CN101565433A - 对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核苷类抗爱滋病毒药物关键中间体-对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的生产工艺,该工艺主要以亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为原料,在50-60℃之间反应2-4小时,制备出羟甲基膦酸二乙酯,再以此为原料,加入对甲苯磺酰氯,并以缚酸剂作为催化剂,在45-55℃之间反应8-10小时,加入有机溶剂萃取分离、蒸馏后制得;本发明工艺反应时间短,产品收率高,对环境污染小,所制得的产品纯度高。
Description
(一)技术领域:
本发明属于医药中间体的生产工艺,具体是核苷类抗爱滋病毒药物关键中间体对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺。
(二)背景技术:
新型核苷类抗爱滋病毒、乙肝病毒的药物泰诺福韦是由美国Gilead Science公司开发并经FDA批准上市,我国于2000年12月批准该药在中国进行临床试验,该药已于2006年底面世。
泰诺福韦合成过程中的关键中间体-对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,目前主要采用亚磷酸二乙酯、甲苯以及甲醛在一定的温度下反应制备羟甲基膦酸二乙酯,再在反应釜中加入氢氧化钠作为催化剂与对甲苯磺酰氯反应制备而成。此工艺主要存在下述不足:(1)使用甲醛溶液,反应不够充分,收率较低,且污染较大;(2)反应时间长,由于使用的溶剂甲苯等没有回收,导致成本增加,对环境污染增大;(3)产品纯度较低。
(三)发明内容:
本发明的目的就是提供一种生产对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的新工艺,该工艺反应时间短,产品收率高,对环境污染小,所生产出的产品纯度较高。
本发明包括下述步骤:
(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成
取亚磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛1-3重量份、水3-5重量份置于反应釜内,在50-60℃下搅拌反应2-4小时,反应完毕降至室温,再向其中加入15-20重量份氯仿萃取,分出水层后,蒸馏回收氯仿,蒸馏剩余物即为羟甲基膦酸二乙酯。
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成
取水5-12重量份,对甲苯磺酰氯15-20重量份,由步骤a合成出的羟甲基膦酸二乙酯7-10重量份,缚酸剂5-10重量份,在45-55℃下反应8-10小时,降至室温,加入30-35重量份甲苯萃取,分出水层,甲苯层过滤后蒸馏回收甲苯,蒸馏剩余物即为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
上述工艺步骤(2)中所用的缚酸剂是氨水或碳酸钠中的一种。
本发明的反应式是:
本工艺与现有技术相比,具有以下特点:
(1)采用亚磷酸二乙酯、多聚甲醛为起始原料,合成羟甲基膦酸二乙酯,原料相对易得,成本也较低;
(2)在对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成中,利用氨水或硫酸钠等缚酸剂做催化剂,减弱了物料对设备的腐蚀,有效的延长了设备的使用寿命;同时,反应时间从15小时缩短至10小时,产品的摩尔收率由65%提高至80%;
(3)合成过程中的有机溶剂及水均回收套用,提高了溶剂的使用率,减少了对环境的污染,节约了成本;
(4)甲苯层过滤采用高精密的过滤器,有效地过滤了杂质,保证了该产品的质量。
(四)附图说明:
图1是本发明的工艺流程示意图。
(五)具体实施方式:
实施例1:(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成取70kg亚磷酸二乙酯、10kg多聚甲醛、30kg水分别置于反应釜内,开始搅拌,升温至50-60℃之间,保温反应2-4小时,反应完毕降至室温,继续加入150kg氯仿萃取,分层,分离水层并回收套用,常压蒸馏有机层回收氯仿,得蒸馏剩余物羟甲基膦酸二乙酯85kg。
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取50kg水,150kg对甲苯磺酰氯,70kg羟甲基膦酸二乙酯,50kg氨水,升温至45-55℃反应8-10小时,降至室温,加入300kg甲苯萃取,分离水层并回收套用,甲苯层过滤后减压回收甲苯,甲苯可套用,得蒸馏剩余物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯115kg。
实施例2:(1)羟甲基膦酸二乙酯的合成取100kg亚磷酸二乙酯、30kg多聚甲醛、50kg水分别置于反应釜内,开始搅拌,升温至50-60℃之间,保温反应2-4小时,反应完毕降至室温,继续加入150kg氯仿萃取,分层,分离水层并回收套用,常压蒸馏有机层回收氯仿,即得蒸馏剩余物羟甲基膦酸二乙酯118kg。
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取120kg水,230kg对甲苯磺酰氯,100kg羟甲基膦酸二乙酯,100kg氨水,升温至45-55℃反应8-10小时,降至室温,加入350kg甲苯萃取,分离水层并回收套用,甲苯层过滤后减压回收甲苯,甲苯可套用,得蒸馏剩余物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯145kg。
实施例3:(1)羟甲基磷酸二乙酯的合成取85kg亚磷酸二乙酯、20kg多聚甲醛、40kg水分别置于反应釜内,开始搅拌,升温至50-60℃之间,保温反应2-4小时,反应完毕降至室温,继续加入150kg氯仿萃取,分层,分离水层并回收套用,常压蒸馏有机层回收氯仿,得蒸馏剩余物羟甲基膦酸二乙酯105kg。
(2)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取80kg水,180kg对甲苯磺酰氯,85kg羟甲基膦酸二乙酯,80kg氨水,升温至45-55℃反应8-10小时,降至室温,加入320kg甲苯萃取,分离水层并回收套用,甲苯层过滤后减压回收甲苯,甲苯可套用,得蒸馏剩余物对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯140kg。
Claims (2)
1.对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺,其特征在于包括下述步骤:
a.羟甲基膦酸二乙酯的合成取亚磷酸二乙酯7-10重量份、多聚甲醛1-3重量份、水3-5重量份置于反应釜内,在50-60℃下搅拌反应2-4小时,反应完毕降至室温再向其中加入15-20重量份氯仿萃取,分出水层后,蒸馏回收氯仿,蒸馏剩余物即为羟甲基膦酸二乙酯;
b.对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成取水5-12重量份,对甲苯磺酰氯15-20重量份,由步骤a合成出的羟甲基膦酸二乙酯7-10重量份,缚酸剂5-10重量份,在45-55℃下反应8-10小时,降至室温,加入30-35重量份甲苯萃取,分出水层,甲苯层过滤后蒸馏回收甲苯,蒸馏剩余物即为对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯生产新工艺,其特征在于:所述的缚酸剂是氨水或碳酸钠中的一种。
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Cited By (4)
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---|---|---|---|---|
CN103848866A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 制备磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法 |
CN104755487A (zh) * | 2012-10-17 | 2015-07-01 | Icl-Ip美国有限公司 | 制备羟甲基膦酸酯的方法、由此制得的聚氨酯泡沫形成组合物、聚氨酯泡沫及制品 |
CN109021011A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-18 | 山东沾化永浩医药科技有限公司 | 一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法 |
CN109053799A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 乐平市赛复乐医药化工有限公司 | 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法 |
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104755487A (zh) * | 2012-10-17 | 2015-07-01 | Icl-Ip美国有限公司 | 制备羟甲基膦酸酯的方法、由此制得的聚氨酯泡沫形成组合物、聚氨酯泡沫及制品 |
CN104755487B (zh) * | 2012-10-17 | 2017-09-19 | Icl-Ip美国有限公司 | 制备羟甲基膦酸酯的方法、由此制得的聚氨酯泡沫形成组合物、聚氨酯泡沫及制品 |
CN103848866A (zh) * | 2012-12-04 | 2014-06-11 | 上海医药工业研究院 | 制备磺酰氧甲基膦酸二乙酯类化合物的方法 |
CN109021011A (zh) * | 2018-08-14 | 2018-12-18 | 山东沾化永浩医药科技有限公司 | 一种合成对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的方法 |
CN109053799A (zh) * | 2018-08-31 | 2018-12-21 | 乐平市赛复乐医药化工有限公司 | 一种对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的合成方法 |
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