CN104151342B - 一种合成联硼酸频那醇酯的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种合成联硼酸频那醇酯的方法，采用市场上易得的原料四氢吡咯与三溴化硼为原料，在缚酸剂三乙胺存在下，得到三取代硼中间体，随后再与三溴化硼反应得到溴代硼中间体，接着该产物在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼，最后加入频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。本发明的优点在于四氢吡咯可以直接循环利用，三乙胺氢溴酸盐经过简单中和干燥后也可循环使用。本发明中的合成方法各步中间体都可以经过简单蒸馏溶剂后直接向下使用，而且中间体除化合物外纯品时都为固体，易于操作，溶剂和试剂可以回收利用，减少了对环境的危害，工艺可以顺利地放大到十公斤级以上规模。

Description

一种合成联硼酸频那醇酯的方法

技术领域：

本发明涉及一种硼化学合成方法，特别是涉及一种合成联硼酸频那醇酯的方法。

背景技术：

近年来，Suzuki偶联作为实现碳碳键直接连接的重要手段已经广泛用在药物和液晶材料的合成中。其中，作为偶联前体的有机硼酸或硼酸酯化合物的制备已经作了广泛研究，方法大体分为两类：1)格氏或锂试剂与硼化合物反应；2)采用联硼酸频那醇酯与卤代物直接偶联。前者由于一些基团与格氏或锂试剂的不兼容性而限制了使用范围，为了减少副产物的形成往往需要采用超低温条件；相比之下，后者采用金属钯进行偶联条件温和，官能团适应性广而受到广泛关注。同时，为了进一步降低贵金属在偶联反应中的成本，最近又新发展出来了采用了更廉价易得的金属镍，金属锌等催化体系。所以联硼酸频那醇酯在有机合成中的重要性越来越高。

目前，联硼酸频那醇酯的合成主要有以下三种：

第一种：以频那醇硼烷为起始原料，在过渡金属铂-氧化铝催化下脱氢偶联制备(Angew.Chem.Int.Ed.2011，50，12613)。该方法由于采用贵金属铂作催化剂，成本高，不适合放大生产。

第二种：以三氯化硼，二甲胺，频那醇为起始原料，经过取代，取代，偶联，酯化制备。该工艺可以从几十克规模(GmelinHandbookB：B-Verb，4)到百公斤级规模(CN102617623A)。该方法中，二甲胺低沸点，在7℃以上为危险气体，操作困难，同时在某些国家作为受限化学品列表。因而不适合作为一种通用的放大方法。

第三种：以三溴化硼，二甲胺，频那醇为起始原料，经过取代，偶联，酯化制备(J.Am.Chem.Soc.1960，82，6242)。该方法中缺点同第二种。

因而，为解决现有合成工艺中的缺点，找到一条能够通用，原料易得并且能循环使用，操作简便，产率高，适合放大生产的合成路线尤为急迫。

发明内容：

本发明的目的是克服上述不足问题，在参考文献的基础上，经过深入研究和反复比较试验，发现采用四氢吡咯(沸点：87-88℃，稳定性好，不在受限化学品列表内)取代二甲胺，可以达到同样的反应收率，并且中间体纯度较高，扣除溶剂后都大于95％，更适合连续化生产。

本发明提供了一种合成联硼酸频那醇酯的方法，采用市场上易得的四氢吡咯与三溴化硼为原料，在缚酸剂三乙胺存在下，得到三取代硼中间体，随后再与三溴化硼反应得到溴代硼中间体，接着溴代硼中间体在金属钠存在下偶联得到四氢吡咯取代的联硼，最后加入频那醇反应后得到需要目标产物联硼酸频那醇酯。

其中四氢吡咯可以直接循环利用，三乙胺氢溴酸盐经过简单中和干燥后也可循环使用。

本发明中的合成方法各步中间体都可以经过简单蒸馏溶剂后直接向下使用，而且中间体纯品时除溴代硼中间体外都为固体，易于操作，溶剂和试剂可以回收利用，减少了对环境的危害，工艺可以顺利地放大到十公斤级以上规模。

本发明中合成联硼酸频那醇酯的具体方法为：

步骤一中，将四氢吡咯、三乙胺与溶剂混合均匀后，冷却至-15～-10℃，随后将事先冷却至同样温度的三溴化硼与溶剂的混合液缓慢加入该反应液，整个加入过程控制温度在-15～0℃，并保持该温度搅拌1～3小时，检测反应完毕。过滤掉不溶性固体，滤液(含有三取代硼中间体的产物)直接进入下一步反应。反应方程式如下：

其中：

1)反应生成的副产物三乙胺氢溴酸盐，可以通过加入氢氧化钠水溶液进行重新游离，得到的三乙胺无需溶剂萃取，直接分层，加入正庚烷脱水后得到三乙胺的甲苯溶液重新进入该步循环使用。

2)反应溶剂为正戊烷，正庚烷和甲苯，优先采用正庚烷。

3)本步反应外标收率80-89％。

步骤二中，将第一步反应滤液降温至-10～0℃，开始缓慢通入三溴化硼，整个加入过程控制温度在-10～0℃，并保持该温度搅拌2～5小时，检测反应完毕。将反应液控温50℃以下减压蒸馏至超过95％以上轻组分去除，随后降温后，加入甲苯混合均匀，甲苯溶液(含有溴代硼中间体产物)直接进入下一步反应。反应方程式如下：

其中：1)三取代硼中间体产物与三溴化硼摩尔当量为1∶0.49-0.52。

2)反应溶剂为正戊烷，正庚烷和甲苯。

3)本步反应收率为85-91％。

步骤三中，将金属钠和甲苯加入反应釜，升温至90～110℃，将金属钠先制备成钠砂。随后维持温度在90～110℃之间将第二步配好的反应液缓慢滴入。滴加结束后，升温至回流继续反应5～8小时，此时检测反应完毕。将反应液降至室温，加入适量频那醇将少量未反应的钠砂淬灭。此时反应液(含有四氢吡咯取代的联硼产物)过滤掉不溶性无机盐后，直接用于下一步反应。反应方程式如下：

其中：1)溴代硼中间体与金属钠摩尔当量为1∶1.02-1.15。

2)必要时产品采用精馏的方法纯化。

3)本步收率为70-77％。

步骤四中，将上述反应液加热到90～105℃，滴加入频那醇与甲苯的混合物。滴加过程中，四氢吡咯不断被蒸馏出来，反应不断进行。当频那醇全部加入后，继续维持该温度反应3～5小时中控反应结束。反应液降至室温后，加入饱和氯化铵溶液调PH至6～7，饱和食盐水洗，有机层旋干，加入低极性溶剂打浆后得到产品。反应方程式如下：

其中：1)原料与频那醇摩尔当量为1∶2.1-2.4。

2)反应生成四氢吡咯在反应过程中被蒸馏出来，经过扣除溶剂折算含量后可以直接进入第一步循环使用。

3)粗品打浆采用的低极性溶剂为正庚烷和正己烷，优先推荐使用正庚烷。

4)必要时，产品需要重结晶以形成更好的晶粒。

5)本步收率为78-85％。

所述整个反应都需要在惰性气体如氩气、氮气等保护下进行反应，反应釜为搪瓷或不锈钢材质。所述反应当量均指以外标或其它方式折算后确定加入下步其它反应试剂的当量。

具体实施方式：

实施例1

三(四氢吡咯)硼(1)的合成：

氩气置换后，在500L搪瓷反应釜内，加入无水甲苯110公斤，将体系降温到-15℃，将三乙胺(80.9公斤，800摩尔)和四氢吡咯(55.0公斤，775摩尔)加入，搅拌均匀后，等待滴加。氩气置换后，在另外200L搪瓷釜内，加入无水甲苯20公斤，将体系降温到-15℃，将62.6公斤三溴化硼(250摩尔)加入，搅拌均匀并保持20-30分钟。氩气体系保护下，缓慢将该三溴化硼甲苯溶液加入500L搪瓷反应釜内，在加入三溴化硼过程中，体系开始有盐产生，随后逐渐产生大量固体。

整个加入过程大约需要6-8小时，控温不超过0℃，搅拌应该平稳匀速。加入完毕后，维持-15～0℃继续搅拌1-3小时。取样分析，采用衍生法进行，将反应液冷却后，缓慢滴入无水甲醇，几分钟后，GC检测产物1与硼酸三甲酯的比例，以比例达到60/1后，视为反应结束。

氩气保护下，将反应体系密闭过滤，固体再次加入甲苯15公斤冲洗两次，合并滤液后得到三(四氢吡咯)硼(1)的甲苯溶液约200公斤，折算含有产物1纯品48.1公斤，可以直接用于下一步反应。收率采用外标法计算：取200～500毫升滤液，将甲苯旋转蒸发仪减压蒸馏，随后置于油浴内高真空蒸馏后得到纯品1，GC：99.6％，外观为无色固体，熔点41-42℃，HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：3.02(t，12H)，1.65(t，12H)；以此为标准样本步外标收率为87％。

实施例2

三(四氢吡咯)硼(1)的合成：

氮气置换后，在500L不锈钢反应釜内，加入正庚烷130公斤，将体系降温到-15℃，将三乙胺(83.5公斤，825摩尔)和四氢吡咯(58.5公斤，825摩尔)加入，搅拌均匀后，等待滴加。氮气置换后，在另外200L不锈钢内，加入正庚烷40公斤，将体系降温到-15℃，将62.6公斤三溴化硼(250摩尔)加入，搅拌均匀并保持20-30分钟。氩气体系保护下，缓慢将该三溴化硼甲苯溶液加入500L搪瓷反应釜内，在加入三溴化硼过程中，体系开始有盐产生，随后逐渐产生大量固体。

整个加入过程大约需要8-12小时，控温不超过0℃，搅拌应该平稳匀速。加入完毕后，维持-15～0℃继续搅拌1-3小时。

氮气保护下，将反应体系密闭过滤，固体再次加入正庚烷20公斤冲洗两次，合并滤液后得到三(四氢吡咯)硼(1)的庚烷溶液约245公斤，折算含有产物1纯品44.2公斤，可以直接用于下一步反应。本步外标收率为80％，分析方法同实施例1。

实施例3

二(四氢吡咯)溴代硼(2)的合成：

氮气置换后，在500L搪瓷反应釜内，加入第一步含有化合物1(48.1公斤，217摩尔)的甲苯溶液，将体系降温到-10℃，将27.1公斤三溴化硼(108.5摩尔，0.5当量)加入，搅拌均匀并保持20-30分钟。整个加入过程大约需要3-5小时，控温不超过0℃。加入完毕后，维持-10～0℃继续搅拌3小时。

反应结束后，得到此反应液约225公斤，本步反应收率为91％，折算含有68.4公斤纯的二(四氢吡咯)溴代硼(2)，可以直接可以进入下一步反应中。分析方法：取反应液采用硝酸银溶液进行滴定后给出。纯的产品可以取200～500毫升反应液，将甲苯旋转蒸发仪减压蒸馏，随后置于油浴内高真空蒸馏后得到纯品2，GC：99.2％，外观为无色液体，HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：3.31(t，8H)，1.71(t，8H)；本步所得甲苯溶液，核磁显示产品(2)中含有大约1％化合物1。

实施例4

二(四氢吡咯)溴代硼(2)的合成：

氮气置换后，在500L不锈钢反应釜内，加入第一步含有化合物1(44.2公斤，200摩尔)的正庚烷溶液，将体系降温到-10℃，将24.6公斤三溴化硼(98摩尔，0.49当量)加入，搅拌均匀并保持20-30分钟。整个加入过程大约需要4-6小时，控温不超过0℃。加入完毕后，维持-10～0℃继续搅拌1小时。

反应结束后，将此反应溶液在50℃下真空蒸馏，当超过95％以上轻组分蒸出后，冷却反应液至室温，加入120公斤甲苯溶液，搅拌均匀后得到约190公斤甲苯溶液，分析此甲苯溶液确认本步反应收率为85％，折算含有67.8公斤纯的二(四氢吡咯)溴代硼(2)，可以直接可以进入下一步反应中。本步所得甲苯溶液，核磁显示产品(2)中含有大约3％化合物1。

实施例5

双[二(四氢吡咯)]联硼(3)的合成：

氮气置换后，在配备有回流设备，导热油加热介质的500L不锈钢反应釜内，加入无水甲苯40公斤，7.1公斤金属钠(308摩尔，1.05当量)，搅拌下缓慢加热至90～110℃，经过30分钟左右，金属钠渐渐融化分散成钠砂。此时略降温至90～100℃，向该反应釜内加入实施例4中折算含有化合物2纯品67.8公斤的甲苯溶液，加入过程中有显著放热，控制使整个体系保持略微回流状态。整个加入过程大约需要5-8小时，控温不超过110℃。加入完毕后，维持100～110℃继续搅拌6小时。取样分析，采用衍生法进行，将反应液冷却后，缓慢滴入无水甲醇，几分钟后，GC检测产品3与二(四氢吡咯)甲氧硼的比例，以比例达到45/1后，视为反应结束。

将反应液降至室温，加入1.3公斤频那醇将少量未反应的钠砂淬灭。注意：此时会有氢气放出，此时应加大氮气通入速度。搅拌约1小时后，将反应液密闭过滤，将不溶性无机盐溴化钠过滤后，固体再次加入20公斤甲苯洗涤，共得到210公斤，折算含有32.3公斤双[二(四氢吡咯)]联硼(3)纯品，滤液直接用于下一步反应。

收率采用外标法计算：取200～500毫升滤液，将甲苯旋转蒸发仪减压蒸馏，随后置于油浴内高真空蒸馏后得到纯品1，GC：98.7％，外观为无色固体，熔点73-75℃，HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：3.23(t，16H)，1.64(t，16H)；以此为标准样本步外标收率为73％。

实施例6

联硼酸频那醇酯(4)的合成：

氩气保护下，在配备有回流和蒸馏接收设备的500L不锈钢反应釜内，加入实施例6中的甲苯溶液210公斤，搅拌下加热至90～100℃，缓慢加入27.8公斤频那醇(235摩尔，2.2当量)溶解在30公斤甲苯溶液。加入频那醇过程中，温度略有上升，同时体系出现略微回流状态。

待体系稳定后，反应液温度维持不超过105℃，切换成蒸馏状态，此时开始有四氢吡咯被不断蒸馏出来，四氢吡咯流出速度和加入频那醇加入速度保持动态平衡。整个加入过程大约需要2-3小时，加入完毕后，维持100～105℃继续搅拌4-6小时采收四氢吡咯，直至不再流出为止，共计接收含有甲苯的四氢吡咯41公斤，其中外标折算含有纯品27.4公斤，回收率90％，经卡尔-费休测定含水0.01％，可以直接循环用于第一步反应中。

反应液取样分析，GC检测产品4与原料3比例，以比例达到40/1后，并且不再变化时，视为反应结束。

将反应液降至室温，缓慢加入饱和氯化铵溶液85公斤，调节PH至6～7，分液，甲苯层再用饱和氯化钠60公斤洗涤，甲苯层40～50℃蒸馏，加入正庚烷30公斤后再次蒸馏一次，降温加入70公斤正庚烷后析出产品。过滤，烘干后得到白色细针状晶体18.7公斤，收率69％，熔点：139～141℃，GC：99.1％，HNMR(400MHz，CDCl3，ppm)：1.27(s，24H)；

实施例7

三乙胺氢溴酸盐的回收利用：

将第一步反应中过滤得到的副产物三乙胺氢溴酸盐称取湿品55公斤(取样，真空40℃真空干燥后换算应得到干品50公斤)加入到200升搪瓷反应釜内，加入自来水50公斤，室温搅拌下至完全溶解。随后加入实先配制好的40％氢氧化钠水溶液约30公斤，加入过程中有明显放热，控制温度不超过40℃。加入完毕后，搅拌30分钟，检测PH为10～11。分液，得到上层有机层，加入10公斤庚烷常压蒸馏待含水低于0.02％时，开始收集，共得到合格的三乙胺24.5公斤，回收率88％。

Claims (5)

1.一种合成联硼酸频那醇酯的方法，其特径在于，

第一步,将四氢吡咯、三乙胺与甲苯混合均匀后,冷却至-15～-10℃,随后将事先冷却至同样温度的三溴化硼与甲苯的混合液缓慢加入该反应液,整个加入过程控制温度在-15～0℃,并保持该温度搅拌1～3小时,检测反应完毕，过滤掉不溶性固体，得到的三(四氢吡咯)硼滤液直接进入下一步反应；其中，反应生成的副产物三乙胺氢溴酸盐,通过加入氢氧化钠水溶液进行游离,得到的三乙胺无需溶剂萃取,直接分层,加入正庚烷脱水后得到三乙胺的甲苯溶液重新进入第一步循环使用；

第二步,将三(四氢吡咯)硼滤液降温至-10～0℃,开始缓慢通入三溴化硼,整个加入过程控制温度在-10～0℃,并保持该温度搅拌2～5小时,检测反应完毕，将反应液控温50℃以下减压蒸馏至超过95%轻组分去除,随后降温后,加入甲苯混合均匀,得到二(四氢吡咯)溴化硼甲苯溶液直接进入下一步反应；

第三步,将金属钠和甲苯加入反应釜,升温至90～110℃,将金属钠先制备成钠砂，随后维持温度在90～110℃之间将二(四氢吡咯)溴化硼甲苯溶液缓慢滴入，滴加结束后,升温至回流继续反应5～8小时,检测反应完毕，将反应液降至室温,加入适量频那醇将少量未反应的钠砂淬灭，将反应液过滤掉不溶性无机盐后,得到双[二(四氢吡咯)联硼]甲苯溶液，直接用于下一步反应；其中，二(四氢吡咯)溴化硼与金属钠摩尔当量为1:1.02-1.15；

第四步,将双[二(四氢吡咯)联硼]甲苯溶液加热到90～105℃,滴加入频那醇与甲苯的混合物，滴加过程中,四氢吡咯不断被蒸馏出来,反应不断进行，当频那醇全部加入后,继续维持该温度反应3～5小时中控反应结束，反应液降至室温后,加入饱和氯化铵溶液调pH至6～7,饱和食盐水洗,有机层旋干,加入低极性溶剂打浆后得到产品；其中，反应生成的四氢吡咯在反应过程中被蒸馏出来,经过扣除溶剂折算含量后直接进入第一步循环使用。

2.根据权利要求1所述的方法，其特径在于，三(四氢吡咯)硼与三溴化硼摩尔当量为1:0.49-0.52。

3.根据权利要求1所述的方法，其特径在于，双[二(四氢吡咯)联硼]与频那醇摩尔当量为1:2.1-2.4。

4.根据权利要求1所述的方法，其特径在于：第四步反应生成的产品打浆采用的低极性溶剂为正庚烷或正己烷。

5.根据权利要求1所述的方法，其特径在于：第二步反应溶剂为正戊烷、正庚烷或甲苯。