CN104854086B - 杂环酰胺衍生物和含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

式（I）：［式中，各符号与说明书中含义相同］ 所示的化合物具有TRPA1拮抗剂活性，该化合物和含有该化合物的药物可用于TRPA1拮抗剂和与TRPA1相关的疾病的预防或治疗。

Description

杂环酰胺衍生物和含有其的药物
技术领域
本发明涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1（Transient Receptor PotentialAnkyrin 1）（TRPA1）拮抗剂活性的新型杂环酰胺化合物和含有该化合物的药物组合物、以及可用于与TRPA1相关的疾病的预防或治疗的药剂。
背景技术
瞬时受体电位锚蛋白1 （TRPA1）是属于瞬时受体电位（TRP）通道超家族的非选择性阳离子通道。与其它的TRP通道家族同样地形成具有6个穿膜结构域、包含4个亚基的四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道，通过配体的结合引起结构变化。藉此，通道打开，将钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内，调节细胞的膜电位。作为TRPA1的配体，已知有刺激性的天然物（例如：异硫氰酸烯丙酯（AITC）、肉桂醛等）、环境刺激物（例如：***、丙烯醛等）、内源性物质（例：4-羟基壬烯醛等）等（非专利文献1～3）。此外，还已知通过冷刺激、细胞内Ca2＋等也会活化（非专利文献1）。AITC、肉桂醛等许多配体与位于细胞质内的N末端的半胱氨酸残基和赖氨酸残基形成共价键，使通道活化（非专利文献2）。此外，认为细胞内Ca2＋与N末端的EF手型结构域结合而打开通道（非专利文献4）。据报道TRPA1在脊髄神经、迷走神经、三叉神经等感觉神经有高表达。另外据报道TRPA1与TRPV1、降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质等感觉・疼痛相关标志物共表达（非专利文献5～7）。因此，认为在通过各种刺激将感觉神经中存在的TRPA1活化时，则发生通道的打开・细胞膜的去极化，自神经末梢游离出神经肽（CGRP、P物质），从而传导痛觉等感觉。
实际上，据报道在疼痛模型中，通过利用基因特异性反义法的TRPA1的基因抑制，改善了由炎症和神经损伤诱发的痛觉过敏（非专利文献8）。此外，据报道TRPA1基因敲除小鼠中，由***诱发的疼痛行为会消失（非专利文献9）。基于以上内容，认为TRPA1在痛觉传导中起着重要的作用，因为被期待作为伤害性疼痛和神经性疼痛等疼痛相关疾病的治疗标靶。
此外，已知TRPA1在透射于食道、胃、结肠等消化道的传入感觉神经中表现出高表达。据报道，通过TRPA1的抑制，胃的伸展所致的痛觉反应降低（非专利文献10）、由AITC、2，4，6-三硝基苯磺酸（TNBS）引发的结肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中变为正常（非专利文献11）。以上暗示了TRPA1在消化道的感觉・痛觉传导中起着重要的作用，期待对于功能性胃肠病、肠易激综合征、反流性食管炎、炎症性肠病（克罗恩氏病、溃疡性结肠炎）、胰腺炎等消化***疾病的治疗也有效。
进而，TRPA1在检测气管中的侵害性物质方面也起着重要的作用。OVA模型中，据报道通过TRPA1基因敲除，气管的炎症得到抑制（非专利文献12）。因此，认为TRPA1的拮抗在哮喘、慢性咳嗽、COPD等肺疾病中也有用。
另外，作为TRPA1的相关疾病，还已知瘙痒症、特应性皮炎、烧伤等皮肤疾病（非专利文献13、14）、烧伤、骨关节炎等炎症性疾病（非专利文献15）、膀胱过动症・排尿异常・膀胱炎等膀胱疾病（非专利文献16）、抗癌剂诱发神经障碍等神经疾病（非专利文献17）等。如此，调节TRPA1的功能的化合物具有许多产业上和治疗上的有用性。特别是拮抗TRPA1的化合物，被强烈期待作为针对人的疼痛疾病、消化***疾病、肺疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、膀胱疾病和神经疾病的新型治疗药物。
作为TRPA1拮抗剂，报道有下式的化合物（专利文献1）。
[化1]
（式中，各符号的定义如专利文献1中记载所述）
然而，这些化合物与后述式（I）所示的本发明的化合物在结构上不同。
此外，还已知具有以下结构的化合物（专利文献2）。
[化2]
（式中，各符号的定义如专利文献2中记载所述）
然而，这些化合物是VLA-4和α4β7拮抗剂，与本发明的化合物在作用机制上不同，而且在与酰胺键邻接的碳原子上含有羧酸或经羧酸取代的烷基作为取代基，与本发明的化合物在结构上不同。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1 : Bandell M, et al., Neuron. 2004 Mar 25;41(6):849-57.
非专利文献2 : Macpherson LJ, et al., Nature. 2007 445(7127):541-5.
非专利文献3 : Trevisani M, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13519-24.
非专利文献4 : Zurborg S, et al., Nat Neurosci. 2007 10(3):277-9.
非专利文献5 : Nagata K, et al., J Neurosci. 2005 25(16):4052-61.
非专利文献6 : Story GM, et al., Cell. 2003 112(6):819-29.
非专利文献7 : Bautista DM, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(34):12248-52.
非专利文献8 : Obata K, et al., J Clin Invest. 2005 115(9):2393-401.
非专利文献9 : McNamara CR, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 104(33):13525-30.
非专利文献10 : Kondo T, et al., Digestion. 2010;82(3):150-5.
非专利文献11 : Cattaruzza F, et al., Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol. 2010 298(1):G81-91.
非专利文献12 : Caceres AI, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106(22):9099-104.
非专利文献13 : Xiao B, and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):540-2.
非专利文献14 : Wilson SR, et al., Nat Neurosci. 2011 May;14(5):595-602.
非专利文献15 : McGaraughty S, et al., Mol Pain. 2010 Mar 5;6:14.
非专利文献16 : Andersson KE, et al., BJU Int. 2010 Oct;106(8):1114-27.
非专利文献17 : Nassini R, et al., Pain. 2011 Jul;152(7):1621-31.
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/141805号
专利文献2：美国专利6645939号。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供具有瞬时受体电位锚蛋白 1（TRPA1）拮抗剂活性的新型化合物。
本发明的目的还在于提供TRPA1拮抗剂。
本发明的目的还在于提供含有上述新型化合物的药物。
本发明的目的还在于提供可用于与TRPA1相关的疾病的预防或治疗的药剂。
用于解决技术问题的方法
本发明人鉴于上述实际情况进行了各种研究，结果发现某种特定的杂环酰胺化合物具有TRPA1拮抗剂活性，可用于与TRPA1相关的疾病（例如：疼痛相关疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病和神经疾病）的预防/或治疗，从而完成了本发明。
即，本发明如以下所示。
［1］药物，其包含式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化3]
式中，
Ar表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基；
Y表示-C（Ry1）（Ry2）-或单键；
Z表示-C（Rz1）（Rz2）-、氧原子、硫原子或单键；
n表示0或1；
m表示0或1；
其中，n＋m≤1；
部分结构（1）
[化4]
表示可具有1～4个取代基的亚苯基、可具有1～3个取代基的含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团；
部分结构（2）
[化5]
表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基；
R1表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、环状C3-6烷基、或被环状C3-6烷基取代的C1-6烷基；
R2和R3相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1和Rz2相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、或卤代基；
相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2可以一起形成双键和/或环；
同一碳原子上的各R5和R6，R7和R8，Ry1和Ry2，或Rz1和Rz2可以一起形成环；
Rx1～Rx4相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，被羟基取代的C1-6烷基、被氨基取代的C1-6烷基、被经C1-6烷基单或二取代的氨基取代的C1-6烷基；
同一碳原子上的各Rx1和Rx2、或Rx3和Rx4可以一起形成环。
［2］上述［1］所述的药物，其中，Y和/或Z为单键。
［3］上述［1］或［2］所述的药物，其中，前述式（I）中，
Ar为可具有1个或2个取代基的苯基或可具有1个或2个取代基的5或6元的单环式杂芳基。
［4］上述［1］～［3］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
部分结构（1）是可具有1～3个取代基的亚苯基和可具有1～3个取代基的吡啶环的二价基团中的任一者。
［5］上述［1］～［3］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
部分结构（1）是
[化6]
，
上述结构中，Ra1表示氢原子或取代基。
［6］上述［1］～［5］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
部分结构（2）是可具有1～3个取代基的苯基和各自可具有1～3个取代基的吡啶基、喹啉基或异喹啉基中的任一者。
［7］上述［1］～［6］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
n＝0。
［8］上述［1］～［7］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
R2和R3为氢原子。
［9］上述［1］～［8］中任一项所述的药物，其中，前述式（I）中，
部分结构（2）是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基。
［10］上述［1］～［9］中任一项所述的药物，其是TRPA1拮抗剂。
［11］上述［10］所述的药物，其用于与TRPA1相关的疾病的预防和/或治疗。
［12］上述［11］所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病是选自疼痛相关疾病、炎症性疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
［13］上述［11］所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病和瘙痒症中的疾病。
［14］式（IA）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
[化7]
式中，
Ar表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基；
Y表示-C（Ry1）（Ry2）-或单键；
Z表示-C（Rz1）（Rz2）-、氧原子、硫原子或单键；
n表示0或1；
m表示0或1；
其中，n＋m≤1；
部分结构（1）
[化8]
表示可具有1～4个取代基的亚苯基、可具有1～3个取代基的含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团；
部分结构（2）
[化9]
表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基；
R1表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、环状C3-6烷基、或被环状C3-6烷基取代的C1-6烷基；
R2和R3相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1和Rz2相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、或卤代基；
相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2可以一起形成双键和/或环；
同一碳原子上的各R5和R6，R7和R8，Ry1和Ry2，或Rz1和Rz2可以一起形成环；
Rx1～Rx4相同或不同，各自表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基，被羟基取代的C1-6烷基、被氨基取代的C1-6烷基、被经C1-6烷基单或二取代的氨基取代的C1-6烷基；
同一碳原子上的各Rx1和Rx2、或Rx3和Rx4可以一起形成环，
其中，排除以下的化合物：
N-[[2-(2-氟苯氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1385210-42-3)；
5-[[2-[[[(2-苯氧基苯基)甲基]氨基]羰基]-1-吡咯烷基]磺酰基]-2-呋喃甲酸乙酯 (CAS 登录号 1372166-14-7)；
N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS登录号 1370950-04-1)；
N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号1356772-35-4)；
N-[(2-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号1356571-93-1)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1315966-17-6)；
N-[[2-(4-氟苯氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315858-36-6)；
N-[[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315848-80-6)；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315835-86-9)；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1288924-64-0)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277456-75-3)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277414-27-3)；
N-[1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277410-29-3)；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1277400-48-2)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277358-57-2)；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277358-06-1)；
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277336-69-2)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277268-08-2)；
N-[[4-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277253-49-2)；
N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277146-58-3)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277055-81-8)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277032-72-0)；
N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276991-71-9)；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276938-18-1)；
N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276907-17-5)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-2-哌啶甲酰胺 (CAS 登录号 1276905-54-4)；
N-[[2-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1276856-98-4)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276851-87-6)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276808-08-2)；
N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276804-74-0)；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276564-46-5)；
1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1266469-81-1)；
N-[1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1219402-61-5)；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺 (CAS 登录号 1031746-60-7)；
(2S)-1-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 956570-89-1)；
1,2,3,4-四氢-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺 (CAS 登录号 475041-47-5)；
(2S)-N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1302762-37-3)；
(2S)-N-[(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1297742-69-8)；
(2S)-1-(4-氟苯基)磺酰基-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1294209-43-0)；
(2S)-N-[[6-(2-乙氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277701-32-2)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277269-26-7)；和
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276767-79-3)。
［15］上述［14］所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y和/或Z为单键。
［16］上述［14］或［15］所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，
Ar为可具有1个或2个取代基的苯基或可具有1个或2个取代基的5或6元的单环式杂芳基。
［17］上述［14］～［16］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，
部分结构（1）是可具有1～3个取代基的亚苯基和可具有1～3个取代基的吡啶环的二价基团中的任一者。
［18］上述［14］～［16］中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，
部分结构（1）是
[化10]
，
上述结构中，Ra1表示氢原子或取代基。
［19］上述［14］～［18］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，
部分结构（2）是可具有1～3个取代基的苯基和各自可具有1～3个取代基的吡啶基、喹啉基或异喹啉基中的任一者。
［20］上述［14］～［19］中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，n＝0。
［21］上述［14］～［20］中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，R2和R3为氢原子。
［22］上述［14］～［21］中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，前述式（IA）中，
部分结构（2）是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基。
［23］式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与TRPA1相关的疾病的预防和/或治疗。
［24］上述［23］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，与TRPA1相关的疾病是选自疼痛相关疾病、炎症性疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
［25］上述［23］所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，与TRPA1相关的疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病和瘙痒症中的疾病。
［26］预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，其包括将有效量的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐给予需要其的患者。
［27］上述［26］所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病是选自疼痛相关疾病、炎症性疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
［28］上述［26］所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病和瘙痒症中的疾病。
发明效果
本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，因此可用于与TRPA1相关的疾病（例如：疼痛相关疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病和神经疾病）的预防和/或治疗。
具体实施方式
本说明书中使用的术语如下定义。
“TRPA1拮抗剂活性”是指可以抑制TRPA1的活化、或下调TRPA1的生物学活性（例如：离子向细胞内的流入）的活性。TRPA1拮抗剂活性可以通过测定表达TRPA1的细胞中的细胞内钙离子的流入程度来评价。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
“卤素基团”是指氟基、氯基、溴基、碘基。
“C1-6烷基”意指碳原子数1～6的直链或分支状的烷基，具体可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等基团。
“C2-6烯基”意指碳原子数2～6的直链或分支状的烯基，具体可举出：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基及其各异构体等基团。
“C2-6炔基”意指碳原子数2～6的直链或分支状的炔基，具体可举出：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其各异构体等基团。
“C1-6烷氧基”意指碳原子数1～6的直链或分支状的烷氧基，具体可举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、2-己基氧基等基团。
作为“环状C3-6烷基”，具体可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。
“环状C3-6烷基（环中可以含有杂原子）”意指上述环状C3-6烷基，或含有至少1个杂原子的碳原子数3～5的环状烷基，具体地，除了例示为上述“环状C3-6烷基”的那些，还可举出：四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基等基团。
“卤代C1-6烷基”和“卤代C1-6烷氧基”意指各自被1个或2个以上卤代基取代的C1-6烷基和C1-6烷氧基。作为“卤代C1-6烷基”，具体可举出：单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体等基团。作为“卤代C1-6烷氧基”，具体意指被1个或2以上卤代基取代的C1-6烷氧基，具体可举出：单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、及其各异构体等基团。
作为“被羟基取代的C1-6烷基”，具体可举出：羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等基团。
作为“被氨基取代的C1-6烷基”，具体可举出：氨基甲基、2-氨基乙基等基团。
作为“经C1-6烷基单或二取代的氨基”，具体可举出：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等经C1-6烷基单取代的氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等经C1-6烷基二取代的氨基。
作为“被经C1-6烷基单或二取代的氨基取代的C1-6烷基”，具体可举出：甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等基团。
作为“被环状C3-6烷基取代的C1-6烷基”，具体可举出：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基等基团。
“C6-10芳基”意指碳原子数6～10的芳基，具体可举出：苯基、萘基等基团。
“C1-9杂芳基”是指包含选自氧原子、氮原子或硫原子中的1个或2以上杂原子与1～9个碳原子的5～10元的单环～2环式的杂芳基。具体可举出例如：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基等5或6元的单环式杂芳基；苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基等2环式的杂芳基。优选为5或6元的单环式杂芳基。
作为“C6-10芳基”和“C1-9杂芳基”可具有的取代基，可举出以下［取代基组A］。
［取代基组A］可举出：
(1)卤素原子、
(2)羟基、
(3)氰基、
(4)硝基、
(5)羧基、
(6)烷基（例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基）、
(7)烯基（例如：乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各异构体）、
(8)炔基（例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及其各异构体）、
(9)卤代烷基（例如：单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体）、
(10)环状烷基（环中可以含有杂原子）（例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基）、
(11)芳基（例如：苯基、萘基）、
(12)杂芳基（例如：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基）、
(13)烷氧基（例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、2-戊基氧基、3-戊基氧基、正己基氧基、2-己基氧基）、
(14)烷基硫基（例如：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基）、
(15)被芳基（与上述(11)含义相同）取代的烷氧基（与上述(13)含义相同）、
(16)被芳基（与上述(11)含义相同）取代的烷基硫基（与上述(14)含义相同）、
(17)被杂芳基（与上述(12)含义相同）取代的烷氧基（与上述(13)含义相同）、
(18)被杂芳基（与上述(12)含义相同）取代的烷基硫基（与上述(14)含义相同）、
(19)环状烷基（环中可以含有杂原子）氧基（例如：环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、吖丙啶基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基）、
(20)芳基氧基（例如：芳基（与上述(11)含义相同）键合于氧原子而成的基团）、
(21)杂芳基氧基（例如：杂芳基（与上述(12)含义相同）键合于氧原子而成的基团）、
(22)卤代烷氧基（例如：卤代烷基（与上述(9)含义相同）键合于氧原子而成的基团）、
(23)卤代烷基硫基（例如：卤代烷基（与上述(9)含义相同）键合于硫原子而成的基团）、
(24)被羟基取代的烷氧基（与上述(13)含义相同）、
(25)被烷氧基（与上述(13)含义相同）取代的烷氧基（与上述(13)含义相同）、
(26)氨基、
(27)被烷基（与上述(6)含义相同）单或二取代的氨基、
(28)氨基甲酰基、
(29)被烷基（与上述(6)含义相同）单或二取代的氨基甲酰基（例如：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基）、
(30)氨基磺酰基、
(31)被烷基（与上述(6)含义相同）单或二取代的氨磺酰基（例如：甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、乙基甲基氨磺酰基）、
(32)烷酰基（例如：氢原子或烷基（与上述(6)含义相同）键合于碳原子而成的羰基）、
(33)芳酰基（例如：芳基（与上述（11）含义相同）键合于碳原子而成的羰基）、
(34)烷基磺酰基氨基（例如：被烷基（与上述(6)含义相同）取代的磺酰基氨基）、
(35)芳基磺酰基氨基（例如：被芳基（与上述（11）含义相同）取代的磺酰基氨基）、
(36)杂芳基磺酰基氨基（例如：被杂芳基（与上述（12）含义相同）取代的磺酰基氨基）、
(37)酰基氨基（例如：被酰基取代的氨基）、
这里，“酰基”是指具有C1-6烷基、环状C3-6烷基、或C6-10芳基的酰基。该C1-6烷基、环状C3-6烷基和C6-10芳基各自可举出上述那些。作为酰基，具体可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等；
(38)烷氧基羰基氨基（例如：被烷氧基（与上述(13)含义相同）取代的羰基氨基）、
(39)烷基磺酰基（例如：被烷基（与上述(6)含义相同）取代的磺酰基）、
(40)烷基亚磺酰基（例如：被烷基（与上述(6)含义相同）取代的亚磺酰基）、
(41)烷氧基羰基（例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基）
等。
取代基存在2个以上时，它们可以相同或不同。
本发明提供包含式（I）：
[化11]
［式中，各符号与上述含义相同］
所示的化合物（以下，也称为化合物（I））、或其药学上可接受的盐的药物。
式（I）中，部分结构（1）
[化12]
表示可具有1～4个取代基的亚苯基、或可具有1～3个取代基的含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环（环A）的二价基团。
作为该杂芳香环（环A），可举出例如：吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噻二唑、***、四唑等环。优选为吡啶环、嘧啶环、噻唑环、噻吩环。
作为该亚苯基和环A的二价基团可具有的取代基，分别可举出上述［取代基组A］中例示的那些。优选可举出：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环状C3-6烷基（环中可以含有杂原子）、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基等。取代基存在2个以上时，它们可以相同或不同。
作为部分结构（1），优选可举出：可举出1～3个取代基（例如：卤素原子、卤代C1-6烷基）的亚苯基、和可具有1～3个取代基的吡啶环、嘧啶环、噻唑环、噻吩环的二价基团等。此外，作为部分结构（1），还优选下述式
[化13]
［上述结构中，Ra1表示氢原子或取代基］
所示的结构。这里，作为该取代基，可举出上述［取代基组A］中所例示的那些，优选可举出C1-3烷基等。
式（I）中，部分结构（2）
[化14]
表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基。
作为该C6-10芳基和该C1-9杂芳基可具有的取代基，分别可举出上述［取代基组A］中所例示的那些。优选可举出：卤素原子、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、环状C3-6烷基（环中可以含有杂原子）、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基等。取代基存在2个以上时，它们可以相同或不同。
式（I）中，
Ar表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基。优选Ar表示可具有1～4个取代基的苯基或可具有1～4个取代基的C1-5杂芳基。其中，作为C6-10芳基，优选苯基等，作为C1-9杂芳基，优选噻吩基、呋喃基等。作为C6-10芳基或C1-9杂芳基具有取代基时的取代基，分别可举出上述［取代基组A］中所例示的那些。其中，优选可举出卤素原子等。取代基存在2个以上时，它们可以相同或不同。
式（I）中，
R1表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、环状C3-6烷基、或被环状C3-6烷基取代的C1-6烷基。其中优选为氢原子或C1-3烷基，进一步优选为氢原子。
式（I）中，
R2和R3可以相同或不同，分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基。其中优选为氢原子或C1-3烷基，进一步优选为氢原子。
式（I）中，
R4～R8、Ry1～Ry2、Rz1和Rz2可以相同或不同，分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、或卤代基，相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2可以一起形成双键和/或环；
同一碳原子上的各R5和R6，R7和R8，Ry1和Ry2，或Rz1和Rz2可以一起形成环。R4～R8、Ry1～Ry2、Rz1和Rz2优选为氢原子、C1-6烷基、羟基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、或卤代基等。此外，相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2优选一起形成双键和/或环，此外，同一碳原子上的各R5和R6，R7和R8，Ry1和Ry2，或Rz1和Rz2优选一起形成环。
式（I）中，
作为相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2一起形成环时的环，可举出：环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环、环己烷环、环己烯环、哌啶环、吗啉环、苯环、吡啶环等。
式（I）中，
作为同一碳原子上的各R5和R6，R7和R8，Ry1和Ry2，或Rz1和Rz2一起形成环时的环，可举出：环丙烷环、环丁烷环、环庚烷环、环己烷环、环己烯环、哌啶环、氧杂环丁烷环、吗啉环等。
（1）作为化合物（I）的优选方式，可举出
式（I）中，
Y和/或Z为单键的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（2）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
Ar为可具有1个或2个取代基（例如：卤素原子）的苯基、或可具有1个或2个取代基（例如：卤素原子）的5或6元的单环式杂芳基（例如：噻吩基）的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（3）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
部分结构（1）为可具有1～3个（优选1或2个）取代基（例如：卤素原子、卤代烷基）的亚苯基、或可具有1～3个取代基的（优选未取代的）吡啶环的二价基团的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（4）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
部分结构（1）是
[化15]
［式中，Ra1与上述含义相同］的化合物、或它们的药学上可接受的盐。Ra1优选为氢原子。
（5）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
部分结构（2）是可具有1～3个（优选1或2个）取代基（例如：卤素原子、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、经C1-6烷基单或二取代的氨基）的苯基、或各自可具有1～3个（优选1或2个）取代基（例如：卤素原子、卤代C1-6烷基）的吡啶基、喹啉基或异喹啉基的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（6）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
n＝0的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（7）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
R2和R3为氢原子的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（8）作为化合物（I）的其它优选方式，可举出
式（I）中，
部分结构（2）为可具有取代基（例如：卤素原子、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、经C1-6烷基单或二取代的氨基）的苯基或可具有取代基（例如：卤素原子、卤代烷基）的吡啶基的化合物、或它们的药学上可接受的盐。
（9）作为化合物（I）的另外的优选方式，可举出下述实施例中记载的实施例6，15，32，33，34，36，37，38，95，96，100，111，112，115，118，134，135，136，137，138，141，149，150，151，160，163，176，177，178，181，182，189，190，200，208，216所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供新型化合物，其为式（IA）所示的化合物（以下，也称为化合物（IA））或其药学上可接受的盐：
[化16]
式中，各符号与上述含义相同，
其中排除以下化合物：
N-[[2-(2-氟苯氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1385210-42-3)；
5-[[2-[[[(2-苯氧基苯基)甲基]氨基]羰基]-1-吡咯烷基]磺酰基]-2-呋喃甲酸乙酯 (CAS 登录号 1372166-14-7)；
N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS登录号 1370950-04-1)；
N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号1356772-35-4)；
N-[(2-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号1356571-93-1)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1315966-17-6)；
N-[[2-(4-氟苯氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315858-36-6)；
N-[[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315848-80-6)；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1315835-86-9)；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1288924-64-0)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277456-75-3)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277414-27-3)；
N-[1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277410-29-3)；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1277400-48-2)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277358-57-2)；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277358-06-1)；
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277336-69-2)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277268-08-2)；
N-[[4-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277253-49-2)；
N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277146-58-3)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277055-81-8)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277032-72-0)；
N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276991-71-9)；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-哌啶-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276938-18-1)；
N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276907-17-5)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-2-哌啶甲酰胺 (CAS 登录号 1276905-54-4)；
N-[[2-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS登录号 1276856-98-4)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276851-87-6)；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276808-08-2)；
N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276804-74-0)；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1276564-46-5)；
1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1266469-81-1)；
N-[1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1219402-61-5)；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺 (CAS 登录号 1031746-60-7)；
(2S)-1-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 956570-89-1)；
1,2,3,4-四氢-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺 (CAS 登录号 475041-47-5)；
(2S)-N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1302762-37-3)；
(2S)-N-[(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1297742-69-8)；
(2S)-1-(4-氟苯基)磺酰基-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1294209-43-0)；
(2S)-N-[[6-(2-乙氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 (CAS 登录号 1277701-32-2)；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1277269-26-7)；和
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺(CAS 登录号 1276767-79-3)。
化合物（IA）的优选方式根据上述化合物（I）的优选方式。
有时将化合物（I）和化合物（IA）统称为本发明化合物。
本发明化合物能够形成盐的形态时，其盐只要是药学上可接受的盐即可，例如，相对于式中存在羧基等酸性基团时的酸性基团，可举出：铵盐、与钠、钾等碱金属的盐、与钙、镁等碱土金属的盐、铝盐、锌盐、与三乙基胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺等有机胺的盐、与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。相对于式中存在碱性基团时的碱性基团，可举出：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸的盐、与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、丹宁酸、丁酸、海苯酸、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸的盐、与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸的盐。作为形成盐的方法，可以通过将本发明化合物与必要的酸或碱以适当的量比在溶剂、分散剂中混合来得到，或者通过利用其它盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换来得到。
本发明化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋光异构体、或它们的任意比率的混合物。它们可以通过本身公知的合成方法、分离方法各自以单独产品的形式得到。例如，光学异构体可以通过使用光学活性的合成中间体，或将合成中间体或最终产物的外消旋体依照常法进行光学拆分来得到。
进而，还包括稳定同位素形式、放射性同位素形式。
本发明化合物还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。
本发明化合物还可以进行前药化。本发明中的前药表示在体内经转换而生成本发明的化合物的化合物。例如，活性本体包含羧基、磷酸基时可举出它们的酯、酰胺等。此外，活性本体包含氨基时可举出其酰胺、氨基甲酸酯等。活性本体包含羟基时可举出其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。将本发明化合物前药化时，还可与氨基酸、糖类结合。
本发明中，还包含本发明化合物的代谢物。本发明化合物的代谢物表示本发明化合物由机体内的代谢酶等转换而成的化合物。可举出例如：在本发明化合物的苯环上通过代谢导入了羟基的化合物、葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸与本发明化合物的羧酸部分或通过代谢添加的羟基结合而成的化合物等。
本发明化合物由于对以人为代表的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，因而可以作为药物使用，可以直接或依照自身公知的方法，以与药学上可接受的载体一起混合的药物组合物的形式，通常优选通过口服给予，也可以通过非口服（例如，静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴布、舌下、滴眼、吸入等途径）给予。用于上述目的的给药量根据目标治疗效果、给药方法、治疗期间、年龄、体重等来确定，通过口服或非口服的途径，通常成人每一天的给药量在口服给药时使用1μg～10g、在非口服给药时使用0.01μg～1g，1天给药1次～数次。此外，上述药物组合物中的本发明的化合物的含量为组合物整体的约0.01重量%～100重量%。
作为本发明的药物组合物中的药学上可接受的载体，可举出作为制剂原材料所惯用的各种有机或无机载体物质，可举出例如：固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液状制剂中的溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，还可根据需要使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加剂。
作为这种药物组合物的剂型，可制为例如：片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂、舌下剂、贴剂、口腔内崩解剂（片）、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、胶带剂、滴眼剂，可以使用普通的制剂助剂依照常法制造。
本发明的药物组合物可以通过制剂技术领域中惯用的方法、例如日本药典中记载的方法等来制造。以下对于制剂的具体制造方法进行详述。
例如，将本发明化合物制备为口服用制剂时，在加入赋形剂、进而根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，根据常法制为例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂、或糖浆剂等。作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等；作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纤维素、甲基纤维素、***胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮等；作为崩解剂，可使用例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等；作为润滑剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等；作为着色剂，可使用允许添加于药品中的那些；作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。对于这些片剂或颗粒剂，当然还可以包糖衣、明胶衣等根据需要进行包衣。
制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等，根据常法制为皮下、肌肉内、静脉内注射剂。
此外，本发明化合物如前所述，对哺乳动物（例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、牛、羊、马、猴、人等，优选人）具有优异的TRPA1拮抗剂活性，因而可用作TRPA1拮抗剂。进而，本发明化合物可用于与TRPA1相关的疾病的预防和/或治疗，本发明化合物可作为该疾病的预防和/或治疗用的药物而提供。
作为与TRPA1相关的疾病，可举出疼痛相关疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、和神经疾病等。
作为疼痛相关疾病，具体可举出：慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、带状疱疹后疼痛、神经病、神经痛、糖尿病性神经病、HIV相关神经病、神经损伤、类风湿关节炎痛、骨关节炎痛、背痛、癌性疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛症、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏症、骨盆痛、月经痛、内脏痛、术后疼痛等。
作为消化***疾病，可举出：功能性胃肠病｛咽下障碍、功能性胃肠病（FD）、肠易激综合征（IBS）｝、反流性食管炎（GERD）、溃疡、炎症性肠病（IBD）、呕吐（癌症化学疗法诱发性呕吐）、胰腺炎等。
作为肺疾病，可举出：哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管收缩等。
作为膀胱疾病，可举出：膀胱过动症、排尿异常、膀胱炎等。
作为炎症性疾病，可举出：烧伤、骨关节炎等。
作为皮肤疾病，可举出：特应性皮炎、瘙痒症等。
作为神经疾病，可举出：抗癌剂诱发神经障碍等。
作为与TRPA1相关的疾病，优选可举出：慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、瘙痒症等。
以下示出本发明化合物中的代表性化合物的制造方法。应予说明，图中的各符号与上述含义相同。
合成法1：式（I）（和式（IA））中，n和m均为0的情形（化合物S7的合成）
[化17]
使磺酰氯（S1）和胺衍生物（S2）在例如四氢呋喃、水的混合溶剂等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如氢氧化钠等碱的存在下进行反应，由此可以合成磺酰胺衍生物（S3）。使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S4）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成酰胺衍生物（S5）。使酰胺衍生物（S5）与硼酸衍生物（S6）在例如二氯甲烷、二氯乙烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺或吡啶等碱的存在下或非存在下，在分子筛4Å等的存在下或非存在下，使用乙酸铜（I）等进行反应，由此可以制造目标化合物（S7）。
这里，胺衍生物（S4）可以如下所述进行合成。
[化18]
使具有经适当的保护基保护的醇、或未被保护的醇的腈衍生物（S8），在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化锂铝或硼烷・四氢呋喃络合物等进行反应，由此可以合成胺衍生物（S4）。另外，通过将腈衍生物（S8）在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不带来不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下，在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或非存在下，在常压或加压的氢气氛下进行还原，也可以合成胺衍生物（S4）。
对于化合物（S7），也可以如下所述进行合成。
[化19]
使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S9）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以制造目标化合物（S7）。
这里，对于胺衍生物（S9），可以如下所述进行合成。
[化20]
使胺衍生物（S4）和硼酸衍生物（S6）在例如二氯甲烷、二氯乙烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三乙基胺、N-乙基二异丙基胺或吡啶等碱的存在下或非存在下，在分子筛4Å等的存在下或非存在下，使用乙酸铜（I）等进行反应，由此可以合成胺衍生物（S9）。
对于胺衍生物（S9），也可以如下所述进行合成。
[化21]
（式中L1表示氟原子或氯原子等适当的离去基团）
使腈衍生物（S10）和醇衍生物（S11）在例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下进行加热，由此可以合成腈衍生物（S12）。将腈衍生物（S12）的腈基，在例如四氢呋喃或二乙基醚等对本反应不造成不良影响的溶剂中，用例如氢化锂铝或硼烷・四氢呋喃络合物等进行还原，由此可以合成胺衍生物（S9）。另外，通过将腈衍生物（S12）在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不带来不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下，在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或非存在下，在常压或加压的氢气氛下进行还原，也可以合成胺衍生物（S9）。
对于化合物（S7），也可以如下所述进行合成。
[化22]
（式中P1表示叔丁氧基羰基（Boc基）或苄基氧基羰基（Cbz基）等适当的保护基）
使羧酸衍生物（S13）和胺衍生物（S9）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成酰胺衍生物（S14）。将酰胺衍生物（S14）的保护基P1脱保护而得的胺衍生物（S15），在二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在三乙基胺等碱存在下，用磺酰氯（S1）进行磺化，由此可以制造目标化合物（S7）。
脱保护的反应是公知的，例如P1表示叔丁氧基羰基的情形中，可举出使用盐酸或三氟乙酸等质子酸的方法或使用三氟化硼或四氯化锡等路易斯的方法。此外，例如P1表示苄基氧基羰基的情形中，可举出在催化量的钯/碳等的存在下、使用常压或加压氢气氛中的加氢反应的方法或使用氢溴酸/乙酸的方法等。
合成法2：式（I）（和式（IA））中，n为1且m为0的情形（化合物S18的合成）
[化23]
使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S16）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成醇衍生物（S17）。使醇衍生物（S17）和醇衍生物（S11）在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等进行反应，由此可以制造目标化合物（S18）。
这里，胺衍生物（S16）可以通过以下所示方法合成。
[化24]
（式中P2表示叔丁氧基羰基（Boc基）等适当的保护基，L2表示溴原子、碘原子等卤素原子）
使卤素衍生物（S19）在例如四氢呋喃或二乙基醚等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如N，N，N’，N’-四甲基乙二胺、六甲基磷酰胺或二甲基丙撑脲等的存在下或非存在下，与例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等作用后，与例如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基哌啶等反应，由此可以合成醛衍生物（S20）。将醛衍生物（S20）在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，用例如氢化硼钠等还原后，将保护基P2用适当方法除去，由此可以合成胺衍生物（S16）。
醇衍生物（S17）还可以用以下所示方法合成。
[化25]
（式中P3表示甲基、乙基、苄基或叔丁基等适当的保护基）
使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S21）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成酯衍生物（S22）。将酯衍生物（S22）在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，用例如氢化硼锂等还原，由此可以合成酰胺衍生物（S17）。另外，将酯衍生物（S22）的保护基P3用适当的方法除去后，在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三乙基胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下，与例如氯甲酸乙酯等反应，将由此所得的混合酸酐用例如氢化硼钠等还原，由此也可以合成醇衍生物（S17）。
这里，胺衍生物（S21）可以通过以下所示方法合成。
[化26]
（式中P3表示甲基、乙基、苄基或叔丁基等适当的保护基）
将羧酸保护体（S23）在例如四氯化碳或苯等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如过氧化苯甲酰或N，N’-偶氮双异丁腈等自由基引发剂的共存下，与例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺等一起进行加热，由此可以合成卤素衍生物（S24）（式中L3表示溴原子或氯原子等卤素原子）。使卤素衍生物（S24）和胺衍生物（S25）在例如乙腈、四氢呋喃、甲醇或乙醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下或非存在下进行反应，由此可以合成胺衍生物（S21）。
对于化合物（S18），也可以如下所述进行合成。
[化27]
使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S26）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以制造目标化合物（S18）。
这里，对于胺衍生物（S26），可以如下所述进行合成。
[化28]
使胺衍生物（S16）和醇衍生物（S11）在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等进行反应，由此可以合成胺衍生物（S26）。
对于胺衍生物（S26），也可以如下所述进行合成。
[化29]
（式中P4表示叔丁氧基羰基（Boc基）等适当的保护基，L4表示氯原子、溴原子、甲磺酰基氧基或4-甲苯磺酰基氧基等适当的离去基团）
使胺衍生物（S27）在例如丙酮或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢化钠等碱的存在下，在例如碘化钾、碘化钠、碘化四正丁基铵等的存在下或非存在下与醇衍生物（S11）反应后，将保护基P4用适当的方法除去，由此可以合成胺衍生物（S26）。
对于化合物（S18），也可以如下所述进行合成。
[化30]
（式中P1表示叔丁氧基羰基（Boc基）或苄基氧基羰基（Cbz基）等适当的保护基）
使羧酸衍生物（S13）和胺衍生物（S26）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成酰胺衍生物（S28）。将酰胺衍生物（S28）的保护基P1用上述方法脱保护而得的胺衍生物（S29），在二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在三乙基胺等碱存在下，用磺酰氯（S1）进行磺化，由此可以制造目标化合物（S18）。
合成法3：式（I）（和式（IA））中，n为0且m为1的情形（化合物S31的合成）
[化31]
使酰胺衍生物（S5）和醇衍生物（S30）在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等进行反应，由此可以制造目标化合物（S31）。
目标化合物（S31）也可以如下所述进行合成。
[化32]
使羧酸衍生物（S3）和胺衍生物（S32）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以制造目标化合物（S31）。
这里，对于胺衍生物（S32），可以如下所述进行合成。
[化33]
使酰胺衍生物（S4）和醇衍生物（S30）在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）或偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）等进行反应，由此可以合成胺衍生物（S32）。
化合物（S31）也可以如下所述进行合成。
[化34]
（式中P1表示叔丁氧基羰基（Boc基）或苄基氧基羰基（Cbz基）等适当的保护基）
使羧酸衍生物（S13）和胺衍生物（S32）在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或非存在下，与以1-乙基-3-（3’-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（WSC）为代表的缩合剂，在三乙基胺等碱存在下进行反应，由此可以合成酰胺衍生物（S33）。将酰胺衍生物（S33）的保护基P1用上述方法脱保护而得的胺衍生物（S34），在二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在三乙基胺等碱存在下，用磺酰氯（S1）进行磺化，由此可以制造目标化合物（S31）。
实施例
以下，通过参考例、实施例和试验例详细说明本发明，但本发明并不受它们限定。
参考例A-1：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酸（A-1）的合成
使L-脯氨酸（1.0g、8.7mmol）溶解于2mol/L氢氧化钠水溶液（10mL）和四氢呋喃（10mL）中，加入5-氯-噻吩-2-磺酰氯（1.4mL、10mmol），在室温搅拌一晩。将反应液用二氯甲烷抽提后，将水层用2mol/L盐酸中和，将由二氯甲烷抽提得到的有机层用硫酸钠进行干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，得到标题化合物的浅茶褐色结晶（2.5g、8.4mmol、97%）。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.1Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m,1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 1H)。
表1和表2记载的A-2～A-12使用对应的市售试剂通过与参考例A-1相同的操作进行合成。相同地，表3记载的A-13～A-31使用对应的市售试剂通过与参考例A-1相同的操作进行合成。
[表1]
[表2]
[表3]
参考例A-32：（2S）-1-（噻唑-2-基磺酰基）吡咯烷-2-甲酸（A-32）的合成
[化35]
在2-巯基噻唑（0.12g、1.0mmol）中加入浓硫酸（5mL）使之悬浮，冷却至-15℃。以反应体系内的温度为-15℃至10℃的范围的方式调节滴加速度的同时缓慢加入次氯酸钠水溶液（10%氯、11mL）后，升温至0℃，搅拌1小时。在反应液中加入水（10mL）后，用二氯甲烷抽提3次。将二氯甲烷层用水洗涤后，用硫酸钠进行干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，得到噻唑-2-基磺酰氯的粗产物（0.16g）。在所得磺酰氯中加入乙腈（5mL）使之溶解，加入L-脯氨酸叔丁基酯盐酸盐（0.19g、0.90mmol）和三乙基胺（0.21mL、1.5mmol），在室温搅拌一晩。在反应液加入乙酸乙酯，用1mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，在所得残渣中加入三氟乙酸（3mL），在室温搅拌2小时。馏去溶剂，得到标题化合物（0.10g、0.38mmol、97%）。
MS (ESI) m/z 263 (M+H)+。
参考例B-1：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-［（4-羟基苯基）甲基］吡咯烷-2-甲 酰胺（B-1）的合成
在A-1（0.36g、1.2mmol）与4-（氨基甲基）苯酚（0.15g、1.2mmol）、WSC盐酸盐（0.46g、2.4mmol）以及HOAt（0.33g、2.4mmol）中加入三乙基胺（510μL、3.7mmol）、二氯甲烷（12mL），在室温搅拌数小时。加入乙酸乙酯，用水和饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，过滤干燥剂，馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.35g、0.87mmol、72%）。
MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 (br-s, 1H), 8.40 (t, J = 5.9 Hz, 1H),7.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H),6.74 - 6.65 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 14.8, 5.7Hz, 1H), 4.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 10.2,7.2 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 1H)。
表4记载的B-2～B-4使用对应的市售试剂通过与参考例B-1相同的操作进行合成。相同地，表5记载的B-14～B-15使用对应的市售试剂通过与参考例B-1相同的操作进行合成。
[表4]
[表5]
参考例B-5：（2S）-N-[（3-氯-4-羟基-苯基）甲基] -1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯 烷-2-甲酰胺（B-5）的合成
（步骤1）4-（氨基甲基）-2-氯-苯酚氢溴酸盐的合成
在3-氯-4-甲氧基-苄基胺盐酸盐（0.17g、0.84mmol）的二氯甲烷（21mL）溶液中，在0℃缓慢加入三溴化硼（1.0mol/L二氯甲烷溶液、3.8mL、3.8mmol）。搅拌2小时后，进行减压浓缩。
MS (ESI) m/z 158 (M+H)+。
（步骤2）（2S）-N-[(3-氯-4-羟基-苯基)甲基] -1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（B-5）的合成
替代4-（氨基甲基）苯酚而使用步骤1的化合物（0.20mg、0.84mmol），进行与参考例B-1相同的操作，得到标题化合物（0.030g、0.069mmol、8.2%）。
MS (ESI) m/z 435 (M+H)+。
表6记载的B-6～B-9使用对应的市售试剂通过与参考例B-5相同的操作进行合成。
[表6]
参考例B-10：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-{（1S）-1-[4-（羟基甲基）苯基]乙 基}吡咯烷-2-甲酰胺（B-10）的合成
（步骤1）N-［（S）-1-（4-溴苯基）乙基］氨基甲酸叔丁酯的合成
在（S）-1-（4-溴苯基）乙基胺（0.30g、1.5mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入二碳酸二叔丁酯（0.33g、1.5mmol），在室温搅拌一晩。将反应液减压浓缩，得到标题化合物（0.45g、1.5mmol、100%）。
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+。
（步骤2）N-｛（S）-1-［4-（羟基甲基）苯基］乙基｝氨基甲酸叔丁酯的合成
在步骤1中所得化合物（0.082g、0.27mmol）的四氢呋喃（2mL）溶液中，在-78℃缓慢加入正丁基锂（1.6mol/L正己烷溶液、0.34mL、0.54mmol）。10分钟搅拌后，在反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺（0.2mL），进而继续搅拌1小时。升温至室温后，在反应液中加入氢化硼钠（0.026g、0.68mmol）和一块冰，搅拌20分钟。在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，用二氯甲烷抽提。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到标题化合物（0.045g、0.18mmol、66%）。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+。
（步骤3）｛4-［（1S）-1-氨基乙基］苯基｝甲醇盐酸盐的合成
在步骤2中所得化合物（0.045g、0.18mmol）中加入4mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液（2mL），在室温搅拌2小时后，减压干燥，得到标题化合物的白色粉末（0.034g、0.18mmol、100%）。
（步骤4）（2S）-N-[(3-氯-4-羟基-苯基)甲基] -1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（B-10）的合成
替代4-（氨基甲基）苯酚而使用步骤3的化合物（0.034g、0.18mmol），进行与参考例B-1相同的操作，得到标题化合物（0.060g、0.14mmol、78%）。
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+。
参考例B-11：（2S）-N-｛［2-氯-4-（羟基甲基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺（B-11）的合成
（步骤1）（2S）-N-｛［2-氯-4-（甲氧基羰基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺的合成
使3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯（0.30mL、2.0mmol）溶解于四氯化碳（5mL），加入N-溴琥珀酰亚胺（0.39g、2.2mmol）和过氧化苯甲酰（48mg、0.20mmol），在80℃搅拌一晩。过滤反应液后减压浓缩，在所得残渣中加入8mol/L氨-甲醇溶液，在室温搅拌90分钟。将反应液减压浓缩，在所得残渣中加入二氯甲烷（5mL）使之溶解，加入A-1（0.36g、1.2mmol）、WSC盐酸盐（0.29g、1.5mmol）和HOAt（0.16g、1.2mmol），在室温搅拌一晩。将反应液减压浓缩，将所得残渣通过反相高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.40g、0.84mmol、42%）。
（步骤2）（2S）-N-｛［2-氯-4-（羟基甲基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（B-11）的合成
在步骤1中所得的化合物（0.40g、0.84mmol）中加入1，4-二噁烷（4mL）和6mol/L盐酸水溶液（4mL），在60℃搅拌一晩。将反应液减压浓缩，将所得残渣溶解于四氢呋喃（5mL），加入氯甲酸乙酯（0.084mL、0.88mmol）和三乙基胺（0.23mL、1.7mmol），在室温搅拌30分钟后，过滤除去生成的不溶物。在滤液中加入氢化硼钠（0.079g、2.1mmol）和1块冰，在室温搅拌3小时后，在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱（二氯甲烷-甲醇）进行纯化，得到标题化合物（0.29g、0.66mmol、78%）。
MS (ESI) m/z 448 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.68(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz,1H), 3.60 (ddd, J = 10.4, 6.7, 3.0 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 10.4, 9.8, 6.5 Hz,1H), 2.28 (ddd, J = 11.5, 4.8, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.68 (m, 4H)。
参考例B-12：（2S）-N-｛［2-三氟甲基-4-（羟基甲基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2- 磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（B-12）的合成
使3-三氟甲基-4-甲基苯甲酸（0.50g、2.5mmol）溶解于甲醇（20mL），缓慢加入亚硫酰氯（0.53mL、7.4mmol）。在室温搅拌一晩后，将反应液减压浓缩，对所得残渣进行与参考例B-11相同的操作，得到标题化合物（0.18g、0.36mmol、15%）。
MS (ESI) m/z 483 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.37 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 15.9, 5.9 Hz, 1H), 4.41(dd, J = 16.0, 5.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H),3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H)。
参考例B-13：（2S）-N-｛［2-（羟基甲基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯 烷-2-甲酰胺（B-13）的合成
（步骤1）2-（{[（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-羰基]氨基}甲基）苯甲酸甲酯的合成
替代4-（氨基甲基）苯酚而使用2-甲酯基苄基胺盐酸盐（1.1g、3.8mmol），进行与参考例B-1相同的操作，得到标题化合物（1.5g、3.4mmol、89%）。
MS (ESI) m/z 443 (M+H)+。
（步骤2）2-（{[（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-羰基]氨基}甲基）苯甲酸的合成
在步骤1中所得化合物（1.5g、3.4mmol）中加入4mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液（28mL）和水（7mL），在90℃搅拌一晩。将反应液减压浓缩，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.20g、0.47mmol、14%）。
MS (ESI) m/z 429 (M+H)+。
（步骤3）（2S）-N-｛［2-（羟基甲基）苯基］甲基｝-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）吡咯烷-2-甲酰胺（B-13）的合成
在步骤2中所得的化合物（0.20g、0.47mmol）中加入四氢呋喃（7mL）使之溶解，加入氯甲酸乙酯（0.047mL、0.49mmol）和三乙基胺（0.13mL、0.93mmol），在室温搅拌30分钟后，过滤除去生成的不溶物。在滤液中加入氢化硼钠（0.044g、1.2mmol）和1块冰，在室温搅拌3小时后，在反应液中加入1mol/L盐酸水溶液，用乙酸乙酯抽提。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱（二氯甲烷-甲醇）进行纯化，得到标题化合物（0.18g、0.44mmol、95%）。
MS (ESI) m/z 415 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H),5.16 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 -3.48 (m, 1H), 3.24 (dt, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.69 -1.59 (m, 1H)。
[表7]
参考例C-1：{4-[3-（三氟甲基）苯氧基]苯基}甲烷胺三氟乙酸盐（C-1）的合成
（步骤1）N-[（4-羟基苯基）甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
在4-羟基苄基胺（500mg、4.1mmol）中加入BOC2O（1.1g、4.9mmol）、三乙基胺（840μL）、水（2mL）、THF（10mL），在室温搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释，用0.1mol/L盐酸水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，过滤干燥剂，馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到标题化合物（980mg）。
MS(ESI) m/z 224 (M+H)+。
（步骤2）N-（{4-[3-（三氟甲基）苯氧基]苯基}甲基）氨基甲酸叔丁酯的合成
在步骤1中所得的化合物（500mg、2.2mmol）中加入3-三氟甲基苯基硼酸（420mg、2.2mmol）、乙酸铜（410mg、2.2mmol）、三乙基胺（1.5mL、11mmol）、分子筛4Å（1.5g）、二氯甲烷（15mL），在室温搅拌一晩。过滤反应液，除去不溶物后，馏去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，用0.1mol/L盐酸水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，过滤干燥剂，馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到标题化合物（380mg）。
MS(ESI) m/z 368 (M+H)+。
（步骤3）{4-[3-（三氟甲基）苯氧基]苯基}甲烷胺盐酸盐（C-1）的合成
在步骤2中所得的化合物（380mg）中加入4mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液（5mL），在室温搅拌3小时。馏去溶剂，得到标题化合物。
MS(ESI) m/z 268 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H),7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H)。
表8记载的C-2和表9记载的C-11使用对应的市售试剂通过与参考例C-1相同的操作合成。
[表8]
[表9]
参考例C-3：{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-4-基}甲基胺（C-3）的合成
在2-氯-4-氰基吡啶（0.20g、1.4mmol）、4-三氟苯酚（0.23g、1.4mmol）和碳酸钾（0.30g、2.2mmol）中加入二甲基亚砜（3mL），在60℃搅拌一晩后，升温至80℃，进一步继续搅拌2天。将反应液用乙酸乙酯稀释后，用水洗涤3次，将所得有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在残渣中加入四氢呋喃（3mL）使之溶解，在0℃加入氢化锂铝（0.16g、4.3mmol）。继续搅拌2小时后，缓慢加入水，过滤不溶物。将滤液减压浓缩，在所得残渣中加入二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。
MS(ESI) m/z 269 (M+H)+。
表10记载的C-4使用对应的市售试剂通过与参考例C-3相同的操作进行合成。
[表10]
参考例C-5：[4-（苯氧基甲基）苯基］甲烷胺三氟乙酸盐（C-5）的合成
（步骤1）N-{[4-（羟基甲基）苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的合成
替代4-（氨基甲基）苯酚而使用[4-（氨基甲基）苯基]甲醇（1.2g、9.7mmol），进行与参考例C-1的步骤1相同的操作，得到标题化合物（2.0g、8.4mmol、87%）。
MS(ESI) m/z 238 (M+H)+。
（步骤2）N-{［4-（苯氧基甲基）苯基］甲基}氨基甲酸叔丁酯的合成
将步骤1的化合物（2.0g、8.4mmol）、苯酚（900μL、10mmol）和三苯基膦（2.2g、13mmol）溶解于二氯甲烷（84mL），滴加偶氮二甲酸二异丙酯（2.7mL、13mmol），搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到标题化合物（1.8g、5.9mmol、70%）。
MS(ESI) m/z 314 (M+H)+。
（步骤3）[4-（苯氧基甲基）苯基］甲烷胺三氟乙酸盐的合成
在步骤2中所得的化合物（1.8g、5.9mmol）中加入4mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液（20mL），搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（1.7g、5.1mmol、86%）。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (br-s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 -7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 4.03 (s, 2H)。
表11记载的C-6～C-7使用对应的市售药剂通过与参考例C-5相同的操作进行合成。
[表11]
参考例C-8：（4-｛[4-（三氟甲基）苯氧基］甲基｝噻唑
-2-基）甲基胺盐酸盐（C-8）的合成
（步骤1）N-［｛4-（氯甲基）噻唑-2-基｝甲基］氨基甲酸叔丁酯的合成
在2-氨基-2-硫代乙基氨基甲酸叔丁酯（0.50g、2.6mmol）和1，3-二氯丙酮（0.33g、2.6mmol）中加入乙醇（4mL），在50℃搅拌2天。将反应液减压浓缩，在所得残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，将减压浓缩而得的残渣通过硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到标题化合物（0.14g、0.55mmol、21%）。
MS (ESI) m/z 263 (M+H)+。
（步骤2）（4-｛[4-（三氟甲基）苯氧基］甲基｝噻唑-2-基）甲基胺盐酸盐的合成
在步骤1中所得化合物（0.035g、0.13mmol）、4-三氟甲基苯酚（0.019mL、0.16mmol）和碳酸钾（0.055g、0.40mmol）中加入丙酮（1mL），在50℃搅拌一晩。在反应液中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压浓缩而得的残渣中加入4mol/L盐酸-1，4-二噁烷溶液，在室温搅拌3小时。在反应液中加入二乙基醚，滤取析出物后，用少量的二乙基醚洗涤，得到标题化合物（0.034g、0.10mmol、77%）。
MS (ESI) m/z 289 (M+H)+。
表12记载的C-9～C-10使用对应的市售试剂通过与参考例C-8相同的操作进行合成。
[表12]
参考例D-1：（2S）-N-［（3-｛［4-（三氟甲基）苯基］甲氧基｝苯基］甲基-1，2，3，6-四氢 吡啶-2-甲酰胺盐酸盐（D-1）的合成
在（S）-N-Boc-1，2，3，6-四氢-2-吡啶甲酸（0.10g、0.44mmol）、C-7（0.15g、0.46mmol）、WSC盐酸盐（0.10g、0.53mmol）和HOAt（60mg、0.44mmol）中加入二氯甲烷（2mL）使之悬浮，加入三乙基胺（0.092mL、0.66mmol），在室温搅拌一晩。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用0.5mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，在所得残渣中加入4mol/L盐酸/1，4-二噁烷溶液（3mL），在室温搅拌5小时。馏去溶剂，得到标题化合物（0.19g、0.44mmol、99%）。
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+。
表13记载的D-2～D-4使用对应的市售试剂通过与参考例D-1相同的操作进行合成。
[表13]
实施例1：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-［（4-苯氧基苯基）甲基]吡咯烷-2-甲 酰胺（1）的合成
将B-1（35mg、0.088mmol）、苯基硼酸（19mg、0.12mmol）、乙酸铜（15mg、0.12mmol）、分子筛4Å（200mg、570wt%）和三乙基胺（61μL、0.44mmol）溶解于二氯甲烷（1mL），搅拌数小时。过滤固体物，在所得溶液中加入二氯甲烷，用1mol/L盐酸、水合饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。将有机层用硫酸钠干燥后，过滤干燥剂，馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（36mg、0.076mmol、87%）。
MS(ESI) m/z 477 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.11 (tt, J = 7.4,1.0 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 4H), 4.34 (dd, J = 15.2, 6.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 15.2, 5.8 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 9.5, 6.6, 4.5Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.55 (m,1H)。
表14～表20记载的实施例2～28使用对应的B-1～B-2、B-5～B-9和市售试剂通过与实施例1相同的操作进行合成。
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
实施例29：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-（｛4-［3-（三氟甲基）苯氧基］苯基｝甲 基）-2，5-二氢吡咯-2-甲酰胺（29）的合成
在A-2（0.018g、0.060mmol）与C-1（0.018g、0.060mmol）、WSC盐酸盐（0.017g、0.0090mmol）以及HOAt（0.012g、0.090mmol）中加入三乙基胺（21μL、0.015mmol）、二氯甲烷（1mL），在室温搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.028g、0.021mmol、21%）。
MS(ESI) m/z 543 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.6 Hz,1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.04 - 6.98 (m, 3H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.82 -5.75 (m, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 4.56 (dd, J = 15.1, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd,J = 15.1, 5.7 Hz,1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H)。
表21～表23记载的化合物30～40使用对应的A-1～A-3、A-5～A-6、A-10～A-12、C-1～C-4和市售试剂通过与实施例29相同的操作进行合成。
[表21]
[表22]
[表23]
实施例41：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-｛[4-（苯氧基甲基）苯基］甲基｝吡咯 烷-2-甲酰胺（41）的合成
将B-3（50mg、0.12mmol）、苯酚（13μL、0.15mmol）和三苯基膦（48mg、0.18mmol）溶解于二氯甲烷（1mL），滴加偶氮二甲酸二异丙酯（17μL、0.18mmol），搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（35mg、0.071mmol、59%）。
MS(ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.35 - 7.21 (m, 5H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz,2H), 6.93 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H),4.29 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m,1H), 3.23 (dt, J = 9.7, 6.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 3H), 1.71 - 1.56 (m,1H)。
表24～表34记载的化合物42～81使用对应的B-3～B-4、B-10～B-13和市售试剂通过与实施例41相同的操作进行合成。
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
实施例82：（2S）-1-[（4-氟苯基）磺酰基]-N-｛[4-（苯氧基甲基）苯基]甲基}吡咯 烷-2-甲酰胺（82）的合成
在A-6（0.027g、0.10mmol）与C-5（0.033g、0.10mmol）、WSC盐酸盐（0.037g、0.20mmol）以及HOAt（0.027g、0.20mmol）中加入三乙基胺（42μL、0.30mmol）、二氯甲烷（1mL），在室温搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.010g、0.021mmol、21%）。
MS(ESI) m/z 469 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m,2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 4H), 7.04- 6.97 (m, 2H), 6.93 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (dd, J =15.3, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.0, 3.8Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m,3H), 1.57 - 1.48 (m, 1H)。
表35～表37记载的化合物83～90使用对应的A-1～A-2、A-4、A-6～A-9和C-5、C-8～C-10和市售试剂通过与实施例82相同的操作进行合成。
[表35]
[表36]
[表37]
实施例91：（2S）-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-N-（（3-｛[3-（三氟甲基）苯基］甲氧基｝ 苯基）甲基）吡咯烷-2-甲酰胺（91）的合成
将B-1（40mg、0.10mmol）、苄基醇（12μL、0.12mmol）和三苯基膦（39mg、0.15mmol）溶解于二氯甲烷（1mL）中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯（32μL、0.15mmol），搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（21mg、0.042mmol、42%）。
MS(ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.1Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.36 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.27 (dd, J = 15.0, 6.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H),4.08 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (dt, J = 10.0, 7.0 Hz,1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.68 - 1.55 (m, 1H)。
表38～表41记载的化合物92～106使用对应的B-1～B-2、B-8～B-9和市售试剂通过与实施例91相同的操作进行合成。
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
实施例107：（2S）-N-[（3-苄基氧基苯基）甲基]-1-（5-氯噻吩-2-磺酰基）-2，5-二 氢吡咯-2-甲酰胺（107）的合成
在A-2（0.048g、0.17mmol）和C-6（0.050g、0.15mmol）、WSC盐酸盐（0.047g、0.25mmol）以及HOAt（0.034g、0.25mmol）中加入三乙基胺（68μL、0.50mmol）、二氯甲烷（1.5mL），在室温搅拌数小时。馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（0.058g、0.12mmol、70%）。
MS(ESI) m/z 489 (M+H)+。
表42和表43记载的化合物108～113是使用对应的A-2～A-3、A-6～A-7、A-10～A-12和C-6～C-7和市售试剂通过与实施例107相同的操作进行合成。
[表42]
[表43]
表44记载的实施例114～119是使用对应的B-14和市售试剂通过与实施例1相同的操作进行合成。
[表44]
表45～49记载的实施例120～150是使用对应的B-14～B-15和市售试剂通过与实施例91相同的操作进行合成。
[表45]
。
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
表50～54记载的实施例151～184是使用对应的A-6、A-10、A-13～A32、C-1～C-2、C-6～C-7，C-11和市售试剂通过与实施例107相同的操作进行合成。
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
实施例185：（2S）-1-（4-氰基苯基）磺酰基-N-［［3-［［4-（三氟甲基）苯基］甲氧基］ 苯基］甲基］吡咯烷-2-甲酰胺（185）的合成
在D-3（25mg、0.060mmol）中加入乙腈（1mL）使之溶解，加入4-氰基苯磺酰氯（15mg、0.072mmol）和三乙基胺（0.021mL、0.15mmol），在室温搅拌一晩。将反应液减压浓缩，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（23mg、0.042mmol、71%）。
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (t, J= 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.07(m, 2H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.25(dd, J= 8.3, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.85 (m, 2H),5.22 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.14 (dd, J = 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.56 -3.44 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 1H)。
表55～59记载的实施例186～215是使用对应的D-1～D-4和市售试剂，通过与实施例185相同的操作进行合成。
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
实施例216：（2S）-1-（4-吡啶基磺酰基）-N-［［3-［［4-（三氟甲基）苯基］甲氧基］苯 基］甲基］吡咯烷-2-甲酰胺（216）的合成
在氩气氛下，在四氢呋喃（0.3mL）中加入1.6mol/L正丁基锂（正己烷溶液、0.13mL、0.21mmol）和1.0mol/L 二正丁基镁（正庚烷溶液、0.21mL、0.21mmol），冷却至-10℃。在反应液中加入4-溴吡啶（将4-溴吡啶氢溴酸盐（0.10g、0.51mmol）溶解于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，将二氯甲烷层用硫酸钠干燥后，馏去溶剂而制备）的四氢呋喃（0.6mL）溶液，在-10℃搅拌50分钟。在反应液中加入硫酰氯（0.062mL、0.77mmol）的甲苯（0.6mL）溶液后，升温至10℃，搅拌10分钟。在反应混合物中加入D-3（30mg、0.072mmol）和三乙基胺（0.20mL、1.4mmol），在室温搅拌10分钟。在反应混合物中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，将有机层用硫酸钠干燥。过滤干燥剂，馏去溶剂，将所得残渣通过高效液相色谱（水-乙腈、各自加入有0.1%三氟乙酸）进行纯化，得到标题化合物（24mg、0.046mmol、9%）。
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 - 8.84 (m, 2H), 8.59 (t, J = 6.0, 6.0Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz,2H), 7.25 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93 -6.85 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz,1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.63 -1.53 (m, 1H)。
表60记载的实施例217～219是使用对应的D-3和市售试剂，通过与实施例216相同的操作进行合成。
[表60]
实施例220：（2S）-1-咪唑-1-基磺酰基-N-［［3-［［4-（三氟甲基）苯基］甲氧基］苯 基］甲基］吡咯烷-2-甲酰胺（220）的合成
[化36]
在磺酰基二咪唑（62mg、0.31mmol）的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸甲酯（0.034mL、0.31mmol），在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在所得残渣中加入D-3（0.10g、0.24mmol）和三乙基胺（0.034mL、0.24mmol），在室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，将所得残渣通过硅胶柱色谱（二氯甲烷-甲醇）进行纯化，得到标题化合物（67mg、0.13mmol、55%）。
MS (ESI) m/z 509 (M+H)+。
试验例1：TRPA1拮抗剂活性的测定
人TRPA1表达质粒
编码人TRPA1(GenBank登记号NM_0078332)的cDNA购入了市售品(かずさDNA研究所制，克隆编号：pFN21AB7348，商品编号：FHC07217)。通过以其作为模板的使用DNA聚合酶(ストラタジーン社制、商品名：PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)的反应，通过以下所示的引物序列扩增人TRPA1全长基因。
[化37]
在5’侧添加限制酶HindIII的识别位点(下划线)，在3’侧添加XbaI位点(下划线)，并且将模板序列的GTT改变为终止密码子TAG(黑体字)。将所得的双链DNA用HindIII、XbaI进行酶消化，导入表达质粒pcDNA3.1/zeo(+)(インビトロジェン社制)的多克隆位点，得到人TRPA1表达质粒。
细胞制备
人胚肾293T细胞用含有10%胎牛血清、10单位的青霉素、10μg的链霉素的DULBECCO改良EAGLE培养基进行培养，直径10cm的培养皿每1个接种3×106个，培养24小时。将减血清用量培养基(インビトロジェン社制、商品名：OPTI-MEM)600μL与基因***试剂(マイラスバイオ制、商品名：Mirus TransIT-293)18μL、人TRPA1表达质粒6μg混合，将全部量添加于培养皿上的细胞，进行基因导入。大约8小时后回收细胞，以7500～12000个/孔接种于黑色透明底聚D赖氨酸包被的384孔板中，培养一晩。
细胞内钙上升测定
回收384孔板，除去培养基，添加溶解于测试缓冲液(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)中的钙结合型荧光指示剂(モレキュラーデバイス制、商品名：Calcium4 Assay Kit)40μL，在37℃培养箱中进行1小时染色。取出至室温，静置15分钟以上，然后通过384孔型分配器添加被检物质10μL，在室温孵育10分钟，接着用荧光成像板阅读器(モレキュラーデバイス制、FLIPR)，添加终浓度20μM的异硫氰酸烯丙酯12.5μL，测定5分钟相对荧光强度变化。
被检物质制备
将被检物质溶解于二甲基亚砜，用含有0.1%牛血清白蛋白的测试缓冲液(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)，以达到评价浓度的5倍浓度的方式进行系列稀释。将作为TRPA1已知活化剂的异硫氰酸烯丙酯用二甲基亚砜溶解至100mM，进而以达到被检物质相同终浓度的5倍(100μM)的方式进行稀释。
拮抗剂活性的计算
在被检物质非添加条件下，将异硫氰酸烯丙酯刺激前后的最大荧光强度变化幅度定义为活性率100%，将缓冲液刺激前后的变化幅度定义为活性率0%。求出被检物质添加时的活性率，将从100减去活性率而得的数値定义为抑制率。被检物质的抑制率达到50%的浓度即IC50是通过电子表格程序Excel拟合，利用Sigmoid近似曲线算出的。
结果示于表61～63。这样，本发明的化合物表现出优异的TRPA1拮抗剂活性。
[表61]
[表62]
[表63]
试验例2：AITC诱发疼痛行为评价试验
为了评价被检物质的体内有效性，实施了使用小鼠的异硫氰酸烯丙酯（AITC）诱发疼痛行为评价试验。
AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，给予动物时会通过TRPA1活化引起疼痛行为。因此，通过测定AITC给予后的疼痛行为，可以评价被检物质的机体内的TRPA1拮抗剂作用的强度。
1. 被检物质对动物的给予
动物使用雄性ICR小鼠6-8周龄。试验前日对小鼠进行禁食。被检物质通过腹腔内给药或口服给药来进行评价。腹腔内给药的情形，在AITC给予的30分钟前进行给药。口服给药的情形，在AITC给予的60分钟前进行给药。
2. AITC诱发疼痛行为评价
将AITC（0.1%）对小鼠左足的足底进行皮下给药，测量从刚给予AITC后起进行5分钟的舔舐足底行为的时间（Licking time）。
3. 抑制率的计算
将各试验的溶剂给予组的Licking time作为100%，求出各被检物质给予时的活性率（被检物质给予时的Licking time/溶剂给予组的Licking time×100），将从100减去活性率而得的数值计算为抑制率。
通过上述方法，可以确认本发明的化合物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，药代动力学优异，并在动物模型中表现出优异的药效。
通过上述评价试验确认到本发明化合物的有效性。
产业实用性
本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，因此可用于与TRPA1相关的疾病（例如：疼痛相关疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病和神经疾病）的预防和/或治疗。
本申请以在日本申请的日本特愿2012-276283（申请日2012年12月18日）为基础并将其内容全部包含于本说明书中。
序列表
<110> AJINOMOTO CO., INC.
<120> 杂环酰胺衍生物和含有其的药物
<130> 092101
<150> JP2012-276283
<151> 2012-12-18
<160> 2
<170> PatentIn 版本 3.4
<210> 1
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物 1
<400> 1
aactttagta agcttcgatc gccatgaag 29
<210> 2
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工
<220>
<223> 引物 2
<400> 2
gtaccgatct agaattcgtt tactaaggct caag 34

Claims (22)

1.药物，其包含式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
Ar表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基，所述C6-10芳基为苯基，所述C1-9杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、或咪唑基，所述取代基为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或C1-6烷酰基；
Y表示-C（Ry1）（Ry2）-或单键；
Z表示-C（Rz1）（Rz2）-、氧原子、硫原子或单键；
n表示0或1；
m表示0或1；
其中，n＋m≤1；
部分结构（1）
表示可具有1～4个取代基的亚苯基、可具有1～3个取代基的含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团，该杂芳香环为吡啶环或噻唑环，所述取代基为卤素原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
部分结构（2）
表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基，所述C6-10芳基为苯基或萘基，所述C1-9杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、或异喹啉基，所述取代基为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、环状C3-6烷基、或C1-6烷氧基羰基，所述环状C3-6烷基的环中可以含有杂原子；
R1表示氢原子；
R2和R3相同或不同，各自表示氢原子、或C1-6烷基；
R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1和Rz2相同或不同，各自表示氢原子、羟基、或卤素基团；
相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2可以一起形成双键和/或环；
Rx1～Rx2各自为氢原子，Rx3～Rx4相同或不同，各自表示氢原子或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的药物，其中，Y和/或Z为单键。
3.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，
Ar为可具有1个或2个取代基的苯基或可具有1个或2个取代基的5或6元的单环式杂芳基，所述5或6元的单环式杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、或咪唑基，所述取代基与权利要求1中的定义相同。
4.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，
部分结构（1）是可具有1～3个取代基的亚苯基和可具有1～3个取代基的吡啶环的二价基团中的任一者，所述取代基与权利要求1中的定义相同。
5.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，
部分结构（1）是
，
上述结构中，Ra1表示氢原子或取代基，所述取代基与权利要求1中的定义相同。
6.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，
部分结构（2）是可具有1～3个取代基的苯基和各自可具有1～3个取代基的吡啶基、喹啉基或异喹啉基中的任一者，所述取代基与权利要求1中的定义相同。
7.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，n＝0。
8.权利要求1所述的药物，其中，所述式（I）中，R2和R3是氢原子。
9.权利要求1～8中任一项所述的药物，其中，所述式（I）中，
部分结构（2）是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基，所述取代基与权利要求1中的定义相同。
10.权利要求1～9中任一项记载的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备TRPA1拮抗剂中的用途。
11.权利要求10所述的用途，其中，所述TRPA1拮抗剂用于与TRPA1相关的疾病的预防和/或治疗。
12.权利要求11所述的用途，其中，与TRPA1相关的疾病是选自疼痛相关疾病、炎症性疾病、消化***疾病、肺疾病、膀胱疾病、皮肤疾病和神经疾病中的疾病。
13.权利要求11所述的用途，其中，与TRPA1相关的疾病是选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病和瘙痒症中的疾病。
14.式（IA）所示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，
Ar表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基，所述C6-10芳基为苯基，所述C1-9杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、或咪唑基，所述取代基为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、或C1-6烷酰基；
Y表示-C（Ry1）（Ry2）-或单键；
Z表示-C（Rz1）（Rz2）-、氧原子、硫原子或单键；
n表示0或1；
m表示0或1；
其中，n＋m≤1；
部分结构（1）
表示可具有1～4个取代基的亚苯基、可具有1～3个取代基的含有1～3个选自氧原子、氮原子和硫原子中的任意杂原子的5元或6元的杂芳香环的二价基团，该杂芳香环为吡啶环或噻唑环，所述取代基为卤素原子、C1-6烷基、或卤代C1-6烷基；
部分结构（2）
表示可具有1～4个取代基的C6-10芳基或可具有1～4个取代基的C1-9杂芳基，所述C6-10芳基为苯基或萘基，所述C1-9杂芳基为噻吩基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、或异喹啉基，所述取代基为卤素原子、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、经C1-6烷基单或二取代的氨基、环状C3-6烷基、或C1-6烷氧基羰基，所述环状C3-6烷基的环中可以含有杂原子；
R1表示氢原子；
R2和R3相同或不同，各自表示氢原子、或C1-6烷基；
R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1和Rz2相同或不同，各自表示氢原子、羟基、或卤素基团；
相邻的碳原子上的各R4～R8，Ry1～Ry2，Rz1或Rz2可以一起形成双键和/或环；
Rx1～Rx2各自为氢原子，Rx3～Rx4相同或不同，各自表示氢原子或C1-6烷基；
其中，排除以下的化合物：
N-[[2-(2-氟苯氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
5-[[2-[[[(2-苯氧基苯基)甲基]氨基]羰基]-1-吡咯烷基]磺酰基]-2-呋喃甲酸乙酯；
N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[(2-苯氧基苯基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺
N-[[2-(4-氟苯氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[6-(3-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[1-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[2-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[4-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-(苯基磺酰基)-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-哌啶-2-甲酰胺；
N-[[2-(苯基甲氧基)-4-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-2-哌啶甲酰胺；
N-[[2-(苯氧基甲基)苯基]甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[[3-氟-4-(3-吡啶基氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(苯基磺酰基)-哌啶-2-甲酰胺；
(2S)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[1-[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[1-[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]乙基]-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
2-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺；
(2S)-1-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-N-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]-吡咯烷-2-甲酰胺；
1,2,3,4-四氢-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-N-[(3-苯氧基苯基)甲基]-异喹啉-3-甲酰胺；
(2S)-N-[[3-甲氧基-4-(4-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[(4-苄基氧基-3-甲氧基-苯基)甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-1-(4-氟苯基)磺酰基-N-[[3-(2-吡啶基甲氧基)苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[[6-(2-乙氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(对甲苯基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[6-(2,5-二甲基苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[6-(4-氟苯氧基)-3-吡啶基]甲基]-1-(4-氟苯基)磺酰基-吡咯烷-2-甲酰胺；
N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S)-N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺；和
(2R)-N-[[3-甲氧基-4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺。
15.权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Y和/或Z为单键。
16.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
Ar为可具有1个或2个取代基的苯基或可具有1个或2个取代基的5或6元的单环式杂芳基，所述5或6元的单环式杂芳基为噻吩基、吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻唑基、或咪唑基，所述取代基与权利要求14中的定义相同。
17.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
部分结构（1）是可具有1～3个取代基的亚苯基和可具有1～3个取代基的吡啶环的二价基团中的任一者，所述取代基与权利要求14中的定义相同。
18.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
部分结构（1）是
，
上述结构中，Ra1表示氢原子或取代基，所述取代基与权利要求14中的定义相同。
19.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
部分结构（2）是可具有1～3个取代基的苯基和各自可具有1～3个取代基的吡啶基、喹啉基或异喹啉基中的任一者，所述取代基与权利要求14中的定义相同。
20.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
n＝0。
21.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
R2和R3为氢原子。
22.权利要求14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式（IA）中，
部分结构（2）是可具有取代基的苯基或可具有取代基的吡啶基，所述取代基与权利要求14中的定义相同。
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