JP6055076B2 - シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は、シネフリン及びトピラマートを含む組み合わせ製品、特に速放性シネフリン塩酸塩及び徐放性トピラマートを含む組み合わせ製品に関する。

背景技術
肥満とは、身体における脂肪の過剰な蓄積及び／又は異常分布、増加した体重を意味し、そして多因子性慢性代謝疾患であり、肥満の発生は遺伝的要因、運動の減少等により年々増加している。普遍的な内分泌性代謝疾患としての肥満は、人間の健康を脅かす世界中に蔓延する疾患であるのみならず、高脂血症、高血圧、糖尿病、冠動脈性心疾患等にも密接に関連する（HE Ren, et al., Drug therapy of obesity and advance thereof, Strait Pharmaceutical Journal, 2011, 23(1):88-90）。従って、肥満の予防及び治療を行なうことは大変に重要である。現在、肥満の予防及び治療のための手段は、主に食事療法、運動療法、薬物療法及び手術が挙げられる。軽度の肥満に罹患する患者にとって、食事制限及び運動は効果的であるが；中程度又はより重度の肥満に罹患する患者にとって、体重減少は長期の手段であり、通常食事及び運動の単独によっては問題を解決することはできず、斯かる状況において薬物療法は必要である。

現在、肥満を予防及び治療するための薬物は、主に、食欲抑制剤、特に中枢性食欲抑制剤、例えばアンフェタミン、アンフェプラモン、シネフリン、フェンフルラミン、シブトラミン、及び抗うつ剤の中でもフルオキセチン、並びにリパーゼ阻害剤であるオルリスタット（商標名：ゼニカル）である。しかしながら、上述の薬物は、全て、様々な程度の有害な反応又は毒性及び副作用、例えば、心血管系機能障害、心臓弁機能障害、不整脈、肺高血圧症、呼吸系機能障害等を有する。

シネフリン塩酸塩（１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−エタノール塩酸塩、デオキシエピネフリンとも呼ばれる）（式Ｉ）は、北欧の三つの国の薬局方及びドイツ薬局方に記録されており、心臓受容体に関する特定の刺激効果を有するエピネフリンα−受容体刺激剤である。シネフリンは、血管を収縮させ、血圧を上昇させる効果、及び気管及び気管支を拡張する効果を有し、そして気管支喘息、手術及び麻酔状態の間の低血圧、衰弱、及びショック症、***性低血圧の治療のために臨床において用いられる。加えて、シネフリンは、代謝を増大させ、熱疲労を増加し、そしてエネルギーレベル及び脂肪の酸化を上昇させ、そのためシネフリンは、体重減少薬の有効成分としてしばしば用いられる。マオウ属植物は２００４年において、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により禁止されているので、シネフリンは、食品サプリメント製造業者によりマオウ属植物の代替品として用いられている。シネフリン又はエフェドリンがカフェイン及び他の刺激物と同時に投与される場合、有害反応、例えばめまい、悪寒、頭痛、不整脈、てんかん、精神疾患、心疾患及び脳卒中を引き起こし得ることが報告されている。

トピラマート（２，３，４，５−ビス−Ｏ−（１−メチルエチレン）−β−Ｄ−フルクトピラノーススルファメート）（式２）は、１９９５にＦＤＡにより承認された幅広いスペクトラムを有する神経治療薬であり、いくつかのてんかん発作の治療及び片頭痛の予防のために長年臨床において用いられており（E. Faught, et al., (1996) Neurology 46:1684-1690）、そして多くの文献は、糖尿病（米国特許第７１０９１７４号及び米国特許第６３６２２２０Ｂ１号）、排尿障害（dysneuria）（米国特許第６９０８９０２号）、鬱病（米国特許第６６２７６５３号）、精神障害（米国特許第６６２０８１９号）、頭痛（米国特許第６３１９９０３号）、及び高血圧（米国特許第６２０１０１０号）の治療におけるトピラマートの優れた治療効果を開示している。

発明の内容
膨大な量の研究により、我々は驚くべきことに、シネフリン又はその塩及びトピラマートの併用が、低い有害反応及び高い安全性を伴って、肥満を有効的に治療することができることを発見した。

本発明の第一の態様は、シネフリン又はその塩及びトピラマートを含み、
任意でさらに医薬的に許容されるアジュバントを含み、
好ましくは、前記シネフリンの塩はシネフリン塩酸塩である、
組み合わせ製品に関する。

本発明の第二の態様は、体重減少のため、あるいは肥満若しくは肥満に関連する他の疾患を治療するための方法であって、前記方法は、斯かる治療を必要とする個人に、シネフリン又はその塩及びトピラマートの組み合わせを投与することを含む、方法に関する。

実施形態によれば、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、同時に、あるいは別々に、斯かる治療を必要とする個人に投与され；シネフリン又はその塩が最初に投与され、その後、時間間隔後にトピラマートが投与され；あるいはトピラマートが最初に投与され、その後、時間間隔後にシネフリン又はその塩が投与され、
好ましくは前記時間間隔は、０〜２４時間であり、さらに好ましく前記時間間隔は、０〜１８時間であり、より好ましくは前記時間間隔は、０〜１２時間であり、よりさらに好ましくは０〜６時間であり、そして最も好ましくは０．１〜３時間である。

本発明の第三の態様は、体重減少のための医薬の製造、又は肥満若しくは肥満に関連する他の疾患を治療するための医薬の製造における、組み合わせされたシネフリン又はその塩及びトピラマートの使用に関する。

本発明の第一の態様の組み合わせ製品、第二の態様の治療方法若しくは体重減少方法、又は第三の態様の使用についての本発明の実施形態では、前記シネフリン又はその塩は、速放性経口固体調製物、好ましくは速放性調製物、より好ましくは速放性ペレットであり；トピラマートは、徐放性又は放出制御経口固体調製物、好ましくは徐放性調製物、より好ましくは徐放性ペレットである。

好ましくは、前記トピラマートの徐放性ペレットは、以下の３つの部分：ａ）ブランクペレットコア；ｂ）活性薬剤層、ここで前記薬剤層は、結合剤を含まない；及びｃ）徐放性被覆層からなり、ここで前記薬剤層は、前記ブランクペレットコアの表面に位置し、そして前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆い；
好ましくは、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料（限定することなく、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ等が挙げられ、好ましくはエチルセルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、最も好ましくはエチルセルロース）を含み；
好ましくは、前記徐放性被覆層は、さらに、可塑剤（限定することなく、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸又はセバシン酸ジブチル（dibutyl sebate）等が挙げられ、好ましくはグリセロールトリアセテート）、細孔形成剤（限定することなく、ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、好ましくはポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０等））、固着防止剤（限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル等が挙げられ、好ましくはタルク粉末）、着色剤（限定することなく、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー、インディゴブルー等が挙げられる）、光遮蔽剤（限定することなく、二酸化チタン等が挙げられる）、香味剤（限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられる）、甘味剤（限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられる）を含み；
さらに好ましくは、前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びポビドンＫ３０を含み；
さらにより好ましくは、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２０〜１：０．４５、好ましくは１：０．２５〜１：０．４０、特に好ましくは１：０．３〜１：０．３５であり；よりさらに好ましくは、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、５％〜１５％、好ましくは５％〜８％、より好ましくは６％〜８％であり；
好ましくは、シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、活性薬剤であるシネフリン又はその塩、充填剤（限定することなく、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース等が挙げられる）、及び結合剤（限定することなく、でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ３０等）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる）を含み；
好ましくは、前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、２つの以下の部分：ａ）ブランクペレットコア；ｂ）活性薬剤層、ここで前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置する、からなり；
好ましくは、前記ブランクペレットコアは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する。

本発明の第一の態様の組み合わせ製品又は第二の態様の治療方法についての本発明の１つの実施形態では、シネフリン又はその塩の１日用量が、２ｍｇ〜２５ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜２０ｍｇであり；トピラマートの一日用量が、２０ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは２３ｍｇ〜９２ｍｇである。

好ましくは、シネフリン又はその塩の１日用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇであり、そして及びトピラマートの１日用量が、２３ｍｇ、４６ｍｇ又は９２ｍｇである。

本発明の第一の態様の組み合わせ製品又は第二の態様の使用についての本発明の１つの実施形態では、製品又は医薬は、カプセル、錠剤、又は顆粒の投与形態である。

本発明の第四の態様は、以下の３つの部分：ａ）ブランクペレットコア；ｂ）活性薬剤層、ここで前記薬剤層は、結合剤を含まない；及びｃ）徐放性被覆層からなり、
ここで前記活性薬剤層は、前記ブランクペレットコアの表面に位置し、そして前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆い、
好ましくは、前記活性薬物はトピラマーである、
徐放性ペレットに関する。

本発明の第五の態様は、徐放性ペレットを調製する方法であって、前記方法は、
ａ）活性薬物を提供し、ブランクペレットコアに薬物搭載及び被覆を行ない、薬物搭載ペレットを得る工程；
ｂ）工程ａ）において得られる薬物搭載ペレットを徐放性被覆層で被覆する工程
を含む、方法に関し、
好ましくは、前記活性薬物はトピラマートであり；
好ましくは、前記活性薬物層は、さらに他の医薬的に許容されるアジュバントを含み；
好ましくは、工程ａ）の前記活性薬物及び任意のアジュバントを、好適な量の溶媒で溶解した薬物溶液に添加し、そして溶解して薬物溶液を得て、そして前記ブランクペレットコアを、得られた薬物溶液で被覆し；
好ましくは、工程ｂ）において、前記徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒に溶解し、そして工程ａ）において得られる薬物搭載ペレットを徐放性被覆するために用い；
好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はこれらの混合物、好ましくは水とエタノールの混合物、さらに好ましくは、５０％〜９５％エタノール水溶液（例えば５０％エタノール水溶液、７０％エタノール水溶液、９５％エタノール水溶液でもよい）である。

