CN108395413A - 一种吗啉-3-羧酸的制备方法 - Google Patents
一种吗啉-3-羧酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108395413A CN108395413A CN201810283111.6A CN201810283111A CN108395413A CN 108395413 A CN108395413 A CN 108395413A CN 201810283111 A CN201810283111 A CN 201810283111A CN 108395413 A CN108395413 A CN 108395413A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- reaction
- morpholine
- requiring
- power
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C1NCCOC1 Chemical compound *C1NCCOC1 0.000 description 3
- VEOYGGHYSUXLMA-UHFFFAOYSA-N N#CC1N=CCOC1 Chemical compound N#CC1N=CCOC1 VEOYGGHYSUXLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGILAPKWVHCSM-UHFFFAOYSA-N N#CC1NCCOC1 Chemical compound N#CC1NCCOC1 OTGILAPKWVHCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAHKQTHGLOSXGN-UHFFFAOYSA-N NCCOCC(C#N)Cl Chemical compound NCCOCC(C#N)Cl GAHKQTHGLOSXGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种吗啉‑3‑羧酸的制备方法，所述制备方法包括以N‑叔丁氧羰基乙醇胺和2‑氯丙烯腈为原料，经过迈克尔加成反应、脱保护反应、环合反应和水解反应得到所述吗啉‑3‑羧酸；本发明所提供的吗啉‑3‑羧酸的制备方法，经过迈克尔加成、脱保护、环合和水解反应得到吗啉‑3‑羧酸，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，反应过程中物刺激无易过敏物，避免产生剧毒性产物及副产物，每一步反应的收率均可达到80％以上，总收率高，有利于大规模生产，提升经济效益，具备良好的市场价值。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种吗啉-3-羧酸的制备方法。
背景技术
吗啉-3-羧酸是一种重要的医药中间体，在医药合成领域具有广泛的应用。目前，现有的合成方法主要有以下两条路线：
第一条路线以叔丁氧羰基(Boc)保护的吗啉为原料，经过醚化反应、氰化反应、水解反应及氮保护最终得到产物，具体反应式如下：
但是这条路线中存在第一步反应的条件要求较高，反应不容易控制，收率较低，第二步反应用到三甲基氰硅烷，此试剂遇水会产生剧毒的氢氰酸，存在较大的安全隐患，因此这条路线不利于生产操作。
第二条路线以N-苄基丝氨酸为原料，经过酰化反应、环合反应、还原氢化反应以及氮保护基的替换、氧化反应最终得到目标产物，具体反应式如下：
但是这条路线的步骤长，总收率较低，并且第三步的还原反应，使用到硼烷进行反应，不符合绿色化学的理念。
CN102617503A公开了一种(S)-3-吗啉基羧酸的合成新方法，经过5步反应得到产物：(1)以L-丝氨酸为原料合成L-丝氨酸叔丁酯；(2)将L-丝氨酸叔丁酯溶于二氯甲烷中，滴加氯乙酰氯的二氯甲烷溶液，得N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯；(3)将N-氯乙酰基-L-丝氨酸叔丁酯溶于甲苯溶液中，滴加乙醇钠的甲苯溶液，得(S)-5-氧代3-吗啉基羧酸叔丁酯；(4)将(S)-5-氧代3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，先后加入三氯化铝和硼氢化钠进行反应，得(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯；(5)将(S)-3-吗啉基羧酸叔丁酯溶于甲醇中，滴加氯化氢的甲醇溶液，反应得(S)-3-吗啉基羧酸。此制备方法同样涉及到使用硼氢化钠还原，并且反应中使用到氯乙酰氯，对环境不友好。
目前已知的制备方法中都存在一些缺陷，因此，如何开发一种新的制备方法，既具有收率高、操作简便，又对环境友好、成本较低的特点，对于生产和走向市场具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吗啉-3-羧酸的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种吗啉-3-羧酸的制备方法，所述制备方法包括以N-叔丁氧羰基乙醇胺和2-氯丙烯腈为原料，经过迈克尔加成反应、脱保护反应、环合反应和水解反应得到所述吗啉-3-羧酸。
本发明提供的吗啉-3-羧酸的制备方法，经过迈克尔加成、脱保护、环合和水解反应得到吗啉-3-羧酸，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，反应过程中物刺激无易过敏物，避免产生剧毒性产物及副产物，每一步反应的收率均可达到80％以上，总收率高。
而现有方法存在路线较长、反应产生剧毒产物、还原反应存在污染等缺陷，尤其是个别路线中涉及到的某些反应收率仅有60％多(例如以L-丝氨酸为原料制备吗啉-3-羧酸，第一步反应中L-丝氨酸为原料合成L-丝氨酸叔丁酯的收率仅有65％)，甚至更低，影响最终产物的收率，不利于生产制备。
优选地，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将N-叔丁氧羰基乙醇胺(N-Boc-乙醇胺)与2-氯丙烯腈在催化剂存在的条件下，进行迈克尔加成反应得到[2(2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，具体反应式如下：
(2)将步骤(1)得到的[2(2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂中，使用盐酸进行脱保护反应得到3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈盐酸盐，具体反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈盐酸盐在缚酸剂存在的条件下，进行环合反应得到吗啉-3-甲氰，具体反应式如下：
