CN108884076A - 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法 - Google Patents

使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108884076A
CN108884076A CN201680078780.9A CN201680078780A CN108884076A CN 108884076 A CN108884076 A CN 108884076A CN 201680078780 A CN201680078780 A CN 201680078780A CN 108884076 A CN108884076 A CN 108884076A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replace
het
base
hal
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680078780.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108884076B (zh
Inventor
T·德罗瓦德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of CN108884076A publication Critical patent/CN108884076A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108884076B publication Critical patent/CN108884076B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了使用嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法，所述嘧啶和吡啶化合物用作布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。

Description

使用具有BTK抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化 症的方法
相关申请
本专利申请要求于2015年11月17日提交的美国临时专利申请第62/256,199号的优先权，上述专利申请的全部内容纳入作为参考。
技术领域
本发明涉及一系列作为治疗剂可用于治疗哺乳动物的多发性硬化症的嘧啶和吡啶化合物。更具体地，本发明的实施例描述了不可逆激酶抑制剂，包括但不限于，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，下文称为“BTK”)抑制剂。本文还公开了制备上述化合物的方法以及将这些化合物配成含有所述化合物的药物组合物。
发明背景
蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，SanDiego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1 992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。
通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫***疾病和病症、中枢神经***疾病和病症及血管生成。
BTK是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是表达在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的全部造血细胞中的信号酶。BTK在将细胞表面B-细胞受体刺激与下游胞内应答联系起来的B细胞信号传导通路中起着很好的记录作用。BTK也是B-细胞发育、激活、信号传导和存活的调节剂(Kurosaki，Curr Op Imm，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，CurrOp Imm 2000，282-288)。另外，BTK通过其他造血细胞信号传导通路发挥生理作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-a的产生、肥大细胞中的IgE受体(FcepsilonRl)信号传导、B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。BTK具有ATP结合囊，与Src-家族激酶(例如淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(Lck)和Lyn)极为相似。将BTK与其他激酶相比，可以发现在491个激酶中有11个存在保守性半胱氨酸残基Cys-481，特别是Tec和EGFR(表皮生长因子受体)激酶家族的成员。
BTK对B细胞的发育、分化、激活和增殖以及它们的抗体和细胞因子的生成有着重要作用。另外，BTK通过嗜中性粒细胞、肥大细胞和单核细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞的脱粒、以及破骨细胞的分化/激活而对其他免疫过程例如细胞因子的产生发挥中枢作用。B细胞激活、耐受性破坏和自体抗体产生，一方面促炎环境来源于单核细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞的活化加重，另一方面，它们是自身免疫疾病(包括但不限于类风湿关节炎和***性红斑狼疮)的关键病因。
现在已有研究，将可逆的激酶抑制剂转化为治疗化合物。但是，这些可逆的抑制剂有决定性的缺陷。许多可逆的激酶抑制剂与ATP结合位相互作用。倘若激酶之间ATP结合位的结构是高度保守，就很难研究出一种能够选择性地抑制所希望(例如目标)激酶的可逆抑制剂。此外，倘若许多可逆的激酶抑制剂容易与它们的目标多肽分离，这较难在长的时间内保持抑制作用。当使用可逆的激酶抑制剂作为治疗剂时，往往要求接近中毒的剂量和/或频繁服药，以达到预期的生物作用。
因此，有需要提供不可逆的激酶抑制剂，它们与其一或多个目标多肽共价结合但不会(基本上)结合非目标多肽，产生不希望有的非靶效果。
发明内容
本发明涉及此处提供的通式化合物，用于治疗和/或预防多发性硬化症，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)。
附图说明
图1：(a)用化合物(1)预防性治疗，延迟SJL-EAE发作并降低疾病严重性；(b)峰值的最高临床评分；(c)发病；(d)累积临床评分。
图2：用化合物(1)预防性治疗，降低SJL-EAE复发活性，(a)第一次复发时间；(b)总复发次数；(c)概要。
图3：(a)用化合物(1)治疗性治疗，降低SJL-EAE疾病严重性；(b)累积临床评分。
图4：用化合物(1)治疗性治疗，降低SJL-EAE复发活性，(a)第一次复发时间；(b)总复发次数；(c)概要。
图5：临床评分数据汇总表：化合物(1)。
图6：用化合物(1)预防性治疗后(治疗后24小时)的BTK占用率；(a)第一剂；(b)最后一剂。
图7：(a)第一剂化合物(1)后(治疗性研究)的BTK占用率；(b)第一剂化合物(1)(治疗性研究)后的BTK血液浓度。
图8：用化合物(1)治疗性治疗后(治疗后24小时)的BTK占用率。
图9：(a)预防性施加化合物(2)，显著降低疾病严重性；(b)累积EAE评分。
图10：(a)化合物(2)降低EAE模型的疾病发作和复发；(b)概要。
图11：化合物(2)的PK/PD实验设计。
图12：(a)施加化合物(2)后2小时的BTK占用率；(b)施加化合物(2)后24小时的BTK占用率(两者均通过链霉亲和素捕获MSD测定法测量)。
图13：施加化合物(2)后2小时和24小时的游离血浆浓度(通过干血点采样分析法测量)。
图14：(a)施加治疗性剂量的化合物(2)降低SJL-EAE疾病严重性；(b)累积EAE评分。
图15：(a)施加治疗性剂量的化合物(2)延长第一次复发的时间并减少复发次数，(b)复发次数；(c)概要。
图16：化合物(2)的PK/PD实验设计。
图17：(a)施加化合物(2)后2小时的BTK占用率；(b)施加化合物(2)后24小时的BTK占用率(两者均通过链霉亲和素捕获MSD测定法测量)。
图18：(a)施加治疗性剂量的化合物(2)降低SJL-EAE疾病严重性；(b)累积评分。
图19：(a)施加治疗性剂量的化合物(2)减少复发次数；(b)概要。
图20：(a)施加一半治疗性剂量的化合物(2)降低SJL-EAE疾病严重性；(b)累积评分。
图21：(a)施加治疗性剂量的化合物(2)减少复发次数；(b)复发次数；(c)概要。
在整篇说明书和附图中，术语化合物(1)和化合物(A250)可互换使用。在整篇说明书和附图中，术语化合物(2)和化合物(A225)可互换使用。
具体实施方式
本发明提供一系列新颖的嘧啶和吡啶激酶抑制剂。在某些实施例中，所述激酶抑制剂是酪氨酸激酶的不可逆抑制剂。在优选实施例中，所述不可逆抑制剂抑制BTK。虽然不打算把本发明的化合物限制于任何特定的作用机制，但在一些实施例中，所述不可逆的激酶抑制剂通过与BTK的Cys481形成共价键来发挥生理作用。尤其是，该BTK的Cys481在其他激酶中找到同系物。本发明的实施例也描述了合成所述不可逆的激酶抑制剂的方法，以及使用所述不可逆的激酶抑制剂来治疗疾病(包括神经退行性疾病)的方法。还描述了药物制剂，其含有不可逆的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述药物制剂是激酶抑制剂，可用于治疗上述疾病。
本发明的一方面提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加通式(I)所示的化合物：
式中：
X表示CH或N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H、CH3或者NH2，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或者吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、Hal、COOH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环的不饱和、饱和或者环芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het4表示含有1-4个N、O和/或S原子的双环或者三环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6和/或OH一取代或二取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6，
及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
一般而言，出现超过一次的全部残基可以相同或不同，即相互独立。在其他实施例中，除非明确指出，残基和参数的含义如通式(I)所标明。
在一些实施例中，Het1表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并-2,1,3-噻二唑基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基或者二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代。
在一些实施例中，Het1表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶基或二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代。
在一些实施例中，Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氮杂螺[3.5]壬基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代。
在一些实施例中，Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基或者二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代。
在一些实施例中，Het3表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢-吡咯基、二氢吡唑基或二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代。
在一些实施例中，Het4表示六氢噻吩并[3，4-d]咪唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基或5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3，2]二氮杂borinin-4-ium-uidyl，上述每个基团是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代。
在一些实施例中，
X表示CH或者N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，
Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并-2,1,3-噻二唑基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基或者二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氮杂螺[3.5]壬基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基或者二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het4表示六氢噻吩并[3,4-d]咪唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基或者5H-二吡咯并[1,2-c：2'，1'-f][1,3,2]二氮杂borinin-4-ium-uidyl，上述每个基团是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6一取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加通式(II)所示的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或前药，其中：
X是H或者CH3或者NH2，
Y是H、Hal或者不存在，
B是N或者CH，
E是NH2或者H，
W是NR、O或者环胺，
Z独立地是CH2、CH3、CH2-CH2、CH-CH2、H、NH或者不存在，
“linker(接头)”是(CH2)n，其中：n是1、2或者3或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自苯环、芳环、杂芳环、支链或直链烷基、含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、含有1-3个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个连接于饱和杂环的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环；linker也可以是可任选地被杂原子(独立地选自氮或氧)取代的环烷烃、可任选地被-NH或者OH取代的环烷烃、含有稠环或桥环的环烷烃，或者含有可任选取代的螺环的环烷烃，其中所述螺环任选地含杂原子，
A是含有0、1、2、3或者4个N和/或O原子以及5、6、7、8、9、或者10个骨架C原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环是未取代的或者相互独立地被Hal、OH或者OR一取代、二取代或三取代，
Hal是F、Cl、Br或者I，
R独立地是氢、氧或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自C1-6直链或者环状脂肪族基团、苄基、苯基、可任选地被1、2或者3个氧原子取代的苯基、含有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元杂环、或者含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、或者含有0、1、2、3或者4个氮或氧原子并含有5、6、7、或者8个骨架碳原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以是未取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、NH2、腈、和/或CH(Hal)3一取代、二取代或三取代，或者是含有1、2、3、4、5、6、7或者8个C原子的直链或支链线性烷基，其中一个或两个CH2基团可被O原子或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-或者–CH＝CH–所取代，并且其中1-3个氢原子可被Hal取代，
Rq选自-R、-A、卤素、-OR、-O(CH2)rOR、-R(NH)、-NO2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或者-N(R)2，
r是1-4，
n是0-4，以及
Q是如表1列出的那些亲电子基团，其中所述亲电子基团可进一步包含弹头(warhead)。
此处所用的术语“弹头”指本发明要求保护的化合物的一部分官能团或取代基，其中所述一部分官能团或取代基共价地结合于给定配体内的结合区中的氨基酸(例如半胱氨酸、赖氨酸或者能够形成所述共价结合的任何其他天然的或修饰的氨基酸)，其中所述弹头与所述配体结合，其中所述靶蛋白的所述弹头和所述结合区之间的共价结合在所述蛋白质的生理功能被不可逆地抑制的条件下发生。
虽然不打算将本发明限于取代基Q的具体基团(如上述通式(II)下标明)，但某些实施例中取代基Q选自表1所列出的基团。表1中位于方框内的全部化合物都不是如上定义的“弹头”。
表1
其中，表示通式(II)中Q与Z的结合点。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加通式(III)所示的化合物，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或前药，其中：
X是O或者NH，
Y是N或者CH，
W是H、NH2或者CONH2，
Q是H或者NH2，
R1是L1–R4–L2–R5，
R2是M1-S4-M2-S5
L1是单键、亚甲基、或者环A，所述环A可以被N或者NH2一取代或二取代，
R4是Ar、A或者环A，所述环A可以被N、–O–或者Hal一取代或二取代，R5是Ar、A或者环A，所述环A可以被N、–O–或者Hal一取代或二取代，或者不存在；在优选实施例中，R5选自由2-氟吡啶、1-甲基吡啶-2(1H)-酮以及2-氯吡啶组成的组，
L2是H、–O–，取代的或者未取代的C1-C4烷基、取代的或者未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代的或者未取代的芳基、取代的或者未取代的杂芳基、C1-C4烷基(芳基)、C1-C4烷基(杂芳基)、C1-C4烷基(C3-C8环烷基)、或者C1-C4烷基(C2-C8杂环烷基)；在某些实施例中，L2是-CH2-O-(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)2、C1-C4烷基(苯基)、或者C1-C4烷基(5-或者6-元杂芳基)；在某些实施例中，L2是–A–；在某些实施例中，L2不存在；在本发明的某些优选实施例中，L2选自由丁-3-烯-2-酮、丙-2-酮、(E)-5-(二甲基氨基)戊-3-烯-2-酮、(E)-戊-3-烯-2-酮、戊-3-炔-2-酮、1-氯丙-2-酮、(甲基磺酰基)乙烷、(E)-5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)戊-3-烯-2-酮或者(Z)-戊-3-烯-2-酮组成的组，
M1是单键，
S4是Ar、A或者环A，所述环A可以被N、–O–或者Hal一取代或二取代；在本发明的优选实施例中，S4是5-6元杂芳环，
M2O、NH、CH2或者不存在，
S5是H、Ar、A或者环A，所述环A可以被N、–O–或者Hal一取代或二取代；在本发明的优选实施例中，S5选自由丁-3-烯-2-酮、苯、(E)-5-(二甲基氨基)戊-3-烯-2-酮、乙基苯、1-乙基-2-甲氧基苯、苯胺和(E)-5-吗啉代戊-3-烯-2-酮组成的组；在本发明的某些实施例中，S5不存在，
Ar是含有0、1、2、3或者4个N和/或O原子以及5、6、7、8、9或者10个骨架原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环是未取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、OA、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、OCN、COOH、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NHCOA、NHCONHA、NHCONH、CHO和/或COA一取代、二取代或三取代，以及其中环氮原子可以被氧原子取代，从而形成N-氧化物基团，以及其中若在芳香族双环的情况下，两个环中之一可以是部分饱和的，
A是含有1、2、3或者4个C原子的直链或支链线性烷基，其中1、2或者3个氢原子可被Hal取代，
Hal是F、Cl、Br或者I。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加通式(IV)所示的化合物，
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或前药，其中：
Z是N或者CH，
X是O或者NH，以及
R3选自以下结构组成的组：
其中，“R”表示通式IV中与Z的结合点。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加通式(V)所示的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐、或前药，其中：
X表示CH或者N，
R1表示NR5[C(R5)2]nHet2，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NH2，
R4表示H、CH3或者NH2，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或者吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，
Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr一取代、二取代或三取代，
Het2表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、Hal、COOH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het4表示含有1-4个N、O和/或S原子的双环或者三环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6和/或OH一取代或二取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6，
及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，所述方法包括向受试者施加选自表2的化合物。
表2
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)，其包括向受试者施加选自如下的化合物：N-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1)；和1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)。
在一些实施例中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物是N-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1)。
在一些实施例中，本发明提供如上所述的方法，其中化合物是1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防多发性硬化症的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防复发型多发性硬化症(RMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防复发型多发性硬化症(RMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防进展型多发性硬化症(PMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防进展型多发性硬化症(PMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防继发进展型多发性硬化症(SPMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防继发进展型多发性硬化症(SPMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防原发进展型多发性硬化症(PPMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防进展复发型多发性硬化症(PRMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(1)。
在一些实施例中，本发明提供一种用于治疗和/或预防进展复发型多发性硬化症(PRMS)的方法，所述方法包括向受试者施加化合物(2)。
通常，所有出现超过一次的基团可以是相同或不同的，即，是相互独立的。在上下文中，除非另有明确说明，各基团和参数具有为通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)所指定的含义。因此，本发明特别是涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物，其中所述基团中至少一个具有下文所示的优选的含义。
除非另有说明，术语“被取代的”优选是指被上述取代基取代，其中可能有多种不同程度的取代。
这些化合物的所有的生理学可接受的盐、衍生物、溶剂化物、盐的溶剂化物和立体异构体，包括其所有比例的混合物，也符合本发明。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)化合物可以具有一个或多个手性中心。因此所述化合物可能以多种对映异构形式出现并可能为外消旋形式或旋光体。因此本发明还涉及这些化合物的旋光体(立体异构体)、对映异构体、外消旋物、非对映异构体和水合物及溶剂化物。
因为本发明化合物的外消旋物或立体异构体的药学活性可能存在差异，可能需要使用对映体。在这些情况下，可采用本领域技术人员已知的或甚至在合成上直接采用的化学或物理方法将终产物甚至中间体拆分成为对映异构化合物。
在外消旋胺的情况下，混合物可与光学活性拆分试剂形成非对映体。合适的拆分试剂实例为具有光学活性的酸类，如R型或S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸和乳酸，合适的N-保护氨基酸类(例如N-苯甲酰脯氨酸或N苯磺酰脯氨酸)，或各种光学活性的樟脑磺酸。借助于光学活性拆分剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三醋酸纤维素或碳水化合物的其他衍生物或手性衍生化甲基丙烯酸聚合物)的对映体的色谱拆分法也具有优势。为此目的所使用的合适洗脱剂为含水或含醇的溶剂混合物，例如乙烷/异丙醇/腈，例如比例为82∶15∶3。一种拆分包含酯基(例如乙酰基酯)的外消旋物的巧妙的方法是使用酶、特别是酯酶类。
还可以设想，通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物包括其同位素标记形式。具有通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)的化合物的同位素标记形式与所述化合物是相同的，区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到通式I化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
在其他实施例中，考虑将氘(2H)结合到通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物中。这样的含氘化合物能够通过一级动力学同位素效应而使化合物的氧化代谢改性。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显著改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物，则该化合物在体内的性质可被显著地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物的药物动力学性质显著地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
虽然不打算将本发明限于任何含氘的模体，但以下是一个例子。通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)和通式(V)化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显著地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52，3326-3334，1987，Foster，Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette et al，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis 16(4)，683-688，1993。
本发明化合物可为前药化合物形式。“前药化合物”是指于生物体中在生理学条件下可以通过例如氧化反应、还原反应、水解反应等转化为本发明的生物学活性化合物的衍生物，每种反应均可以在有酶或没有酶参与的情况下进行。前药的实例为下述情况的化合物：其中本发明化合物中的氨基基团被酰化、烷基化或磷酸化，例如，二十酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基；或其中羟基基团被酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基；或其中羧基基团被酯化或酰胺化；或其中硫羟基基团与载体分子(例如肽)形成二硫桥，所述载体分子选择性地将药物递送至靶点和/或至细胞溶胶。这些化合物可根据已知的方法由本发明化合物制得。前药的其它实例为如下的化合物，其中本发明化合物中的羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、酰氧基甲酯、亚麻酰基(linol烯酰基)-酯。
本发明化合物的代谢物也在本发明范围内。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、顺/反异构体、构象异构体等。如有需要，异构体可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
本发明化合物可以是可药用盐或溶剂化物形式。术语“可药用盐”(也称“药物学上可接受的盐”)是指由可药用的无毒碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制得的盐。在本发明化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明同样包括它们相应的药学上或毒物学上可接受的盐，尤其是它们药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以作为例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐使用。更多此类盐的精确实例包括：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或含有氨或有机胺(例如，乙基胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)的盐。含有一个或多个碱性基团(即，可被质子化的基团)的本发明化合物可以盐形式存在，并且根据本发明，可以与无机或有机酸形成的加成盐形式存在。适当的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和其它本领知的酸。如果本发明化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，那么除了所述盐形式外，本发明同样包含内盐或内铵盐(两性离子)。所述各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法制得，例如使它们在溶剂或分散剂中与有机或无机酸或碱接触，或者使阴离子或阳离子与其它的盐交换。本发明同样包含如下所有本发明化合物的盐，其因低生理学兼容性不适宜在药物中直接使用，但可作为例如化学反应中间体或在可药用盐的制备中使用。
另外，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物或其前药化合物或其可药用盐或其溶剂化物以及包含可药用载体的药物组合物。
“药物组合物”是指一种或多种活性成分和组成载体的一种或多种惰性组分以及由下列直接或间接获得的任意产物：任意两种或多种组分组合、复合、聚集，或者一种或多种组分解离，或者一种或多种组分的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明药物组合物包括通过本发明化合物和可药用载体混合而制得的任意组合物。
本发明药物组合物可另外含有一种或多种作为活性成分的其它化合物，例如一种或多种另外的本发明化合物、前药化合物或其它BTK抑制剂。药物组合物包括经口、直肠、局部、肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、眼球(眼)、肺(鼻或颊吸入)或鼻给药的适宜组合物，在任何已知的情况中最适宜的途径取决于治疗的病症的性质和严重性以及活性组分的性质。它们可方便地以单位剂量形式存在并采用药物领域已知的任意方法制备。
在一个实施例中，所述化合物和药物组合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的载体用于治疗多发性硬化症，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)。
本发明还涉及本发明化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：多发性硬化症，包括复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，混悬剂、酏剂和溶液剂；或载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在，相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。
因为片剂和胶囊容易给药，所以片剂和胶囊代表最有益的口服单位剂型，在此情况下，明显可以采用固体药物载体。如有需要，片剂可通过标准含水或不含水技术包衣。所述组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，活性化合物在这些组合物中的百分比可变化，可以有益地在约2％到约60％的单位重量范围内。在所述治疗有用的组合物中的活性化合物的量为能够获得有效剂量的量。活性化合物同样可经鼻内给药，例如，液体滴剂或喷雾剂。
片剂、丸剂、胶囊等可同样包含：粘合剂，例如黄蓍胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂，例如硬脂酸镁；和甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精。单位剂型为胶囊时，可包含除上述类型材料之外的液体载体，例如脂肪油。
各种不同的其它物质可以作为包衣材料存在，或用于改变单位剂量的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖衣或两者一起包衣。除了活性组分外，糖浆剂或酏剂还可包含：作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、着色剂和矫味剂(例如樱桃或橙子口味)。
本发明化合物也可以经肠胃外给药。这些活性化合物的溶液或悬浮液可通过在水中与表面活性剂(例如羟基-丙基纤维素)适当地混合来制备。分散液可由甘油、液态聚乙二醇以及其在油中的混合物制备。在储存和使用的常规条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物的生长。
适宜于注射使用的药物形式包括用于即时制备无菌注射溶液或分散体的无菌注射水溶液或分散体和无菌粉末。在所有情况中，该形式必须为无菌的并必须具有足够的流动性使它们易于注射。在制备和储存的情况下，所述形式必须稳定并且必须能够对抗微生物(例如细菌和真菌)的污染。载体可包括溶剂或分散介质，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其适宜的混合物和植物油。
任何适宜的给药途径可以提供哺乳动物(尤其是人类)有效剂量的本发明化合物。例如，可经口、直肠、局部、肠胃外、眼、肺、鼻等给药。剂型包括片剂、***片剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。优选本发明化合物经口给药。
施加的活性组分的有效量可取决于该施用的具体化合物、施用模式、待治疗的病症以及待治疗病症的严重性。所述剂量可很容易被本领域技术人员确定。
本发明还涉及药盒(套盒)，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的本发明化合物或其生理学可接受的盐、溶剂化物或前药；以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
所述药盒包含适当的容器，例如盒子、独立瓶子、袋子或安瓿。药盒可包括例如独立安瓿，每一个含有有效量的本发明化合物和/或其药学上可用的衍生物、溶剂化物和立体异构体(包括其所有比例的混合物)以及溶解形式或冻干形式的有效量的另外的药物活性成分。
实验部分
化合物(1)在PLP139-151诱导的SJL小鼠EAE的功效(复发缓解型多发性硬化症小鼠模型)
用PLP139-151诱导雌性SJL小鼠产生EAE，向这些小鼠预防性施加化合物(1)。在诱导后第0天开始治疗，介质：0.3mg/kg、1.0mg/kg和3mg/kg，以及FTY-720：3mg/kg。我们还在研究的第一剂量和结束时分别测定了PK/PD(受体占用率)。结果见图1和2。
动物：75只来自Jax的雌性SJL小鼠(到达时10周龄)，到达时至少重18g。
治疗组：
组 治疗 剂量 方案 途径 数量
A 假治疗 n/a n/a n/a 5
B 介质 n/a 预防性，每日一次 口服 15
C 化合物1 0.3mpk 预防性，每日一次 口服 15
D 化合物1 1mpk 预防性，每日一次 口服 15
E 化合物1 3mpk 预防性，每日一次 口服 15
F FTY-720 3mpk 预防性，每日一次 口服 10
溶液制剂：
CFA制剂：需要的总体积：10mL；将2mg/mL M.T.添加至IFA，得到M.T.在CFA中的溶液，总浓度为2mg/mL(将100mg M.T.添加至50mL IFA)。
PLP139-151制剂：100ug PLP139-151：浓度：1mg/mL；25mg PLP在25mL PBS中的溶液。用均化器方法按1：1比例乳化PLP/CFA。
PTX制剂：储备液：将1mL PBS加入至小瓶，50ug(存放在冰箱里)；60ng/小鼠(0.2mL/小鼠)＝0.3ug/ml(稀释储备液1：167，210ul在35mL PBS中的溶液)。
化合物(1)在PLP139-151诱导的SJL小鼠EAE的功效(复发缓解型多发性硬化症小鼠模型的BTKi-治疗剂量)
用PLP139-151诱导雌性SJL小鼠产生EAE，向这些小鼠施加化合物(1)，实施预防性(诱导后开始治疗)和治疗性(复发后开始治疗)剂量方案。研究涉及剂量-反应：预防性剂量方案：0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg，以及治疗性剂量方案：1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg。另外，我们还在第一剂量和最后一剂后分别测定了PK/PD，建立功效与受体占用率的模型。结果见图3至5。
动物：145只来自Jax的雌性SJL小鼠(到达时10周龄)，到达时至少重18g。
治疗组：
组 治疗 剂量 方案 途径 数量
A 假治疗 n/a n/a n/a 5
B 介质 n/a 预防性，每日一次 口服 15
C 化合物(1) 0.3mpk 预防性，每日一次 口服 15
D 化合物(1) 1mpk 预防性，每日一次 口服 15
E 化合物(1) 3mpk 预防性，每日一次 口服 15
F FTY-720 1mpk 预防性，每日一次 口服 10
G 介质 n/a 治疗性，每日一次 口服 15
H 化合物(1) 1mpk 治疗性，每日一次 口服 15
I 化合物(1) 3mpk 治疗性，每日一次 口服 15
J 化合物(1) 10mpk 治疗性，每日一次 口服 15
K FTY-720 1mpk 治疗性，每日一次 口服 10
SJL小鼠体内诱导EAE：
将PLP139-151溶于PBS中，用等体积的CFA乳化，该CFA中加入了2mg/mL结核分枝杆菌(M.T.)(CFA已经含有1mg/ml M.T.，因此加入另外1mg/ml M.T.至终浓度为2mg/ml)。在小鼠腹侧皮下注射0.2ml肽乳液(每侧0.1ml)。在同一天和48小时后，在小鼠腹腔注射200μl(60ng)在盐水中的Bordetella百日咳毒素。
溶液制剂：
CFA制剂：需要的总体积：10mL；将2mg/mL M.T.添加至IFA，得到M.T.在CFA中的溶液，总浓度为2mg/mL(将100mg M.T.添加至50mL IFA)。
PLP139-151制剂：100ug PLP139-151：浓度：1mg/mL；25mg PLP在25mL PBS中的溶液。用均化器方法按1：1比例乳化PLP/CFA。
PTX制剂：储备液：将1mL PBS加入至小瓶，50ug(存放在冰箱里)；60ng/小鼠(0.2mL/小鼠)＝0.3ug/ml(稀释储备液1：167，210ul在35mL PBS中的溶液)。
小鼠血液中的BTK占用率(化合物1和2)
为了计算用Btk抑制剂给药后实现的Btk占用率，收集用介质处理过的小鼠样品。假设介质组样品的占用率是0％，相对于该0％值计算用Btk抑制剂处理过的小鼠的占用率％。收集血液并分配到用抗凝血剂涂覆的试管内。EDTA或肝素均为可接受的抗凝血剂。将收集的血液保持在室温(20-24℃)直至处理。使用移液管将血液(80μl)转移至1.5mleppendorf snap cap离心管。加入800μl室温红细胞裂解缓冲液，盖上离心管的盖子，倒置3次，混合。将混合物在室温下温育5分钟。在室温以600×g离心5分钟，沉淀细胞，然后在不干扰细胞沉淀的情况下抽吸出细胞。使用移液管将细胞在400μl红细胞裂解缓冲液中重悬，以洗涤细胞，然后以600×g(室温)离心5分钟，小心抽吸液体。将RPMI1640和Btk占据探针化合物混合，制备培养基储备液。培养基没有添加任何FBS或青霉素/链霉素。将探针化合物预先溶解在DMSO中至10mM，并以等分试样储存于-80℃。每10ml RPMI1640加入1μl 10mM探针化合物，制成的培养基储备液含有终浓度为1μM的探针。将沉淀的细胞重悬于1ml含有探针的培养基中。将细胞与探针在用CO2调节的组织培养箱中在37℃下孵育1小时，孵育过程中打开试管的盖子。在1小时孵育期间制备裂解缓冲液(每ml MPER裂解缓冲液加入10μl HALT蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物。在使用前至少10分钟在冰上冷冻混合缓冲液)。孵育1小时后，在室温以600×g离心5分钟，使细胞沉淀。吸出培养基，将细胞重悬于120μl冷冻MPER裂解缓冲液中。加入裂解缓冲液后，在冰上孵育，孵育后在进行MSD占用率测定法使用之前于-80℃下储存样品。
探针：