最も好ましくは、前記調製方法は、以下の工程：
ａ）トピラマート及び任意で他のアジュバントを提供し、好適な量の溶媒を添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化（one-step pelletization）のための流動床被覆パン中に置き、撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行う工程：
ｂ）徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、ふるいに通し、徐放性被覆溶液を得る工程；
ｃ）薬物搭載ペレットを取り、流動床中で薬物搭載ペレットの表面上に徐放性被覆溶液をスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得る工程
を含む。

本発明において、用語「組み合わせ製品（joint product）」とは、シネフリン又はその塩及びトピラマートが組み合わせて用いられる製品を意味し、前記組み合わせ製品は、２つの活性成分としてシネフリン若しくはその塩及びトピラマートからなる１つの医薬組成物、又はシネフリン若しくはその塩とトピラマートとが別々に調製された２つの医薬組成物でもよい。好ましくは、２つの医薬組成物は、別々の、シネフリン又はその塩を含む速放性経口固体調製物、好ましくは速放性調製物、より好ましくは速放性ペレット；及びトピラマートを含む徐放性又は放出制御経口固体調製物、好ましくは徐放性調製物、より好ましくは徐放性ペレットである。組み合わせ製品において、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、斯かる治療を必要とする個人に、同時にあるいは別々に投与され；あるいはシネフリンが最初に投与され、その後、時間間隔後にトピラマートが投与され；あるいはトピラマートが最初に投与され、その後、時間間隔後にシネフリン又はその塩が投与される。

本発明の１つの実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられる。

本発明の好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩は、速放性投与の形態であり、２ｍｇ〜２５ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートは、徐放性又は放出制御投与の形態であり、２０ｍｇ〜１００ｍｇの１日投与量を有する。

本発明の好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩は、速放性投与の形態であり、５ｍｇ〜２０ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートは、徐放性又は放出制御投与の形態であり、２３ｍｇ〜９２ｍｇの１日投与量を有する。

本発明のより好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩は、速放性投与の形態であり、５ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートは、徐放性又は放出制御投与の形態であり、２３ｍｇの１日投与量を有する。

本発明のより好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩は、速放性投与の形態であり、１０ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートは、徐放性又は放出制御投与の形態であり、４６ｍｇの１日投与量を有する。

本発明のより好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩は、速放性投与の形態であり、２０ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートは、徐放性又は放出制御投与の形態であり、９２ｍｇの１日投与量を有する。

本発明のより好ましい実施形態では、シネフリン又はその塩及びトピラマートは、肥満の治療のために、１日１回、経口投与用の化合物調製物を形成するために、組み合わせて用いられ、ここでシネフリン又はその塩の速放性投与の形態が速放性ペレットであり、５ｍｇの１日投与量を有し；そしてトピラマートの徐放性又は放出制御投与の形態が徐放性ペレットであり、２３ｍｇの１日投与量を有する。

本発明の組成物において、トピラマートの徐放性又は放出制御投与の形態は、１時間以内に標識された量の３５％以下、４時間以内に標識された量の３０％〜６０％、８時間以内に標識された量の６０％〜９０％、及び１６時間以内に標識された量の９０％以下；好ましくは１時間以内に標識された量の２５％以下、４時間以内に標識された量の３５％〜５５％、８時間以内に標識された量の６０％〜８５％、及び１６時間以内に標識された量の９０％以下；最も好ましくは１時間以内に標識された量の２５％以下、４時間以内に標識された量の３５％〜５５％、８時間以内に標識された量の６０％〜８５％、及び１６時間以内に標識された量の９０％以下のインビトロ放出速度を有する。

本発明の組み合わせ製品では、シネフリン又はその塩の速放性投与の形態に関して、主薬としての前記シネフリン又はその塩は、経口投与後、迅速に且つ完全に溶解し得、インビボ溶解速度は、６０分以内に標識された量の少なくとも８０％であり；好ましくは、前記溶解速度は３０分以内に標識された量の少なくとも８０％であり；最も好ましくは、前記溶解速度は５分以内に標識された量の少なくとも８０％である。

本発明の組み合わせ製品の単位調製物において、トピラマートの含量は、１ｍｇ〜５００ｍｇであり、シネフリン塩酸塩の含量は、１ｍｇ〜４０ｍｇであり；好ましくは、トピラマートの含量は、５ｍｇ〜３００ｍｇであり、シネフリン塩酸塩の含量は、２ｍｇ〜３５ｍｇであり；より好ましくは、トピラマートの含量は、１０ｍｇ〜２５０ｍｇであり、シネフリン塩酸塩の含量は、３ｍｇ〜３０ｍｇであり；より好ましくは、トピラマートの含量は、２０ｍｇ〜１００ｍｇであり、シネフリン塩酸塩の含量は、４ｍｇ〜２５ｍｇであり；最も最適には、トピラマートの含量は、２３ｍｇ〜９２ｍｇであり、シネフリン塩酸塩の含量は、５ｍｇ〜２０ｍｇである。

本発明の１つの実施形態では、単位調製物は２３ｍｇのトピラマート、５ｍｇのシネフリン塩酸塩を含み；別の実施形態では、単位調製物は４６ｍｇのトピラマート、１０ｍｇのシネフリン塩酸塩を含み；さらに別の実施形態では、単位調製物は９２ｍｇのトピラマート、２０ｍｇのシネフリン塩酸塩を含む。

さらに、本発明は、ペレット調製物であるシネフリン又はその塩及び徐放性トピラマートを含む組み合わせ製品であって、前記調製物は、シネフリンの速放性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットを含み、前記トピラマートの徐放性ペレットは以下の３つの部分：ａ）ブランクペレットコア；ｂ）薬剤層、ここで前記薬剤層は、結合剤を含まない；及びｃ）徐放性被覆層からなり、ここで前記活性薬剤層は、前記ブランクペレットコアの表面に位置し、そして前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆う、調製物をさらに提供する。従来技術と比較して、トピラマートの徐放性ペレットは、薬物層中に結合剤を含まず、優れた徐放性効果、簡単な処方、容易な操作、安定した品質、優れた制御性及び再現性を有する。

本発明の組み合わせ製品では、前記ブランクペレットコアは、生理学的活性を有さないペレットであり、限定することなく、糖ペレット、微結晶セルロースペレット、でんぷんペレット、又は二酸化ケイ素ペレットが挙げられ；好ましくは糖ペレットである。前記ブランクペレットコアは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する。前記ブランクペレットコアは、市場から入手可能であり、従来の方法、例えば従来技術においてよく知られている押出し球形化法、流動床法により調製され得る。

本発明の組み合わせ製品では、トピラマートの徐放性ペレット中の前記活性薬物層は結合剤を含まず、ここで前記結合剤とは、でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ３０）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。ブランクペレットコアに、結合剤を用いられることなく薬物が搭載される場合、搭載のための時間は短縮され、ペレットの接着の程度は低くなり、そしてトピラマートと結合剤との直接の接触が回避される場合、トピラマートの安定性は著しく増加する。

本発明の組み合わせ製品では、徐放性ペレット中の徐放性被覆層は、限定することなく、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、若しくはＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ、又はこれらの混合物、好ましくはエチルセルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、最も好ましくはエチルセルロースを含む、徐放性被覆材料を含む。前記被覆層は、さらに可塑剤、細孔形成剤、固着防止剤、着色剤、光遮蔽剤、香味剤、甘味剤等を含み、ここで前記可塑剤としては、限定することなく、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸若しくはセバシン酸ジブチル（dibutyl sebate）又はこれらの混合物、好ましくはグリセロールトリアセテートが挙げられ；前記細孔形成剤としては、限定することなく、ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はこれらの混合物、好ましくはポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）が挙げられ；前記固着防止剤としては、限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末が挙げられ；前記光遮蔽剤としては、限定することなく、二酸化チタン等が挙げられ；前記着色剤としては、限定することなく、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー、インディゴブルー等が挙げられ；前記香味剤としては、限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられ；そして前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等、又はこれらの混合物が挙げられる。

本発明の組み合わせ製品では、トピラマートの徐放性ペレット中の徐放性被覆は、試験により決定され得る重量増加範囲を有し、そして一般的に、徐放性被覆の重量増加範囲は、２％〜３０％、好ましくは３％〜２０％、より好ましくは４％〜１５％、最も好ましくは５％〜１０％である。

本発明の組み合わせ製品に含まれるトピラマートの徐放性ペレットにおいては、活性成分は、組成物の合計重量に対して、１０％〜５０％、好ましくは１５％〜４５％、より好ましくは２０％〜４０％の量である。単位調製物における活性成分の量は、０．１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も好ましくは１０ｍｇ〜５０ｍｇ、最も最適には、２３ｍｇであり得る。

