CN105769794B

CN105769794B - 一种盐酸美金刚缓释微丸片剂及其制备方法

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Publication number: CN105769794B
Application number: CN201610204592.8A
Authority: CN
Inventors: 赵会英; 武建宇; 涂贵平; 李媛
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2016-04-03
Filing date: 2016-04-03
Publication date: 2019-06-21
Anticipated expiration: 2036-04-03
Also published as: CN105769794A

Abstract

本发明提供了一种盐酸美金刚缓释微丸片剂及其制备方法。盐酸美金刚缓释微丸片剂是由一种自保护型多层微丸直接压制而成，不需另外加入填充剂、崩解剂等片剂辅料。自保护型多层微丸是由丸芯、药物层、缓释层、保护层和可压性复合辅料层组成，能够耐受一定程度的压片力的挤压，有利于保持微丸缓释衣膜的完整性和良好的药物缓释性能。自保护型多层微丸还具有良好的可压性、崩解性和润滑性，可直接压制成片剂，所制备的盐酸美金刚缓释微丸片剂具有良好的药物含量均匀度。

Description

一种盐酸美金刚缓释微丸片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种盐酸美金刚缓释微丸片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚是一种低中亲和力、非竞争性、强电压依赖性的N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂，可以阻断过度开放的受体，有效调控兴奋性递质，减缓神经退化过程，对阿尔茨海默症起到治疗作用,而没有其他N-甲基-D-天门冬氨酸受体通常会有的对中枢神经的副作用，是FDA批准的第一个用于治疗中、重度老年痴呆症的药物，具有很好应用前景。

由于阿尔茨海默症需要长期服药，因此将盐酸美金刚制成缓释制剂可减少服用次数，方便患者应用，提高依从性。2010年6月，美国FDA批准森林公司的美金刚缓释胶囊(Namenda XR 7，14，21，28mg)用于治疗中、重度AD。低剂量用于起始剂量和肾功能严重损害者，维持剂量为28mg。目前国内已批准上市的产品有盐酸美金刚片剂和口服溶液剂。美金刚缓释胶囊在国内还未上市。目前已公开的关于盐酸美金刚的缓释制剂的专利有以下几种：

中国专利CN103417491A公开了盐酸美金刚缓释微丸制剂及其制备方法。专利CN104013592A公开了盐酸美金刚缓释药丸及其制备方法，该药丸由空白丸芯、药物层、隔离层以及缓释层构成。

专利CN102552218A公开了盐酸美金刚缓释胶囊制剂，该制剂由两种微丸构成，一种是由空白丸芯、药物层和缓释层构成的缓释微丸，另一种是有空白丸芯和药物层构成的速释微丸。

专利CN103181914 A公开了盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法，该发明是将含盐酸美金刚的含药小丸进行缓释包衣得到缓释微丸，由此制成缓释胶囊。

专利CN103054826A公开了一种盐酸美金刚缓释微丸口腔崩解片及其制备方法，该专利中的制剂由带有缓释效果的含药微丸与粉末辅料直接压片而得，其中含药微丸粒径不大于710μm，制得片剂可在口腔内快速崩解。

专利CN19686848A公开了美金刚的调释制剂，该发明提供了每日给药一次的药物组合物，是一种骨架型缓释片剂。

以上涉及美金刚缓释制剂的专利，可分为两类，一类是整体骨架型缓释片剂，另一类是多单元(膜控微丸)缓释制剂(包括胶囊和片剂)。与骨架型制剂相比，多单元(膜控微丸)缓释制剂可避免剂量突释现象，具有更好的缓释可控性，有利于改善药物吸收，提高用药安全性。多单元(膜控微丸)缓释制剂大多制成胶囊剂和片剂。与胶囊相比,片剂的高生产率更有利于低成本的规模化生产，另外对于需要调整剂量的药物来说,相较于胶囊的剂量无法分割而需要生产多种规格，片剂因其可分割性使得一种规格产品可满足多规格需求，简化了生产流程。但目前缓释微丸压片还存在两个主要问题，一是在压片时容易引起包衣膜的破裂而失去缓释性能；二是在压片过程中微丸与其它粉末填充剂容易分层而造成药物含量均匀度的不合格。为解决这些问题，发明人尝试了多种方法，发现将缓释微丸包裹上保护层，并把片剂所需要的填充剂、崩解剂、润滑剂等辅料直接包在具有保护层的缓释微丸上，再压制得到的片剂具有合格的含量均匀度，并可达到理想的缓释效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题主要有两个：(1)压片时造成缓释微丸的包衣膜破裂，导致药物释放变快、释放不可控的问题；(2)压片时缓释微丸与其它片剂辅料由于在大小、形态、密度等方面不同，不易混合均匀，容易产生分层现象，导致片剂的药物含量均匀度不合格的问题。

