CN109021011A - 一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，37%的甲醛水溶液和催化剂混合，滴加亚磷酸二乙酯，滴加完毕，保温反应2小时，得反应液，反应液中投入溶剂，对甲苯磺酰氯，低温下滴加缚酸剂，滴加完毕保温2小时左右，萃取，水洗，蒸馏，剩余物质即为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。本发明方法解决现有工艺中纯度低，收率不高，工序复杂，后处理麻烦，环保压力大，不适合工业化等缺点。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，特别是涉及一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法。
背景技术
对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯用于除草剂和杀菌剂，还有一个重要用途是作为合成核苷类抗病毒药的中间体，用于治疗病毒感染性疾病富马酸泰诺福韦酯中间体。文献报道的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工艺，实际产品纯度不高，收率较低，后处理复杂，污水处理困难，生产成本居高不下。
目前，对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯合成路线比较单一，在催化剂作用下，亚磷酸二乙酯和多聚甲醛发生加成反应，得到羟甲基磷酸二乙酯，在反应液中直接加入对甲苯磺酰氯，用三乙胺作缚酸剂中和生成的盐酸，生成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。该合成方法普遍纯度不高，收率较低。其化学通式如下：
现有技术如：
1.王世萧等(对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的制备及分离研究山东轻工业学院学报第24卷第二期2010年5月)采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应5小时，得羟甲基磷酸二乙酯，然后进行对甲苯磺酰化，采用低温滴加三乙胺，反应20小时，得产品纯度低，采用硅胶柱层析法提纯，收率偏低，总体耗时长，不环保，操作麻烦，成本太高，不适合工业化生产。
2.蔡霞等(对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成工艺研究《齐鲁药事》2005年05期作者单位：山东省医药工业研究所)采用甲苯作溶剂，三乙胺作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应4小时，得羟甲基磷酸二乙酯，然后低温滴加三乙胺进行对甲苯磺酰化得到对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，过滤除三乙胺盐酸盐后，滤液经过水洗，碳酸钠洗，再水洗，得到的产品纯度较低，而且三乙胺盐酸盐回收比较麻烦，废水氨氮很高，无法有效处理，环保压力大，不适合大规模生产。
3.吴小峰等(专利申请名称：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺，公开号CN101565433)采用亚磷酸二乙酯和多聚甲醛的水溶液反应2-4小时，再用二氯甲烷萃取，然后蒸馏得羟甲基磷酸二乙酯，然后再进行对甲苯磺酰化。此方法第一步产品纯度低，萃取加蒸馏增加了工序，降低了效率，增加了成本。
4.马永祥等(专利申请名称：对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法发明专利公开号CN105541910A)采用异丙醇作溶剂，碳酸钾作催化剂，亚磷酸二乙酯与多聚甲醛反应，然后蒸馏出异丙醇回收套用，蒸馏剩余物为羟甲基磷酸二乙酯，加二氯甲烷为溶剂，低温下滴加三乙胺进行对甲苯磺酰化，然后加水溶解三乙胺盐酸盐，分去水层，再用水洗一次，蒸出二氯甲烷回收套用，蒸馏剩余物即为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。此方法弊端也很明显，第一步蒸馏要回收溶剂，能耗高，时间长；第二步废水中含有大量三乙铵盐酸盐，处理难度极大，不适合大规模工业化生产。
发明内容
本发明就是针对上述存在的缺陷而提供一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，解决现有工艺中纯度低，收率不高，工序复杂，后处理麻烦，环保压力大，不适合工业化等缺点。
本发明的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯技术方案为，包括下列步骤：
(1)37-38％的甲醛水溶液和催化剂混合，滴加亚磷酸二乙酯，滴加完毕，保温反应2小时，得反应液直接用于下步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液中投入溶剂，对甲苯磺酰氯，低温下滴加缚酸剂，滴加完毕保温2小时左右，萃取，水洗，蒸馏，剩余物质即为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；
化学反应方程式如下：
步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钾，碳酸钠中的一种，加入量占甲醛水溶液的质量百分含量为5-6％。
步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钠。
步骤(1)中，所述的亚磷酸二乙酯与甲醛水溶液的质量比为：120：100-110。
步骤(1)中，保温反应温度为0-30度。
步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述的缚酸剂为30％的氢氧化钠水溶液，液碱反应速度快，副反应少，廉价易得，而且生成的是氯化钠，比较好处理。
步骤(2)中，亚磷酸二乙酯，对甲苯磺酰氯与氢氧化钠的摩尔比为：1:0.95:1.1-1.2。
步骤(2)中，所述的滴加温度为5-10度。
本发明的有益效果为：本发明与现有技术具有以下优势：
(1)副反应少，操作简便；
(2)产品纯度高，达到99.0％以上；
(3)摩尔收率高，达到85％以上，现有工艺普遍低于80％；
(4)工序短，后处理简单，反应时间短，生产效率高；
(5)废水好处理，无氨氮，简单三效蒸发即可，环保压力小；
(6)适合大规模工业化生产。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
(1)500毫升三口烧瓶中，加入50克37％的甲醛水溶液，碳酸钠3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，2℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.12％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加二氯甲烷100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱63.8克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.15％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升二氯甲烷萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物115.1克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度99.3％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)86.5％。
检验及纯度测定方法如下：
1.液相检测
2.检测波长：260nm
3.流动相：A)乙腈
B)0.1％磷酸水溶液
C)A:B＝55:45
4.取适量样品置于10毫升容量瓶中用流动相溶解并稀释
5进样量：20ul
6.运行时间：30分钟
7.计算方法：面积归一法计算百分比含量。
本发明最终剩余物与标准品对照，液相检测出峰时间一致，证明为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
实施例2
(1)500毫升三口烧瓶中，加入55克37％的甲醛水溶液，碳酸钠3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，2℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.11％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加二氯甲烷100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱63.8克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.13％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升二氯甲烷萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物115.2克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度99.1％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)86.5％。
实施例3
1)500毫升三口烧瓶中，加入50克37％的甲醛水溶液，碳酸钾3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，2℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.09％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加二氯甲烷100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱63.8克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.18％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升二氯甲烷萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物113.2克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度98.6％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)85.1％。
实施例4
1)500毫升三口烧瓶中，加入50克37％的甲醛水溶液，碳酸钾3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，25℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.03％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加二氯甲烷100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱63.8克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.18％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升二氯甲烷萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物110.8克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度98.2％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)83.3％。
实施例5
1)500毫升三口烧瓶中，加入50克37％的甲醛水溶液，碳酸钠3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，2℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.12％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加二氯甲烷100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱69.5克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.15％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升二氯甲烷萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物114.8克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度99.2％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)86.3％。
实施例6
1)500毫升三口烧瓶中，加入50克37％的甲醛水溶液，碳酸钠3.0克，降温至0℃，滴加亚磷酸二乙酯60克，滴加过程温度保持在0-5℃之间，2小时加完，加完后，2℃保温2小时得反应液。取样检测，亚磷酸二乙酯0.12％(低于0.2％)，反应完成。
(2)上述反应液中加甲苯100毫升，对甲苯磺酰氯78.7克，降温至5℃，滴加30％的液碱63.8克，反应放热，保持滴加温度5-10℃之间，1小时加完，滴加完毕10℃保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.15％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加50毫升甲苯萃取一次，合并料层，加100毫升水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，剩余物115.2克对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯，纯度99.1％，摩尔收率(以对甲苯磺酰氯计)86.5％。
实施例7
工业化生产
(1)1000升反应釜中投入37％的甲醛水溶液200公斤，碳酸钾12.0公斤，启动搅拌，开冰盐水降温至0℃，开始滴加亚磷酸二乙酯240公斤，保持滴加温度0-5℃，滴加完毕2℃左右保温2小时，取样检测亚磷酸二乙酯0.15％，反应完毕，停止搅拌。备用
(2)把上步反应液转入2000升反应釜中，抽入二氯甲烷400升，投入对甲苯磺酰氯315公斤，开冰盐水降温至5℃，开始滴加30％的液碱255公斤，保持滴加温度5-10℃滴加完毕，1小时左右加完，滴加完毕，10℃左右保温2小时，取样检测，对甲苯磺酰氯0.14％(低于0.2％)反应完成，静止，分层，水层加400升二氯甲烷萃取一次，分去水层，合并料层，加400公斤水洗一次，分去水层；料层先常压蒸馏回收二氯甲烷，然后减压拉干残留的二氯甲烷，蒸馏完毕，降温至室温，釜内料液放桶称重得成品460.2公斤。无色透明液体，经检测纯度99.2％。
Claims (10)
1.一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，包括下列步骤：
(1)羟甲基磷酸二乙酯的合成：37-38％的甲醛水溶液和催化剂混合，滴加亚磷酸二乙酯，滴加完毕，保温反应2小时，得反应液直接用于下步反应；
(2)步骤(1)得到的反应液中投入溶剂、对甲苯磺酰氯，低温下滴加缚酸剂，滴加完毕保温2小时左右，萃取，水洗，蒸馏，剩余物质即为高纯对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯；
化学反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钾，碳酸钠中的一种，加入量占甲醛水溶液的质量百分含量为5-6％。
3.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的催化剂为碳酸钠。
4.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的亚磷酸二乙酯与甲醛水溶液的质量比为：120：100-110。
5.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，保温反应温度为0-30度。
6.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷、甲苯中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的缚酸剂为30％的氢氧化钠水溶液。
9.根据权利要求8所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，亚磷酸二乙酯，对甲苯磺酰氯与氢氧化钠的摩尔比为：1:0.95:1.1-1.2。
10.根据权利要求1所述的一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的滴加温度为5-10度。
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