CN107522701A - 一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，步骤：制备(S)‑2‑(8‑氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑(8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑溴咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基)‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑吡咯烷甲酸苄酯；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}吡咯烷；制备(S)‑2‑{8‑叔丁氧羰基氨基‑1‑[4‑(2‑吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑3‑基}‑1‑(2‑丁炔酰基)吡咯烷；制备Acalabrutinib。收率高；简化流程；绿色环保。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法。
背景技术
第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂Acalabrutinib是阿斯利康公司研发的抗癌新药，用于治疗慢性淋巴细胞白血病。其化学名为(S)-2-{8-氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷，其化学结构式为：
Acalabrutinib已经获得欧洲药监局授予孤儿药资格，连续收获三个孤儿药适应症，分别针对慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和淋巴浆细胞性淋巴瘤。该药物通过永久性结合BTK来发挥作用，BTK是一种特殊蛋白的一部分，而这种特殊蛋白可以从CLL细胞表面将信号传递细胞核中的基因，从而促进癌细胞生存和生长，通过阻断BTK，药物Acalabrutinib就可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。Acalabrutinib估计上市后销售峰值可达50亿美元，将成为阿斯利康公司的一个新的重磅药物。
原研公司的专利US20140155406A1,WO2016024227Al公开了一种制备Acalabrutinib的合成路线，如下所示：
由于吡嗪环上的-NH2为反应活泼基团，连续几步反应下来，将不可避免引起多个竞争性副反应，引入较多的杂质，对往下的中间体和最终产品的质量及纯化工艺均造成不利影响，导致操作复杂繁琐，不利于放大生产和产业化推广。为了寻求更加有效简便地制备Acalabrutinib，因此有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉和安全环保而藉以适合工业化生产的Acalabrutinib的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，该方法工艺路线合理、操作简洁、试剂易得和总收率高而得以满足工业化放大生产要求并能体现优异的绿色安全环保效果。
本发明的目的是这样来达到的，一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，包括如下步骤：
(1)制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(2)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(1)得到的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂中进行酰胺化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(3)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(2)得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(4)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤(3)得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸在钯催化剂、无机盐、有机溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯；
(5)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：将由步骤(4)得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯进行催化氢化脱氨基保护反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷；
(6)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：将由步骤(5)得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷与2-丁炔酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷；
(7)制备Acalabrutinib：将由步骤(6)得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷投入到由三氟乙酸和溶剂构成的体系中，进行脱保护反应，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤(1)所述的氨水的质量百分比浓度为28％；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯和氨水两者的摩尔比为1.0∶(5.5～6.5)。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(2)所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0～1.2。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(3)所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂的摩尔比为1.0∶1.05～1.18。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(4)所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基磷)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸、钯催化剂、无机盐四者的摩尔比为1.0∶1.1～1.3∶0.025～0.075∶1.15～2.25。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤(5)所述的催化氢化脱氨基保护反应的温度为30～60℃，反应时间为6～12h。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤(6)所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷、2-丁炔酰氯、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.1～1.8。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤(7)所述的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇或二氧六环；其中，(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶1.1～1.5。
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤(1)所述的氨化反应的压力为0.2-0.3MPa，反应温度为70～90℃，反应时间为4～8h；步骤(2)所述的酰胺化反应的温度为10～35℃，反应时间为1～6h；步骤(3)所述的溴化反应的温度为20～35℃，反应时间为2～6h；步骤(4)所述的催化偶联反应的温度为80-110℃，反应时间为12-24h；步骤(6)所述的酰胺化反应的温度为40～60℃，反应时间为4～12h；步骤(7)所述的脱保护反应的温度为50～80℃，反应时间为4～10h。
本发明提供的技术方案具有以下技术效果：其一，由于各步反应完成之后只作常规性的后处理和纯化而不需要层析柱纯化，杂质较少、可控，可直接进行下一步反应，因此简化了操作，同时每一步都能获得较高的收率；其二，本发明的工艺路线起始原料和所用的试剂易得，合成反应的技术方案合理，极大的简化工艺流程，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产；其三，由于在制备过程中不使用剧毒有害试剂，各单元反应不会产生污染物，因而可以体现绿色环保安全效果。
具体实施方式
下面将要详细说明的治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成路线为：
实施例1
(1)制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(10g,28mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(80mL)，加入质量百分比浓度28％的氨水(168mmol)，反应混合物置于密闭不锈钢反应釜中在85℃、2.5大气压的压力下搅拌反应6h，反应完毕后，冷却至40℃并释放体系压力，缓慢加入水(50mL)，冷却至10℃，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(8.5g)，收率90％，本步骤的反应式如下：
(2)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(8g,24mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入二碳酸二叔丁酯(5.7g,26mmol)，反应混合物在25℃下搅拌反应3h，反应完毕后，经后处理和纯化，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(10g)，收率96％，本步骤的反应式如下：
(3)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(10g,23mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(4.5g,25mmol)，反应混合物25℃搅拌反应4h。反应完毕，缓慢加入水(80mL)，冷却至-10℃析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(11.1g)，收率94.5％，本步骤的反应式如下：
(4)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(11g,21mmol)、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸(5.7g,23.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.78g,1.1mmol)、碳酸钾(4.0g,29mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(120mL)和水(50mL)加入反应瓶中，反应混合物加热至90℃搅拌反应20h，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(10.3g)，收率76.5％，本步骤的反应式如下：
(5)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯(10g,15.8mmol)溶于甲醇(80mL)，加入钯炭(0.5g)，通入氢气常压下35℃反应8h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷，白色固体粉末(7.6g)，收率96％，本步骤的反应式如下：
(6)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷(7g,14mmol)溶于四氢呋喃(75mL)，搅拌，加入2-丁炔酰氯(1.7g,16.6mmol)，滴加N,N-二异丙基乙胺(2.7g,21mmol)，反应混合物50℃搅拌反应8h，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷，类白色固体(7g)，收率88％，本步骤的反应式如下：
(7)制备Acalabrutinib：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷(7g,12.4mmol)和溶于甲醇(70mL)，加入三氟乙酸(1.55g,13.6mmol)，65℃搅拌反应6h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(150mL)，冷却至0℃析晶3h，过滤，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib，白色固体(5.3g)，收率92％，本步骤的反应式如下：
实施例2：
(1)制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(15g,42mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(75mL)，加入质量百分比浓度28％的氨水(273mmol)，反应混合物置于密闭不锈钢反应釜中在70℃、3大气压的压力下搅拌反应8h，反应完毕后，冷却至40℃并释放体系压力，缓慢加入水(50mL)，冷却至10℃，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(12.9g)，收率91％，，本步骤的反应式同实施例1。
(2)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(12g,35.6mmol)溶于氯仿(80mL)，加入二碳酸二叔丁酯(7.8g,35.6mmol)，反应混合物在35℃下搅拌反应1h，反应完毕后，经后处理和纯化，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(14.8g)，收率95％，本步骤的反应式同实施例1。
(3)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(14g,32mmol)溶于1,2-二氯乙烷(90mL)，缓慢加入溴水(6g,37.8mmol)，反应混合物20℃搅拌反应6h。反应完毕，缓慢加入水(15mL)，冷却至-5℃析晶4h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(15.8g)，收率95.5％，本步骤的反应式同实施例1。
(4)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(15g,29mmol)、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸(8.4g,34.7mmol)、四(三苯基磷)钯(0.84g,0.73mmol)、碳酸钠(6.9g,65mmol)、四氢呋喃(100mL)和水(40mL)加入反应瓶中，反应混合物加热至80℃搅拌反应24h，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(14.4g)，收率78％，本步骤的反应式同实施例1。
(5)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯(14g,22mmol)溶于异丙醇(85mL)，加入雷尼镍(0.5g)，通入氢气常压下60℃反应12h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷，白色固体粉末(10.4g)，收率94％，本步骤的反应式同实施例1。
(6)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷(10g,20mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)，搅拌，加入2-丁炔酰氯(3.1g,30mmol)，滴加三乙胺(2.2g,22mmol)，反应混合物60℃搅拌反应4h，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷，类白色固体(10.2g)，收率90.2％，本步骤的反应式同实施例1。
(7)制备Acalabrutinib：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷(10g,17.7mmol)和溶于乙醇(100mL)，加入三氟乙酸(2.6g,23mmol)，50℃搅拌反应10h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(70mL)，冷却至0℃析晶3h，过滤，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib，白色固体(7.5g)，收率91％，本步骤的反应式同实施例1。
实施例3：
(1)制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(4.5g,12.6mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(70mL)，加入质量百分比浓度28％的氨水(69.4mmol)，反应混合物置于密闭不锈钢反应釜中在90℃、2大气压的压力下搅拌反应4h，反应完毕后，冷却至35℃并释放体系压力，缓慢加入水(50mL)，冷却至10℃，析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(3.9g)，收率92％，本步骤的反应式同实施例1。
(2)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(3.5g,10.4mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.7g,12.4mmol)，反应混合物在10℃下搅拌反应6h，反应完毕后，经后处理和纯化，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(4.3g)，收率95％，本步骤的反应式同实施例1。
(3)制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(4g,9.6mmol)溶于甲苯(50mL)，缓慢加入N-溴代丁二酰亚胺(1.8g,10.1mmol)，反应混合物35℃搅拌反应2h。反应完毕，缓慢加入水(25mL)，冷却至-10℃析晶3h，过滤，异丙醇重结晶，得(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(4.7g)，收率94％，本步骤的反应式同实施例1。
(4)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：
(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯(4g,7.7mmol)、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸(2.4g,10mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(0.41g,0.58mmol)、磷酸钾(1.9g,8.9mmol)、甲基叔丁基醚(100mL)和水(40mL)加入反应瓶中，反应混合物加热至100℃搅拌反应12h，反应液降至室温，旋蒸浓缩至干，加入乙酸乙酯萃取，盐水洗，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，乙酸乙酯和正己烷混合溶剂进行重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯，类白色固体(3.9g)，收率79％，本步骤的反应式同实施例1。
(5)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯(3.5g,5.5mmol)溶于乙醇(50mL)，加入钯炭(0.2g)，通入氢气常压下45℃反应6h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷，白色固体粉末(2.6g)，收率95％，本步骤的反应式同实施例1。
(6)制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷(2.5g,5mmol)溶于甲苯(50mL)，搅拌，加入2-丁炔酰氯(0.62g,6mmol)，滴加N,N-二甲苯胺(1g,8.5mmol)，反应混合物40℃搅拌反应12h，反应液旋蒸浓缩至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋蒸浓缩至干，甲醇重结晶，得(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷，类白色固体(2.5g)，收率88％，本步骤的反应式同实施例1。
(7)制备Acalabrutinib：
(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷(2.5g,4.4mmol)和溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(0.76g,6.6mmol)，80℃搅拌反应4h至反应完全，反应液滴加到搅拌的水(25mL)，冷却至0℃析晶3h，过滤，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib，白色固体(1.8g)，收率89％，本步骤的反应式同实施例1。
Claims (9)
1.一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）制备(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将(S)-2-(8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与氨水在N-甲基吡咯烷酮中进行加压氨化反应，得到(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
（2）制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（1）得到的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯在溶剂中进行酰胺化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
（3）制备(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（2）得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂在溶剂中进行溴化反应，得到(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯；
（4）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯：将由步骤（3）得到的(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸在钯催化剂、无机盐、有机溶剂和水组成的体系中进行催化偶联反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯；
（5）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷：将由步骤（4）得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-吡咯烷甲酸苄酯进行催化氢化脱氨基保护反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷；
（6）制备(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷：将由步骤（5）得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷与2-丁炔酰氯在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷；
（7）制备Acalabrutinib：将由步骤（6）得到的(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷投入到由三氟乙酸和溶剂构成的体系中，进行脱保护反应，得到治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib。
2.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（1）所述的氨水的质量百分比浓度为28%；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯和氨水两者的摩尔比为1.0∶（5.5~6.5）。
3.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（2）所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环；所述的(S)-2-(8-氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0∶1.0~1.2。
4.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（3）所述的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴水；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯与溴化试剂的摩尔比为1.0∶1.05~1.18。
5.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（4）所述的钯催化剂为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基磷)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述的无机盐为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氯化锂、溴化钠、溴化钾、醋酸钾、碘化钾或氯化钾；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，所述(S)-2-(8-叔丁氧羰基氨基-1-溴咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯、4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯硼酸、钯催化剂、无机盐四者的摩尔比为1.0∶1.1~1.3∶0.025~0.075∶1.15~2.25。
6.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（5）所述的催化氢化脱氨基保护反应的温度为30~60℃，反应时间为6~12h。
7.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（6）所述的缚酸剂碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、苯胺、N,N-二甲苯胺、N,N-二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啉或N-乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；其中，(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}吡咯烷、2-丁炔酰氯、缚酸剂碱之间的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶1.1~1.8。
8.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（7）所述的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、异丙醇或二氧六环；其中，(S)-2-{8-叔丁氧羰基氨基-1-[4-(2-吡啶基氨甲酰基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-1-(2-丁炔酰基)吡咯烷、三氟乙酸之间的摩尔比为1.0∶1.1~1.5。
9.根据权利要求1所述的一种治疗慢性淋巴细胞白血病的BTK抑制剂Acalabrutinib的合成方法，其特征在于步骤（1）所述的氨化反应的压力为0.2-0.3MPa，反应温度为70~90℃，反应时间为4~8h；步骤（2）所述的酰胺化反应的温度为10~35℃，反应时间为1~6h；步骤（3）所述的溴化反应的温度为20~35℃，反应时间为2~6h；步骤（4）所述的催化偶联反应的温度为80-110℃，反应时间为12-24h；步骤（6）所述的酰胺化反应的温度为40~60℃，反应时间为4~12h；步骤（7）所述的脱保护反应的温度为50~80℃，反应时间为4~10h。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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