本发明给出的解决方案是，在包有缓释层的缓释微丸基础之上，再包裹上保护层和可压性辅料层，制成具有保护缓释衣膜完整性的自保护型多层微丸，该微丸还具有良好的可压性、崩解性和润滑性，可直接压制成片剂，不需另外加入填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料，由此很好地解决了前面提到的两个技术问题。本发明涉及到的盐酸美金刚缓释微丸片剂具有与只包缓释层的原缓释微丸相似的缓释效果，药物含量均匀度好，并且还可以分割使用，片剂分割后仍然保持原有的缓释性能。

本发明所提供的盐酸美金刚缓释微丸片剂及其制备方法，其特征在于，该片剂是由一种自保护型多层微丸直接压制而成，不需另外加入填充剂、崩解剂等片剂辅料。所述的自保护型多层微丸是由含药微丸、缓释层、保护层和可压性辅料层组成。其中所述的含药微丸含有盐酸美金刚和成丸材料以及粘合剂A，所述的缓释层含有缓释材料，所述的保护层含有润滑剂和粘合剂B，所述的可压性辅料层含有填充剂，还可含有崩解剂、润滑剂和粘合剂C。

所述的含药微丸的直径范围在100-1000μm。所述的含药微丸中的成丸材料含有蔗糖、微晶纤维素中的一种或者两者联合使用。成丸材料的含量占含药微丸重量的40％-85％。含药微丸中的盐酸美金刚的含量占含药微丸重量的3％-40％.含药微丸中还可含有粘合剂A和抗粘剂A，其中的粘合剂A包括但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、羟丙纤维素(HPC)中的一种或几种，粘合剂的含量占含药微丸重量的0.5％-20％；其中的抗粘剂A包括但不限于为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，抗粘剂的含量占含药微丸重量的0-15％。

所述的缓释材料为乙基纤维素、Surelease、Aquacoat、丙烯酸树脂Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D、Eudragit NE30D、Kollicoat SR30D中的一种或几种，缓释材料的含量占缓释层的35％-100％。所述的缓释层中还可含有增塑剂和抗粘剂B，增塑剂包括但不限于柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种，增塑剂的含量占缓释层的0-30％；抗粘剂包括但不限于滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，抗粘剂B的含量占缓释层的0-65％。

所述的保护层含有润滑剂，还含有粘合剂B。其中的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，润滑剂的含量占保护层的50％-95％.其中的粘合剂B包括但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、聚维酮(PVP)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙二醇中的一种或几种，粘合剂B的含量占保护层的5-50％.

所述的可压性辅料层含有填充剂，还含有润滑剂、崩解剂和粘合剂。其中的填充剂包括但不限于微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或联合应用，填充剂的含量占可压性辅料层的65％-100％.粘合剂C包括但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙二醇中的一种或几种，粘合剂C的含量占可压性辅料层的0％-35％.润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸中的一种或几种，润滑剂的含量占可压性辅料层的0-15％.其中的崩解剂为药学可接受的崩解剂，包括但不限于交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(CNS-Na)、低取代羟丙纤维素(L-HPC)中的一种或几种，崩解剂的含量占可压性辅料层的0％-35％.

1.所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)制备含药微丸：将盐酸美金刚混悬于或溶于含粘合剂A的任意比例的乙醇溶液或水中，制成含粘合剂的药物溶液；将丸芯放入流化床包衣机中，使丸芯流化并加热至25℃～50℃，控制雾化压力在0.05-0.25MPa，采用底喷、侧喷或顶喷方式将上述药物溶液包裹在丸芯表面；上药完毕后，关闭雾化压力让微丸继续保持流化状态5-30分钟，制得含药物层的微丸；

(2)包缓释层：将缓释材料、增塑剂和抗粘剂分散在水或有机溶剂溶液中，有机溶剂为乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或几种，搅拌15分钟以上，制成缓释材料包衣液；将(1)中制得的含药微丸放入流化床包衣机中，使其流化并加热至24℃～55℃，控制雾化压力在0.05-0.25MPa，采用底喷、侧喷或顶喷方式将上述包衣液包裹在含药微丸表面；包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态5-30分钟，制得含缓释层的微丸；

(3)包保护层：将保护层中的粘合剂B溶于任意比例的乙醇溶液或水中，加入润滑剂使其均匀分散，搅拌至少15分钟，制得含润滑剂的混悬液；取(2)中得到的含缓释层的微丸置于流化床包衣机中，使其流化并加热至24℃～55℃，控制雾化压力在0.05-0.25MPa，采用底喷、侧喷或顶喷方式将上述含润滑剂的混悬液包裹在含缓释层的微丸表面；包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态5-30分钟，制得含保护层的微丸；

(4)包可压性辅料层：将辅料层中的粘合剂C溶于水中，制成含量为0-10％的粘合剂C溶液；将辅料层中的填充剂、崩解剂和润滑剂粉末混合均匀，作为辅料层粉末；将(3)中制得的含保护层的微丸置于侧喷流化床或离心造粒机中，使其流化并加热至15℃～35℃，控制雾化压力在0.01-0.2MPa，将水或者粘合剂C的水溶液通过雾化喷枪喷到微丸上，将辅料层粉末包裹在含保护层的微丸表面，制得含有可压性辅料层的自保护型多层微丸。

在包裹药物层、缓释衣层、润滑剂保护层之前还可包裹隔离层。隔离层的材料可选用丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或联合应用。

本发明所提供的盐酸美金刚缓释微丸片剂，药物累积释放度在1小时为5％-35％，4小时为20％-75％，12小时大于70％。其中盐酸美金刚的单位剂量为7mg、14mg、21mg、28mg中的一种，后三种剂量的片剂还可分割使用，分割后不影响其缓释性能。

本发明具有以下有益效果：

(1)在包有缓释层的缓释微丸基础之上，再包裹上保护层和可压性辅料层，制得一种自保护型多层微丸，该微丸能够耐受一定程度的压片力的挤压，有利于保持微丸缓释衣膜的完整性和良好的药物缓释性能。

(2)自保护型多层微丸最外层含有可压性较好的填充剂，还含有崩解剂和润滑剂，因此该微丸具有良好的可压性、崩解性和润滑性，可直接压制成片剂，不需另外加入填充剂、崩解剂和润滑剂等辅料，解决了压片过程中由于微丸与粉末辅料混合不均、容易分层而带来的片剂含药量不均匀的问题，本发明涉及到的盐酸美金刚缓释微丸片剂具有良好的药物含量均匀度。

(3)本发明涉及到的盐酸美金刚缓释微丸片剂可以分割使用，片剂分割后仍然保持原有的缓释效果。

附图说明

图1、实施例1的盐酸美金刚缓释微丸片剂、对比例制剂和对照微丸的释放曲线。对照微丸是实施例1中只包药物层和缓释层的缓释微丸。

释放度测定方法，参照中国药典2015年版二部通则9013缓释、控释和迟释制剂指导原则，以900mL的pH1.2盐酸溶液为释放介质，转速100r/min，温度37±0.5℃，定时取样，经0.45μm微孔滤膜滤过，参照文献(李迎.盐酸美金胺缓释片的研究[D].北京:中国人民解放军军事医学科学院,2005)，采用气相色谱法进行测定，计算药物累积释放量。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。

实施例1

自保护型多层微丸的组成见下表：

制备方法：

包药物层：将盐酸美金刚和PVP K30溶于50％的乙醇溶液，制成含粘合剂的药物溶液。将蔗糖丸芯放入流化床包衣机中，采用底喷方式将上述药物溶液包裹在丸芯表面，雾化压力控制在0.1MPa，通风量50m³/h，物料温度32-38℃。上药完毕后，关闭雾化压力让微丸继续保持流化状态15分钟，制得含药物层的微丸，备用。