将探针处理过的细胞裂解物解冻，在MSD平台上进行链霉亲和素捕获测定法来定量分析生物素化Btk。用链霉亲和素包被MSD微滴定板，所述MSD微滴定板与购自Pierce的200μl含酪蛋白的封闭缓冲液/孔一起孵育1小时，封闭该微滴定板。该孵育和测定法中的所有其他孵育均在室温下进行，在微滴定板振荡器上以200rpm轻微摇动，使用塑料粘合剂密封膜覆盖微滴定板。封闭后，将板以1×200μl/孔(PBS/0.05％吐温20)的形式洗涤。添加100μl//孔的标准品。在添加之前，将细胞裂解液在另一块稀释板中用封闭缓冲液稀释(10μl+200μl)。将50μl稀释的细胞裂解液加入到50μl封闭缓冲液/孔中，配至终体积100μl/孔。将其在室温下孵育1.5-2小时。测定标准品和未知样品，一式两份。将板洗涤(3×200μl/孔(PBS/0.05％吐温20))，加入兔抗Btk抗体(100μl/孔)，用封闭缓冲液稀释至1μg/ml(1：1,000)。溶液在室温边振荡边孵育1.5-2小时。将板洗涤(3×200μl/孔(PBS/0.05％吐温20))，加入山羊抗兔SULFO标记的抗体(100μl/孔)，用封闭缓冲液稀释至1μg/ml(1：500)。溶液在室温边振荡边孵育1.5-2小时。将板洗涤(3×200μl/孔)(PBS/0.05％吐温20))，然后用水稀释(4X MSD读数缓冲液)至2X浓度，再每孔加入150μl。立即使用MSD Sector Imager 600读取板。使用MSD Discovery Workbench软件程序处理数据。
使用先前用生物素化探针体外处理的重组Btk的标准曲线作定量分析。为了产生储备标准品，对2ng/μl在PBS中的重组Btk用1μM探针在37℃体外处理1小时，该重组Btk含有1mg/ml BSA，然后以等分试样在-80℃冷冻存储。
为了产生标准曲线，将一等分试样的重组Btk标准品储备液按5μl+245μl封闭缓冲液稀释。然后将稀释的标准品用封闭缓冲液连续以1：2再进一步稀释(70μl+140μl封闭缓冲液)。使用与样品相同的96稀释板制备标准品。Btk-生物素的标准曲线值为40至0.02ng/ml。在MSD Discovery Workbench软件程序中使用四参数拟合进行曲线拟合。
上文描述的测定法测量与抑制剂没有共价附接到活性位点的Btk相结合的探针，因此能检测未被占据的Btk。收集由介质处理的小鼠样品，其细胞具有完全未被占据的Btk，将在那些样品中检测到的Btk-生物素的量设定为0％占用率。用探针处理之前，白血细胞样品与1μM化合物(1)一起离体孵育10分钟，收集该样品的细胞，将其设定为100％占用率。相对于介质组(其占用率设定为0％)的数值计算所有样品的占用率百分比。参见图6-8、12、13和17。
化合物(2)在PLP139-151诱导的SJL小鼠EAE的功效(复发缓解型多发性硬化症小鼠模型的BTKi)
用PLP139-151诱导雌性SJL小鼠产生EAE，向这些小鼠预防性口服施加(诱导当天)3mg/kg化合物2，这已被论文报导在类风湿性关节炎(RA)模型是有效的。在诱导后第0天开始治疗，介质：0.3mg/kg、1.0mg/kg和3mg/kg，口服，每日一次。终点包括研究结束时(给药后2小时和24小时)的临床评分和体重、受体占用率和CD69表达。见图9-11。
动物：90只来自Jax的雌性SJL小鼠(到达时10周龄)，到达时至少重18g。
治疗组：
用PLP/CFA/PTX诱导90只小鼠。在诱导EAE的同一天(诱导前)开始预防性治疗。
SJL小鼠体内诱导EAE：
将PLP139-15溶于PBS中，用等体积的CFA乳化，该CFA中加入了2mg/mL结核分枝杆菌(M.T.)(CFA已经含有1mg/ml M.T.，因此加入另外1mg/ml M.T.至终浓度为2mg/ml)。在小鼠腹侧皮下注射0.2ml肽乳液(每侧0.1ml)。在同一天和48小时后，在小鼠腹腔注射200μl(60ng)在盐水中的Bordetella百日咳毒素。
溶液制剂：
CFA制剂：需要的总体积：10mL；将2mg/mL M.T.添加至IFA，得到M.T.在CFA中的溶液，总浓度为2mg/mL(将100mg M.T.添加至50mL IFA)。
PLP139-151制剂：100ug PLP139-151：浓度：1mg/mL；15mg PLP在15mL PBS中的溶液。用均化器方法按1：1比例乳化PLP/CFA。
PTX制剂：储备液：将1mL PBS加入至小瓶，50ug(存放在冰箱里)；60ng/小鼠(0.2mL/小鼠)＝0.3ug/ml(稀释储备液1：100，150ul在25mL PBS中的溶液)。
使用在PLP139-151诱导的SJL小鼠EAE中的BTKi进行治疗性治疗的功效
用PLP139-151诱导雌性SJL小鼠产生EAE，向这些小鼠治疗性施加化合物2。在诱导后第9天开始给药：介质：1.0mg/kg、3mg/kg和10mg/kg，口服，每日一次。终点包括研究结束时(给药后2小时和24小时)的临床评分、受体占用率和CD69表达。见图14至16。以不含抗体的B细胞作为参考(抗CD20)。
动物：100只来自Jax的雌性SJL小鼠(到达时10周龄)，到达时至少重18g。
治疗组：
用PLP/CFA/PTX诱导100只小鼠。在小鼠第一次出现症状时，按照它们的临床评分随机分配至不同治疗组。
组 治疗 剂量 方案 途径 数量
A 假治疗 n/a n/a n/a 5
B 介质 n/a 治疗性，每日一次 口服 15
C RN486 30mpk 治疗性，每日一次 口服 15
D 化合物2 1mpk 治疗性，每日一次 口服 15
E 化合物2 3mpk 治疗性，每日一次 口服 15
F 化合物2 10mpk 治疗性，每日一次 口服 15
G 同种型 250ug/小鼠 治疗性 静脉注射 10
H 抗-CD20 250ug/小鼠 治疗性 静脉注射 10
SJL小鼠体内诱导EAE：
将PLP139-15溶于PBS中，用等体积的CFA乳化，该CFA中加入了2mg/mL结核分枝杆菌(M.T.)(CFA已经含有1mg/ml M.T.，因此加入另外1mg/ml M.T.至终浓度为2mg/ml)。在小鼠腹侧皮下注射0.2ml肽乳液(每侧0.1ml)。在同一天和48小时后，在小鼠腹腔注射200μl(60ng)在盐水中的Bordetella百日咳毒素。
溶液制剂：
CFA制剂：需要的总体积：10mL；将2mg/mL M.T.添加至IFA，得到M.T.在CFA中的溶液，总浓度为2mg/mL(将100mg M.T.添加至50mL IFA)。
PLP139-151制剂：100ug PLP139-151：浓度：1mg/mL；20mg PLP在20mL PBS中的溶液。用均化器方法按1：1比例乳化PLP/CFA。
PTX制剂：储备液：将1mL PBS加入至小瓶，50ug(存放在冰箱里)；60ng/小鼠(0.2mL/小鼠)＝0.3ug/ml(稀释储备液1：100，150ul在235mL PBS中的溶液)。
PLP诱导SJL小鼠产生EAE
EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)是多发性硬化症(MS)的动物模型。该模型反映了MS的某些可见病理学方面，包括炎症和脱髓鞘。向用PLP139-151诱导产生EAE的雌性SJL小鼠治疗性施加化合物2。在诱导后第17天开始给药：介质：1.0mg/kg和10mg/kg，口服，每日一次。终点包括临床评分。见图18-19。向用PLP139-151诱导产生EAE的雌性SJL小鼠治疗性施加化合物2。在诱导后第7天(在EAE发病前)开始给药：介质：1.0mg/kg和10mg/kg，口服，每日一次。终点包括临床评分。见图20-21。
动物：小鼠是来自Jackson实验室的雌性SJL小鼠。订购8-10周龄的SJL小鼠，并在它们9-11周齡使用。在实验期间将动物饲养在妥善管理的饲养室中。
程序
1)PLP139-151制剂：制备浓度为1-2mg/mL在PBS中的PLP139-151肽溶液。
2)IFA+MT制剂：按照如下方法制备含有结核分枝杆菌H37RA的OFA：将IFA(10mL/安瓿)倒入50ml Falcon试管(每100mg安瓿含50mL干TM H37RA)。将100mg TM H37RA加入到50mL CFA中，短暂均化(约1分钟)。
3)乳液制剂：配制乳液使用等量的IFA/TM和PLP139-151。将IFA/TM加入无菌烧杯中。用移液管滴加PLP139-151溶液，乳化内容物，同时低速均化。每隔数分钟在冰上冷却，防止加热乳液(肽受热可能引起变性)，加入PLP139-151溶液，重复该步骤直至乳液达到光滑稠度。将乳液高速均化数秒钟(15-30秒)，确保获得均匀的乳液。挤出乳液液滴至装在贮存器或100ml烧杯中的50ml PBS的表面上，测试乳液的稳定性。乳液液滴保持在一起而不分散。将乳液保持在冰上直至使用。
4)注射PLP139-151：将1mL鲁尔锁注射器填充乳液。添加15号动物喂食针，将喂食针浸入乳液中，喂食针充满乳液。当喂食针被充满时，会排出注射器的空气。使用27号喂食针在每只小鼠的腹侧注射0.2ml PLP139-151乳液(在两侧各0.1ml，靠近***)。
5)PTX制剂：将1mL无菌PBS加入到50μg PTX(1小瓶)中，轻轻混合。将储备液保持在4℃，在48小时由储备液制备新鲜的注射溶液。使用前，用PBS稀释PTX至所需浓度(0.25-1μg/mL或50-100ng/小鼠)。
6)注射PTX：对于每只SJL小鼠，使用25号针腹腔注射200ul。与MOG35-55的注射在同一天进行，注射一次。在48小时后重复注射一次。
7)体重和临床评分：SJL小鼠称重，根据评分***评价临床评分，每周评价至少3次。在疾病高峰期(大约第10-15天)，对动物每天评分。研究持续时间长达10周。

Claims (20)

1.一种用于治疗或预防多发性硬化症的方法，所述方法包括向受试者施加治疗有效量的通式(I)所示的化合物：
式中：
X表示CH或N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H、CH3或者NH2，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或者吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，
Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、Hal、COOH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环的不饱和、饱和或者环芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het4表示含有1-4个N、O和/或S原子的双环或者三环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6和/或OH一取代或二取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6，
及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中
Het1表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并-2,1,3-噻二唑基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基或者二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中
Het1表示吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡啶基或二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中
Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氮杂螺[3.5]壬基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中
Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基或者二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中
Het3表示哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氢吡咯基、二氢吡唑基或二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中
Het4表示六氢噻吩并[3,4-d]咪唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基或5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮杂borinin-4-ium-uidyl，上述每个基团是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中
X表示CH或者N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，
Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并***基、吲哚基、苯并-1,3-二氧杂环戊烯基、吲唑基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、苯并-2,1,3-噻二唑基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢-吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、二氢吡啶基或者二氢苯并二噁英基，上述每个基团是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环-[2.2.2]辛基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、2-氮杂螺[3.3]庚基、6-氮杂螺[3.4]辛基、7-氮杂螺[3.5]壬基、5-氮杂螺[3.5]壬基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基，异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑烷基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、四氢噻吩基、二氢吡咯基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、四氢吡啶基或者二氢吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het4表示六氢噻吩并[3,4-d]咪唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基或者5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮杂borinin-4-ium-uidyl，上述每个基团是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6一取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6，
及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有通式(II)：
式中：
X是H或者CH3或者NH2，
Y是H、Hal或者不存在，
B是N或者CH，
E是NH2或者H，
W是NR、O或者环胺，
Z独立地是CH2、CH3、CH2-CH2、CH-CH2、H、NH或者不存在，
“linker”是(CH2)n，其中：n是1、2或者3或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自苯环、芳环、杂芳环、支链或直链烷基、含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、含有1-3个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个连接于饱和杂环的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环；linker也可以是可任选地被杂原子(独立地选自氮或氧)取代的环烷烃、可任选地被-NH或者OH取代的环烷烃、含有稠环或桥环的环烷烃，或者含有可任选取代的螺环的环烷烃，其中所述螺环任选地含杂原子，
A是含有0、1、2、3或者4个N和/或O原子以及5、6、7、8、9、或者10个骨架C原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环是未取代的或者相互独立地被Hal、OH或者OR一取代、二取代或三取代，
Hal是F、Cl、Br或者I，
R独立地是氢、氧或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自C1-6直链或者环状脂肪族基团、苄基、苯基、可任选地被1、2或者3个氧原子取代的苯基、含有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元杂环、或者含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、或者含有0、1、2、3或者4个氮或氧原子并含有5、6、7、或者8个骨架碳原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以是未取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、NH2、腈、和/或CH(Hal)3一取代、二取代或三取代，或者是含有1、2、3、4、5、6、7或者8个C原子的直链或支链线性烷基，其中一个或两个CH2基团可被O原子或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-或者–CH＝CH–所取代，并且其中1-3个氢原子可被Hal取代，
Rq选自-R、-A、卤素、-OR、-O(CH2)rOR、-R(NH)、-NO2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或者-N(R)2，
r是1-4，
n是0-4，以及
Q是亲电子基团。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自表2列出的那些化合物，及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物选自：N-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1)；以及1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述多发性硬化症选自复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)。
13.包含至少一种以通式I或通式II所示化合物的药物：
式中：
X表示CH或N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H、CH3或者NH2，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或者吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、Hal、COOH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环的不饱和、饱和或者环芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，Het4表示含有1-4个N、O和/或S原子的双环或者三环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6和/或OH一取代或二取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6；
式中：
X是H或者CH3或者NH2，
Y是H、Hal或者不存在，
B是N或者CH，
E是NH2或者H，
W是NR、O或者环胺，
Z独立地是CH2、CH3、CH2-CH2、CH-CH2、H、NH或者不存在，
“linker”是(CH2)n，其中：n是1、2或者3或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自苯环、芳环、杂芳环、支链或直链烷基、含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、含有1-3个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个连接于饱和杂环的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环；linker也可以是可任选地被杂原子(独立地选自氮或氧)取代的环烷烃、可任选地被-NH或者OH取代的环烷烃、含有稠环或桥环的环烷烃，或者含有可任选取代的螺环的环烷烃，其中所述螺环任选地含杂原子，
A是含有0、1、2、3或者4个N和/或O原子以及5、6、7、8、9、或者10个骨架C原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环是未取代的或者相互独立地被Hal、OH或者OR一取代、二取代或三取代，
Hal是F、Cl、Br或者I，
R独立地是氢、氧或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自C1-6直链或者环状脂肪族基团、苄基、苯基、可任选地被1、2或者3个氧原子取代的苯基、含有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元杂环、或者含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、或者含有0、1、2、3或者4个氮或氧原子并含有5、6、7、或者8个骨架碳原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以是未取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、NH2、腈、和/或CH(Hal)3一取代、二取代或三取代，或者是含有1、2、3、4、5、6、7或者8个C原子的直链或支链线性烷基，其中一个或两个CH2基团可被O原子或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-或者–CH＝CH–所取代，并且其中1-3个氢原子可被Hal取代，
Rq选自-R、-A、卤素、-OR、-O(CH2)rOR、-R(NH)、-NO2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或者-N(R)2，
r是1-4，
n是0-4，以及
Q是亲电子基团；
和/或其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及任选地包含赋形剂和/或佐剂。
14.如权利要求13所述的药物和/或其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，包含至少一种其它药物活性成分。
15.如权利要求13或14所述的药物，其中所述化合物选自表2列出的那些化合物。