さらに、出願人らは、膨大な実験の結果、組み合わされたエチルセルロース及びＰＶＰ Ｋ３０を含む徐放性被覆層を用いた上述のトピラマート含有ペレットが、予期しない優れた効果をもたらすことを発見した。即ち、徐放性被覆層材料として、エチルセルロース及び細孔形成剤であるＰＶＰ Ｋ３０で調製されたトピラマートペレットは、薬物放出において優れた安定性を有し、これは、異なるバッチのサンプルにおける薬物放出の一貫性を保証し、徐放性効果は被覆後に加熱処理をすることなく達成することができる。従って、被覆プロセスは、単純であり、被覆後の加熱処理の効果は取り除かれる。ここで、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２０〜１：０．４５、好ましくは１：０．２５〜１：０．４０、特に好ましくは１：０．３〜１：０．３５である。

本発明の好ましい実施形態では、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＶＰ Ｋ３０を使用し、そしてエチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２０〜１：０．４５である。

本発明の別の好ましい実施形態では、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＶＰ Ｋ３０を使用し、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２０〜１：０．４５であり、そして前記徐放性被覆の重量増加範囲は、５％〜１５％である。

本発明の別の好ましい実施形態では、ブランクペレットコアが糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＶＰ Ｋ３０を使用し、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２５〜１：０．４０であり、そして前記徐放性被覆の重量増加範囲は、５％〜１５％である。

本発明のさらに別の好ましい実施形態では、ブランクペレットコアが６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＶＰ Ｋ３０を使用し、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２５〜１：０．４０であり、そして前記徐放性被覆の重量増加範囲は、５％〜１０％である。

本発明のさらに別の好ましい実施形態では、ブランクペレットコアが６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、活性薬剤としてトピラマートを使用し、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてエチルセルロース、細孔形成剤としてＰＶＰ Ｋ３０を使用し、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２５〜１：０．４０であり、そして前記徐放性被覆の重量増加範囲は、５％〜８％である。

本発明の特定の実施形態では、ブランクペレットコアが６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する糖ペレットであり、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、前記徐放性被覆層は、徐放性被覆材料としてのエチルセルロース、細孔形成剤としてのＰＶＰ Ｋ３０を使用し、エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．３〜１：０．３５であり、そして前記徐放性被覆の重量増加範囲は、６％〜８％である。

本発明及び上述の実施形態では、トピラマートの徐放性ペレットの薬物層は、トピラマートを含み、さらに他の医薬的に許容されるアジュバント、例えば界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、固着防止剤、光遮蔽剤等を含む。界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン活性剤、及び非イオン性活性剤が挙げられ、限定することなく、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルが挙げられ；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、ポリオキシエチレン４０モノステアラート、ポリオキシエチレン５０モノステアラート、オキシラントリブロック共重合体、エポキシプロパントリブロック共重合体、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ−６０）、グリセリルモノステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、又はこれらの混合物が挙げられ；前記崩壊剤としては、限定することなく、微結晶セルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルでんぷんナトリウム、α化でんぷん、アルギン酸、でんぷん、発砲崩壊剤、又はこれらの混合物が挙げられ；前記固着防止剤としては、限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末が挙げられ；前記光遮蔽剤としては、限定することなく、二酸化チタン等が挙げられ；香味剤としては、限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられ；前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられる。好ましくは、前記薬物層は、活性薬物としてトピラマートのみを含む。

本発明のトピラマートの徐放性ペレットは、２４時間に１度の投与により、優れた治療効果をもたらし、薬物のインビボ血中濃度は安定的で有り、ピーク濃度は、著しく減少し、優れた徐放性効果が達成される。本発明のトピラマートの徐放性ペレットは、１時間以内に３５％以下、４時間以内に３０％〜６０％、８時間以内に６０％〜９０％、及び１６時間以内に９０％以下；好ましくは１時間以内に２５％以下、４時間以内に３５％〜５５％、８時間以内に６０％〜８５％、及び１６時間以内に９０％以下；最も好ましくは１時間以内に２５％以下、４時間以内に３５％〜５５％、８時間以内に６０％〜８５％、及び１６時間以内に９０％以下のインビトロ放出速度を有する。

本発明における放出速度を決定するための好ましい条件は、２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の溶解速度測定（付属書類Ｘ Ｃ）の第二の方法（スラリー法）に記載の装置を用いて、２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の放出速度測定（付属書類Ｘ Ｄ）の第一の方法（徐放性調製物又は放出制御調製物について）に従い、３７℃及び１００ｒｐｍの回転速度において、放出媒体として水（５００ｍｌ）を用いることにより、様々な特定された時点においてサンプルを採取及び分析した。

他方で、本発明は、トピラマートの徐放性医薬組成物を調製する方法であって、前記方法は、
ａ）薬物層の成分を提供し、ブランクペレットコアの薬物搭載及び被覆を行なうこと；
ｂ）薬物搭載ペレットを徐放性被覆に供すること
を含む、方法をさらに提供する。

好ましくは、トピラマートの徐放性ペレットを調製する方法は、以下の工程：
ａ）薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、溶解のために好適な量の溶媒に添加し、そしてブランクペレットコアを薬物搭載及び被覆する工程；
ｂ）薬物搭載したペレットを徐放性被覆に供する工程
を含む。

より好ましくは、トピラマートの徐放性ペレットを調製する方法は、以下の工程：
ａ）薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、溶解のために好適な量の溶媒に添加し、そしてブランクペレットコアを薬物溶液で薬物搭載及び被覆する工程；
ｂ）徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒に溶解し、薬物搭載したペレットを徐放性被覆に供する工程
を含む。

最も好ましくは、トピラマートの徐放性ペレットを調製する方法は、以下の工程：
ａ）薬物層のトピラマート及び他のアジュバントを提供し、好適な量の溶媒に添加し、撹拌下で加熱及び溶解し、ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化のための流動床被覆パン中に置き、撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行う工程：
ｂ）徐放性被覆層の徐放性被覆材料及び他のアジュバントを溶媒中に溶解し、撹拌下で加熱及び溶解し、均一に混合し、１００メッシュのふるいに通し、徐放性被覆溶液を得る工程；
ｃ）薬物搭載ペレットを取り、流動床中で薬物搭載ペレットの表面上に徐放性被覆溶液をスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得る工程
を含む。

本発明の方法に好適な溶媒は、水、エタノール、アセトン、プロピレングリコール、クロロホルム又はこれらの混合物、好ましくは水とエタノールの混合物、さらに好ましくは、５０％〜９５％エタノール水溶液（例えば５０％エタノール水溶液、７０％エタノール水溶液、９５％エタノール水溶液でもよい）である。

本発明のトピラマートの徐放性ペレットを調製する方法において、薬物層中の活性成分はトピラマートであり、前記薬物層は結合剤を含まず、ここで前記結合剤とは、でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、メチルセルロース、エチルセルロース、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。前記薬物層は、さらに他の医薬的に許容されるアジュバント、例えば界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、固着防止剤、光遮蔽剤等を含む。前記界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン活性剤、及び非イオン性活性剤が挙げられ、限定することなく、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルが挙げられ；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、ポリオキシエチレン４０モノステアラート、ポリオキシエチレン５０モノステアラート、オキシラントリブロック共重合体、エポキシプロパントリブロック共重合体、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ−６０）、グリセリルモノステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、又はこれらの混合物が挙げられ；前記崩壊剤としては、限定することなく、微結晶セルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルでんぷんナトリウム、α化でんぷん、アルギン酸、でんぷん、発砲崩壊剤、又はこれらの混合物が挙げられ；前記固着防止剤としては、限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末が挙げられ；前記光遮蔽剤としては、限定することなく、二酸化チタン等が挙げられ；香味剤としては、限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられ；前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられる。最も好ましくは、前記薬物層は、活性薬物としてトピラマートのみを含む。

本発明のトピラマートの徐放性ペレットを調製する方法において、徐放性被覆層中の徐放性被覆材料は、限定することなく、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ、又はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄ、好ましくはエチルセルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、最も好ましくはエチルセルロースが挙げられる。前記徐放性被覆層は、さらに可塑剤、細孔形成剤、固着防止剤、着色剤、光遮蔽剤、香味剤、甘味剤等を含み、ここで前記可塑剤としては、限定することなく、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸又はセバシン酸ジブチル（dibutyl sebate）、好ましくはグリセロールトリアセテートが挙げられ；前記細孔形成剤としては、限定することなく、ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース、塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくはポビドン（ＰＶＰ Ｋ３０）が挙げられ；前記固着防止剤としては、限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末が挙げられ；前記光遮蔽剤としては、限定することなく、二酸化チタン等が挙げられ；前記着色剤としては、限定することなく、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー、インディゴブルー等が挙げられ；前記香味剤としては、限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられ；そして前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられる。

好ましくは、本発明のトピラマートの徐放性ペレットの前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びＰＶＰ Ｋ３０を含む。

本発明の特定の実施形態では、トピラマートのペレットを調製する方法は、
ａ）トピラマートを主薬として提供し、エタノール溶液で溶解し、薬物搭載及び被覆のための２０％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液を調製することを含む。ブランクペレットコアを提供し、一工程ペレット化のために流動床被覆パン中に置き、そして撹拌下で上記の薬物溶液で薬物搭載及び被覆を行い、薬物搭載ペレットコアを得る。
ｂ）徐放性被覆材料としてのエチルセルロースをエタノール溶液中に溶解し、３〜８％（ｗ／ｖ）、好ましくは５〜７％（ｗ／ｖ）の最終濃度を達成し、そして好適な量の特定の細孔形成剤であるＰＶＰ Ｋ３０を添加し、その後撹拌下で加熱及び溶解し、均一に撹拌し、１００メッシュふるいに通した後、流動床ボトムスプレー被覆パン中において、トピラマートの活性薬物層で薬物搭載ペレットコア上に噴霧及びスプレーし、徐放性被覆を行なった。

流動床における薬物搭載及び徐放性被覆のためのプロセスパラメータは、実際の状況に従って制御することができ、そして好ましいプロセスパラメータは、以下の通りである。

薬物搭載及び被覆−不活性空気の温度は、５０〜７０℃（４０±２℃においてパンの内部温度は維持される）であり；不活性空気の圧力は、０．３〜０．５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．０〜２．０ｂａｒであり；溶液スプレー速度は、５〜１５ｇ／分である。

徐放性被覆−不活性空気の温度は、４０〜４５℃（３０〜３５℃においてパンの内部温度は維持される）であり；不活性空気の圧力は、０．３〜０．５ｂａｒであり；噴霧圧は、１．０〜２．０ｂａｒであり；溶液スプレー速度は、３〜１２ｇ／分である。

本発明の組み合わせ製品では、シネフリン又はその塩のペレットは、速放性ペレットであり、これは経口投与後、迅速な放出が行なわれる。これは、ペレットの調製のための従来の方法、例えば遠心分離ペレット化、押出し球形化法、並びに流動床薬物搭載及び被覆法により調製することができる。

具体的には、調製のために以下の方法：４００ｇのブランクスクロースペレットコアを、遠心分離ペレット化装置中に置き、シネフリン又はその塩を、計量し、そしてペレット化装置の供給口に添加し、結合剤及び他のアジュバントを、薬物粉末が均一に母コア上に均一にラミネートされるようにスプレーし、粉末供給の終了後、これらを除き、乾燥させ、シネフリン又はその塩の速放性薬物搭載ペレットを得る方法を用いることができ；調製物のために以下の方法：シネフリン又はその塩を計量し、充填剤及び他のアジュバントと均一に混合し、結合剤を添加し、好適な軟材料を得て、該軟材料を球形化装置に置き、押出し及び球形化し、得られたペレットを乾燥させ、ふるいに通し、シネフリン又はその塩の速放性ペレットを得る方法も用いることができ；調製のために以下の方法：シネフリン又はその塩及び好適な量の結合剤及び他のアジュバントを計量し、そして好適な溶媒に溶解し、薬物含有被覆溶液を得、ブランクペレットコアを計量し、流動床ボトムスプレー被覆パンに入れ、ブランクペレットコアが流動状態である場合、薬物含有被覆溶液をブランクペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、薬物搭載の終了後に該材料を連続的に５分間流動化し、その後取り出し、シネフリン又は塩の速放性薬物搭載ペレットを得る方法も用いることができる。

本発明の組み合わせ製品では、シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、活性薬物としてのシネフリン又はその塩、充填剤及び結合剤を含み、前記充填剤としては、限定することなく、微結晶セルロース、ラクトース、スクロース等が挙げられ；前記結合剤としては、限定することなく、でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ、例えばＰＶＰ Ｋ３０）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。シネフリンのペレットは、さらに他の医薬的に許容されるアジュバント、例えば界面活性剤、崩壊剤、香味剤、甘味剤、固着防止剤、光遮蔽剤、可塑剤等を含むことができる。界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、両性イオン活性剤、及び非イオン性活性剤が挙げられ、限定することなく、ドデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデカノール硫酸ナトリウム、オクタデカノール硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼン硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジヘキシルスルホコハク酸ナトリウム、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルが挙げられ；エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのポリマー、ポリオキシエチレン４０モノステアラート、ポリオキシエチレン５０モノステアラート、オキシラントリブロック共重合体、エポキシプロパントリブロック共重合体、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアラート（Ｓｐａｎ−６０）、グリセリルモノステアラート、ポリオキシエチレンステアラート、又はこれらの混合物が挙げられ；前記崩壊剤としては、限定することなく、微結晶セルロース、低度に置換されたヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルでんぷんナトリウム、α化でんぷん、アルギン酸、でんぷん、発砲崩壊剤、又はこれらの混合物が挙げられ；前記固着防止剤としては、限定することなく、タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル、好ましくはタルク粉末が挙げられ；前記光遮蔽剤としては、限定することなく、二酸化チタン等が挙げられ；香味剤としては、限定することなく、ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール、カリオフィレンアルコール等が挙げられ；前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられ；前記甘味剤としては、限定することなく、アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール、人工エッセンス等が挙げられ；前記可塑剤としては、限定することなく、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸又はセバシン酸ジブチル（dibutyl sebate）が挙げられる。

本発明の組み合わせ製品のシネフリンのペレットでは、活性成分としてのシネフリン又はその塩は、シネフリン又はその塩のペレットの合計重量に対して、１％〜３０％、好ましくは２％〜２０％、より好ましくは３％〜１５％の量である。単位調製物における活性成分の量は、１ｍｇ〜４０ｍｇ、好ましくは２ｍｇ〜３５ｍｇ、より好ましくは３ｍｇ〜３０ｍｇ、最も好ましくは３．５ｍｇ〜２５ｍｇ、最も最適には、５ｍｇ〜２０ｍｇであり得る。

本発明のシネフリン又はその塩のペレットは、３０分以内に標識された量の少なくとも８０％の溶解速度を有し；好ましくは、前記溶解速度は、１５分以内に標識された量の少なくとも８０％であり；そして最も好ましくは、前記溶解速度は、５分以内に標識された量の少なくとも８０％である。

本発明において調製されるペレットは、１５０μｍ〜１５００μｍ、好ましくは３００μｍ〜１０００μｍ、より好ましくは４００μｍ〜８５０μｍ、最も好ましくは６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する。

本発明におけるシネフリン又はその塩のペレット及びトピラマートのペレットは、さらに加工して、様々な好適な調製物を形成することができ、例えば、カプセルに搭載して、シネフリン・トピラマート化合物カプセルを形成することができ、錠剤化して錠剤を形成することができる。

図１は、水中でのトピラマートの徐放性ペレットの薬物放出プロファイルを示す。 図２は、ビーグルにおけるトピラマートの徐放性ペレットのインビボ血液濃度曲線を示す。 図３は、水中でのシネフリンの速放性ペレットの薬物溶解プロファイルを示す。 図４は、様々な放出媒体における、実施例１６のトピラマートの徐放性被覆ペレットの第１のバッチの放出プロファイルを示す。 図５は、様々な回転速度下での、実施例１６のトピラマートの徐放性被覆ペレットの第１のバッチの放出プロファイルを示す。

発明を実施するための特定のモデル
本発明は、以下の特定の実施例によりさらに例証される。以下の実施例は、発明を実証するためのみに用いられることは指摘されるべきであり、当業者は、本発明の趣旨の理解により、当該技術分野における技術及び共通知識に従って、本発明を同様に変更することができ、全てのこれらの技術解決は、本発明の範囲内である。特定の条件が実施例において与えられない場合、従来の条件又は製造元により提案される条件が用いられる。用いられる試薬、又は装置の製造元が与えられない場合、これらは、全て市場で入手可能な従来の製品である。

本発明の実施例では、特に指摘しない限り、トピラマートの放出速度は、全て以下の方法により測定される。２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の放出速度測定（付属書類Ｘ Ｄ）の第一の方法（徐放性調製物又は放出制御調製物について）に従って、２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の溶解速度測定（付属書類Ｘ Ｃ）の第二の方法（スラリー法）に記載の装置を用いて、３７℃及び１００ｒｐｍの回転速度において、放出媒体として水を用いて行なった。サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を特定の時点において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の付属書類Ｖ Ｄ）を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、カラム温度は３５℃であり、移動相は５０％メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は１．５ｍｌ／分であった。２００μｌの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し；トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。

本発明の実施例では、特に指摘しない限り、シネフリンの溶解速度は、全て以下の方法により測定される。第二の方法（スラリー法）に記載の装置を用いて、３７℃及び５０ｒｐｍの回転速度において、溶解媒体として水（５００ｍｌ）を用いることにより行なった２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の溶解速度測定（付属書類Ｘ Ｃ）の第二の方法（スラリー法）に従って、サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を特定の時間において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。ＵＶ−可視分光光度計（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部付属書類ＩＶ Ａ）を、２２５ｎｍの波長において吸光度を測定するために用いた。シネフリン塩酸塩を、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、正確に計量し、水を添加し、溶解し、定量的に希釈し、１ｍｌあたり０．１ｍｇを含む溶液を形成し、同じ方法により測定し、そして様々な時点において主薬としてシネフリンの累積的な溶解百分率を計算した。

以下の特定のモデルでは、特に指摘のない限り、得られるパラメータは、以下の式に従って計算される。
ペレット薬物搭載率（％）＝（Ｗ_{ペレットの合計重量}−Ｗ_{ブランクペレットコア重量}）／Ｗ_{ブランク薬剤の量}ｘ１００％
徐放性被覆（％）の重量増加＝（Ｗ_{徐放性被覆後のペレットの合計重量}−Ｗ_{徐放性被覆前のペレットの合計重量}）／Ｗ_{徐放性被覆後のペレットの合計重量}ｘ１００％
ペレットの固着率＝（Ｗ_{被覆後のペレットの合計重量}−Ｗ_{固着のないペレットの合計重量}）／Ｗ_{被覆後のペレットの合計重量}ｘ１００％

実施例１：トピラマートのペレットの調製
処方
トピラマート ４００ｇ
ブランクペレットコア ６００ｇ
エチルセルロース ６０ｇ
ポビドン（ＰＶＰ Ｋ ３０） ２０．２５ｇ

調製方法
主薬としてのトピラマートを、好適な溶媒（例えば、７５％エタノール水溶液）に溶解又は懸濁し、３０％（ｗ／ｖ）の固体含量を有する薬物搭載被覆溶液を形成し、これをスプレーし、そしてブランクペレットコア（例えば、７１０〜８５０μｍの範囲の粒子径を有するスクロースペレットコア）が流動化状態において存在する場合、ブランクペレットコアの表面上にラミネートしてトピラマートの薬物搭載ペレットを形成する。その後、エチルセルロース及びポビドン（ＰＶＰ Ｋ ３０）を好適な量のエタノールに溶解し、あるいは水（例えば、９５％エタノール水溶液）に懸濁し、１０％（ｗ／ｖ）の固体含量を含む徐放性被覆溶液としての溶液を形成し、トピラマートのペレットを徐放性被覆に供し、トピラマートの徐放性ペレットを得た。

実施例２：トピラマートの徐放性ペレットの放出速度の測定
本発明のトピラマートの徐放性ペレットが、所望の徐放性効果を有しているか確認するために、実施例１の調製及び方法を繰り返すとこにより、トピラマートの徐放性ペレットの３つのバッチを調製し、そしてこれらの放出速度を測定した。（主薬として約９２ｍｇのトピラマートを含む）トピラマートの徐放性ペレットの量を採取し、そして２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の放出速度測定（付属書類Ｘ Ｄ）の第一の方法（徐放性調製物又は放出制御調製についての）に従って測定し、２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の溶解速度測定（付属書類Ｘ Ｃ）の第二の方法（スラリー法）に記載の装置を用いて、３７℃及び１００ｒｐｍの回転速度において、放出媒体として水（５００ ｍｌ）を用いることにより測定を行なった。サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を特定の時点において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の付属書類Ｖ Ｄ）を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、カラム温度は３５℃であり、移動相は５０％メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は１．５ｍｌ／分であった。２００μｌの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し；トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。結果を図１に示し、これは、本発明の医薬組成物中のトピラマートの徐放性ペレットが、著しいインビトロ徐放性効果を有することを示す。

実施例３：トピラマートの徐放性ペレットのインビボ薬物動態に関する試験
試験サンプル：実施例１において調製されるトピラマート薬物搭載ペレットコア（速放性ペレット）を対照調製物として用い、実施例１において調製されるトピラマートの徐放性ペレットを試験調製物として用いた。各投与用量は、主薬としてトピラマートにおいて表される２３ｍｇであった。

試験対象：６匹のビーグル、雄性と雌性が半々、ビーグルの体重は、８．９７±１．０５ｋｇであった。

投与計画：６匹のビーグルを二重サイクルランダム交差試験設計に供し、主薬として２３ｍｇのトピラマートを含む試験調製物及び主薬として２３ｍｇのトピラマートを含む対照調製物の同等の投与量で、それぞれ経口で一度に投与し、１５日の間隔を有するウォッシュアウト洗浄期間を２つのサイクルの間に設定した。投与後０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、１６、２４、３６、４８時間において、血液サンプル（２ｍＬ）をビーグルの下肢静脈からそれぞれ採取し、ヘパリン・ナトリウムで処理したガラスチューブに陰圧下で入れ、４０００ｒ／分で１０分間遠心分離し、血漿を分離し、血漿を１ｍＬ ＥＰチューブに移し、試験番号、ビーグルのランダム数、及び血液採取時間で標識し、処理及び分析の間、血液サンプルを−２０℃で保存した。

血漿サンプル処置：投与後のビーグルの血漿を１００μＬ採取し、１．５ｍｌ遠心チューブにいれ、２０μｌの水を添加し、２０μｌの内部標準溶液（５００ｎｇ／ｍｌのニメスリド溶液）を添加し、沈殿剤として０．５ｍｌのメタノールを添加し、３分間渦流に供し、１０分間遠心分離し（９５００ｒｐｍ）、懸濁剤（２０μｌ）でそれぞれ吸い上げ、そして以下のクロマトグラフィー条件下でＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、そしてクロマトグラムを記録した。

クロマトグラフィー条件：分析カラムは、Zorbax Ｃ８、５μｍ粒子径、１５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、米国のAgilent社であり；プレカラムは、Ｃ１８保護カラム、４×３．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、米国のPhenomenex社であり；カラム温度は２５℃であり；移動相はメタノール−０．５ｍＭ酢酸アンモニウム（７５：２５、ｖ／ｖ）であり；流速は０．５ｍＬ／分であり；内部標準はニメスリド（５００ｎｇ／ｍＬ）であった。

質量分析条件：ＡＰＩ ３０００型タンデム四重極質量分析計。イオン源は、大気圧化学イオン源（Turbo Ionspray source）であり；検出は陰イオン方式において行い；吐出電圧は−４２００Ｖであり；ソース温度は４５０℃であり；ネブライザーガス（ＮＥＢ）は８であり；カーテンガス（ＣＵＲ）は１１であり；衝突ガス（ＣＡＤ）は５であり；走査方式は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）であり；定量分析のためのイオン反応は、それぞれ、ｍ／ｚ ３３８→ｍ／ｚ ７８（トピラマート、ＣＥ−５５Ｖ）、ｍ／ｚ ３０７→ｍ／ｚ ２２９（内部標準ニメスリド、ＣＥ−２０Ｖ）であり；走査時間は１５０ｍ秒であった。

薬物動態データ処理：血液濃度データをＤＡＳ ２．０分析ソフトウェアで分析した。

測定の結果：ビーグルに対照調製物（実施例１のトピラマート薬物搭載ペレットコア）及び試験調製物（実施例１のトピラマートの徐放性ペレット）の等しい用量（２３ｍｇ）を経口で投与後の、様々な時点における平均血液濃度（μｇ／ｍｌ）を図２に示し、主要な薬物動態パラメータを表１に示す。

図２及び表１の結果は、本発明により提供されるようなトピラマートの徐放性組成物（２３ｍｇのトピラマートを含む実施例１のトピラマートの徐放性ペレット）を経口で投与されたビーグルは、速放性トピラマート薬物搭載ペレットコア（対照調製物、２３ｍｇのトピラマートを含む実施例１のトピラマートのペレットコア）と比較して、著しく延長されたＴｍａｘ、著しく減少したＣｍａｘを示し、そしてより重要なことに、試験調製物の相対的な生物学的利用能は、対照調製物のものの９２．８７％であった。これは、本発明により提供されるトピラマート徐放性組成物が、対照調製物と生物学的に同等であり、徐放性調製物の顕著な特徴を示し、即ちピーク濃度は著しく減少し、そして作用時間は著しく延長したことを示す。

実施例４：シネフリンの速放性ペレットの調製
処方
シネフリン塩酸塩 １００ｇ
ブランクペレットコア ５００ｇ

調製方法
主薬としてのシネフリン塩酸塩を、好適な溶媒（例えば、水）中に溶解又は懸濁し、６０％（ｗ／ｖ）の固体含量を有する薬物搭載被覆溶液を形成し、ブランクペレットコア（例えば、７１０〜８５０μｍの範囲の粒子径を有するスクロースペレットコア）が流動化状態において存在する場合、これをスプレーし、そしてブランクペレットコアの表面上にラミネートしてシネフリン塩酸塩の速放性ペレットを形成した。

実施例５：シネフリン塩酸塩の速放性ペレットの溶解速度の測定
本発明のシネフリン塩酸塩の速放性ペレットが、所望のインビトロ速放性効果を有しているか確認するために、実施例４の処方及び方法を繰り返すとこにより、シネフリン塩酸塩の速放性ペレットの３つのバッチを調製し、そしてこれらの溶解速度を測定した。（主薬として薬２０ｍｇのシネフリン塩酸塩を含む）シネフリン塩酸塩の速放性ペレットの量を採取し、そして３７℃及び１００ｒｐｍの回転速度において、放出媒体として水（５００ｍｌ）を用い、２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の溶解速度測定（付属書類Ｘ Ｃ、スラリー法）の第二の方法に従って測定した。サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を特定の時点において採取及び濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。ＵＶ−可視分光光度計（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部付属書類ＩＶ Ａ）を用い、２２５ｎｍの波長における吸光度を測定した。シネフリン塩酸塩を、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、正確に計量し、水を添加し、溶解し、定量的に希釈し、１ｍｌあたり０．０４ｍｇを含む溶液を形成し、同じ方法により測定し、そして様々な時点において主薬としてシネフリンの累積的な溶解百分率を計算した。測定結果を図３に示し、そして本発明の医薬組成物中のシネフリン塩酸塩の速放性ペレットは、迅速なインビトロ溶解速度を有し、５分以内に主薬の９０％以上が溶解し、これは、所望のインビトロ速放性効果を示した。

実施例６：シネフリン−トピラマートなる化合物の徐放性カプセルの調製
実施例１において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例４において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが２３ｍｇのトピラマート及び５ｍｇのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。

実施例７：シネフリン−トピラマートなる化合物の徐放性カプセルの調製
実施例１において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例４において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが４６ｍｇのトピラマート及び１０ｍｇのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。

実施例８：シネフリン−トピラマートなる化合物の徐放性カプセルの調製
実施例１において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例４において調製されたシネフリンの速放性ペレットは採取され、含量で計算される特定の重量比において均一に混合され、そして各カプセルが９２ｍｇのトピラマート及び２０ｍｇのシネフリン塩酸塩を含むようにカプセル中に充填される。

実施例９
ボディマス指数（ＢＭＩ）≧３０ｋｇ／ｍ²を有する１２人の志願者（男性女性半々、２２歳〜５５歳）をランダム化、二重盲検、並行群に供し、３つの調製物：シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセル、トピラマートの徐放性ペレットのカプセル、及びシネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル（シネフリン塩酸塩の速放性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットの併用）の体重減少効果を比較した。シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセルは５ｍｇのシネフリン塩酸塩を含み；トピラマートの徐放性ペレットのカプセルは２３ｍｇのトピラマートを含み；トピラマートシネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセルは５ｍｇの速放性シネフリン塩酸塩及び２３ｍｇの徐放性トピラマートを含んだ。シネフリン塩酸塩の速放性ペレット及びトピラマートの徐放性ペレットを、例１及び実施例４の調製方法及び処方に従ってそれぞれ調製し、含量で計算される用量の実験的要求に従ってカプセルに充填した。

投与後の観察時間は、２４週間（１日に１回、時間あたり１カプセル）であった。１２週間後、カプセルの投与数を、体重の変化に従って増加させることができた（１日１回、時間当たり２〜４カプセル）。観察の間、すべての対照が５００ｋｃａｌ／日の個別の食事をし、即ち、基本的な特定された食事のような「フードガイドピラミッド」の様々な種類の食品を食すること、多くの果物及び野菜を食し、そして８杯の水を飲むことにより、食品摂取の減少を強化した。対象は運動を強化すること、そして運動の量を増加させることが要求された。

実験の終了後、対象の体重の百分率変化を検証した。結果は、シネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセルの群の体重減少の平均（ＳＥ）予測が、５．４５％（０．８１％）、シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセルの群のそれが２．０１％（０．３８％）、そしてトピラマートの徐放性ペレットのカプセルの群のそれが１．３５％（０．６５％）であったことを示した。本発明により提供される医薬組成物（シネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル）は、まさしく体重減少効果を有し、そしてその体重減少効果は速放性シネフリン単独又は徐放性トピラマート単独のものよりも優れていた。安全性に関して、本発明により提供される医薬組成物（シネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル）は、顕著な有害な反応を示さない一方で、シネフリン塩酸塩の速放性ペレットのカプセルの群、及びトピラマートの徐放性ペレットのカプセルの群は、しばしば有害な反応、例えばめまい、認知障害、及び眠気もたらした。

実施例１０
肥満（体重１１５ｋｇ、ＢＭＩ３５ｋｇ／ｍ²）に罹患した３８歳の女性患者は、本発明により提供される医薬組成物（５ｍｇの速放性シネフリン及び２３ｍｇのトピラマートを含む、シネフリン塩酸塩−トピラマートなる化合物の徐放性ペレットのカプセル）の１カプセルを１日１回投与され、そして前記用量は、１ヶ月後２倍に、即ち、各時間２カプセルに増加した。処置の３ヶ月後、彼女の体重は５．５ｋｇ減少し、そして少量の食事を食べた後に「満腹」の感覚を有し、より活発になり、身体の他の副作用を引き起さなかった。該患者は、併用薬物治療の１２ヶ月後、何らの副作用なく、１５ｋｇ体重が減少した。

実施例１１：結合剤を含む及び含まない薬物含有溶液間の薬物搭載及び被覆における比較

調製方法：
トピラマート原材料の４つの部分、各部分２３０ｇを計量し、好適な量の５０％エタノールをそれぞれ添加し、そして溶解のために撹拌及び４０℃〜５０℃で加熱し；その後、ＨＰＭＣ（Ｅ５）、ＰＶＰ Ｋ３０及びＨＰＣ、各６．９ｇを計量し、第一の部分、第二の部分、第三の部分に順番に添加する一方で、第四の部分は結合剤を含まなかった；これらを溶解のために撹拌及び４０℃〜５０℃で加熱し、その後１１５０ｍｌに達するまで５０％エタノールを添加し、様々な結合剤を含む薬物含有被覆溶液を得た。

５００ｇのスクロースペレットコア（７１０〜８５０μｍ）を流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を４０±２℃において維持するために）吸気温度を５５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は５〜１５ｇ／分（任意の時間における流動状態に従って制御される）であった。スクロースペレットコアが流動状態である場合、薬物含有被覆溶液をスクロースペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、薬物搭載の終了後に該材料を連続的に４５℃で５分間流動化し、様々な結合剤を含む薬物搭載ペレットを得て、これを計量し、そして結果を表２に示した。

実験結果は、トピラマートが結合剤なしでブランクペレットコアに搭載された場合、薬物搭載時間は短縮され、ペレットの接着の程度は減少し、トピラマートと結合剤間の直接的な接触が回避されるので、それ故トピラマートの安定性が著しく向上したことを示す。

実施例１２：様々な溶媒を含む薬物含有被覆溶液を用いた薬物搭載及び被覆の結果
トピラマート原材料の４つの部分、各部分２３０ｇを計量し、好適な量の５０％エタノール、７０％エタノール、９５％エタノール、及び無水エタノールをそれぞれ添加し、そして溶解のために撹拌及び４０℃〜５０℃で加熱し；その後、１１５０ｍｌに達するまで対応する溶媒を補充し、溶解剤として様々な溶媒を含む薬物含有被覆溶液を得た。

５００ｇのスクロースペレットコア（７１０〜８５０μｍ）を流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を４０±２℃において維持するために）吸気温度を５５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は５〜１５ｇ／分（任意の時間における流動状態に従って制御される）であった。スクロースペレットコアが流動状態である場合、溶解剤として様々な溶媒を含む薬物含有被覆溶液をスクロースペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、薬物搭載の終了後に該材料を連続的に４５℃で５分間流動化し、溶解剤として様々な溶媒を含む薬物搭載ペレットを得て、これを計量し、そして結果を表３に示す。結果は、薬物搭載及び被覆のための溶媒中水の量が、薬物搭載及び被覆を容易にしたことを示した。水が存在しない場合、薬物搭載率は低下し、薬物喪失は増加し、一方でペレットの接着の程度は減少し、被覆時間は短縮され得る。薬物搭載及び被覆のための溶媒が５０％〜９５％の範囲で水を含む場合、ペレットの接着の程度及び被覆時間は、著しく異ならないことを示す一方で、薬物搭載率は９０％超であり、そのため一般的に適切であった。

実施例１３：様々な粒子径を有するブランクペレットコアを含むトピラマートの徐放性ペレットの放出速度の比較

調製方法：
（１）２３０ｇのトピラマートを計量し、好適な量の５０％エタノールを添加し、そして溶解のために撹拌及び４０℃〜５０℃で加熱し、１１５０ｍｌに達するまで５０％エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液を得た。

３００μｍ〜４００μｍ、５００μｍ〜６１０μｍ、７１０μｍ〜８５０μｍのスクロースペレットコアをそれぞれ計量し（各５００ｇ）、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を４０±２℃において維持するために）吸気温度を５５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は５〜１５ｇ／分（任意の時間における流動状態に従って制御される）であった。スクロースペレットコアが流動状態である場合、薬物含有被覆溶液をスクロースペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、薬物搭載の終了後に該材料を連続的に４５℃で５分間流動化し、トピラマートの薬物搭載ペレットを得た。

（２）エチルセルロース（ＥＣ）の処方量は計量され、溶解のために好適な量の９５％エタノールが添加され、その後処方量のＰＶＰ Ｋ３０が添加され、溶解し、徐放性被覆溶液を得た。

（３）上述の様々な粒子径を有するトピラマートの薬物搭載ペレットをそれぞれ計量し（各５００ｇ）、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜１２ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、３つの処方の徐放性被覆溶液を様々な粒子径を有する薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてそれぞれスプレーし、様々な粒子径を有するトピラマートの徐放性ペレット得て、ここで徐放性被覆の重量増加は、それぞれ１０．９％、８．８％及び６．７％であった。計算によれば、ペレットの接着の程度は、それぞれ２．２％、２．１％、１．８％であった。

調製されたトピラマート徐放性ペレットの薬物放出速度の測定結果を表４に示す。結果は、ブランクペレットコアの粒子径が、トピラマートの徐放性ペレットの薬物放出速度に著しい影響を与えないことを示した。

実施例１４：様々な種類の徐放性材料で被覆されたトピラマートの徐放性ペレットの調製

調製方法：処方量のＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの水性分散液をそれぞれ計量し、１倍の量において水を添加し、均一に撹拌し；処方量のタルク粉末を残りの水に添加し、高い剪断力を有するホモジナイザーで３分間均一化し、得られた懸濁液を上記の分散液にゆっくりと注ぎ、均一に撹拌し、８０メッシュのふるいを通し、徐放性被覆溶液を得た。

実施例１１の処方４に従って調製された５００ｇの薬物搭載ペレットを流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を２３〜２５℃において維持するために）吸気温度を２５〜３０℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜５ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、上記の３つの徐放性被覆溶液を様々な粒子径を有する薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてそれぞれスプレーし、徐放性被覆材料としてそれぞれＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄを含む３種類の徐放性ペレットを得、そして徐放性被覆の重量増加は、それぞれ９．７％、１１．９％、及び１３．９％であった。得られたトピラマートの徐放性ペレットを４０℃で２４時間、高温オーブン中で、時効処理及び加熱処理に供した。計算によれば、ペレットの接着の程度は、それぞれ２．８％、２．７％、３．０％であった。

薬物放出速度の測定結果を表５に示す。結果は、著しい徐放特性を有するトピラマートの徐放性ペレットを様々な種類のＥｕｄｒａｇｉｔ被覆材料を用いて調製することができることを示した。

実施例１５：トピラマートの徐放性ペレットの調製

調製方法：
上記の処方の量比率に従って、エチルセルロースを好適な量の９５％エタノールに溶解し、その後量比率のＰＶＰ Ｋ３０をそれぞれ添加し、溶解し、徐放性被覆溶液を得た。

実施例１１の結合剤を含まない薬物含有被覆溶液で調製される５００ｇの薬物搭載ペレットを流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜１２ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、様々な比率のエチルセルロース及びＰＶＰ Ｋ３０（徐放性被覆処方１１〜１３）を有する徐放性被覆溶液を薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてそれぞれスプレーし、徐放性被覆の重量増加は、それぞれ６．５６％、６．６５％及び６．７９％である、エチルセルロース及びＰＶＰ Ｋ３０の様々な比率を有するトピラマートの徐放性ペレットを得た。計算によれば、ペレットの接着の程度は、それぞれ２．３％、２．４％及び２．１％であった。薬物放出速度の測定結果を表６に示す。結果は、徐放性被覆処方におけるＰＶＰ Ｋ３０の量が、トピラマートの徐放性ペレットの薬物放出速度に著しい影響を与えることを示し、即ち量が多いほど、調製物の薬物放出速度は早くなった。従って、トピラマートの徐放性ペレットの徐放特性は、徐放性被覆処方において、ＰＶＰ Ｋ３０の量で制御され得る。

実施例１６：プロセス再現性の実験
（１）結合剤を含まないトピラマートの薬物搭載ペレットコアの調製
２７６ｇのトピラマート原材料を計量し、好適な量の７０％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃において加熱下で撹拌し、溶解し、１３８０ｍｌに達するまで７０％エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液を得た。

６００ｇの７１０μｍ〜８５０μｍのスクロースペレットコアを計量し、そして流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を４０±２℃において維持するために）吸気温度を５５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は５〜１５ｇ／分（任意の時間における流動状態に従って制御される）であった。スクロースペレットコアが流動状態である場合、薬物含有被覆溶液をブランクスクロースペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーした。薬物搭載の終了後に該材料を連続的に４５℃で５分間流動化し、結合剤を含まないトピラマートの薬物搭載ペレットを得、これを計量し、ペレットの合計重量Ｗを薬物搭載後に記録し、そして薬物搭載率及びペレットの生成収量を計算し、表７に示す。

（２）トピラマートの徐放性被覆ペレットの調製
４８ｇのエチルセルロースを計量し、好適な量の９５％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、その後約１６．２ｇのＰＶＰ Ｋ３０を添加し、４０℃〜５０℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、均一に撹拌し、１１５２ｍｌに達するまで９５％エタノールを添加し、徐放性被覆溶液を得た。

上記のように調製された８００ｇの薬物搭載ペレットを流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜１２ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、徐放性被覆溶液を薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、３バッチのトピラマートの徐放性ペレットを得、徐放性被覆のこれらの重量増加は、それぞれ６．８７％、６．９８％、及び７．０８％であった。計算によれば、ペレットの接着の程度は、それぞれ２．１％、２．０％、２．１％であった。結果を表８に示す。

結果は、サンプルの３バッチが高い生産収率、均一な薬物放出速度、及び優れたプロセス再現性を有していることを示した。

実施例１７：トピラマートの徐放性ペレットの放出速度に関する様々な溶解媒体の効果
酸性、塩基性溶媒が本発明の徐放性ペレットの放出速度に影響を与えるか否か確認するために、人工酸性胃液として０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌ（ｐＨ１．２）を調製し、人工腸液として０．２ｍｌ／Ｌリン酸バッファ（ｐＨ６．８）を調製し、そしてこれらの媒体及び水（５００ｍｌ）を放出媒体として用い、回転速度を１００ｒｐｍ、３７℃とした。サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間において採取し、濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の付属書類Ｖ Ｄ）を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、移動相は５０％メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は１．５ｍｌ／分であった。２００μｌの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し；トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。上記の媒体中の実施例１６（２）のバッチ１のサンプルの放出プロファイルを引き出し、結果を図４に示す。結果は、人工胃液、水、及び人工腸液中のトピラマートの徐放性ペレットの薬物放出プロファイルは実質的に一貫していることを示し（トピラマートは、ｐＨ１．２の人工胃液において安定的でなく、分解反応を有するので、本実験における人工胃液中の放出速度は主薬であるトピラマート及び分解産物の合計に由来する）、これは、活性成分としてトピラマートの安定的な薬理効果が確実になるように、製品が、胃腸管の様々な部位において一貫して薬物を放出することができることを示唆する。

実施例１８：トピラマートの徐放性ペレットの放出速度に関する様々な回転速度の効果
胃腸の運動性が本発明の徐放性ペレットの放出速度に影響を与えるか否か確認するために、回転速度をそれぞれ５０ｒｐｍ、７５ｒｐｍ及び１００ｒｐｍに設定し、３７℃の水（５００ｍｌ）を放出溶媒として用いた。サンプル（５ｍｌ、合間に等量の媒体で懸濁される）を１、２、４、８、１２、１６、２０、２４時間において採取し、濾過し、続いて濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の付属書類Ｖ Ｄ）を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、移動相は５０％メタノールであり、示差屈折率検出器を用い、流速は１．５ｍｌ／分であった。２００μｌの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、主薬としてトピラマートのピーク面積を記録し；トピラマートを、対照サンプルとしてそれぞれ採取し、同じ方法により測定し、そして様々な時点における薬物の累積的な放出百分率を外部標準的法により計算した。上記の様々な回転速度下の実施例１６（２）のバッチ１のサンプルの放出プロファイルを引き出し、結果を図５に示す。結果は、トピラマートの徐放性ペレットの薬物放出プロファイルは、５０〜１００ｒｐｍの範囲の回転速度下で実質的に一貫していることを示し、これは、活性成分としてトピラマートの安定的な薬理効果が確実になるように、製品が、胃腸の運動性の様々な状況下で一貫して薬物を放出することができることを示唆する。

実施例１９：薬物放出一貫性に関する試験
実施例１４の方法に従って、処方８〜１０を３回繰り返し、そしてこれらの薬物放出一貫性を検討した。結果を表９に示す。結果は、本発明により提供されるトピラマートの徐放性処方が優れた薬物放出一貫性を有していることを示した。

実施例２０
処方:

調製方法：
（１）上述の処方量において薬物層の成分を計量し、好適な量の５０％エタノールを添加し、４０℃〜５０℃で加熱しながら撹拌し、溶解（処方１４及び１５）又は懸濁（処方１６）し、１１５０ｍｌに達するまで５０％エタノールを添加し、薬物含有被覆溶液（処方１４、１５）又は懸濁液（処方１６）を得た。

５００ｇの６１０μｍ〜７５０μｍのスクロースペレットコアを計量し、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を４０±２℃において維持するために）吸気温度を５５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は５〜１５ｇ／分（任意の時間における流動状態に従って制御される）であった。スクロースペレットコアが流動状態である場合、薬物含有被覆溶液又は懸濁液をブランクペレットコアの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーした。薬物搭載の終了後に該材料を連続的に４５℃で５分間流動化し、トピラマートの薬物搭載ペレットを得た。

（２）処方量においてエチルセルロース（ＥＣ）を計量し、９５％エタノールを添加し、そして４０℃〜５０℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、その後処方量のＰＶＰ Ｋ３０を添加し、４０℃〜５０℃で加熱しながら撹拌し、溶解し、均一に撹拌し、処方量のアエロジルを添加し、処方量まで９５％エタノールを添加し、撹拌し、徐放性被覆溶液を得た。

５００ｇの上述のトピラマートの薬物搭載ペレットコアをそれぞれ計量し、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜１２ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、３つの処方の徐放性被覆溶液を様々な対応する粒子径を有する薬物搭載ペレットの表面に撹拌下でボトムスプレーの方法においてスプレーし、様々な粒子径を有するトピラマートの徐放性ペレットを得、被覆の重量増加は６％であった。計算によれば、ペレットの接着の程度は、それぞれ１．９、２．０、１．７％であった。放出速度の測定結果を表１０に示す。結果は、調製物の徐放特性が、薬物層及び徐放性層に他のアジュバンド、例えば界面活性剤、可溶化剤、固着防止剤の量で添加される場合に影響を受けないことを示す。

実施例２１：トピラマートの徐放性ペレットの調製
薬物層が結合剤としてＨＰＭＣを含む、実施例１１において処方１に従って調製された５００ｇのトピラマートの薬物搭載ペレットコアを計量し、流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れた。７２０ｍｌの９５％エタノールを用い、それぞれ３０ｇ及び１０ｇの量においてエチルセルロース及びＰＶＰ Ｋ３０を含む徐放性被覆溶液を調製した。（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は３〜１２ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、徐放性被覆溶液を薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、結合剤としてＨＰＭＣを含む薬物層を有するトピラマートの薬物搭載ペレットを得、被覆の重量増加は、６．８６であった。

調製方法：
処方量において、主薬としてトピラマート及び充填剤として微結晶セルロースをふるいに通し、そして均一に混合し；７０％エタノールを用いてメチルセルロース（ＭｅｔｈｏｃｅｌＴＭＡ１５ＬＶ）を溶解し、好適な濃度を有する結合剤として溶液を得て、そしてその後軟材料を形成し；該軟材料を特定のメッシュのふるい及び押出し速度を用いて押出し装置中に置き、ロッド様顆粒を押し出し；押し出された顆粒を球形化装置に置き、３〜５分間特定の球形化速度下で球形化し、得られたペレットを４０℃のオーブンで２時間乾燥させ、トピラマートの薬物搭載ペレットコアを得た。

エチルセルロース及びポビドン（ポビドン Ｋ３０）の処方量を計量し、８２０ｍｌの９５％エタノールを添加し、撹拌及び溶解し、徐放性被覆溶液を形成した。上記の調製されたトピラマートの薬物搭載ペレットコアを流動化床ボトムスプレー被覆パンに入れ、（パンの内部温度を３０〜３５℃において維持するために）吸気温度を４０〜４５℃に設定し；吸気圧は０．３５ｂａｒであり；噴霧圧は１．５ｂａｒであり；溶液スプレー速度は１〜３ｇ／分であった。薬物搭載ペレットが流動状態である場合、徐放性被覆溶液を薬物搭載ペレットの表面にボトムスプレーの方法においてスプレーし、トピラマートの徐放性ペレットを得、被覆の重量増加は、６．８６％であった。

実施例２３：トピラマートペレットの安定性の研究
実施例２１及び実施例２２において調製されたトピラマートの徐放性ペレット及び実施例１６において調製されたトピラマートの徐放性ペレットの第一のバッチを、飽和ＮａＣｌ溶液とともに密閉した乾燥器中にそれぞれ裸で置き、その後乾燥器を高温の６０℃のオーブン中に置き、高温及び高湿度（６０℃、ＲＨ７５％）の加速条件をその期間設定し、そしてサンプルを０日目、５日目及び１０日目に採取した。

ペレットサンプルの内容を注ぎ出し、１０ｍＬの容量フラスコに入れ、超音波下で好適な量のメタノールで溶解し、その後主薬の濃度が約５ｍｇ／ｍｌとなるように、スケールに達するまで５倍量の水で希釈し、０．４５μｍ有機マイクロ濾過膜を濾過に用い、第一の濾液を廃棄し、続く濾液を試験溶液として用いた。高速液体クロマトグラフィー（２０１０年版中国薬局方の第ＩＩ部の付属書類Ｖ Ｄ）を用い、オクチルシラン−結合シリカゲルを充填剤として用い、カラム温度は３５℃であり、移動相は４０％メタノールであり、示差屈折率検出器が用いられ、流速は１．５ｍｌ／分であった。２００μｌの試験溶液を採取し、液体クロマトグラフィーに注入し、メインピーク保持時間の期間を３回まで記録し、試験溶液が不純物のピークを有する場合、不純物の合計含量を、ピーク面積標準化方法により計算し、結果を表１１に示す。本発明に開示されるトピラマートの徐放性組成物（トピラマート薬物層が結合剤を含まない被覆型の薬物搭載ペレットコア、実施例１６のサンプル）は、全てのトピラマート薬物層が結合剤を含む、マトリックス型の薬物搭載ペレットコア（実施例２２のサンプル）及び被覆型薬物搭載ペレットコア（実施例２１のサンプル）よりも優れた安定性を有した。

Claims (32)

1. シネフリン又はその塩及びトピラマートを含み、任意で医薬的に許容されるアジュバントをさらに含む組み合わせ製品であって、前記シネフリン又はその塩は速放性ペレットであり、前記トピラマートは徐放性ペレットであり、
   前記トピラマートの徐放性ペレットは、以下の３つの部分：
   ａ）ブランクペレットコア；
   ｂ）活性薬剤層、ここで活性薬剤層は、結合剤を含まない；及び
   ｃ）徐放性被覆層
   からなり、ここで、前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置し、前記徐放性被覆層は前記活性薬剤層の外部表面を覆う、組み合わせ製品。
2. 前記シネフリンの塩がシネフリン塩酸塩である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
3. 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ ３０Ｄ及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄから選択される徐放性被覆材料を含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
4. 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄから選択される徐放性被覆材料を含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
5. 前記徐放性被覆層はエチルセルロースを含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
6. 前記徐放性被覆層は、
   グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエチル、フタル酸及びセバシン酸ジブチル（dibutyl sebate）から選択される可塑剤、
   ポリエチレングリコール、ポビドン、スクロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される細孔形成剤、
   タルク粉末、ステアリン酸マグネシウム及びアエロジルから選択される固着防止剤、
   黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、コクシネリン、レモンイエロー、サンセットイエロー及びインディゴブルーから選択される着色剤、
   二酸化チタンである光遮蔽剤、
   ミントエッセンス、レモンエッセンス、オレンジエッセンス、ユーカリプトール及びカリオフィレンアルコールから選択される香味剤、並びに、
   アスパルテーム、バニリン、ソルビトール、マンニトール及び人工エッセンスから選択される甘味剤
   をさらに含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
7. 前記可塑剤がグリセロールトリアセテートである、請求項６に記載の組み合わせ製品。
8. 前記細孔形成剤がＰＶＰ Ｋ３０である、請求項６に記載の組み合わせ製品。
9. 前記固着防止剤がタルク粉末である、請求項６に記載の組み合わせ製品。
10. 前記徐放性被覆層は、エチルセルロース及びポビドンＫ３０を含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
11. エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２０〜１：０．４５であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、５％〜１５％である、請求項１０に記載の組み合わせ製品。
12. エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．２５〜１：０．４０であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、５％〜８％である、請求項１１に記載の組み合わせ製品。
13. エチルセルロース対ＰＶＰ Ｋ３０の使用量の比は、１：０．３〜１：０．３５であり、前記徐放性被覆層の重量増加範囲は、６％〜８％である、請求項１２に記載の組み合わせ製品。
14. 前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、
    活性薬剤であるシネフリン又はその塩、
    微結晶セルロース、ラクトース及びスクロースから選択される充填剤、並びに、
    でんぷんスラリー、シロップ、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、高度に置換されたヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ−ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、アラビアガム及びアルギン酸ナトリウムから選択される結合剤
    を含む、請求項１に記載の組み合わせ製品。
15. 前記結合剤がＰＶＰ Ｋ３０である、請求項１４に記載の組み合わせ製品。
16. 前記シネフリン又はその塩の速放性ペレットは、以下の２つの部分：
    ａ）ブランクペレットコア、及び
    ｂ）活性薬剤層
    からなり、ここで前記活性薬剤層は、ブランクペレットコアの表面に位置し、
    前記ブランクペレットコアは、１５０μｍ〜１５００μｍの粒子径を有する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
17. 前記ブランクペレットコアは、３００μｍ〜１０００μｍの粒子径を有する、請求項１６に記載の組み合わせ製品。
18. 前記ブランクペレットコアは、４００μｍ〜８５０μｍの粒子径を有する、請求項１６に記載の組み合わせ製品。
19. 前記ブランクペレットコアは、６１０μｍ〜７５０μｍの粒子径を有する、請求項１６に記載の組み合わせ製品。
20. 肥満若しくは肥満に関連する他の疾患を治療するための、請求項１に記載の組み合わせ製品。
21. 体重減少のための、又は肥満若しくは肥満に関連する他の疾患治療のための請求項１に記載の組み合わせ製品の製造における、シネフリン若しくはその塩及びトピラマートの使用。
22. 肥満若しくは肥満に関連する他の疾患の治療を必要とする個人に、シネフリン又はその塩及びトピラマートが同時に又は別々に投与され；あるいはシネフリン又はその塩が最初に投与され、その後時間間隔後にトピラマートが投与され；あるいはトピラマートが最初に投与され、その後時間間隔後にシネフリン又はその塩が投与され；ここで、前記時間間隔は、０〜２４時間である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
23. 前記時間間隔が０〜１８時間である、請求項２２に記載の組み合わせ製品。
24. 前記時間間隔が０〜１２時間である、請求項２２に記載の組み合わせ製品。
25. 前記時間間隔が０〜６時間である、請求項２２に記載の組み合わせ製品。
26. 前記時間間隔が０．１〜３時間である、請求項２２に記載の組み合わせ製品。
27. シネフリン又はその塩が、２ｍｇ〜２５ｍｇの一日用量を有する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
28. シネフリン又はその塩が、５ｍｇ〜２０ｍｇの一日用量を有する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
29. シネフリン又はその塩が、２０ｍｇ〜１００ｍｇの一日用量を有する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
30. シネフリン又はその塩が、２３ｍｇ〜９２ｍｇの一日用量を有する、請求項１に記載の組み合わせ製品。
31. 前記製品が、カプセル、錠剤、又は顆粒の投与形態である、請求項１に記載の組み合わせ製品。
32. シネフリン又はその塩の１日用量が、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇであり、トピラマートの１日用量が、２３ｍｇ、４６ｍｇ又は９２ｍｇである、請求項１に記載の組み合わせ製品。