CN1086728A - 参麦粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种药用组分为植物生药红参和麦冬的有效成 分的中药针剂，其特征是它为所述药用组分加赋形剂 的粉状剂型，每毫升含相当于0.75—2克生药，红参 和麦冬按1∶0.5—3配比制的生药。本粉针剂是采 用对所述药用组分的精制混合液采用冷冻干燥法获 得。同已有的同类水针剂相比，本粉针剂具有稳定性 好，药用成分含量高，运输、存放、使用均方便的优 点。

Description

本发明属于药品领域，涉及一种以植物生药红参、麦冬为原料的粉针剂及其制备方法。

目前已有的参麦注射用药为水针剂，是由人参及麦冬为药用成分，加助溶剂等辅料组成的水剂临床上是确有疗效的中药急症治疗的药物，用于治疗各种休克、冠心病、心绞痛、心力衰竭，心肌梗塞等病。制剂中主要有效成分为人参皂甙，因易水解而使水溶液不稳定，故需加入0.4%吐温-80作助溶剂但吐温类物质对人体心血管***有毒性反应，1984年***下达308号通知明确规定，心血管用药不得加入TWeen类附加剂。而无吐温助溶剂的参麦水针剂稳定性差，室温存放至多30天即产生沉淀，变色药品剂法保存使用。此外，水针剂的药物浓度低，药用成分仅占20%，临床用量大（每次用量50～100ml），水针剂安全使用，运存均不方便。

本发明的目的在于提供一种稳定性好，药物浓度高，便于存放和使用的参麦粉针剂，及制备该粉针剂的方法。本发明所述的针剂的药用原料为红参和麦冬，其特征在于为所述药用原料的有效成分，加赋形剂制成的粉针剂型;每毫升粉针剂型的针药中上含相当0.75～2克红参和麦冬按1∶0.5～3配比制取的有效成分。其中每毫升含人参皂甙5～7.5mg。

本发明上述针剂的制作工艺如下：

一、生药的选取：红参选东北二等红参，总甙含量应为2%以上;麦冬选四川绵阳产品，麦冬总甙含量应为0.3%以上。

二、提取、精制、配液-乙醇提取法：

1、取红参原料，粉碎（过40目筛），置索氏提取器中，用95%乙醇适量，提取20小时，提取液经采用薄层分层-比色法测定总甙得率应为2%以上。提取液回收溶剂，除尽醇味，加水配制成每毫升含相当于1克生药即1∶1的溶液，混溶后冷藏静置12小时（2～4℃），然后分去油层，经纸浆滤至澄明，灭菌备用。

2、取麦冬粉碎至40目以下，用适量95%乙醇回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，采用大孔树脂分离法测定其麦冬总甙含量应为0.3%以上，回收溶剂，除尽醇味，加水至每毫升含相当于0.5～3克生药的溶液，灭菌备用。

3、按1∶0.5～3∶0.01～0.05配比制做红参、麦冬精制液及赋形剂混合液调PH至7.5精滤，经检测人参皂甙含量合格，灭菌备用。

上述溶液中人参与麦冬精制液按1∶1配比最佳，其中麦冬精制液每毫升含相当于1克生药最宜。赋形剂可采用甘露醇，水解明胶、葡萄糖，以采用葡萄糖最佳。

三、冷冻干燥

将上述混合液按每瓶2ml分装后，未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内，对冻干箱进行灭菌处理，并将其搁板的温度降至-30℃～-40℃，迅速将装有制剂的金属盘放入冻干箱内，维持1～2小时，然后对冻干箱进行真空处理，使箱内的真空度为0.2～0.4Pa，再将搁板升温，并严格控制在共熔点-2℃以下，保持12～14小时，最后升温至40℃，并保持一定时间，使制剂温度与搁板温度重合，放入无菌的过滤气体，控制制剂的含水量在1～5%，迅速封口即可。

冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是：首先将搁板降温至-30℃，维持2小时，然后使冻干箱内的真空度为0.2Pa，将搁板升温并严格控制在-2℃，保持12小时，将搁板升温至40℃放入无菌气体后，控制制剂的含水量为2%。

制备好后的粉针剂每瓶（2ml）的固体量为0.20g～0.25g，其中含人参皂甙10mg～15mg占固体量的5%～6%，还原糖60mg～70mg，占固体量的30%～35%。

本发明粉针剂稳定性试验的方法及结果如下：

一        实验方法

将红参与麦冬按1∶1配比制成的参麦冻干粉针剂和相应水针剂同置於37℃恒温恒湿箱中，同时置於冰箱（约4℃）及室温存放。每隔一个月抽样检查一次（水针每天检查澄明度），共存放三个月，检查项目如下：

（一）外观检查

水针        一般观察颜色是否变深

粉针        是否变形萎缩，颜色是否变深

（二）澄明度检查

水针        灯检是否有沉淀物析出

粉针        取一瓶加5ml蒸馏水，观察溶解时间，20秒内溶解为速溶，视为合格。灯检是否有沉淀物析出。

（三）药液PH值检查

水针        用25型酸度计测定药液PH值。

粉针        取一瓶加5ml蒸馏水溶解后，用25型酸度计测定药液PH值。

（四）主要成分定性鉴别

水针 分别取供试品1ml进行α-萘酚试验及醋酐-浓硫酸反应。取水针2ml蒸干，加甲醇溶解并稀释至5ml。采用自制硅胶G板（0.3mm厚），点样5UL，以溶剂氯仿甲醇-水（16∶4∶0.4）展开15cm，碘蒸气显色，观察斑点数，同时以对照品人参皂甙Rg₁、Rb₁、Re对照观察。

粉针        取一瓶用蒸馏水溶解并稀释至10ml，分别取1ml进行α-萘酚及醋酐-浓硫酸反应。

取一瓶，用适量甲醇溶解并稀释至5ml，按上述进行薄层鉴别。

（五）粉针含水量测定

按九0年版药典一部附录30页所列五氧化二磷干燥法测定。

（六）人参皂甙含量测定

水针：精密吸取水针1ml，用水稀释至5ml，然后再精取1ml加入净化大孔树脂柱中（φ0.5×10cm），先用10ml水洗脱，洗脱液弃去，除去糖类等水溶性杂质，继用70%乙醇洗脱，收集15ml，蒸干，用适量甲醇溶解并稀释至5ml。精密吸取样品液100ml，热风吹干，精密加入香英兰试液0.2ml，高氯酸0.8ml，混匀，置60℃恒温水浴加热15分钟，流水冷却后精密加入冰醋酸5ml，摇匀，用721型分光光度计于560nm测定吸收度，试剂随行空白，所得数据经回归方程（A＝0.0172C-0.0181[r＝0.9993]）计算含量。

水针37℃加速破坏实验结果见表1。

表1.注射参麦水针剂加速破坏结果

加速时间        批号880205        批号880207        批号880209

(天)

色泽    PH值    澄明度总甙色泽    PH值    澄明度总甙    色泽    PH值澄明度总甙

mg/2ml        mg/2ml        mg/2ml

2    棕红    6.40    澄明    15.7    棕红    6.58    澄明    12.6    棕红    6.30    澄明    12.0

4    棕红    6.41    澄明    15.7    棕红    6.57    澄明    12.6    棕红    6.30    澄明    12.0

6    棕红    6.40    澄明    15.7    棕红    6.54    澄明    12.6    棕红    6.28    沉淀    12.2

8    棕红    6.40    沉淀    15.5    棕红    6.54    沉淀    12.5

表1结果所示水针很不稳定，加速破坏6～8天即发生沉淀，每批定性鉴别均为阳性。

粉针37℃加速破坏试验结果见表2。

表2结果所示，粉针稳定，每批含水量测定，均在2%以下。

中药注射剂一般在受热情况下易破坏，在冷的环境下，因溶解度减少而产生沉淀，因此将参麦冻干粉针剂置於冰箱（约4℃）中连续考察3个月，无论从外观、色泽、澄明度、PH值及总甙含量均无变化，质量稳定，结果见表3。

。

表3.参麦冻干粉针在冰箱（约4℃）留样观察结果

加速时间        批号921014        批号921016        批号921018

(月)

(mg/瓶)        (mg/瓶)        (mg/瓶)

原始    淡黄    速溶    6.5    12.8    淡黄    速溶    6.3    15.4    淡黄    速溶    6.7    11.2

1    淡黄    速溶    6.4    12.8    淡黄    速溶    6.3    15.4    淡黄    速溶    6.6    11.0

2    淡黄    速溶    6.5    12.9    淡黄    速溶    6.4    15.5    淡黄    速溶    6.7    11.1

3    淡黄    速溶    6.5    12.8    淡黄    速溶    6.3    15.4    淡黄    速溶    6.7    11.1

注：速溶-每瓶加5ml水，20秒内溶解，溶液澄明。

实验结果表明参麦冻干粉针剂与相应水针剂（即冻干原液，提高浓度后的水针剂），经37℃三个月加速破坏试验结果表明，粉针随着时间延长，色泽稍有加深，外形基本不变，PH值略有下降，溶解性，澄明度良好，定性鉴别结果一致，人参皂甙含量基本不变，而相应水针剂加速破坏6～8天出现沉淀。去吐温参麦注射水针剂（临床用浓度），室温存入一年，即有沉淀析出。

粉针在冰箱中放置三个月，考查质量情况，结果无变化，因此改进后粉针比原水针要稳定得多。

参麦冻干粉针与参麦水针剂质量比较检查

为正确评价粉针质量，故将粉针剂与水针剂作质量比较检查。

一        安全检查

取粉针一瓶加注射用水10ml溶解，同水针并列进行，按九0年版药典及《医院中药注射剂（水针）临床前质量控制要求》所列项目及标准分别经三批次样品检查，其澄明度、热源、菌检、红细胞试验、刺激性等符合要求。

二        杂质检查

取粉针一瓶加注射用水10ml溶解为粉针液，同水针并列检查。

1、蛋白、鞣质、草酸盐，按《中草药制剂检验技术》191页（广州市药检所，1979）所拟方法进行。

2、钾离子、重金属、按《中草药注射剂的技术要求》8-9页所拟方法进行。

3、树脂        取粉针液、水针各1ml，分别加入浓盐酸1滴，半小时后，观察是否有树脂状析出。

杂质检查见表4。

表4

剂型 批号 蛋白质

质 草酸盐 树脂 重金属 钾离子

(0.06mg/ml)        (ppm/ml)        (mg/ml)

以下

粉针        921201        -        -        -        -        0.528        0.84

921205        -        -        -        -        0.714        0.56

921207        -        -        -        -        0.365        0.74

水针        920923        -        -        -        -        0.664        0.90

920926        -        -        -        -        0.367        0.93

920921        -        -        -        -        0.444        0.84

由表1说明，粉针与水针杂质检查均符合质量要求，重金属应在10PPm/ml以下，钾离子应在0.2%（g/ml）以下。

三        化学成份检查

化学成份是药物的物质基础，是衡量药物的重要指标。中药组成复杂，现就本品主要成分进行定性鉴别及总甙含量测定。

一、定性鉴别

取粉针一瓶加注射用水10ml溶解为粉针液，同水针并列检查。

1、α-萘酚试验        醋酐-浓硫酸反应，均按《中草药有效成分提取与分离》13页（中国科学院上海药物研究所，1983）方法拟定检查。

2、薄层检查        取粉针1瓶，用甲醇溶解并稀释至5ml。取水针10ml蒸干，用甲醇溶解并稀释至5ml。采用0.3mm厚硅胶板（自制），分别将上列样品5nl，点于同一板上，以氯仿-甲醇-水（16∶4∶0.4）展开15cm，5%磷钼酸乙醇液喷雾显色，观察斑点数。

二、分别吸取粉针液、水针各1ml，分别加入净化大孔树脂柱中（φ0.5×10）。先用10ml水洗脱，洗脱液弃去继用70%乙醇洗脱，收集15ml，蒸干，用适量甲醇溶解并稀释5ml，精密吸此样品液100ml，热风吹干精密加入香荚兰醛试液0.2ml，高氯酸0.8ml，混匀置60℃恒温水浴加热15分钟，流水冷却后，精密加入冰醋酸5ml，摇匀，用721型分光光度计于560nm测定吸收度，试剂随行空白，所得数据经回归方程（A＝0.0172C-0.0181，r＝0.9993）计算含量。

药品定性鉴别及总甙含量测定结果见表5。

表5

剂型 批号 PH值 定性鉴别 总甙含量

α－萘酚 醋酐-浓H₂SO₄TLC mg/瓶.10ml

                                                                                                                                                        （斑点）

粉针 921201 6.50 + + 10个以上 14.8

                            921205        6.50        +                                        +                10个以上                12.5

                            921207        6.40        +                                        +                10个以上                15.8

                            920926        6.05        +                                        +                10个以上                15.2

                            920926        6.40        +                                        +                10个以上                13.8

920921 6.35 + + 10个以上 12.5

表5结果说明，粉针与水针化学成分检查结果一致，薄层检查均显十个以上斑点，其中含人参皂甙Rg₁（Rf0.04），Rb₁（Rf0.05）、Re（Rf0.19）相应斑点，总甙含量粉针每瓶及水针10ml均在10mg以上，符合质量要求。

上述检查结果表明：参麦冻干粉针剂与相应水针剂经质量对比检查，质量一致，符合质量要求，临床上使用安全、有效。

本发明粉针剂的用法与用量：取本粉针剂每瓶加入10ml注射用水，供肌内注射，每日一次，每次2ml：用作静脉注射时，每次2～3瓶，加入5%葡萄糖液40ml。静滴每次3～10瓶（或遵医嘱），加入10%葡萄糖250～500ml。由于粉针剂药用成分含量高，因而用量小。

Claims (6)

1、一种药用组份为植物生药红参和麦冬的有效成份的中药针剂，其特征在于：

(1)、它为由所述药用组分加赋形剂的粉状剂型。

(2)、每毫升粉状针剂中含相当于0.75-2克生药，红参和麦冬，按1∶0.5-3配比制取的有效成分。

(3)主要有效成份人参皂甙每毫升粉针剂含5-7.5mg。

2、根据权利要求1所述的中药针剂，其特征在于赋形剂采用甘露醇，水解明胶或葡萄糖，以选用葡萄糖为最佳。

3、根据权利要求1所述的中成药针剂，其特征在于每毫升粉状针剂中含相当于1克生药，红参与麦冬按1∶1配比制取的有效成份。

4、一种制取药用组份为植物生药红参和麦冬的有效成份的中药粉针剂的方法，首先采用乙醇提取法分别制取红参和麦冬的精制液，其特征在于（1）将获得的每毫升含相当于1克生药的红参精制液，每毫升含相当于0.5-3克生药的麦冬精制液与赋形剂按1∶0.5-3∶0.01-0.05配比制成混合液;（2）将上述混合液按每瓶2ml分装后，未封口放入与冻干箱尺寸相应的金属盘内，对冻干箱进行灭菌处理，并将其搁板温度降至-30℃--40℃维持1-2小时，然后对冻干箱进行真空处理，使箱内的真空度为0.2-0.4Pa，再将搁板升温，并严格控制在共熔点-2℃以下，保持12-14小时，最后升温至40℃，保持一定时间，使制剂温度与搁板温度重合，放入无菌的过滤气体，控制制剂的含水量在1-5%，迅速封口即可。

5、根据权利要求4所述的制取粉针剂的方法，其特征在于红参与麦冬精制液按1∶1配比最佳，其中麦冬精制液每毫升含相当于1克生药最宜，赋形剂以采用葡萄糖最佳。

6、根据权利要求4、5所述的制取粉针剂的方法，其特征在于冷冻干燥过程中可选择的最佳物理条件是：首先将搁板降温至-30℃，维持2小时，然后使冻干箱内的真空度为0.2Pa，将搁板升温并严格控制在-2℃，保持12小时，将搁板升温至40℃放入无菌气体后，控制制剂的含水量为2%。