16.如权利要求13或14所述的药物，其中所述化合物选自：N-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1)；和1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)。
17.以通式I或通式II所示的化合物及其药学上可用的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物，用于制备治疗多发性硬化症的药物中的用途，
式中：
X表示CH或N，
R1表示NH2、CONH2或者H，
R2表示Hal、Ar1或者Het1，
R3表示NR5[C(R5)2]nHet2、NR5[C(R5)2]nCyc、Het2、O[C(R5)2]nAr2、NR5[C(R5)2]nAr2、O[C(R5)2]nHet2、NR5(CH2)pNR5R6、O(CH2)pNR5R6或者NR5(CH2)pCR7R8NR5R6，
R4表示H、CH3或者NH2，
R5表示H或者含有1、2、3或者4个C原子的烷基，
R6N(R5)2CH2CH＝CHCONH、Het3CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHCONH(CH2)n、Het4(CH2)nCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、HC≡CCO、CH3C≡CCO、CH2＝CH-CO、CH2＝C(CH3)CONH、CH3CH＝CHCONH(CH2)n、N≡CCR7R8CONH(CH2)n、Het4NH(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Het4(CH2)pCONH(CH2CH2O)p(CH2)pCOHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、CH2＝CHSO2、ACH＝CHCO、CH3CH＝CHCO、Het4(CH2)pCONH(CH2)pHet3-二基-CH2CH＝CHCONH、Ar3CH＝CHSO2、CH2＝CHSO2NH或者N(R5)CH2CH＝CHCO，
R7，R8一起表示含有2、3、4、或者5个C原子的亚烷基，
Ar1表示苯基或者萘基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、(CH2)nNH2、CONHAr3、(CH2)nNHCOA、O(CH2)nAr3、OCyc、A、COHet3、OA和/或OHet3(CH2)一取代、二取代或三取代，
Ar2表示苯基、萘基或者吡啶基，上述每个基团是未取代的或者被R6、Hal、OAr3、(CH2)nNH2、(CH2)nNHCOA和/或Het3一取代、二取代或三取代，Ar3表示苯基，所述苯基是未取代的或者被OH、OA、Hal、CN和/或A一取代、二取代或三取代，
Het1表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和、不饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、O(CH2)nAr3和/或(CH2)nAr3一取代、二取代或三取代，
Het2表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环或者双环的饱和杂环，所述杂环是未取代的或者被R6、Het3、CycSO2、OH、Hal、COOH、OA、COA、COHet3、CycCO、SO2和/或＝O一取代、二取代或三取代，
Het3表示含有1-4个N、O和/或S原子的单环的不饱和、饱和或者环芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被Hal、A和/或＝O一取代、二取代或三取代，Het4表示含有1-4个N、O和/或S原子的双环或者三环的不饱和、饱和或者芳香族杂环，所述杂环是未取代的或者被A、NO2、Hal和/或＝O一取代、二取代、三取代或者四取代，
Cyc表示含有3、4、5或者6个C原子的环烷基，所述环烷基是未取代的或者被R6和/或OH一取代或二取代，以及所述环烷基可包含双键，
A表示含有1-10个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可被F和/或Cl取代，和/或其中一个或两个非相邻CH2和/或CH-基团可被O、NH和/或被N所取代，
Hal表示F、Cl、Br或者I，
n表示0、1、2、3或者4，
p表示1、2、3、4、5或者6；
式中：
X是H或者CH3或者NH2，
Y是H、Hal或者不存在，
B是N或者CH，
E是NH2或者H，
W是NR、O或者环胺，
Z独立地是CH2、CH3、CH2-CH2、CH-CH2、H、NH或者不存在，
“linker”是(CH2)n，其中：n是1、2或者3或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自苯环、芳环、杂芳环、支链或直链烷基、含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、含有1-3个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个独立地选自氮或氧的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环、或者含有1-5个连接于饱和杂环的杂原子的7-10元双环的饱和或部分不饱和杂环；linker也可以是可任选地被杂原子(独立地选自氮或氧)取代的环烷烃、可任选地被-NH或者OH取代的环烷烃、含有稠环或桥环的环烷烃，或者含有可任选取代的螺环的环烷烃，其中所述螺环任选地含杂原子，
A是含有0、1、2、3或者4个N和/或O原子以及5、6、7、8、9、或者10个骨架C原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环是未取代的或者相互独立地被Hal、OH或者OR一取代、二取代或三取代，
Hal是F、Cl、Br或者I，
R独立地是氢、氧或者是可任选地取代的基团，所述可任选地取代的基团选自C1-6直链或者环状脂肪族基团、苄基、苯基、可任选地被1、2或者3个氧原子取代的苯基、含有1-2个独立地选自氮或氧的杂原子的4-7元杂环、或者含有1-4个独立地选自氮或氧的杂原子的5-6元单环杂芳环、或者含有0、1、2、3或者4个氮或氧原子并含有5、6、7、或者8个骨架碳原子的单环或双环的芳香族碳环或杂环，所述碳环或杂环可以是未取代的或者相互独立地被Hal、A、OH、NH2、腈、和/或CH(Hal)3一取代、二取代或三取代，或者是含有1、2、3、4、5、6、7或者8个C原子的直链或支链线性烷基，其中一个或两个CH2基团可被O原子或被–NH-、-CO-、-NHCOO-、-NHCONH-、-CONH-、-NHCO-或者–CH＝CH–所取代，并且其中1-3个氢原子可被Hal取代，
Rq选自-R、-A、卤素、-OR、-O(CH2)rOR、-R(NH)、-NO2、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或者-N(R)2，
r是1-4，
n是0-4，以及
Q是亲电子基团。
18.如权利要求17所述的用途，用于制备治疗如下疾病的药物：复发型多发性硬化症(RMS)、复发缓解型多发性硬化症(RRMS)、进展型多发性硬化症(PMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)和进展复发型多发性硬化症(PRMS)。
19.如权利要求16或17所述的用途，其中所述化合物选自表2列出的那些化合物。
20.如权利要求16或17所述的用途，其中所述化合物选自：N-[(1-丙烯酰基哌啶-4-基)甲基]-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4,6-二胺(1)；和1-(4-(((6-氨基-5-(4-苯氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(2)。
CN201680078780.9A 2015-11-17 2016-11-16 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法 Active CN108884076B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562256199P 2015-11-17 2015-11-17
US62/256,199 2015-11-17
PCT/US2016/062154 WO2017087445A1 (en) 2015-11-17 2016-11-16 Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108884076A true CN108884076A (zh) 2018-11-23
CN108884076B CN108884076B (zh) 2021-07-30

Family

ID=57460611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680078780.9A Active CN108884076B (zh) 2015-11-17 2016-11-16 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法

Country Status (26)

Country Link
US (2) US10716788B2 (zh)
EP (2) EP3377484B1 (zh)
JP (1) JP6891173B2 (zh)
KR (1) KR20180080243A (zh)
CN (1) CN108884076B (zh)
AU (1) AU2016357735B2 (zh)
BR (1) BR112018007517B1 (zh)
CA (1) CA3002224A1 (zh)
CL (1) CL2018001252A1 (zh)
DK (1) DK3377484T3 (zh)
ES (1) ES2964946T3 (zh)
FI (1) FI3377484T3 (zh)
HR (1) HRP20231547T1 (zh)
HU (1) HUE064244T2 (zh)
IL (1) IL258978B (zh)
LT (1) LT3377484T (zh)
MX (1) MX2018005463A (zh)
NZ (1) NZ741294A (zh)
PH (1) PH12018500736A1 (zh)
PL (1) PL3377484T3 (zh)
PT (1) PT3377484T (zh)
RS (1) RS64908B1 (zh)
SI (1) SI3377484T1 (zh)
UA (1) UA123159C2 (zh)
WO (1) WO2017087445A1 (zh)
ZA (1) ZA201802348B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250666A (zh) * 2020-10-09 2021-01-22 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2018005461A (es) * 2015-11-04 2018-08-01 Merck Patent Gmbh Metodos para tratar cancer usando compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton.
NZ741294A (en) * 2015-11-17 2023-07-28 Merck Patent Gmbh Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
JP2021527685A (ja) * 2018-06-19 2021-10-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ １−（４−｛［６−アミノ−５−（４−フェノキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−メチル｝−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロペノンの新規な結晶形態、その塩形態、および得るためのプロセス
EP3823623A1 (en) * 2018-07-20 2021-05-26 Merck Patent GmbH A substituted amino-pyrimidine compound for use in a method for treatment and prevention of multiple sclerosis
US11866421B2 (en) 2021-05-31 2024-01-09 Epigen Biosciences, Inc. Pyrimidine and pyridine amine compounds and usage thereof in disease treatment
WO2023247774A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Merck Patent Gmbh Treatment regimen for autoimmune diseases and inflammatory diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101805341A (zh) * 2006-09-22 2010-08-18 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN103814016A (zh) * 2011-06-10 2014-05-21 默克专利有限公司 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
WO2015042077A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038955A1 (es) 1996-12-05 2005-02-02 Amgen Inc Compuestos de pirimidinona y piridona sustituidos y metodos para su uso
PL2332940T3 (pl) * 2004-03-30 2013-03-29 Vertex Pharma Azaindole użyteczne jako inhibitory JAK i innych kinaz białkowych
GB0512844D0 (en) * 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
US20100311736A1 (en) * 2007-10-22 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Pyridosulfonamide derivatives as p13 kinase inhibitors
JP5658756B2 (ja) 2009-09-10 2015-01-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋの阻害剤
KR101301533B1 (ko) 2010-02-09 2013-09-04 한미사이언스 주식회사 암세포 성장 억제 효과를 갖는 신규 피리미딘 유도체
TW201414734A (zh) 2012-07-10 2014-04-16 Takeda Pharmaceutical 氮雜吲哚衍生物
JP6178861B2 (ja) * 2012-11-02 2017-08-09 ファイザー・インク ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
WO2014093230A2 (en) 2012-12-10 2014-06-19 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for the production of pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity
US9598398B2 (en) 2013-04-04 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
HUE040645T2 (hu) * 2013-06-26 2019-03-28 Abbvie Inc BTK-inhibitor primer karboxamidok
KR20160036053A (ko) * 2013-07-31 2016-04-01 메르크 파텐트 게엠베하 Btk 저해제로서 피리딘, 피리미딘, 및 피라진, 및 이들의 용도
MX2018005461A (es) * 2015-11-04 2018-08-01 Merck Patent Gmbh Metodos para tratar cancer usando compuestos de pirimidina y piridina con actividad inhibidora de tirosina cinasa de bruton.
NZ741294A (en) * 2015-11-17 2023-07-28 Merck Patent Gmbh Methods for treating multiple sclerosis using pyrimidine and pyridine compounds with btk inhibitory activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101805341A (zh) * 2006-09-22 2010-08-18 药品循环公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CN103814016A (zh) * 2011-06-10 2014-05-21 默克专利有限公司 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
WO2015042077A1 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LINDA M HARTKAMP ET AL.: "Bruton’s tyrosine kinase in chronic inflammation: from pathophysiology to therapy", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF INTERFERON, CYTOKINE AND MEDIATOR RESEARCH》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112250666A (zh) * 2020-10-09 2021-01-22 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途
CN112250666B (zh) * 2020-10-09 2022-01-14 广东东阳光药业有限公司 取代的嘧啶类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
IL258978A (en) 2018-07-31
BR112018007517B1 (pt) 2023-09-26
DK3377484T3 (da) 2023-11-27
NZ741294A (en) 2023-07-28
UA123159C2 (uk) 2021-02-24
HRP20231547T1 (hr) 2024-03-15
IL258978B (en) 2021-04-29
JP2018538264A (ja) 2018-12-27
BR112018007517A2 (pt) 2018-10-23
EP4295910A3 (en) 2024-03-20
EP3377484A1 (en) 2018-09-26
SI3377484T1 (sl) 2024-02-29
ZA201802348B (en) 2020-08-26
JP6891173B2 (ja) 2021-06-18
PL3377484T3 (pl) 2024-04-08
AU2016357735A1 (en) 2018-04-26
FI3377484T3 (fi) 2023-11-30
ES2964946T3 (es) 2024-04-10
HUE064244T2 (hu) 2024-02-28
LT3377484T (lt) 2023-12-27
EP3377484B1 (en) 2023-09-06
RS64908B1 (sr) 2023-12-29
KR20180080243A (ko) 2018-07-11
PH12018500736A1 (en) 2018-10-01
US10716788B2 (en) 2020-07-21
RU2018120151A3 (zh) 2020-03-24
CN108884076B (zh) 2021-07-30
EP4295910A2 (en) 2023-12-27
MX2018005463A (es) 2018-08-01
US20170136018A1 (en) 2017-05-18
US20200316068A1 (en) 2020-10-08
PT3377484T (pt) 2023-12-14
CL2018001252A1 (es) 2018-08-17
WO2017087445A1 (en) 2017-05-26
CA3002224A1 (en) 2017-05-26
RU2018120151A (ru) 2019-12-18
AU2016357735B2 (en) 2021-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108884076A (zh) 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法
JP7014765B2 (ja) ピラゾロ化合物及びその使用
CN108779095A (zh) 使用具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗癌症的方法
CN103814016B (zh) 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
JP6203954B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体
Bourguignon et al. Capping and the cytoskeleton
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
CN103249721B (zh) 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物
CN103998042B (zh) Pi3k的活性或功能的抑制剂的应用
CN103596952A (zh) 作为Syk抑制剂的新型取代的吡啶并吡嗪类化合物
CN108601764A (zh) 用于靶蛋白的增强降解的化合物和方法
WO2017080338A1 (zh) 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN108137507A (zh) 基于mdm2的蛋白水解调节剂和相关的使用方法
NL2000380C2 (nl) 3-aminocyclopentaancarboxamiden als modulatoren van chemokine-receptoren.
KR20180110132A (ko) 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m1의 양성 알로스테릭 조절제
HRP20050714A2 (en) Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CN101605778A (zh) 某些取代的酰胺、其制备方法及使用方法
CN107011229A (zh) 杂环化合物和它们的使用方法
CN106573937A (zh) 作为fshr调节剂的吡唑化合物及其用途
CN108137559A (zh) 用作btk抑制剂的嘧啶衍生物及其用途
US7652135B2 (en) Compositions useful as inhibitors of protein kinases
CN102227429B (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷羧酰胺
CN104507945B (zh) 作为syk抑制剂的吡咯并[2,3‑b]吡嗪
CN104837837B (zh) 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的噻唑衍生物
CN104955809B (zh) 取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant