結合剤有り及び無しの場合の薬剤含有溶液間の薬剤ローディング及びコーティングの比較
4部のトピラメート原料(230g/部)を秤量し、適当量の50%エタノールを別々に加え、40℃〜50℃の加熱下で攪拌し溶解させた;次に、HPMC(E5)、PVP K30及びHPC(それぞれ6.9g)を別々に秤量し、順に第1部、第2部及び第3部の溶液に加え、一方、第4部は結合剤を含まなかった;次に、得られた試料を、攪拌し40℃〜50℃で加熱して溶解し、次に各部に50%エタノールを加えて1150mlにして、異なる結合剤を有する薬剤含有コーティング溶液を得た。
溶解剤として異なる溶媒を有する薬剤含有コーティング溶液を使用する薬剤ローディング及びコーティングの結果
トピラマートの徐放性ペレットと異なる粒径を有する空洞のペレットコアとの放出率の比較
(1)230gのトピラマートを秤量し、適当量の50%エタノールを加え、40〜50℃で加熱攪拌して溶解させ、50%エタノールを加えて1150mlにして、薬剤含有コーティング溶液を得た。
Eudragit徐放性材料を用いるトピラマートの徐放性ペレットの調製
調合量のEudragit RS30D、Eudragit NE 30D、Eudragit RL30Dの水性分散液を別々に秤量し、等量の水を加え、均一に攪拌した;残りの水に調合量のタルク粉末を加え、高剪断ホモジナイザーで3分間ホモジナイズし、得られた懸濁液をゆっくり上記水性分散液に注ぎ、均一に攪拌し、80メッシュの篩に通して、徐放性コーティング溶液を得た。
トピラマートの徐放性ペレットの調製
上記調製物の量比に従って、適当量の95%エタノールを用いてエチルセルロースを溶解し、次に別々に比例量のPVP K30を別々に加え、溶解して、徐放性コーティング溶液を得た。
プロセス繰り返し性の実験
(1)結合剤の無いトピラマートの薬剤をロードしたペレットコアの調製
276gのトピラマート原料を秤量し、適当量の70%エタノールを加え、40〜50℃で加熱攪拌し、溶解し、70%エタノールを加えて1380mlとして、薬剤含有コーティング溶液を得た。
48gのエチルセルロースを秤量し、適当量の95%エタノールを加え、40℃〜50℃で加熱攪拌し、溶解し、次に、約16.2gのPVP K30を加え、40℃〜50℃で加熱攪拌し、溶解し、均一に攪拌し、95%エタノールを加えて1152mlとして、徐放性コーティング溶液を得た。
トピラマートの徐放性ペレットの放出率に及ぼす異なる溶解媒体の影響
酸性、塩基性溶媒媒体が、本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を与えるかどうかを検証するために、0.1mol/LのHCl(pH1.2)を人工胃液として調製し、0.2ml/Lのリン酸緩衝液(pH6.8)を人工腸液として調製し、これらの媒体と水(500ml)を別々に放出媒体として使用し、回転速度を100rpm、37℃とした。試料5mlを、1、2、4、8、12、16、20、24時間目に別々に取り(この時、等量の媒体が補足された)、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー(付録VD、第2部、中国薬局方(Chinese Pharmacopoeia)2010版)が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、50%メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分1.5mlであった。試験溶液200μlが採取され、液体クロマトグラフに注入され、主薬としてのトピラマートのピーク面積が記録された;さらに、トピラメートは参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出百分率が、外部標準法により算出された。上記媒体中の実施例6(2)のバッチ1の試料の放出プロフィールを描き、その結果を図2に示した。結果は、人工胃液、水、及び人工腸液中で、トピラマートの徐放性ペレットの放出プロフィールが実質的に一定である(トピラマートは、pH1.2の人工胃液中で不安定であり、分解反応を有したため、本実験で人工胃液中の放出率は、主薬トピラマートと分解生成物の合計から得られた)ことを示し、これは、生成物が、消化管の異なる部位に一貫して薬物を放出させ、活性成分としてのトピラマートの安定な薬理学的作用を確実にすることを示唆した。
トピラマートの徐放性ペレットの放出率に及ぼす異なる回転速度の影響
消化管運動性が本発明の徐放性ペレットの放出率に影響を与えるであろうかどうかを検証するために、回転速度をそれぞれ50rmp、75rpm、及び100rpmに設定し、水(500ml)37℃を放出媒体として使用した。試料5ml(この時、等量の媒体が補足された)を、1、2、4、8、12、16、20、24時間目に別々に取り、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー(付録VD、第2部、中国薬局方(Chinese Pharmacopoeia)2010版)が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、50%メタノールが移動相であり、示差屈折検出器が使用され、流速は毎分1.5mlであった。試験溶液200μlが採取され、液体クロマトグラフに注入され、主薬としてのトピラマートのピーク面積が記録された;トピラメートは、別に参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出百分率が、外部標準法により算出された。上記の異なる回転速度下の実施例6(2)のバッチ1の試料の放出プロフィールを描き、その結果を図3に示した。
薬剤放出一貫性の試験
調合8〜10の調製は、実施例4の方法に従って3回繰り返され、薬剤放出の一貫性を調べた。結果を表8に示した。
(1)上記調合量の薬剤層の成分を秤量し、適当量の50%エタノールを加え、40℃〜50℃で加熱攪拌し、溶解した(調合14と15)か、又は懸濁し(調合16)、50%エタノールを加えて1150mlとして、薬剤含有コーティング溶液(調合14、15)又は懸濁液(調合16)を得た。
フェンテルミンペレットの調製
塩酸フェンテルミン 74.7g
ブランクショ糖ペレットコア 400g
ヒドロプロピルメチルセルロース 1.35g
ブランクショ糖ペレットコア(0.71〜0.85mm)400gを遠心分離ペレタイザーに入れた;80メッシュの篩に通過させておいた74.7g(フェンテルミンの60gに相当)の塩酸フェンテルミンを秤量し、ペレタイザーのフィーダーに添加し、主エンジンの回転速度を250〜330rpmに設定し、送風フローは400L/分であり、空気注入流は15〜20L/分であり、空気注入圧は0.5〜0.6MPaであり、3%(w/v)のヒドロプロピルメチルセルロース水溶液(HPMC)45mlを結合剤として使用し、溶液噴霧速度は3〜6ml/分であり、粉末フィーダーの回転速度は10〜20r/分であり、従って、薬剤粉末はマザーコアに均一に積層され、材料は粉末供給の終了後に取り出し、60℃で2時間乾燥させて、フェンテルミンの迅速放出性ペレットを得た。
塩酸フェンテルミン 74.7g
微結晶セルロース 400g
ヒドロプロピルメチルセルロース 0.40g
80メッシュの篩に通過させておいた74.7g(フェンテルミンの60gに相当)の塩酸フェンテルミンを秤量し、400gの微結晶セルロースと均一に混合し、3%(w/v)のヒドロプロピルメチルセルロース(HPMC)の水溶液約13.5mlを結合剤として加えて、適切な軟材料を作成した。この軟材料を球状化機(spheronizator)に入れ、押出し速度を30rpmに設定し、球状化速度を350rpmとし、球状化時間は5分とし、得られたペレットを40℃オーブンで4時間乾燥し、篩にかけて、500〜800μmの標的ペレットを、フェンテルミンの即時放出性ペレットとして得た。
塩酸フェンテルミン 74.7g
ブランクショ糖ペレットコア 400g
ヒドロプロピルメチルセルロース 6.0g
80メッシュの篩に通過させておいた塩酸フェンテルミン74.7g(フェンテルミンの60gに相当)を秤量し、6.0gのヒドロプロピルメチルセルロース(HPMC)を結合剤として秤量し、これらに水200mlを加え、40℃〜50℃の加熱下で攪拌し溶解し、水を加えて300mlとして、薬剤含有コーティング溶液を得た。400gのショ糖ペレットコア(0.71〜0.85mm)を流動床底部噴霧コーティングパンに入れ、流入空気温度を50〜75℃に設定し、流入空気圧は0.35バールであり、微粒化圧は1.0〜2.0バールであり、溶液噴霧速度は3〜12g/分であった(流動化状態に応じて絶えず制御された)。ショ糖ペレットコアが流動化状態にある時に、薬物含有コーティング溶液を、空洞のペレットコアの表面上に底部噴霧の方法で噴霧し、薬物ローディングの終了後、材料は45℃でさらに5分間流動化されて、フェンテルミンの薬剤をロードしたペレットを得た。
調合17、調合18、及び調合19のフェンテルミンのペレットの適切な量(7.5mgのフェンテルミンに相当する)を別々に秤量し、中国薬局方(Chinese Pharmacopoeia)2010版の第2部の溶出率測定(付録XC、スラリー法)の第2の方法に従って、放出媒体として水500mlを使用し、37℃で回転速度50rpmで測定して、異なる時点で薬剤溶出率を測定した。試料5mlを、5分、15分、30分、45分、及び60分の時点で採取し(この間、等量の媒体が補足された)、ろ過し、以後のろ液が試験溶液として使用された。高速液体クロマトグラフィー(付録VD、第2部、中国薬局方(Chinese Pharmacopoeia)2010版)が使用され、オクチルシラン結合シリカゲルが充填剤として使用され、カラム温度は35°Cであり、40%メタノールが移動相であり、検出波長は254nmであり、流速は毎分1.5mlであった。試験溶液20μlを取り、液体クロマトグラフに注入し、主薬としてのフェンテルミンのピーク面積が記録された;さらに、フェンテルミンは参照試料として採取され、同じ方法で測定され、異なる時点での薬物の累積放出パーセントが、外部標準法により算出された。3種の調合(調合17、調合18、及び調合19)の溶出率の結果を表10に示し、溶出率曲線を図6に示した。3種の調合のフェンテルミンのペレットはすべて、5分以内に標識内容物の90%以上の溶出率を有し、従って所望の迅速放出作用を有した。
トピラマートの徐放性ペレットの調製
調合量の主薬剤としてのトピラマートと充填剤としての微結晶セルロースを篩に通し、均一に混合した;70%エタノールを使用してメチルセルロース(Methocel(登録商標)A15LV)を溶解して、結合剤として適切な濃度の溶液を得て、次にこれを使用して軟材料を得た;軟材料を、あるメッシュ篩と押出し速度を使用して押出し機中に入れて、ロッド様の顆粒を押出した;押出した顆粒を球状化機に入れ、ある球状化速度で3〜5分間球状化し、得られたペレットを40℃のオーブンで2時間乾燥して、トピラマート薬剤をロードしたペレットコアを得た。
トピラマートの徐放性ペレットの調製
実施例1の調合1に従って調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコア(この薬剤層は結合剤HPMCを含有した)500gを秤量し、流動床底部噴霧コーティングパンに入れた。720mlの95%エタノールを使用して、それぞれ30gのエチルセルロースと10gのPVP K30とを含有する徐放性コーティング溶液を調製した。流入空気温度は(パン内部温度を30〜35℃に維持するために)40〜45℃に設定された;流入空気圧は0.35バールであった;微粒化圧は1.5バールであった;溶液噴霧速度は3〜12g/分であった。薬剤をロードしたペレットが流動化状態にある時に、徐放性コーティング溶液を、薬剤をロードしたペレットの表面上に底部噴霧の方法で噴霧して、結合剤HPMCを含有する薬剤層を有するトピラマートの徐放性ペレットを得て、徐放性コーティングからの重量増加は、6.86%であった。
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例12で調製されたトピラマートの徐放性ペレットと、実施例11の調合19に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、23gのトピラマートと4.67mgの塩酸フェンテルミン(3.75mgのフェンテルミンに相当する)とを含有するようにした。
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例13で調製されたトピラマートの徐放性ペレットと、実施例11の調合19に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、23gのトピラマートと4.67mgの塩酸フェンテルミン(3.75mgのフェンテルミンに相当する)とを含有するようにした。
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの調製
実施例6で調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第1のバッチと、実施例11の調合19に従って調製されたフェンテルミンペレットとを、内容量の算出によりある重量比で均一に混合し、次にカプセルに充填して、各カプセルが、23gのトピラマートと4.67mgの塩酸フェンテルミン(3.75mgのフェンテルミンに相当する)とを含有するようにした。
フェンテルミン−トピラマートペレットカプセルの安定性の試験
実施例14、実施例15及び実施例16のカプセルの試料を、飽和NaCl溶液を有する密封乾燥機にそのまま入れ、次に乾燥機を高温(60°C)オーブンに入れ、高温高湿度の加速条件(60℃、RH75%)を設定し、試料を、それぞれ0日目、5日目、及び10日目に採取した。
フェンテルミン−トピラマートペレットのインビボ薬物動態の試験
試験試料:実施例6で調製されたトピラマート薬剤をロードしたペレットコア(即時放出性ペレット)の第1のバッチを参照調製物として使用し、実施例6で調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第1のバッチを試験調製物として使用した。投与量はいずれも、主薬としてのトピラマートで表して23mgであった。
6匹のビーグル犬を二重サイクルランダムクロスオーバー試験デザインに付し、主薬としてトピラマート23mgを含む試験調製物と、主薬としてトピラマート23mgを含むと参照調製物の、等量を1回だけ別々に経口投与し、2つのサイクルの間に15日間の休薬期間を設けた。ビーグル犬の足の静脈から血液試料(2ml)を、投与後0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48時間目に、別々に採取し、ヘパリンナトリウムで処理した陰圧ガラス管に入れ、4000r/分で10分間遠心分離して血漿を分離し、血漿1mlをEP管に移し、試験番号、ビーグルのランダム番号、及び血液サンプリング時間を付し、血液試料を処理と分析とのために−20℃で保存した。
Claims (15)
- フェンテルミン又はその塩、及びトピラマートの徐放性ペレットを含む組み合わせ物であって、前記トピラマートの徐放性ペレットが、空洞のペレットコア、薬剤層及び徐放性コーティング層を含み、前記薬剤層が結合剤を含まないことを特徴とする、前記組み合わせ物。
- 前記結合剤が、デンプンスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン(ポビドン、PVP、例えばPVP K30)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、高置換度ヒドロキシプロピルセルロース(H−HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアゴムから選択される1種、又は2種以上のそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記徐放性コーティング層中の徐放性材料が、エチルセルロース、Eudragit NE 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit RL30Dから選択される1種、又は2種以上のそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記徐放性コーティング層が、エチルセルロース及びPVP K30を含む、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記エチルセルロースとPVP K30との重量比が、(1:0.20)〜(1:0.45)であり、例えば(1:0.25)〜(1:0.40)であり、例えば(1:0.30)〜(1:0.35)である、請求項4に記載の組み合わせ物。
- 前記徐放性コーティングからの重量増加が、2%〜30%であり、例えば3%〜20%であり、例えば5%〜15%であり、例えば5%〜10%であり、例えば5%〜8%であり、例えば6%〜8%である、請求項1に記載の組み合わせ物。
- トピラマートの徐放性ペレットの薬剤層がトピラマートからなる、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記空洞のペレットコアが、150μm〜1500μm、例えば250μm〜1000μm、例えば300μm〜900μm、例えば400μm〜850μm、例えば610μm〜750μmの粒径を有する、請求項1に記載の組み合わせ物。
- 前記フェンテルミン又はその塩の剤形が即時放出性ペレットである、請求項1に記載の組み合わせ物。
- カプセル又は錠剤である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組み合わせ物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ物中における、トピラマートの徐放性ペレットを調製するための方法であって、以下のステップ:
a)適当量の溶媒で薬剤層成分を溶解し、得られた薬剤溶液で空洞のペレットコアをコーティングして薬剤をロードしたペレットを得;
b)徐放性コーティング層の成分を用いて、ステップa)で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む、前記方法。 - ステップb)が、以下のステップ:
徐放性コーティング層の成分を溶媒に溶解し、得られた溶液を用いて、ステップa)で得られた、薬剤をロードしたペレットをコーティングすること
を含む、請求項11に記載の方法。 - 前記溶媒が、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はそれらの混合物であり、例えば前記溶媒が水とエタノールとの混合物である、請求項11又は12に記載の方法。
- 体重を減少させるための、血液中の脂質を減少させるための、血圧を低下させるための、そして精神性又は神経性疾患を治療するための医薬の製造における、或いは、高脂血症、高血圧、糖尿病又は冠状動脈性心疾患を治療するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ物の使用。
- 対象における体重減少、血液中の脂質減少、抗高血圧を実現するための、及び対象における精神性又は神経性疾患を治療するための方法であって、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組み合わせ物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210080568.XA CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2012-03-23 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
CN201210080568.X | 2012-03-23 | ||
PCT/CN2013/072909 WO2013139266A1 (zh) | 2012-03-23 | 2013-03-20 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015510900A true JP2015510900A (ja) | 2015-04-13 |
JP6166340B2 JP6166340B2 (ja) | 2017-07-19 |
Family
ID=49185259
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015500755A Active JP6166340B2 (ja) | 2012-03-23 | 2013-03-20 | フェンテルミン及びトピラマートを含む組み合わせ物、並びにその調製方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9421188B2 (ja) |
EP (1) | EP2829266B1 (ja) |
JP (1) | JP6166340B2 (ja) |
CN (1) | CN103316026B (ja) |
WO (1) | WO2013139266A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9457008B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-10-04 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Joint product comprising synephrine and topiramate |
CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
US10834922B2 (en) * | 2014-11-26 | 2020-11-17 | Microban Products Company | Surface disinfectant with residual biocidal property |
CN104688716B (zh) * | 2015-02-11 | 2017-10-31 | 武汉润欣科技股份有限公司 | 一种盐酸氯卡色林缓释胶囊及其制备方法 |
CN110585154B (zh) * | 2019-10-17 | 2021-07-02 | 武汉光谷亚太医药研究院有限公司 | 一种琥珀酸美托洛尔微丸压片的方法 |
BR112023001519A2 (pt) * | 2020-07-27 | 2023-02-14 | Eurofarma Laboratorios S A | Forma cristalina de cloridrato de fentermina e processos de obtenção da mesma |
CN115844856B (zh) * | 2023-01-06 | 2023-05-16 | 北京中科利华医药研究院有限公司 | 一种双环醇固体制剂及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100215739A1 (en) * | 2008-06-09 | 2010-08-26 | Thomas Najarian | Low dose topiramate / phentermine composition and methods of use thereof |
JP2011522897A (ja) * | 2008-06-09 | 2011-08-04 | バイバス・インコーポレイテッド | 体重減少の達成および肥満症の治療のための漸増用量投与計画(escalatingdosingregimen) |
JP2015510899A (ja) * | 2012-03-23 | 2015-04-13 | インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー.エル.エー.チャイナ | トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA65607C2 (uk) | 1998-03-04 | 2004-04-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб її приготування |
NZ513115A (en) | 1999-01-19 | 2004-11-26 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in treating cluster headaches |
JP4825353B2 (ja) | 1999-04-08 | 2011-11-30 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 血圧を下げることに有用な抗痙攣薬誘導体 |
NZ514811A (en) | 1999-04-08 | 2005-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels |
US6420369B1 (en) | 1999-05-24 | 2002-07-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating dementia |
JP3471291B2 (ja) | 2000-05-16 | 2003-12-02 | 株式会社ファンケル | 食品組成物 |
DK1309324T3 (da) | 2000-07-07 | 2006-06-12 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Antikonvulsive derivater egnede til behandling og forebyggelse af udvikling af type II diabetes mellitus og syndrom X |
WO2002009694A1 (en) | 2000-08-02 | 2002-02-07 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression |
ES2284858T3 (es) | 2001-02-02 | 2007-11-16 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Tratamiento de disfuncion neurologica que comprende sulfamatos de fructopiranosa y eritropoyetina. |
US20030072802A1 (en) * | 2001-10-11 | 2003-04-17 | R.T. Alamo Ventures, Inc. | Sustained release topiramate |
US6559293B1 (en) | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
BRPI0413881A (pt) * | 2003-08-28 | 2006-10-24 | Sandoz Ag | composição farmacêutica compreendendo anticonvulsivante com revestimento de mascaramento de gosto |
ATE493981T1 (de) | 2003-11-04 | 2011-01-15 | Supernus Pharmaceuticals Inc | Einmal tägliche dosierformen von trospium |
TW200528144A (en) | 2003-11-14 | 2005-09-01 | Alza Corp | Controlled release of topiramate in liquid dosage forms |
ES2241478B1 (es) | 2004-02-13 | 2006-11-16 | Lacer S.A. | Preparacion farmaceutica para la liberacion sostenida de un principio farmaceuticamente activo. |
US20050250944A1 (en) | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Jian Chen | Synthesis and uses of synephrine derivatives |
EP1771159A4 (en) * | 2004-07-22 | 2009-04-29 | Amorepacific Corp | SLOW RELEASE PREPARATIONS CONTAINING TOPIRAMATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
KR101340946B1 (ko) | 2004-08-04 | 2013-12-13 | 알자 코포레이션 | 오름차 0차 방출 패턴을 나타내는 약물의 서방성 조성물,상기 조성물을 제조하는 방법 |
BRPI0617621A2 (pt) | 2005-10-21 | 2011-08-02 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
KR20070091960A (ko) | 2006-03-08 | 2007-09-12 | 주식회사종근당 | 졸피뎀 또는 그의 염을 포함하는 안전한 제어방출형 제제조성물 |
US9744137B2 (en) | 2006-08-31 | 2017-08-29 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability |
WO2008048469A2 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-24 | Actavis Group Pct Hf | Controlled-release coated dosage forms containing galantamine |
US8298576B2 (en) | 2006-11-17 | 2012-10-30 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Sustained-release formulations of topiramate |
EP2331088A4 (en) | 2008-08-06 | 2011-10-12 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING PSYCHIATRIC ILLNESSES |
CN101862297B (zh) | 2009-04-14 | 2012-07-25 | 上海医药工业研究院 | 一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法 |
BR112012019374B1 (pt) | 2010-02-03 | 2022-01-11 | Pharma Two B Ltd | Composição farmacêutica oral e uso de um agente ativo para a preparação de uma composição farmacêutica oral para o tratamento de doenças neurodegenerativas |
WO2011107855A2 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Sustained release oral liquid suspension dosage form |
CN103316026B (zh) | 2012-03-23 | 2016-05-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 含芬特明和托吡酯的联合产品及其制备方法 |
US9457008B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-10-04 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China | Joint product comprising synephrine and topiramate |
-
2012
- 2012-03-23 CN CN201210080568.XA patent/CN103316026B/zh active Active
-
2013
- 2013-03-20 JP JP2015500755A patent/JP6166340B2/ja active Active
- 2013-03-20 US US14/386,148 patent/US9421188B2/en active Active
- 2013-03-20 WO PCT/CN2013/072909 patent/WO2013139266A1/zh active Application Filing
- 2013-03-20 EP EP13763543.9A patent/EP2829266B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100215739A1 (en) * | 2008-06-09 | 2010-08-26 | Thomas Najarian | Low dose topiramate / phentermine composition and methods of use thereof |
JP2011522897A (ja) * | 2008-06-09 | 2011-08-04 | バイバス・インコーポレイテッド | 体重減少の達成および肥満症の治療のための漸増用量投与計画(escalatingdosingregimen) |
JP2011522896A (ja) * | 2008-06-09 | 2011-08-04 | バイバス・インコーポレイテッド | 低用量トピラメート/フェンテルミン組成物およびその使用方法 |
JP2015510899A (ja) * | 2012-03-23 | 2015-04-13 | インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー.エル.エー.チャイナ | トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
添加剤の特性・選び方・使い方ノウハウ集, JPN6016043233, 31 January 2012 (2012-01-31), pages 3, ISSN: 0003438064 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2829266A1 (en) | 2015-01-28 |
CN103316026A (zh) | 2013-09-25 |
US20150044295A1 (en) | 2015-02-12 |
EP2829266B1 (en) | 2016-11-30 |
CN103316026B (zh) | 2016-05-11 |
WO2013139266A1 (zh) | 2013-09-26 |
EP2829266A4 (en) | 2015-11-11 |
JP6166340B2 (ja) | 2017-07-19 |
US9421188B2 (en) | 2016-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6262713B2 (ja) | トピラマート徐放性医薬組成物、その製造方法、及びその使用 | |
JP6166340B2 (ja) | フェンテルミン及びトピラマートを含む組み合わせ物、並びにその調製方法 | |
EP2276472B1 (en) | Compositions comprising weakly basic drugs and controlled-release dosage forms | |
EP4218735A2 (en) | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics | |
EP2168585B1 (en) | Pharmaceutical compositions of a neuroactive steroid and uses thereof | |
JP5854476B2 (ja) | 圧縮性コーティングで被覆された医薬組成物及び錠剤並びに製造方法 | |
US8747895B2 (en) | Orally disintegrating tablets of atomoxetine | |
JP2012144577A (ja) | トロスピウムの1日1回剤形 | |
WO2014157137A1 (ja) | シロドシンの苦味をマスキングした経口投与製剤 | |
US6162466A (en) | Sustained release formulation of carbamazepine | |
JP6055076B2 (ja) | シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 | |
US20190125792A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof | |
RU2727721C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, содержащая ривастигмин | |
US20130251793A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising phentermine and topiramate | |
US20170312223A1 (en) | Sprinkle Composition of Cinacalcet | |
WO2015196956A1 (zh) | 美托洛尔缓释组合物及其制备方法 | |
CN101766608B (zh) | 复方盐酸伪麻黄碱缓释制剂及其制备方法 | |
KR20190143386A (ko) | 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 pH 비의존성 경구 투여 제형 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160223 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20161115 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170215 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170523 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170622 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6166340 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |