CN104529800A - 反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，属于有机合成领域。本发明包括如下步骤：1)以化合物Ⅵ(苯胺衍生物)与化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)发生胺解反应得到中间体Ⅳ；2)中间体Ⅳ再与化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)缩合得到中间体Ⅱ；3)中间体Ⅱ水解反应而得目标化合物Ⅰ。本合成方法路线简短、高效，操作方便，避免了低沸点危险化学品二甲胺的使用，环保经济、总产率高、产品纯度好，适宜于工业化生产。

Description

反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法。
背景技术
反式-4-二甲基氨基巴豆酸是抗肿瘤药来那替尼(Neratinib)与阿法替尼(Afatinib)重要的中间体。由于反式-4-二甲基氨基巴豆酸含有α,β-不饱和羰基结构，作为Michael受体，与相应蛋白酶上的亲核基团发生加成作用，形成共价键而发生生物效应。反式-4-二甲基氨基巴豆酸及其盐结构式如下：
已有反式-4-二甲基氨基巴豆酸的合成路线主要是以巴豆酸为起始物料：选用不同的保护基团(甲氧基或三甲基氯硅烷)与羧基形成酯，再引入二甲胺基，脱保护得到目标化合物。
如南京理工大学刘帅的硕士学位论文：《医药中间体4-二甲氨基巴豆酸的合成与表征》(南京理工大学，2010)，提到的路线如下：
中国专利CN 100537518C(《4-氨基-2-丁烯酰氯的合成以及其在制备3-氰基喹啉中的应用》，惠氏公司，申请号：CN200480007723.9)中的技术路线如下：
以上路线都用到了二甲胺，二甲胺沸点低，属危险品，对工业化生产设备与操作都有较高的要求，且所得产品收率和纯度均偏低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服已有技术的缺陷，设计了原料易得、工艺简洁、环保经济、反应条件适宜工业化生产、收率高的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐合成的新方法。
本发明的技术方案如下：
一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，包括如下步骤：1)以化合物Ⅵ(苯胺衍生物)与化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)发生胺解反应得到中间体Ⅳ；2)中间体Ⅳ再与化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)缩合得到中间体Ⅱ；3)中间体Ⅱ水解反应而得目标化合物Ⅰ；反应式如下：
所述步骤1)中化合物Ⅵ与化合物Ⅴ的胺解反应为：以四氢呋喃做为溶剂，将化合物Ⅴ加入四氢呋喃中，搅拌，加入化合物Ⅵ，于40～50℃搅拌反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，所得滤饼于40～50℃减压干燥至恒重，得中间体Ⅳ。所述化合物Ⅵ与化合物Ⅴ的摩尔比为1:1～2。
所述步骤2)中间体Ⅳ与化合物Ⅲ缩合反应为：将盐酸或硫酸降温至0℃，滴加化合物Ⅲ，于40～50℃水解毕，再降温至0℃备用(即为备用液A)；向无水乙醇中依次加入中间体Ⅳ、氯化锂，降温至0℃，加入乙醇钠，搅拌，滴加备用液A，本步反应以氯化锂做为催化剂，无水乙醇做为溶剂，使反应在碱性环境下进行。反应完毕后加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，在滤液中加入水，在有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体Ⅱ。所述盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1～2:1，或者硫酸与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5～1:1；所述化合物Ⅲ:中间体Ⅳ:氯化锂的摩尔比为：1～2:1:0.5～1。
所述步骤3)中间体Ⅱ水解反应得目标化合物Ⅰ的反应为：室温下取中间体Ⅱ加入到甲醇或乙醇或丙酮中，滴入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热回流至反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，得灰白色固体，即为目标化合物Ⅰ。所述中间体Ⅱ与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为：1:4～8。
本发明的有益效果是：本发明以磷叶立德与醛酮反应(Wittig-Horner反应)为基础而设计，以苯胺衍生物与二乙基膦酰乙酸发生酸的胺解反应，形成酰胺键，再与(二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛缩合，脱保护而得目标化合物。本合成方法路线简短、高效，操作方便，避免了低沸点危险化学品二甲胺的使用，环保经济、总产率高、产品纯度好，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
按照以下路线进行反应：
1、中间体Ⅳ的制备
取5.00g(0.0255mol)化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)加入到50ml四氢呋喃(THF)中，搅拌30min后，加入3.50g(0.0195mol)化合物Ⅵ(对氨基苯乙酸乙酯)，于40℃搅拌反应毕。再将反应液倒入1.0L冰水中，搅拌30min，抽滤，所得滤饼于45℃减压干燥至恒重，得中间体Ⅳ(2-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基)苯基)乙酸乙酯)。本步收率约为73％。
2、中间体Ⅱ的制备
在氮气保护下，取6mol/L的盐酸10.0ml，降温至0℃，滴加化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)9.0ml，于40℃水解毕，再降温至0℃备用(即为备用液A)。
向100ml无水乙醇中依次加入上述制得的中间体Ⅳ10.00g、氯化锂0.80g，降温至0℃，加入乙醇钠4.0g，搅拌30min，滴加备用液A，将前述制备的备用液A全部滴加完，滴毕继续反应40min后，加入250ml乙酸乙酯，搅拌1.0hr，过滤，在滤液中加入125ml水，分层。在有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体Ⅱ，本步骤收率约为84％。
3、目标化合物Ⅰ的制备
室温下，取5.00g(0.0172mol)上述制得的中间体Ⅱ加入到50.0ml甲醇或乙醇中，滴入30％NaOH溶液15.0ml，加热回流至反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌30min，抽滤，得灰白色固体，即为目标化合物Ⅰ，本步骤收率约为65％。
实施例2
1、中间体Ⅳ的制备
取10.00g(0.051mol)化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)加入到100ml四氢呋喃(THF)中，搅拌30min后，加入10.3g(0.049mol)化合物Ⅵ(对氨基苯丙酸丙酯)，于45℃搅拌反应毕。再将反应液倒入2.0L冰水中，搅拌30min，抽滤，所得滤饼于45℃减压干燥至恒重，得中间体Ⅳ(2-(4-(2-(二乙氧基磷酰基)乙酰氨基)苯基)乙酸乙酯)。本步收率约为70％。
2、中间体Ⅱ的制备
在氮气保护下，取6mol/L的硫酸10.0ml，降温至0℃，滴加化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)18.0ml，于45℃水解毕，再降温至0℃备用(即为备用液A)。
向200ml无水乙醇中依次加入上述制得的中间体Ⅳ20.00g、氯化锂1.60g，降温至0℃，加入乙醇钠8.0g，搅拌30min，滴加备用液A，将前述制备的备用液A全部滴加完，滴毕继续反应50min后，加入500ml乙酸乙酯，搅拌1.0hr，过滤，在滤液中加入250ml水，分层。在有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体Ⅱ，本步骤收率约为81％。
3、目标化合物Ⅰ的制备
室温下，取10.00g(0.0344mol)上述制得的中间体Ⅱ加入到100.0ml丙酮中，滴入30％KOH溶液30.0ml，加热回流至反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌30min，抽滤，得灰白色固体，即为目标化合物Ⅰ，本步骤收率约为64％。

Claims (7)

1.一种反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)以化合物Ⅵ(苯胺衍生物)与化合物Ⅴ(二乙基膦酰乙酸)发生胺解反应得到中间体Ⅳ；2)中间体Ⅳ再与化合物Ⅲ((二甲基氨基)-乙醛-二乙基缩醛)缩合得到中间体Ⅱ；3)中间体Ⅱ水解反应而得目标化合物Ⅰ；反应式如下：
2.根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中化合物Ⅵ与化合物Ⅴ的胺解反应为：将化合物Ⅴ加入四氢呋喃中，搅拌，加入化合物Ⅵ，于40～50℃搅拌反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，所得滤饼于40～50℃减压干燥至恒重，得中间体Ⅳ。
3.根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中间体Ⅳ与化合物Ⅲ缩合反应为：将盐酸或硫酸降温至0℃，滴加化合物Ⅲ，于40～50℃水解毕，再降温至0℃备用(即为备用液A)；向无水乙醇中依次加入中间体Ⅳ、氯化锂，降温至0℃，加入乙醇钠，搅拌，滴加备用液A，反应完毕后加入乙酸乙酯，搅拌，过滤，在滤液中加入水，在有机层中加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得中间体Ⅱ。
4.根据权利要求1所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中间体Ⅱ水解反应得目标化合物Ⅰ的反应为：室温下取中间体Ⅱ加入到甲醇或乙醇或丙酮中，滴入氢氧化钠或氢氧化钾溶液，加热回流至反应毕，将反应液倒入冰水中，搅拌，抽滤，得灰白色固体，即为目标化合物Ⅰ。
5.根据权利要求1或2所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述化合物Ⅵ与化合物Ⅴ的摩尔比为1:1～2。
6.根据权利要求1或3所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述盐酸与化合物Ⅲ的摩尔比为1～2:1，或者硫酸与化合物Ⅲ的摩尔比为0.5～1:1；所述化合物Ⅲ:中间体Ⅳ:氯化锂的摩尔比为1～2:1:0.5～1。
7.根据权利要求1或4所述的反式-4-二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述中间体Ⅱ与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:4～8。
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