包缓释层：将苏丽丝分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，搅拌15分钟以上。将含药微丸放入流化床包衣机中，采用底喷的方式对含药微丸包衣，雾化压力控制在0.1MPa，通风量50m³/h，物料温度35-38℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态15分钟，制得含缓释层的微丸，备用。

包保护层：将羟丙甲纤维素E5溶于70％的乙醇溶液，加入硬脂酸镁，搅拌至少15分钟，制得硬脂酸镁的混悬液。取上述含缓释层的微丸置于流化床包衣机中，用硬脂酸镁的混悬液对微丸底喷包衣，雾化压力控制在0.1MPa，通风量50m³/h，物料温度30-35℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态15分钟，制得带保护层的微丸，备用。

包可压性辅料层：将量PVP K30溶于适量水中，制成含量为3％的粘合剂溶液；将可压性辅料层粉末混合均匀，将上述制得的含保护层的微丸置于流化床中，使其流化并加热至20℃，雾化压力控制在0.01MPa，将粘合剂溶液通过雾化喷枪喷到微丸上，采用粉末层积的方式，将辅料层粉末包裹在含保护层的微丸表面，制得含有可压性辅料层的自保护型多层微丸。

将上述自保护型多层微丸加入到压片机的料斗内，直接压片，控制压片压力使片剂硬度约为30N，压制成片重为297mg的盐酸美金刚缓释微丸片剂，每片含盐酸美金刚14mg。

取盐酸美金刚缓释微丸片剂10片，进行含量均匀度测定，结果显示，10片的药物含量均在标示量的95％-105％的范围,均值为98.0％，标准差S＝1.3,A+1.8S＝4.3<15,含量均匀度检查合格。

实施例2

自保护型多层微丸的组成见下表：

制备方法：

包药物层：将盐酸美金刚和PVP K30溶于50％的乙醇溶液，制成含粘合剂的药物溶液。将蔗糖丸芯放入流化床包衣机中，采用底喷方式将上述药物溶液包裹在丸芯表面，雾化压力控制在0.15MPa，通风量60m³/h，物料温度32-37℃。上药完毕后，关闭雾化压力让微丸继续保持流化状态10分钟，制得含药物层的微丸，备用。

包缓释层：将苏丽丝分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，搅拌15分钟以上。将含药微丸放入流化床包衣机中，采用底喷的方式对含药微丸包衣，雾化压力控制在0.15MPa，通风量60m³/h，物料温度35-40℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，制得含缓释层的微丸，备用。

包保护层：将羟丙甲纤维素E5溶于70％的乙醇溶液，加入硬脂酸镁，搅拌至少15分钟，制得硬脂酸镁的混悬液。取上述含缓释层的微丸置于流化床包衣机中，用硬脂酸镁的混悬液对微丸底喷包衣，雾化压力控制在0.15MPa，通风量60m³/h，物料温度30-36℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，制得带保护层的微丸，备用。

包可压性辅料层：将量PVP K30溶于适量水中，制成含量为3％的粘合剂溶液；将可压性辅料层粉末混合均匀，将上述制得的含保护层的微丸置于流化床中，使其流化并加热至25℃，雾化压力控制在0.1MPa，将粘合剂溶液通过雾化喷枪喷到微丸上，采用粉末层积的方式，将辅料层粉末包裹在含保护层的微丸表面，制得含有可压性辅料层的自保护型多层微丸。

将上述自保护型多层微丸，直接压片，控制压片压力使片剂硬度约为25N，压制成片重为445mg的盐酸美金刚缓释微丸片，每片含盐酸美金刚28mg。

取盐酸美金刚缓释微丸片，掰成半片，测定整片和半片的药物释放曲线，结果显示，半片与整片药物释放曲线的相似度较高，相似因子f2＝61。

实施例3

自保护型多层微丸保护层中的润滑剂选用富马酸硬脂酸钠，微丸组成见下表。

制备方法：

包药物层：将盐酸美金刚和PVP K30溶于50％的乙醇溶液，制成含粘合剂的药物溶液。将蔗糖丸芯放入流化床包衣机中，采用底喷方式将上述药物溶液包裹在丸芯表面，雾化压力控制在0.1MPa，通风量70m³/h，物料温度34-39℃。上药完毕后，关闭雾化压力让微丸继续保持流化状态30分钟，制得含药物层的微丸，备用。

包缓释层：将苏丽丝分散于适量水中，制成固含量为15％的水分散体，搅拌15分钟以上。将含药微丸放入流化床包衣机中，采用底喷的方式对含药微丸包衣，雾化压力控制在0.1MPa，通风量70m³/h，物料温度35-40℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态30分钟，制得含缓释层的微丸，备用。

包保护层：将羟丙甲纤维素E5溶于70％的乙醇溶液，加入硬脂酸镁，搅拌至少15分钟，制得硬脂酸镁的混悬液。取上述含缓释层的微丸置于流化床包衣机中，用硬脂酸镁的混悬液对微丸底喷包衣，雾化压力控制在0.1MPa，通风量70m³/h，物料温度30-36℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态30分钟，制得带保护层的微丸，备用。

包可压性辅料层：将量PVP K30溶于适量水中，制成含量为3％的粘合剂溶液；将可压性辅料层粉末混合均匀，将上述制得的含保护层的微丸置于流化床中，使其流化并加热至30℃，雾化压力控制在0.15MPa，将粘合剂溶液通过雾化喷枪喷到微丸上，采用粉末层积的方式，将辅料层粉末包裹在含保护层的微丸表面，制得含有可压性辅料层的自保护型多层微丸。

将上述自保护型多层微丸，直接压片，控制压片力使片剂硬度约为40N，压制成片重为280mg的缓释微丸片，每片含盐酸美金刚14mg。

实施例4

自保护型多层微丸的组成见下表：

制备方法：

包裹隔离层：将羟丙甲纤维素溶于水中，制成浓度为5％的溶液，在丸芯上包裹隔离层，雾化压力控制在0.1MPa，通风量60m³/h，控制物料温度在40-42℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，制得包有隔离层的丸芯，备用。

包裹药物层：将药物层盐酸美金刚混悬于含羟丙甲纤维素的水溶液中，加入滑石粉，混合，搅拌至少30min，采用底喷在已包有隔离层的丸芯上包裹药物层，雾化压力控制在0.1MPa，通风量60m³/h，物料温度35-38℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，得到含药物层的微丸。

包裹缓释层：将缓释层Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D混合，搅拌均匀，加入柠檬酸三乙酯，搅拌30min，制得含增塑剂的缓释材料液体。将滑石粉加至水中，搅拌30min，使均匀分散，加入至上述缓释材料液体中，继续搅拌至少30min，制得缓释层液体。将含药物层的微丸，置于流化床包衣机，雾化压力控制在0.1MPa，通风量60m³/h，控制物料温度在23-28℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，制得含缓释层的微丸。

包保护层：将羟丙甲纤维素E5溶于70％的乙醇溶液，加入硬脂酸镁，搅拌至少15分钟，制得硬脂酸镁的混悬液。取上述含缓释层的微丸置于流化床包衣机中，用硬脂酸镁的混悬液对微丸底喷包衣，雾化压力控制在0.1MPa，通风量60m³/h，物料温度35-38℃。包衣完毕后，关闭雾化压力使微丸继续保持流化状态20分钟，制得带保护层的微丸，备用。

包可压性辅料层：将量PVP K30溶于适量水中，制成含量为3％的粘合剂溶液；将可压性辅料层粉末混合均匀，将上述制得的含保护层的微丸置于流化床中，使其流化并加热至25℃，雾化压力控制在0.05MPa，将粘合剂溶液通过雾化喷枪喷到微丸上，采用粉末层积的方式，将辅料层粉末包裹在含保护层的微丸表面，制得含有可压性辅料层的自保护型多层微丸。

将上述自保护型多层微丸，直接压片，控制压片压力使片剂硬度约为45N，压制成片重为382mg的缓释微丸片，每片含盐酸美金刚21mg。

对比例

按实施例1的组成和方法制备只含药物层和缓释层的缓释微丸，然后加入总重量52.5％的微晶纤维素、1.8％的硬脂酸镁和7％的交联聚维酮，混合后加入料斗，进行压片，控制压片力使片剂硬度与对照例1的片剂硬度相近，得到对比例制剂。

取对比例制剂10片，进行含量均匀度的测定，结果显示，其中有一片的含药量为标示量的88.7％，低于90％，10片的平均含量为标示量的98.1％，标准差S＝8.1,A+1.8S＝16.2>15,含量均匀度检查不合格。

Claims

1.一种盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，该片剂是由一种自保护型多层微丸直接压制而成，自保护型多层微丸从内到外依次包含含药微丸、缓释层、保护层和可压性辅料层；其中所述的含药微丸含有盐酸美金刚和成丸材料，所述的缓释层含有缓释材料，所述的保护层含有润滑剂，所述的可压性辅料层含有填充剂,所述的可压性辅料层中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或几种；填充剂的含量占可压性辅料层的65％-100％；所述的自保护型多层微丸中的含药微丸、缓释层、保护层、可压性辅料层的各组分质量比如下所示：含药微丸：缓释层＝4:1-18:1，(含药微丸+缓释层)：保护层＝10:1-25:1，(含药微丸+缓释层+保护层)：可压性辅料层＝1:6-1.5:1。

2.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，所述的含药微丸的直径范围在100-1000μm；所述的含药微丸中的成丸材料为蔗糖、微晶纤维素中的一种或几种；含药微丸中的盐酸美金刚的含量占含药微丸重量的3％-40％；含药微丸中还含有粘合剂A，其中的粘合剂A为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、羟丙纤维素中的一种或几种，粘合剂A的含量占含药微丸重量的0.5％-20％；含药微丸中含有抗粘剂A或者不含有抗粘剂A，其中的抗粘剂A为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，抗粘剂A的含量占药微丸重量的0-15％。

3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，所述的缓释材料为乙基纤维素、Surelease、Aquacoat、丙烯酸树脂Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit NE30D、Kollicoat SR30D中的一种或几种，缓释材料的含量占缓释层的35％-100％；所述的缓释层中含有增塑剂和抗粘剂B之一或两者，或者不含有增塑剂和抗粘剂B；增塑剂为柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯中的一种或几种，增塑剂占缓释层的0-30％；抗粘剂B为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，抗粘剂B的含量占缓释层重量的0-65％。

4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，所述的保护层含有润滑剂，还含有粘合剂B；所述的润滑剂为硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、聚乙二醇、氢化植物油、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种，润滑剂的含量占保护层的50％-95％；所述的粘合剂B为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、聚乙二醇中的一种或联合应用，粘合剂B的含量占保护层重量的5％-50％。

5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，所述的可压性辅料层中的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、预胶化淀粉中的一种或几种，还包括粘合剂C、崩解剂和润滑剂；所述的粘合剂C为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、聚乙二醇中的一种或几种，粘合剂C的含量占可压性辅料层的0％-35％；所述的润滑剂包括硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠、滑石粉、硬脂酸钠、硬脂酸中的一种或几种，润滑剂的含量占可压性辅料层的0％-15％；所述的崩解剂为交联聚维酮PVPP、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的一种或几种，崩解剂的含量占可压性辅料层的0％-35％。

6.制备如权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)制备含药微丸：以成丸材料为丸芯，在丸芯上包裹药物层；

(2)在含药微丸上包裹缓释层，缓释层的增重范围在5％-25％，缓释层增重＝(包缓释层后微丸的质量-含药微丸的质量)/含药微丸的质量*100％；

(3)在缓释层外包裹保护层，保护层的增重范围在2％-15％，保护层增重＝(包保护层后微丸的质量-包缓释层后微丸的质量)/包缓释层后微丸的质量*100％；

(4)在保护层外包裹可压性辅料层，可压性辅料层的增重不少于40％，可压性辅料层增重＝(包可压性辅料层后微丸的质量-包保护层后微丸的质量)/包保护层后微丸的质量*100％；

在包裹药物层、缓释层、保护层之前包裹或者不包裹隔离层；隔离层的材料为丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚维酮中的一种或几种。

7.制备如权利要求1-5任意一项所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂的方法，其特征在于，步骤如下：

8.根据权利要求1所述的盐酸美金刚缓释微丸片剂，其特征在于，盐酸美金刚的单位剂量为7mg、14mg、21mg、28mg中的一种，后三种剂量的片剂可以分割使用。