(4)将步骤(3)得到的吗啉-3-甲氰在酸性条件下进行水解反应得到所述吗啉-3-羧酸，具体反应式如下：
优选地，步骤(1)中所述催化剂包括三甲基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、苄基三甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、氨基钠或二异丙基氨基锂中的任意一种或至少两种的组合，优选为三甲基膦。
优选地，步骤(1)中所述N-叔丁氧羰基乙醇胺与2-氯丙烯腈的摩尔比为1:1.05-1.2，例如可以是1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.13、1:1.15或1:1.2。
优选地，相对于1mol的N-叔丁氧羰基乙醇胺，所述催化剂的用量为0.4-0.8，例如可以是0.4、0.5、0.6、0.65、0.7、0.72、0.75、0.78或0.8。
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应所使用的溶剂包括乙腈、***或四氢呋喃中的任意一种。
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应的温度为40-60℃，例如可以是40℃、45℃、50℃、52℃、53℃、55℃、58℃或60℃。
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应的时间为20-30h，例如可以是20h、21h、22h、23h、24h、25h、27h、28h、29h或30h。
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应在保护性气体保护的条件下进行。
优选地，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合，优选为氮气。
在本发明中，步骤(1)中采用氧杂迈克尔加成反应，收率高，可达到80％以上，为后续反应提供的便利，使得后续反应仅需进行简单的脱保护反应以及水解反应等就可以制备目标产物，相比于以N-苄基丝氨酸、N-Boc吗啉和L-丝氨酸为原料的方法，收率更高，无需复杂的操作，避免的剧毒产物的生成，更利于大规模生产操作。
优选地，步骤(2)中所述溶剂为1,4-二氧六环或乙酸乙酯，优选1,4-二氧六环。
优选地，步骤(2)中，相对于1mol所述淡黄色固体，溶剂的用量为200-500mL，例如可以是200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL。
优选地，步骤(2)中所述盐酸与溶剂的体积比为1:1-2，例如可以是1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9或1:2。
优选地，步骤(2)中所述盐酸的浓度为4-7M，例如可以是4M、4.5M、5M、5.5M、6M、6.5M或7M。
优选地，步骤(2)中所述脱保护反应的温度为0-10℃，例如可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
优选地，步骤(2)中所述脱保护反应的时间为1-4h，例如可以是1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h或4h。
优选地，步骤(3)中所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(3)中所述白色粉末与缚酸剂的摩尔比为1:2.5-4，例如可以是1:2.5、1:2.7、1:2.8、1:3、1:3.1、1:3.3、1:3.5、1:3.8或1:4。
优选地，步骤(3)中所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、水或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃和水组成的混合溶剂。
优选地，步骤(3)中所述环合反应的温度为30-60℃，例如可以是30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃。
优选地，步骤(3)中所述环合反应的时间为3-6h，例如可以是3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h或6h。
优选地，步骤(4)中所述酸性条件由无机酸提供。
优选地，所述无机酸包括浓盐酸或浓硫酸；
优选地，相对于1mol的吗啉-3-甲氰，所述无机酸的用量为800mL-1000mL，例如可以是800mL、850mL、880mL、900mL、920mL、950mL、980mL或1000mL。
优选地，步骤(4)中所述水解反应的温度为60-90℃，例如可以是60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃或90℃。
优选地，步骤(4)中所述水解反应的时间为5-8h，例如可以是5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h或8h。
在本发明中，步骤(4)制备的吗啉-3-羧酸以无机酸盐的形式存在。
本发明提供的吗啉-3-羧酸的制备方法路线如下所示：
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的吗啉-3-羧酸的制备方法，经过迈克尔加成、脱保护、环合和水解反应得到吗啉-3-羧酸，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，反应过程中物刺激无易过敏物，避免产生剧毒性产物及副产物，每一步反应的收率均可达到80％以上，总收率高，有利于大规模生产，具有经济效益与市场价值。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
(1)以N-Boc-乙醇胺与2-氯丙烯腈原料反应，具体反应式如下：
N-Boc-乙醇胺(161g,1mol)溶入到乙腈(1L)中，加入2-氯丙烯腈(92g,1.05mol)，氮气置换体系三次，搅拌下加入三甲基膦(38g,0.5mol)，体系升温至50℃，持续搅拌25小时，过滤，浓缩，加入500mL水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色固体206g，收率83％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.52(s,1H),4.65(dd,1H),4.03(ddd,2H),3.47-3.55(m,2H),3.02-3.13(m,2H),1.46(s,9H)。
(2)使用盐酸进行脱保护反应，具体反应式如下：
将步骤(1)得到的淡黄色固体(190g,0.76mol)溶于1,4-二氧六环(200mL)，冰浴，滴加3M的1,4-二氧六环(1.5L)和6M的盐酸1.5L，继续搅拌2小时后，滴加***(800mL)，过滤，烘干得到白色粉末112g，粗收率80％，将产物直接投入下一步反应。
(3)进行环合反应制备吗啉-3-甲氰，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(112g,0.6mol)溶于四氢呋喃和水1:1的混合体系(2L)中，冰浴，搅拌下滴加碳酸钾(248g，1.8mol)，滴完体系升温至40℃，持续搅拌5小时。分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并四氢呋喃和乙酸乙酯的有机相，干燥，浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶剂结晶，得到类白粉末60g，收率90％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.92-3.73(m,4H),3.64-3.58(m,1H),3.24-.317(m,1H),2.77(ddd,1H),2.14(s,1H)。
(4)制备吗啉-3-羧酸盐酸盐，具体反应式如下：
将步骤3得到的吗啉-3-甲氰(50g，0.44mol)溶于6M的盐酸中(400mL)，体系升温至80℃并搅拌6小时。反应冷却到5℃，搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤3次，得到灰白色粉末60g，吗啉-3-羧酸盐酸盐，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),3.95(dd,1H),3.74(ddd,1H),3.64-3.48(m,3H),3.14(ddd,1H),2.98(ddd,1H)。
实施例2
(1)以N-Boc-乙醇胺与2-氯丙烯腈原料反应，具体反应式如下：
N-Boc-乙醇胺(161g,1mol)溶入到乙腈(1L)中，加入2-氯丙烯腈(105g,1.2mol)，氮气置换体系三次，搅拌下加入乙醇钠(27.22g,0.4mol)，体系升温至40℃，持续搅拌30小时，过滤，浓缩，加入500mL水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色固体200g，收率80.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.52(s,1H),4.65(dd,1H),4.03(ddd,2H),3.47-3.55(m,2H),3.02-3.13(m,2H),1.46(s,9H)。
(2)使用盐酸进行脱保护反应，具体反应式如下：
将步骤(1)得到的淡黄色固体(190g,0.76mol)溶于1,4-二氧六环(152mL)，冰浴，滴加3M的1,4-二氧六环(1.5L)和7M的盐酸0.75L，继续搅拌1小时后，滴加***(800mL)，过滤，烘干得到白色粉末109g，粗收率77.5％，将产物直接投入下一步反应。
(3)进行环合反应制备吗啉-3-甲氰，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(109g,0.58mol)溶于四氢呋喃和水1:1的混合体系(2L)中，冰浴，搅拌下滴加碳酸铯(472.4g，1.45mol)，滴完体系升温至30℃，持续搅拌6小时。分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并四氢呋喃和乙酸乙酯的有机相，干燥，浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶剂结晶，得到类白粉末58g，收率89.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.92-3.73(m,4H),3.64-3.58(m,1H),3.24-.317(m,1H),2.77(ddd,1H),2.14(s,1H)。
(4)制备吗啉-3-羧酸盐酸盐，具体反应式如下：
将步骤3得到的吗啉-3-甲氰(50g，0.44mol)溶于6M的盐酸中(352mL)，体系升温至60℃并搅拌8小时。反应冷却到5℃，搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤3次，得到灰白色粉末58.1g，吗啉-3-羧酸盐酸盐，收率79.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),3.95(dd,1H),3.74(ddd,1H),3.64-3.48(m,3H),3.14(ddd,1H),2.98(ddd,1H)。
实施例3
(1)以N-Boc-乙醇胺与2-氯丙烯腈原料反应，具体反应式如下：
N-Boc-乙醇胺(161g,1mol)溶入到乙腈(1L)中，加入2-氯丙烯腈(92g,1.05mol)，氮气置换体系三次，搅拌下加入叔丁醇钾(89.8g,0.8mol)，体系升温至60℃，持续搅拌20小时，过滤，浓缩，加入500mL水，乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，干燥，浓缩，得到淡黄色固体195g，收率78.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ6.52(s,1H),4.65(dd,1H),4.03(ddd,2H),3.47-3.55(m,2H),3.02-3.13(m,2H),1.46(s,9H)。
(2)使用盐酸进行脱保护反应，具体反应式如下：
将步骤(1)得到的淡黄色固体(190g,0.76mol)溶于1,4-二氧六环(380mL)，冰浴，滴加3M的1,4-二氧六环(1.5L)和4M的盐酸1.5L，继续搅拌4小时后，滴加***(800mL)，过滤，烘干得到白色粉末105g，粗收率74.6％，将产物直接投入下一步反应。
(3)进行环合反应制备吗啉-3-甲氰，具体反应式如下：
将步骤(2)得到的白色粉末(100g,0.54mol)溶于四氢呋喃和水1:1的混合体系(2L)中，冰浴，搅拌下滴加碳酸钾(297.6g，1.8mol)，滴完体系升温至60℃，持续搅拌3小时。分层，水相乙酸乙酯萃取2次，合并四氢呋喃和乙酸乙酯的有机相，干燥，浓缩，残渣用乙酸乙酯和石油醚1:1的混合溶剂结晶，得到类白粉末55g，收率90.8％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.92-3.73(m,4H),3.64-3.58(m,1H),3.24-.317(m,1H),2.77(ddd,1H),2.14(s,1H)。
(4)制备吗啉-3-羧酸硫酸盐，具体反应式如下：
将步骤3得到的吗啉-3-甲氰(50g，0.44mol)溶于4M的硫酸中(440mL)，体系升温至90℃并搅拌5小时。反应冷却到5℃，搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤3次，得到灰白色粉末53g，吗啉-3-羧酸硫酸盐，收率72.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,2H),3.95(dd,1H),3.74(ddd,1H),3.64-3.48(m,3H),3.14(ddd,1H),2.98(ddd,1H)。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的吗啉-3-羧酸的制备方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种吗啉-3-羧酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以N-叔丁氧羰基乙醇胺和2-氯丙烯腈为原料，经过迈克尔加成反应、脱保护反应、环合反应和水解反应得到所述吗啉-3-羧酸。
2.根据权要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将N-叔丁氧羰基乙醇胺与2-氯丙烯腈在催化剂存在的条件下，进行迈克尔加成反应得到[2-(2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，具体反应式如下：
(2)将步骤(1)得到的[2(2-氯-2-氰基-乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯溶于溶剂中，使用盐酸进行脱保护反应得到3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈盐酸盐，具体反应式如下：
(3)将步骤(2)得到的3-(2-氨基乙氧基)-2-氯丙腈盐酸盐在缚酸剂存在的条件下，进行环合反应得到吗啉-3-甲氰，具体反应式如下：
(4)将步骤(3)得到的吗啉-3-甲氰在酸性条件下进行水解反应得到所述吗啉-3-羧酸，具体反应式如下：
3.根据权要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述催化剂包括三甲基膦、三甲基膦、三乙基膦、三丁基膦、三苯基膦、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、苄基三甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、氨基钠或二异丙基氨基锂中的任意一种或至少两种的组合，优选为三甲基膦。
4.根据权要求2或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述N-叔丁氧羰基乙醇胺与2-氯丙烯腈的摩尔比为1:1.05-1.2；
优选地，相对于1mol的N-叔丁氧羰基乙醇胺，所述催化剂的用量为0.4-0.8；
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应所使用的溶剂包括乙腈、***或四氢呋喃中的任意一种；
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应的温度为40-60℃；
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应的时间为20-30h；
优选地，步骤(1)中所述迈克尔加成反应在保护性气体保护的条件下进行；
优选地，所述保护性气体包括氮气、氩气或氦气中的任意一种或至少两种的组合，优选为氮气。
5.根据权要求2-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为1,4-二氧六环或乙酸乙酯，优选1,4-二氧六环；
优选地，相对于1mol所述淡黄色固体，溶剂的用量为200-500mL；
优选地，步骤(2)中所述盐酸与溶剂的体积比为1:1-2；
优选地，步骤(2)中所述盐酸的浓度为4-7M。
6.根据权要求2-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述脱保护反应的温度为0-10℃；
优选地，步骤(2)中所述脱保护反应的时间为1-4h。
7.根据权要求2-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、吡啶或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(3)中所述白色粉末与缚酸剂的摩尔比为1:2.5-4；
优选地，步骤(3)中所述环合反应的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、水或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃和水组成的混合溶剂。
8.根据权要求2-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述环合反应的温度为30-60℃；
优选地，步骤(3)中所述环合反应的时间为3-6h。
9.根据权要求2-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述酸性条件由无机酸提供；
优选地，所述无机酸包括浓盐酸或浓硫酸；
优选地，相对于1mol的吗啉-3-甲氰，所述无机酸的用量为800mL-1000mL。
10.根据权要求2-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述水解反应的温度为60-90℃；
优选地，步骤(4)中所述水解反应的时间为5-8h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810283111.6A CN108395413B (zh) | 2018-04-02 | 2018-04-02 | 一种吗啉-3-羧酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810283111.6A CN108395413B (zh) | 2018-04-02 | 2018-04-02 | 一种吗啉-3-羧酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108395413A true CN108395413A (zh) | 2018-08-14 |
| CN108395413B CN108395413B (zh) | 2019-05-28 |
Family
ID=63099267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810283111.6A Active CN108395413B (zh) | 2018-04-02 | 2018-04-02 | 一种吗啉-3-羧酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108395413B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213354A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-03-22 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基***啉的制备方法 |
-
2018
- 2018-04-02 CN CN201810283111.6A patent/CN108395413B/zh active Active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114213354A (zh) * | 2021-12-30 | 2022-03-22 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基***啉的制备方法 |
| CN114213354B (zh) * | 2021-12-30 | 2023-04-25 | 上海皓元生物医药科技有限公司 | 一种反式-2-(取代苯基)-3-羟甲基***啉的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108395413B (zh) | 2019-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104045637B (zh) | 一种阿哌沙班的制备方法 | |
| CN105330643B (zh) | 卡比替尼的制备方法 | |
| CN108727427A (zh) | 一种简洁的草铵膦合成方法 | |
| CN104402934A (zh) | 2-(二苯膦基乙基)-(5,6,7,8-四氢喹啉基)胺钌配合物的制备方法及其应用 | |
| CN106188116A (zh) | 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法 | |
| CN106749259B (zh) | 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法 | |
| CN103833560B (zh) | (S)-5-氯-α-环丙炔基-2-氨基-α-三氟甲基苯甲醇的制备方法 | |
| CN103724258B (zh) | 一种索拉非尼的制备方法 | |
| CN105237532B (zh) | 一种左旋吡喹酮的合成方法及其中间体 | |
| CN105153149B (zh) | 一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法 | |
| CN107337634B (zh) | 一种阿贝西利中间体化合物的制备方法 | |
| Castro et al. | From terminal alkynes directly to branched amines | |
| CN108395413B (zh) | 一种吗啉-3-羧酸的制备方法 | |
| CN104478719A (zh) | 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的制备方法 | |
| CN110283103B (zh) | 一种碱催化脱羧胺化合成α氨基酸酯/酰胺的方法 | |
| CN103787968B (zh) | 化合物的制备方法 | |
| WO2020134137A1 (zh) | 一种r-3-氯丝氨酸甲酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN110590569A (zh) | 一种合成妥洛特罗的方法 | |
| CN109503578A (zh) | 1-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酸乙酯-8-甲酸叔丁酯合成方法 | |
| CN106146327B (zh) | 一种d-环丝氨酸中间体的合成方法 | |
| CN108218806B (zh) | 一种n-叔丁氧羰基吗啉-3-羧酸的制备方法 | |
| CN102432594A (zh) | 一种药物中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪的制备方法 | |
| CN102010361B (zh) | 氨氯地平中间体的制备方法 | |
| CN112047842A (zh) | 一种1，4-二烯烃类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN104744291B (zh) | N-苄基-4-环丁基-2-羟基-3-硝基丁酰胺及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation method for morpholine-3-carboxylic acid Effective date of registration: 20200417 Granted publication date: 20190528 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Date of cancellation: 20230607 Granted publication date: 20190528 Pledgee: Anxin Agricultural Insurance Co., Ltd. Shanghai Minhang Branch Co. Pledgor: SHANGHAI BALMXY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2020310000010 |
|
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |