CN108129387B - 一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的合成2‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑1‑甲酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：以N‑取代‑1,2,3,6‑四氢吡啶(化合物II)为原料，先经过亲电取代得化合物III；化合物III与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物IV；最后脱氨基保护基以及酯水解制得2‑氮杂二环[4.1.0]庚烷‑1‑甲酸盐酸盐(化合物I)。

Description

一种合成2-氮杂二环[4．1．0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体地说涉及一种合成2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐是医药合成的一种重要中间体。可以用来制备一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂，作为哌可酸同系物广泛应用于多肽化学，因此具有广阔的市场前景。
文献Tetrahedron Letters,41(23),4619-4622；2000中报道了如下合成方法：
Figure BDA0001565416040000011
试剂和条件：(a)MeOH，硫酸，收率：47％；(b)KHMDS，二苯硫醚，HCl，收率： 90％；(c)m-CPBA，收率：92％；(d)三甲基碘化亚砜，NaH，DMSO，收率：73％；(e) NaBH4，甲酸，75％；(f)三甲基碘硅烷，CHCl3，50％。
该路线存在以下问题：a步骤中需要通过电化学方法氧化，设备要求比较高；b步骤中用到二苯硫醚，反应还用到了氯仿作为溶剂，不环保，污染重；c步骤中，用到过氧化物 m-CPBA，存在一定的安全风险；反应路线较长，六步总收率为10.7％，收率低；不适宜工业化生产。
文献Tetrahedron Letters,37(26),4529-4532；1996中报道了如下合成方法：
Figure BDA0001565416040000021
试剂和条件：(g)NaNO2，H2O，30min，收率68％，(h)BH3-Me2S，CHCl3，收率： 78％；(i)SOCl2，CCl4，收率：72％；(j)高碘酸钠，三氯化钌，96％；(k)[(苯基亚甲基) 氨基]乙酸甲酯，NaH，乙二醇二甲醚，收率：99％；(l)HCl，***，收率：86％；(m)NaOH， H2O，59％。
该路线存在以下问题：反应路线较长，操作较繁琐，七步收率为18.4％，总收率较低。反应溶剂用到氯仿和四氯化碳，不环保；k步骤中，用到的[(苯基亚甲基)氨基]乙酸甲酯比较昂贵，不易得到。因此此路线不适宜大规模制备。
发明内容
发明目的：本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供合成2-氮杂二环[4.1.0] 庚烷-1-甲酸盐酸盐的制备方法，该方法原料便宜易得，操作简便，收率高，适于大规模制备。
Figure BDA0001565416040000022
以N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(化合物II)为原料，先经过亲电取代得化合物III；再与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物IV；最后脱氨基保护基以及酯水解制得2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐(化合物I)。
本发明提供了合成化合物IV的制备方法，
Figure BDA0001565416040000031
其中：R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R2为甲基、乙基或者叔丁基。
化合物IV的制备方法，
Figure BDA0001565416040000032
化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾或者二(三甲基硅基)氨基钠；碳酸酯为碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯；氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯。反应温度为-78～-10℃。
化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱为氢化钠、叔丁醇钠或者叔丁醇钾；硫鎓盐为三甲基碘化亚砜或者(二甲氨基)甲基苯基亚砜四氟硼酸盐。化合物III、碱与硫鎓盐的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。
化合物IV制备化合物I的方法，其特征在于：
Figure BDA0001565416040000033
其中：R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R2为甲基、乙基或者叔丁基。
当R1为叔丁氧羰基时，反应需加入盐酸，反应温度范围为40～100℃。
当R1为苄氧羰基或者苄基时，反应需先与钯碳/氢气或者氢氧化钯碳/氢气反应脱苄氧羰基或者苄基后，再与盐酸反应制得化合物I；反应温度范围为40～100℃。
有益效果
本文以化合物以N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(化合物II)为起始原料，先经过亲电取代来制备化合物III；化合物III与硫叶立德试剂发生[1+2]环加成反应得化合物IV；最后脱氨基保护基以及酯水解制得2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐(化合物I)。化合物I的制备共计3 步反应，总收率可达41.6％。其中化合物III中双键为3,4位，在关环时，动力学控制使其共轭达到稳定构象，关环的位置移位到2,3位。以N-取代-1,2,3,6-四氢吡啶(化合物II)为起始原料，可以实现2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-1-甲酸盐酸盐实验室快速制备及工业上的规模化生产。本发明解决了目前已知的合成工艺中，操作繁琐，设备要求高，以及不环保的缺点。
Figure BDA0001565416040000041
专利CN105408328(A)中公开了化合物XVI，化合物I可以用来制备化合物XIX：
Figure BDA0001565416040000042
可以采用以下合成路线：
Figure BDA0001565416040000051
化合物XXII是一种可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂。
说明书中涉及到的反应试剂的缩写如下所示：
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
LiHMDS：双(三甲基硅基)氨基锂；
NaHMDS：双(三甲基硅基)氨基钠；
LDA：二异丙基氨基锂；
DCM：二氯甲烷；
THF：四氢呋喃；
MTBE：甲基叔丁基醚；
PE：石油醚；
EA：乙酸乙酯；
DMSO：二甲基亚砜。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物III-1的制备：
Figure BDA0001565416040000061
将化合物II-1(15.84g，86.4mmol，1.0e.q.)溶于100mL***中，氮气保护下，-78℃以下，滴加正丁基锂2.5N正己烷溶液(69.16mL，172.9mmol，2.0e.q.)，滴加完毕，-78℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二甲酯(9.34g，103.68mmol，1.2e.q.)，加完-10℃反应2h， TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-1为无色油状物10.42g，收率50.1％。化合物IV-1的制备：
Figure BDA0001565416040000062
叔丁醇钾(7.07g，63.0mmol，2.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(13.86g，63.0mmol，2.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-1(7.60 g，31.5mmol，1.0e.q.)反应3h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-1为白色固体3.24g，收率40.2％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000071
化合物IV-1(3.24g，12.67mmol，1.0e.q.)，分散于50mL 6N盐酸中，加热至70℃下搅拌反应10小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末1.36g，收率60.1％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例2
化合物III-2的制备：
Figure BDA0001565416040000072
将化合物II-1(15.84g，86.4mmol，1.0e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护下，-40℃以下，滴加2.5M NaHMDS(103.74mL，259.35mmol，3.0e.q.)的THF溶液，滴加完毕，-48℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二乙酯(15.31g，129.6mmol，1.5e.q.)，加完-10℃反应2h， TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-2为无色油状物11.71g，收率53.1％。化合物IV-2的制备：
Figure BDA0001565416040000081
钠氢(60％)(3.78g，94.5mmol，3.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入(二甲氨基)甲基苯基亚砜四氟硼酸盐(25.61g，94.5mmol，3.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-2(8.04g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-2为白色固体3.94g，收率46.4％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000082
化合物IV-2(3.24g，12.03mmol，1.0e.q.)，分散于50mL 6N盐酸中，加热至100℃下搅拌反应5小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末1.32g，收率62.1％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例3
化合物III-1的制备：
Figure BDA0001565416040000091
将二异丙胺(8.74g，86.45mmol，1.0e.q.)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，-40℃以下，滴加正丁基锂2.5N正己烷溶液(34.58mL，86.45mmol，1.0e.q.)，滴加完毕，0℃下搅拌30min，制取LDA备用。另取500mL四口瓶将化合物II-1(15.84g，86.4mmol，1.0 e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护，冷却至-10℃，滴加事先制备好的LDA溶液，滴加完毕-10℃下搅拌30min后，滴加入氯甲酸甲酯(8.57g，90.72mmol，1.05e.q.)，加完-10℃反应2h，TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-1为无色油状物12.51g，收率 60.2％。
化合物IV-1的制备：
Figure BDA0001565416040000092
钠氢(60％)(3.15g，78.75mmol，2.5e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(10.40g，78.75mmol，2.5e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-1(7.60g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL 饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-1为白色固体5.48g，收率68.1％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000101
化合物IV-1(4.15g，16.25mmol，1.0e.q.)，分散于50mL 6N盐酸中，加热至90℃下搅拌反应16小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末2.45g，收率85.1％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例4
化合物III-1的制备：
Figure BDA0001565416040000102
将二异丙胺(8.74g，86.45mmol，1.0e.q.)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，-40℃以下，滴加正丁基锂2.5N正己烷溶液(34.58mL，86.45mmol，1.0e.q.)，滴加完毕，0℃下搅拌30min，制取LDA备用。另取500mL四口瓶将化合物II-1(15.84g，86.4mmol，1.0 e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护，冷却至-10℃，滴加事先制备好的LDA溶液，滴加完毕-10℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二甲酯(9.34g，103.68mmol，1.2e.q.)，加完-10℃反应2h，TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-1为无色油状物16.68g，收率 80.2％。
化合物IV-1的制备：
Figure BDA0001565416040000111
钠氢(60％)(1.26g，31.5mmol，1.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(6.93g，31.5mmol，1.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-1(7.60g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-1为白色固体5.24g，收率65.1％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000112
化合物IV-1(4.15g，16.25mmol，1.0e.q.)，分散于50mL 6N盐酸中，加热至40℃下搅拌反应16小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末2.31g，收率80.1％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例5
化合物III-3的制备：
Figure BDA0001565416040000121
将二异丙胺(17.48g，172.9mmol，2.0e.q.)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，-40℃以下，滴加正丁基锂2.5N正己烷溶液(69.16mL，172.9mmol，2.0e.q.)，滴加完毕，0℃下搅拌30min，制取LDA备用。另取500mL四口瓶将化合物II-1(18.77g，86.45mmol，1.0 e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护，冷却至-10℃，滴加事先制备好的LDA溶液，滴加完毕-10℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二甲酯(9.34g，103.68mmol，1.2e.q.)，加完-10℃反应2h，TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-3为无色油状物12.64g，收率 53.1％。
化合物IV-3的制备：
Figure BDA0001565416040000122
叔丁醇钠(6.05g，63.0mmol，2.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(13.86g，63.0mmol，2.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-3(8.67 g，31.5mmol，1.0e.q.)反应3h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-3为白色固体4.87g，收率53.4％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000131
化合物IV-3(3.01g，10.40mmol，1.0e.q.)，溶于50mL甲醇中，加入Pd(OH)2/C(0.5g)，氢气氛围下，搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，抽滤，除去残渣，母液浓缩后，分散于 30mL 6N盐酸中，加热至100℃下搅拌反应5小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末1.1g，收率59.3％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)， 1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例6
化合物III-4的制备：
Figure BDA0001565416040000132
将化合物II-1(18.77g，86.45mmol，1.0e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护下，-40℃以下，滴加2.5M LiHMDS(103.74mL，259.35mmol，3.0e.q.)的THF溶液，滴加完毕，-30℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二乙酯(15.31g，129.6mmol，1.5e.q.)，加完-10℃反应2h， TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-4为无色油状物12.78g，收率51.1％。化合物IV-4的制备：
Figure BDA0001565416040000141
钠氢(60％)(1.26g，31.5mmol，1.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(6.93g，31.5mmol，1.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-4(9.11g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-4为白色固体5.26g，收率55.1％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000142
化合物IV-4(3.01g，9.89mmol，1.0e.q.)，溶于50mL甲醇中，加入Pd/C(0.5g)，氢气氛围下，搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，抽滤，除去残渣，母液浓缩后，分散于30mL 6N盐酸中，加热至75℃下搅拌反应15小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I 为类白色粉末0.882g，收率50.2％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)， 1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m， 1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例7
化合物III-4的制备：
Figure BDA0001565416040000151
将化合物II-1(18.77g，86.45mmol，1.0e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护下，-40℃以下，滴加2.5M KHMDS(34.58mL，86.45mmol，1.0e.q.)的THF溶液，滴加完毕，-30℃下搅拌30min后，滴加入碳酸二乙酯(12.25g，103.74mmol，1.2e.q.)，加完-10℃反应2h， TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-4为无色油状物12.78g，收率51.1％。化合物IV-4的制备：
Figure BDA0001565416040000152
钠氢(60％)(3.78g，91.5mmol，3.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(20.79g，94.5mmol，3.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-4(9.11g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-4为白色固体5.54g，收率58.1％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000161
化合物IV-4(3.01g，9.89mmol，1.0e.q.)，溶于50mL甲醇中，加入Pd(OH)2/C(0.5g)，氢气氛围下，搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，抽滤，除去残渣，母液浓缩后，分散于 30mL 6N盐酸中，加热至40℃下搅拌反应25小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末0.706g，收率40.2％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m， 1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H) 3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例8
化合物III-5的制备：
Figure BDA0001565416040000162
将二异丙胺(13.11g，129.68mmol，1.5e.q.)溶于100mL四氢呋喃中，氮气保护下，-40℃以下，滴加正丁基锂2.5N正己烷溶液(51.87mL，129.68mmol，1.5e.q.)，滴加完毕， 0℃下搅拌30min，制取LDA备用。另取500mL四口瓶将化合物II-3(14.97g，86.4mmol，1.0e.q.)溶于100mL THF中，氮气保护，冷却至-10℃，滴加事先制备好的LDA溶液，滴加完毕-10℃下搅拌30min后，滴加入二碳酸二叔丁酯(22.63g，103.68mmol，1.2e.q.)，加完-10℃反应2h，TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相 EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-1为无色油状物13.77 g，收率58.3％。
化合物IV-5的制备：
Figure BDA0001565416040000171
钠氢(60％)(1.89g，47.25mmol，1.5e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(10.40g，47.25mmol，1.5e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-5(8.61g，31.5mmol，1.0e.q.)反应1.5h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入200mL 饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-5为白色固体4.81g，收率53.1％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000172
化合物IV-5(4.01g，13.92mmol，1.0e.q.)，溶于50mL甲醇中，加入Pd(OH)2/C(0.5g)，氢气氛围下，搅拌反应5h，LC-MS显示反应完全，抽滤，除去残渣，母液浓缩后，分散于 30mL 6N盐酸中，加热至100℃下搅拌反应10小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末0.895g，收率36.2％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m， 1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H) 3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。
实施例9
化合物III-2的制备：
Figure BDA0001565416040000173
将化合物II-1(15.84g，86.4mmol，1.0e.q.)溶于100mL***中，氮气保护下，-78℃以下，滴加仲丁基锂2.5N正己烷溶液(69.16mL，172.9mmol，2.0e.q.)，滴加完毕，-78℃下搅拌30min后，滴加入氯甲酸乙酯(10.31g，95.04mmol，1.1e.q.)，加完-10℃反应2h， TLC显示反应完毕，反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中，分液，水相EA萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，制砂柱层析纯化，得到化合物III-2为无色油状物9.95g，收率45.1％。化合物IV-2的制备：
Figure BDA0001565416040000181
叔丁醇钠(9.08g，94.5mmol，2.0e.q.)分散于150mL DMSO中，氮气保护分批加入三甲基碘化亚砜(20.79g，94.5mmol，3.0e.q.)，加完0℃下搅拌反应1h，加入化合物III-2(8.04 g，31.5mmol，1.0e.q.)反应3h，TLC显示原料反应完全，反应液倒入150mL饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，有机相食盐水洗，浓缩后用EA/PE重结晶得化合物IV-2为白色固体4.67g，收率55.4％。
化合物I的制备：
Figure BDA0001565416040000182
化合物IV-2(4.01g，14.85mmol，1.0e.q.)，分散于50mL 6N盐酸中，加热至90℃下搅拌反应18小时，直接浓缩干，油泵真空干燥，得到化合物I为类白色粉末2.17g，收率82.1％。1HNMR(400MHz，D2O，δppm)：1.31～1.34(m，1H)，1.42～1.45(m，1H)，1.66～1.69(m，2H),1.92～2.03(m，3H)，2.85～2.91(m，1H)3.04～3.07(m，1H)。(ESI-TOF)m/z：[M+1]+calcd for C7H11NO2：141.17；found：142。

Claims (9)

1.一种化合物IV的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0002446561620000011
其中：R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R2为甲基、乙基或者叔丁基，硫鎓盐为三甲基碘化亚砜或者(二甲氨基)甲基苯基亚砜四氟硼酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0002446561620000012
其中：R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R2为甲基、乙基或者叔丁基。
3.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，所述的碱为氢化钠、叔丁醇钠或者叔丁醇钾。
4.根据权利要求1或者2所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的步骤中，化合物III、碱与硫鎓盐的摩尔比范围为1∶1～3∶1～3。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，所述的碱为正丁基锂、仲丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾或者二(三甲基硅基)氨基钠；碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或者二碳酸二叔丁酯；氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物II制备化合物III的步骤中，反应温度为-78～-10℃。
7.一种化合物I的制备方法，其特征在于，包括：
Figure FDA0002446561620000013
其中：R1为叔丁氧羰基、苄氧羰基或者苄基；R2为甲基、乙基或者叔丁基，硫鎓盐为三甲基碘化亚砜或者(二甲氨基)甲基苯基亚砜四氟硼酸盐。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物I的步骤中，当R1为叔丁氧羰基时，反应需加入盐酸，反应温度范围为40～100℃。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：化合物IV制备化合物I的步骤中，当R1为苄氧羰基或者苄基时，反应需先与钯碳/氢气或者氢氧化钯碳/氢气反应脱苄氧羰基后，再与盐酸反应制得化合物I；反应温度范围为40～100℃。
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