CN108601828A - 包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合 - Google Patents

包含抗folr1免疫缀合物的治疗组合 Download PDF

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Abstract

提供了结合至FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的治疗组合。还提供了施用所述组合以更高的临床功效和/或减小的毒性来治疗癌症、例如卵巢癌的方法。

Description

包含抗FOLR1免疫缀合物的治疗组合
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月17日提交的美国临时申请号62/220,028；2015年10月16日提交的美国临时申请号62/242,669；及2015年11月4日提交的美国临时申请号62/250,756的优先权，这些申请各自以引用的方式整体并入本文。
经由EFS-Web以电子方式提交的序列表的引用
电子方式提交的序列表(名称：2921_077PC03_SL.txt；大小：19,451个字节；及创建日期：2016年9月13日)的内容以引用的方式整体并入本文。
发明领域
本发明领域通常涉及抗FOLR1免疫缀合物与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合以及所述组合在治疗癌症如卵巢癌中的用途。
背景
癌症是发达国家的主要死亡原因之一，每年仅美国就有超过一百万人被诊断为癌症且有500,000人死亡。总的说来，据估计3个人中有超过1个人在其一生中会发展某种形式的癌症。
叶酸受体1(FOLR1)，也称为叶酸受体-α(FRα)或叶酸结合蛋白，为对叶酸及还原的叶酸衍生物具有强结合亲和力的糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定糖蛋白(参见Leung等人,Clin.Biochem.46:1462-1468(2013))。FOLR1介导生理叶酸(5-甲基四氢叶酸)递送至细胞内部。FOLR1在正常组织上的表达只限于肾近端小管中的上皮细胞的顶膜、肺的肺泡肺细胞、膀胱、睾丸、脉络丛及甲状腺(Weitman S D等人,Cancer Res.52:3396-3401(1992)；Antony A C,Ann.Rev.Nutr.16:501-521(1996)；Kalli K R等人,Gynecol.Oncol.108:619-626(2008))。FOLR1在包括以下的上皮来源的肿瘤中过度表达：卵巢肿瘤、子宫肿瘤、乳腺肿瘤、子宫内膜肿瘤、胰腺肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤、结肠直肠肿瘤及脑肿瘤。这种FOLR1的表达模式使其成为FOLR1-定向癌症疗法的理想靶标。
血管内皮生长因子-A(VEGF)，也称为血管通透因子(VPF)，是VEGF蛋白家族的原型成员及血管生成的关键调节剂(Hoeben等人,Pharmacol.Rev.56:549-580(2004)；Ferrara等人,Nat.Med.9:669-676(2003))。血管生成是从现有血管***发育出新血管的过程并且至少对伤口愈合、器官再生及雌性生殖***很重要(Hoeben等人，同上；Ferrara等人，同上)。血管生成对包括肿瘤发展、生长及转移的若干病理过程也很重要(Hoeben等人，同上；Ferrara等人，同上)。VEGF是在正常肺、肾、心脏、肾上腺、肝、脾及胃粘膜组织中高度表达的促血管生成因子且在许多人肿瘤中高度表达(Hoeben等人，同上)。其在肿瘤中的升高和错误表达及促血管生成功能使得VEGF成为靶向癌症疗法的理想靶标。
顺铂和卡铂为铂类似物及烷基化化疗剂，几十年来，它们已单独或与其它试剂组合用于治疗多种实体瘤(Lokich等人,Annals.Of Oncology 9:13-21(1998))。据报道卡铂与顺铂相比具有减轻的胃肠作用(Lokich等人)。然而，卡铂引起抑制骨髓的负面副作用(Lokich等人)。因此，提高的顺铂和卡铂治疗功效和耐受性是需要的。
多柔比星，一种蒽环霉素抗生素化疗剂，也单独或与其它化疗剂如紫杉醇(一种有丝***抑制化疗剂，称为(Bristol Myers Squibb)组合用作多种癌症的治疗剂，还参见Gehl等人,Annals of Oncology,7:687-639(1996))。多柔比星作为癌症治疗剂的效用受到其毒性的限制，具体说来，是多柔比星的心脏毒性(参见Tacar等人,J.ofPharmacy&Pharmacology,65:157-170(2013))。因此，也需要提高的多柔比星治疗功效和耐受性。还开发了多柔比星盐酸(HCL)盐的脂质体囊封形式。多柔比星HCL的脂质体递送提高了药物向肿瘤中的渗透并降低了药物清除率，由此增加了治疗药物作用的持续时间。多柔比星的脂质体制剂还调节毒性，特别是在蒽环霉素抗肿瘤药物下常见的心脏作用。
美国食品与药品管理局(The United States Food and Drug Administration，FDA)批准贝伐单抗(一种抗VEGF抗体，称为(GENENTECH,INC.))与卡铂和紫杉醇的组合治疗作为晚期、复发性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗(参见Cohen等人,Oncologist 12:713-718(2007))。卡铂与紫杉醇的组合(CP疗法)是NSCLC先前的一线治疗(Sandler等人,N.Engl.J.of Medicine 355:2542-2550(2006))。然而，虽然贝伐单抗添加到CP疗法中增加了患者存活益处，但此三重组合(BV/CP)疗法导致增加的治疗相关死亡及更高的非血液和血液不良事件发生率(Cohen等人，同上在表4-5中)。近年来，贝伐单抗还被批准与化疗剂组合用于治疗***、铂抗性复发性上皮卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌。
对于更有效的疗法存在未被满足的医学需求，例如，用于治疗癌症的靶向表达FOLR1的肿瘤细胞的组合疗法。
发明概要
本文提供了抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合。本文还提供了使用所述组合治疗患有癌症的患者的方法。如下更详细描述，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星组合的使用可产生针对肿瘤的协同功效。例如，抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星可加强抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的功效和/或抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可加强抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的功效。通过使用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合，可实现它们功效的总和，甚至是在使用较小和/或较低频率剂量的抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和/或抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星时也一样。此外，所述组合可产生不超过抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星单独、抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)单独、和/或抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星或抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)任一者的毒性。
在一种情况下，一种用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：结合至FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO:9的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1序列、SEQ ID NO:10的VHCDR2序列及SEQ ID NO:12的VH CDR3序列，和SEQ ID NO:6的轻链可变区(VL)CDR1序列、SEQID NO:7的VL CDR2序列及SEQ ID NO:8的VL CDR3序列；和抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合。
在一种情况下，用于治疗患有癌症的患者的方法包括向有此需要的患者施用：结合至FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO:19的VH CDR1序列、SEQ ID NO:11的VH CDR2序列及SEQ ID NO:12的VH CDR3序列，和SEQ ID NO:6的轻链可变区(VL)CDR1序列、SEQ ID NO:7的VL CDR2序列及SEQ ID NO:8的VL CDR3序列；和抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合。
在一种情况下，所述免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)组合施用。在一种情况下，所述免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂组合施用。在一种情况下，所述免疫缀合物与多柔比星组合施用。
在一种情况下，所述免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂和铂基剂组合施用。在一种情况下，所述免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂和多柔比星组合施用。在一种情况下，所述免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂和多柔比星组合施用。
在一种情况下，结合至FOLR1的免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：包含SEQ ID NO:3的序列的VH和包含SEQ ID NO:5的序列的VL。在一种情况下，抗体或抗原结合片段为huMov19。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)包含细胞毒素，其中所述细胞毒素为美登木素生物碱。在一种情况下，所述美登木素生物碱为DM4。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)包含接头，其中所述接头为磺基-SPDB。
在一种情况下，所述免疫缀合物为IMGN853。
在一种情况下，所述施用是一线疗法。在一种情况下，所述施用是二线疗法。在一种情况下，所述施用是三线疗法。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)是静脉内或腹膜内施用。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF试剂、铂基剂、多柔比星或其组合的施用产生协同效应。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂的施用不产生比免疫缀合物单独或抗VEGF剂单独施用更大的毒性。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂的施用不产生比免疫缀合物单独或铂基剂单独施用更大的毒性。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星的施用不产生比免疫缀合物单独或多柔比星单独施用更大的毒性。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂与铂基剂的施用不产生比紫杉酚、抗VEGF剂或铂基剂的施用更大的毒性，其中所述铂基剂为卡铂或顺铂。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)每3周或每4周施用一次。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg调整的理想体重(AIBW)的剂量、约5mg/kg AIBW的剂量或约6mg/kg AIBW的剂量施用。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)每周施用。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)以约1.1mg/kg AIBW、约1.8mg/kg AIBW、约2.0mg/kg AIBW或约2.5mg/kgAIBW的剂量施用。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)每2周施用一次。在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)以约2.0mg/kg AIBW、约2.5mg/kg AIBW、约3.0mg/kg AIBW、约3.5mg/kgAIBW或约4.0mg/kg AIBW的剂量施用。
在一种情况下，抗VEGF剂包含结合至VEGF或VEGF受体的抗体或其抗原结合片段。在一种情况下，结合至VEGF的抗体或其抗原结合片段为贝伐单抗。在一种情况下，结合至VEGF的抗体或其抗原结合片段极其类似于贝伐单抗且关于安全性和有效性与贝伐单抗(例如ABP 215(Amgen)、BCD-021(Biocad))相比没有临床上有意义的差异。
在一种情况下，抗VEGF剂包含酪氨酸激酶抑制剂。在一种情况下，酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：西地尼布、帕唑帕尼、阿西替尼、瓦他拉尼、司马沙尼、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗及阿柏西普。
在一种情况下，抗VEGF剂包含可溶性VEGF受体。在一种情况下，可溶性VEGF受体为VEGF-TRAP。
在一种情况下，抗VEGF剂每3周或每2周施用一次。在一种情况下，抗VEFG剂以约15mg/kg、约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量施用。
在一种情况下，贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次。在一种情况下，贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次。
在一种情况下，铂基剂为卡铂。在一种情况下，卡铂每3周施用一次。在一种情况下，卡铂以获得4mg/ml·min、5mg/ml min、6mg/ml min或7mg/ml min的曲线下面积(AUC)的剂量施用。
在一种情况下，铂基剂为顺铂。在一种情况下，顺铂每3周或每4周施用一次。在一种情况下，顺铂以约50-70mg/m2、约75-100mg/m2或约100mg/m2的剂量施用。
在一种情况下，多柔比星为聚乙二醇化的多柔比星、脂质体多柔比星或聚乙二醇化的脂质体多柔比星。在一种情况下，多柔比星每4周施用一次。在一种情况下，多柔比星以30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2或50mg/m2的剂量施用。
在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以4mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。
在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以4mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。在一种情况下，抗VEGF剂为贝伐单抗，贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以6mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
在一种情况下，卡铂与贝伐单抗和免疫缀合物(IMGN853)一起施用。在一种情况下，卡铂每3周施用一次。在一种情况下，卡铂以获得4mg/ml·min、5mg/ml min、6mg/ml min或7mg/ml min的曲线下面积(AUC)的剂量施用。
在一种情况下，铂基剂为卡铂，卡铂每3周施用一次以获得4mg/ml·min的AUC，且免疫缀合物(例如IMGN853)以4mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。
在一种情况下，铂基剂为卡铂，卡铂每3周施用一次以获得4mg/ml·min的AUC，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。
在一种情况下，铂基剂为卡铂，卡铂每3周施用一次以获得5mg/ml·min的AUC，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。
在一种情况下，铂基剂为卡铂，卡铂每3周施用一次以获得5mg/ml·min的AUC，且免疫缀合物(例如IMGN853)以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次。
在一种情况下，多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，PLD以约30mg/m2的剂量每4周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以4mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
在一种情况下，多柔比星为PLD，PLD以约30mg/m2的剂量每4周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
在一种情况下，多柔比星为PLD，PLD以约40mg/m2的剂量每4周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以5mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
在一种情况下，多柔比星为PLD，PLD以约40mg/m2的剂量每4周施用一次，且免疫缀合物(例如IMGN853)以6mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
在一种情况下，癌症为卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌或肺癌。
在一种情况下，癌症为卵巢癌。在一种情况下，卵巢癌为上皮卵巢癌。在一种情况下，卵巢癌为铂抗性、复发性或难治性的。
在一种情况下，癌症为铂难治性的。在一种情况下，癌症为原发性铂难治性的。在一种情况下，癌症为铂敏感性的。
在一种情况下，所述癌症为铂抗性复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
在一种情况下，癌症为卵巢癌且施用造成CA125减少。在一种情况下，腹膜癌为原发性腹膜癌。在一种情况下，子宫内膜癌为浆液性子宫内膜癌。在一种情况下，肺癌选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、腺癌及细支气管肺泡癌。
在一种情况下，癌症先前已用贝伐单抗治疗。在一种情况下，癌症先前未用贝伐单抗治疗(即患者为“未用贝伐单抗的”)。
在一种情况下，所述癌症为转移性的或晚期的。
在一种情况下，所述癌症表达FOLR1。在一种情况下，FOLR1表达是通过免疫组织化学(IHC)来测量。在一种情况下，IHC具有至少1个异、至少1个同、至少2个异、至少2个同或至少3个异的染色评分。在一种情况下，至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％从患者处获得的样品中的细胞具有至少2的IHC染色评分(中度)。在一种情况下，至少25％、至少33％、至少50％、至少66％或至少75％从患者处获得的样品中的细胞具有至少3的IHC染色评分。
在一种情况下，所述方法还包括向患者施用类固醇。在一种情况下，所述类固醇为***。在一种情况下，类固醇以滴眼剂形式施用。在一种情况下，滴眼剂为无防腐剂的润滑滴眼剂。
在一种情况下，免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合是在分开的药物组合物中施用的。
本文还提供了试剂盒。在一种情况下，试剂盒包括结合至FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO:9的VH CDR1序列、SEQ ID NO:10的VH CDR2序列及SEQ ID NO:12的VH CDR3序列，和SEQ ID NO:6的VL CDR1序列、SEQ ID NO:7的VL CDR2序列及SEQ ID NO:8的VL CDR3序列；和抗VEGF剂、铂基剂或多柔比星；以及施用免疫缀合物与抗VEGF剂、铂基剂或多柔比星的说明书。在一种情况下，抗VEGF剂为抗VEGF抗体。在一种情况下，抗VEGF抗体为贝伐单抗。在一种情况下，抗VEGF剂为酪氨酸激酶抑制剂。在一种情况下，酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：西地尼布、帕唑帕尼、阿西替尼、瓦他拉尼、司马沙尼、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗及阿柏西普。在一种情况下，抗VEGF剂为可溶性VEGF受体。在一种情况下，可溶性VEGF受体为VEGF-TRAP。在一种情况下，铂基剂为卡铂或顺铂。在一种情况下，多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星。在一种情况下，免疫缀合物为IMGN853。
本文还提供了指导患有癌症的人受试者的方法。在一种情况下，所述方法包括提供关于接受结合至FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合的癌症治疗的说明书。在一种情况下，所述抗VEGF剂为抗VEGF抗体。在一种情况下，所述抗VEGF抗体为贝伐单抗。在一种情况下，所述抗VEGF剂为酪氨酸激酶抑制剂。在一种情况下，所述酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：西地尼布、帕唑帕尼、阿西替尼、瓦他拉尼、司马沙尼、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗及阿柏西普。在一种情况下，所述抗VEGF剂为可溶性VEGF受体。在一种情况下，所述可溶性VEGF受体为VEGF-TRAP。在一种情况下，所述铂基剂为卡铂或顺铂。在一种情况下，所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星。在一种情况下，所述免疫缀合物为IMGN853。
附图简述
图1示出了IMGN853(5mg/kg)、聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)(4mg/kg)及IMGN853+PLD组合疗法在上皮卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图2A示出了IMGN853(5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)及IMGN853+贝伐单抗组合疗法在浆液性卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图2B示出了IMGN853(2.5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)及IMGN853+贝伐单抗组合疗法在浆液性卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图3示出了IMGN853(1.25mg/kg)、紫杉醇(10mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)、IMGN853+贝伐单抗组合疗法及紫杉醇+贝伐单抗组合疗法在浆液性卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图4示出了IMGN853(5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)及IMGN853+贝伐单抗组合疗法在上皮卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图5示出了IMGN853(5mg/kg)、紫杉醇(10mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)、紫杉醇+贝伐单抗组合疗法、及IMGN853+贝伐单抗组合疗法在上皮卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图6示出了IMGN853(3mg/kg)、IMGN853(1.5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)、IMGN853(3mg/kg)+贝伐单抗组合疗法、及IMGN853(1.5mg/kg)+贝伐单抗组合疗法在非小细胞肺癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图7示出了IMGN853(5mg/kg)+卡铂(100mg/kg)组合疗法、IMGN853(5mg/kg)+卡铂(100mg/kg)+贝伐单抗(5mg/kg)三重组合疗法、紫杉醇(10mg/kg)+卡铂(100mg/kg)组合疗法、及紫杉醇(100mg/kg)+卡铂(100mg/kg)+贝伐单抗(5mg/kg)三重组合疗法在非小细胞肺癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图8示出了IMGN853(2.5mg/kg)、西地尼布(1.5mg/kg)及IMGN853+西地尼布组合疗法在浆液性卵巢癌肿瘤模型中的抗肿瘤活性。
图9A示出了用梯度浓度的IMGN853、卡铂或这两者处理的IGROV-1细胞及对增殖的作用。使用中值效应分析计算组合指数(CI)。显示了来自两个独立实验的数据，针对一定范围的药物浓度及0.4至0.7的分数效应(Fa)来确定。在虚线下方的数据点表示药物对之间的协同作用。
图9B示出了用卡铂(20μM)或IMGN853(8nM)单独和组合处理6小时的IGROV-1细胞。将细胞洗涤，并在无药物的培养基中培养24小时之后测定细胞周期分布。
图9C示出了单独或以组合形式暴露于卡铂(40μM)或IMGN853(16nM)6小时然后再在无药物的培养基中孵育18小时的IGROV-1细胞。如所示将细胞提取物针对γH2AX或肌动蛋白(上样对照)进行免疫印迹。
图9D示出了单独和以组合形式(n＝7只小鼠/组)的IMGN853(2.5mg/kg)或卡铂(80mg/kg)在SCID小鼠中建立的铂敏感性卵巢癌患者来源的异种移植物(PDX)中的抗肿瘤活性。数据表示为对于每个时点的平均值和平均值的标准误差(SEM)。
图9E示出了两个连续每周剂量的媒介物、卡铂(80mg/kg,i.p.)加上紫杉醇(10mg/kg)、卡铂加上PLD(4mg/kg)、或卡铂加上IMGN853(5mg/kg)在带有铂敏感性PDX肿瘤的小鼠(n＝7只小鼠/组)中的抗肿瘤活性。
图10A示出了用渐增浓度的IMGN853、多柔比星或这两者处理的IGROV-1细胞及对增殖的作用。使用中值效应分析计算组合指数(CI)。显示了来自3个独立实验的数据，其中虚线下方的点表示药物对之间的协同作用。
图10B示出了用多柔比星(200nM)或IMGN853(8nM)单独和组合处理6小时的IGROV-1细胞。将细胞洗涤，并在无药物的培养基中培养24小时之后测定细胞周期分布。
图10C示出了单独或以组合形式(n＝8只小鼠/组)的两个连续每周剂量的IMGN853(5mg/kg)和PLD(4mg/kg)在SCID小鼠中建立的铂抗性卵巢癌PDX中的抗肿瘤活性。数据表示为对于每个时点的平均值和SEM。
图10D示出了每周两次测量的小鼠体重。将平均值针对媒介物对照绘图。
图11A示出了IMGN853(3mg/kg)单独或与贝伐单抗组合以单个5mg/kg剂量或2.5mg/kg(QWx2)的两个连续每周剂量施用在带有建立的OV-90异种移植物的小鼠(n＝7只小鼠/组)中的抗肿瘤活性。
图11B示出了在研究结束时测量的肿瘤体积和根据在带有铂抗性卵巢癌PDX的小鼠的治疗组绘出的个体肿瘤大小，所述小鼠接受两个连续每周剂量的贝伐单抗(5mg/kg)单独或与紫杉醇(10mg/kg)或IMGN853(5mg/kg)的组合。监测肿瘤生长长达102天。*P＝0.011；**P＝0.018；ns，不显著(Wilcoxon检验，非调整的)。
图12A示出了用单剂量的媒介物、IMGN853(2.5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)、或IMGN853加上贝伐单抗处理的带有OV-90肿瘤的小鼠及4天后采集的肿瘤。组织染色(H&E)揭示在来自组合处理的小鼠的肿瘤中存在大的中心坏死区。初始放大率，4X；比例尺，2mm(对于组合图，600μm)。
图12B示出了如所示针对γH2AX或肌动蛋白(上样对照)进行免疫印迹的肿瘤提取物。
图12C示出了在第4天对肿瘤组织中的CD31表达(上图)和美登素检测(抗MAY；下图)的免疫组织化学评估。对于各组，显示了来自3个肿瘤中的一个的代表性显微图。初始放大率，20X；比例尺，200μm。
发明详述
本发明提供抗FOLR1免疫缀合物与抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合的组合及所述组合在癌症治疗中的用途。
I.定义
为了便于理解本发明，许多术语和用语如下定义。
除非另外指出，如本文所用的术语“FOLR1”是指任何天然人FOLR1多肽。FOLR1也被称为“人叶酸受体1”、“叶酸受体α(FR-α)”及“FRα”。术语“FOLR1”包括“全长”、未加工的FOLR1多肽以及由细胞内的加工产生的任何形式的FOLR1多肽。该术语还包括天然存在的FOLR1变体，例如，由剪接变体和等位基因变体编码的那些。本文所述的FOLR1多肽可从多种来源中分离，如从人组织类型或从另一来源，或通过重组或合成方法来制备。当特别指出时，“FOLR1”可用于指代编码FOLR1多肽的核酸。人FOLR1序列是已知的且包括例如在UniProtKB登记号P15328(包括同工型)下公共可取用的序列。如本文所用，术语“人FOLR1”是指包含SEQ ID NO:1的序列的FOLR1。
除非另外指出，如本文所用的术语“VEGF”是指任何天然人VEGF多肽。VEGF还被称为血管内皮生长因子-A、VEGF-A、血管通透性因子及VPF。术语“VEGF”包括“全长”、未加工的VEGF多肽以及由细胞中的加工产生的任何形式的VEGF多肽。该术语还包括天然存在的VEGF变体，例如，由剪接变体和等位基因变体编码的那些。本文所述的VEGF多肽可从多种来源中分离，如从人组织类型或另一来源，或通过重组或合成方法来制备。当特别指出时，“VEGF”可用于指代编码VEGF多肽的核酸。人VEGF序列是已知的且包括例如在UniProtKB登记号P15692(包括同工型)下公共可取用的序列。
术语“抗体”意指经由免疫球蛋白分子可变区内的至少一个抗原识别点识别并特异性结合至靶标如蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质或上述各物的组合的免疫球蛋白分子。如本文所用，术语“抗体”包括完整的多克隆抗体、完整的单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的融合蛋白以及任何其它修饰的免疫球蛋白分子，只要所述抗体展现所需生物活性。抗体可为5种主要免疫球蛋白类别中的任一类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、或其亚类(同种型)(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，基于它们重链恒定结构域的身份分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白具有不同且公知的亚基结构和三维构型。抗体可为裸的或缀合至其它分子如毒素、放射性同位素等。
术语“抗体片段”是指完整抗体的一部分。“抗原结合片段”是指结合至抗原的完整抗体的一部分。抗原结合片段可含有完整抗体的抗原决定可变区。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段、线性抗体及单链抗体。
“阻断”抗体或“拮抗”抗体为抑制或降低其所结合的抗原(如FOLR1或VEGF)的生物活性的抗体。在一些实施方案中，阻断抗体或拮抗抗体基本上或完全抑制抗原的生物活性。生物活性可降低了10％、20％、30％、50％、70％、80％、90％、95％或甚至100％。
术语“抗FOLR1抗体”或“结合至FOLR1的抗体”是指能够以足够的亲和力结合FOLR1以使得抗体适用作靶向FOLR1中的诊断和/或治疗剂(例如huMov19(M9346A)抗体)的抗体。抗FOLR1抗体与不相关的、非FOLR1蛋白质的结合程度可小于如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量的抗体与FOLR1的结合的约10％。
术语“抗VEGF剂”是指能够抑制VEGF途径的试剂。抗VEGF剂包括例如抗VEGF抗体(例如贝伐单抗，ABP 215(Amgen)、BCD-021(Biocad)等)或抗VEGFR抗体(例如雷莫芦单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如西地尼布或(IPR Pharmaceuticals Inc.)，参见Nikolinakos等人,J.Thoracic Oncology 3(6)增刊2:S131-S134(2008))、及可溶性VEGF受体(例如VEGF-Trap；参见，例如Holash等人,PNAS 99(17)11393-11398(2002))。
术语“抗VEGF抗体”或“结合至VEGF的抗体”是指能够以足够的亲和力结合VEGF以使得抗体适用作靶向VEGF中的治疗剂(例如贝伐单抗)的抗体。抗VEGF抗体与不相关的、非VEGF蛋白质的结合程度可小于如通过例如放射免疫测定(RIA)所测量的抗体与VEGF的结合的约10％。在某些实施方案中，结合至VEGF的抗体具有≤1μM、≤100nM、≤10nM、≤1nM或≤0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，结合至VEGF的抗体或其抗原结合片段为贝伐单抗。在某些实施方案中，结合至VEGF的抗体或其抗原结合片段极其类似于贝伐单抗且关于安全性和有效性与贝伐单抗(例如ABP 215(Amgen)、BCD-021(Biocad))相比没有临床上有意义的差异。
术语“贝伐单抗”是指特异性抗VEGF抗体。贝伐单抗为重组人源化单克隆IgG1抗体，其包含来源自鼠科动物抗VEGF单克隆抗体A.4.6.1的抗原结合互补决定区(参见，Presta等人,Cancer Res.57:4593-4599(1997)；美国专利6,054,297；美国专利7,365,166；美国专利7,622,115；美国专利8,778,340)。贝伐单抗是(Genentech,Inc.)(Id.)中的活性成分。
术语“紫杉醇”或“PAC”是指与CAS登记号33069-62-4有关的化合物。紫杉醇是(Bristol-Myers Squibb Company)、Onxol及(AbraxisBioscience,LLC)中的活性成分。据信紫杉醇是结合微管蛋白并抑制微管分解以防止细胞***和诱发细胞凋亡的有丝***抑制化疗剂。
术语“铂基剂”是指基于铂的化疗剂。铂基剂包括顺铂、卡铂和奥沙利铂。
术语“顺铂”是指与CAS登记号15663-27-1有关的化合物。顺铂是(Bristol-Myers Company)中的活性成分，且顺铂还被称为“顺铂(cisplatinum)”。据信顺铂是含铂的烷基化化疗剂，其结合至DNA中的亲核基团并引起链内和链间DNA交联以及DNA-蛋白质交联，由此造成细胞凋亡和细胞生长抑制。
术语“卡铂”或“Carbo”是指与CAS登记号41575-94-4有关的化合物。卡铂是(Bristol-Myers Squibb Co.,Corp.)中的活性成分。卡铂含有与两个氨基团和环丁烷-二羧基残基络合的铂原子。此试剂在细胞内被活化以形成反应性铂络合物，所述络合物结合至亲核基团，如DNA中的富GC位点，由此诱发链内和链间DNA交联以及DNA-蛋白质交联。这些卡铂诱发的DNA和蛋白质效应造成细胞凋亡和细胞生长抑制。此试剂具有类似于其母体化合物顺铂的杀肿瘤活性，但更稳定且毒性更小。
术语“多柔比星”是指与CAS登记号23214-92-8有关的化合物。多柔比星也被称为“羟基柔红霉素”或“盐酸多柔比星”。多柔比星是“阿霉素”和“Rubex”中的活性成分。脂质体多柔比星(即囊封在脂质球或脂质体中的多柔比星)是(Cephalon UK,Ltd.)中的活性成分。聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)(聚乙二醇聚合物已连接至的脂质体多柔比星)是(Liposom Technology,Inc.)和“(Janssen)”中的活性成分。据信多柔比星是蒽环霉素抗生素化疗剂，其***DNA螺旋中的碱基对之间以防止DNA复制。另外，多柔比星抑制拓扑异构酶II，其在DNA复制期间产生增加的和稳定的可裂解酶-DNA连接复合体且随后防止双链断裂之后核苷酸链的连接。多柔比星还形成氧自由基，造成继发于细胞膜脂质的脂质过氧化的细胞毒性。
术语“治疗线”或“疗法线”是指可包括但不限于以下的治疗方案：手术、放射疗法、化疗、分化疗法、生物疗法、免疫疗法、或施用一种或多种抗癌剂(例如，细胞毒性剂、抗增殖化合物和/或血管生成抑制剂)。
术语“一线治疗”、“一线疗法”和“首要疗法”是指对于特定病状，例如对于给定类型和阶段的癌症的优选和标准初始治疗。这些治疗不同于“二线”疗法，当一线疗法不足以发挥作用时便尝试二线疗法。当一线疗法和二线疗法不足以发挥作用时便尝试“三线”疗法。
举例来说，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可作为一线疗法、二线疗法(例如，在患有铂敏感性或铂抗性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者中)或三线疗法(例如，在患有铂敏感性或铂抗性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者中)给予。FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可在用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合治疗之前已接受0、1、2、3、4、5、6或更多线疗法的患者中作为疗法线给予。FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可在用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合治疗之前已接受至少1、至少2或至少3线疗法的患者中作为疗法线给予。在一些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可在已接受不超过1、不超过2、不超过3、不超过4、不超过5或不超过6线疗法的患者中作为疗法线给予。在某些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与本文所提供的抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可作为辅助疗法或新辅助疗法给予。
术语“辅助疗法”是指在手术之后给予的全身疗法。辅助疗法在广义上是除主要疗法之外还给予的治疗以杀死任何癌细胞，这些癌细胞可能已经扩散，即使扩散不能通过放射或实验室测试检测到。
术语“新辅助疗法”是指在手术之前给予的全身疗法。
术语“IMGN853”是指本文所述的含有huMov19(M9346A)抗体、磺基SPDB接头及DM4美登木素生物碱的免疫缀合物。huMov19(M9346A)抗体是包含可变重链序列SEQ ID NO:3和可变轻链序列SEQ ID NO:5的抗FOLR1抗体。DM4是指N2’-脱乙酰基-N2’-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)美登素。“磺基SPDB”是指4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯)接头。
“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指参与高特异性识别及单个抗原决定簇或表位的结合的同源抗体或抗原结合片段群。这与通常包括针对不同抗原决定簇的不同抗体的多克隆抗体形成对比。术语“单克隆”抗体或其抗原结合片段包括完整和全长单克隆抗体以及抗体片段(如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv)、单链(scFv)突变体、包含抗体部分的融合蛋白、及包含抗原识别点的任何其它修饰的免疫球蛋白分子。此外，“单克隆”抗体或其抗原结合片段是指以包括但不限于以下许多方式制得的这种抗体及其抗原结合片段：杂交瘤、噬菌体选择、重组表达及转基因动物。
术语“人源化”抗体或其抗原结合片段是指非人(例如鼠科动物)抗体或抗原结合片段形式，其为特异性免疫球蛋白链、嵌合免疫球蛋白或其含有最小非人(例如鼠科动物)序列的片段。通常，人源化抗体或其抗原结合片段是人免疫球蛋白，其中来自互补决定区(CDR)的残基被具有所需特异性、亲和力及能力的来自非人物种(例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠)的CDR(“CDR移植的”)的残基取代(Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann等人,Nature 332:323-327(1988)；Verhoeyen等人,Science 239:1534-1536(1988))。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv框架区(FR)残基被具有所需特异性、亲和力及能力的来自非人物种的抗体或片段中的相应残基取代。人源化抗体或其抗原结合片段可进一步通过Fv框架区中和/或替代的非人残基内另外的残基的取代被修饰以便改进和优化抗体或其抗原结合片段的特异性、亲和力和/或能力。通常，人源化抗体或其抗原结合片段将包含基本上所有至少一个、且通常两个或三个可变结构域，其含有对应于非人免疫球蛋白的所有或基本上所有CDR区，而所有或基本上所有FR区都是人免疫球蛋白共有序列的那些区。人源化抗体或其抗原结合片段还可包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的至少一部分。用于生成人源化抗体的方法的实例描述于美国专利5,225,539；Roguska等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,91(3):969-973(1994)；及Roguska等人,ProteinEng.9(10):895-904(1996)中。在一些实施方案中，“人源化抗体”是表面重构抗体。
抗体的“可变区”是指抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区，单独或以组合形式。重链和轻链的可变区各自由通过3个互补决定区(CDR，也称为高变区)连接的4个框架区(FR)组成。每条链的CDR通过FR紧密结合，与其它链的CDR一起促成抗体的抗原结合位点的形成。存在至少两种确定CDR的技术：(1)基于交叉物种序列可变性的方法(即Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest,(第5版,1991,NationalInstitutes of Health,Bethesda Md.)，“Kabat”)；和(2)基于抗原抗体复合体的结晶学研究的方法(Al-lazikani等人,J.Molec.Biol.273:927-948(1997))。另外，这两种方法的组合有时用于本领域中来确定CDR。
当提及可变结构域中的残基(轻链的大致残基1-107和重链的大致残基1-113)时，通常使用Kabat编号***(例如，Kabat等人,Sequences of Immunological Interest.(第5版,1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)(“Kabat”)。
如Kabat中编号的氨基酸位置是指用于Kabat等人(Sequences of ImmunologicalInterest.(第5版,1991,National Institutes of Health,Bethesda,Md.)，“Kabat”)中的抗体编辑的重链可变结构域或轻链可变结构域的编号***。使用此编号***，实际线性氨基酸序列可含有较少的或额外的氨基酸，分别对应于可变结构域的FR或CDR的缩短或***其中的片段。例如，重链可变结构域可包括在H2的残基52之后的单个氨基酸***物(根据Kabat的残基52a)及重链FR残基82之后的***残基(例如，根据Kabat的残基82a、82b和82c等)。残基的Kabat编号可针对给定抗体通过比对给定抗体的序列同源区域与“标准”Kabat编号的序列来确定。Chothia则指的是结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987))。当使用Kabat编号惯例进行编号时的Chothia CDR-H1环的末端在H32与H34之间变化，取决于环的长度(这是因为Kabat编号方案将***物置于H35A和H35B处；如果既不存在35A又不存在35B，那么环终止于32处；如果仅存在35A，那么环终止于33处；如果既存在35A又存在35B，那么环终止于34处)。AbM高变区表示Kabat CDR与Chothia结构环之间的折中，并且通过Oxford Molecular的AbM抗体建模软件来使用。
术语“人”抗体或其抗原结合片段意指由具有对应于使用本领域中已知的任何技术由人产生的抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列的人或抗体或其抗原结合片段产生的抗体或其抗原结合片段。人抗体或其抗原结合片段的此定义包括完整的或全长抗体及其片段。
术语“嵌合”抗体或其抗原结合片段是指其中氨基酸序列来源于两个或更多个物种的抗体或其抗原结合片段。通常，轻链和重链两者的可变区对应于来源自具有所需特异性、亲和力及能力的哺乳动物的一个物种(例如小鼠、大鼠、兔等)的抗体或其抗原结合片段的可变区，而恒定区与来源自另一种(通常人)的抗体或其抗原结合片段中的序列同源以避免在那个物种中引发免疫响应。
术语“表位”或“抗原决定簇”在本文中可互换使用并且是指能够由特定抗体识别并特异性结合的抗原的那个部分。当抗原是多肽时，表位可由连续氨基酸和通过蛋白质的三级折叠并列的非连续氨基酸形成。由连续氨基酸形成的表位在蛋白质变性后通常保留，而通过三级折叠形成的表位在蛋白质变性后通常丢失。表位通常在独特的空间构象中包括至少3个，且更通常，至少5或8-10个氨基酸。
“结合亲和力”一般是指分子(例如抗体)的单个结合位点与其结合配偶体(例如抗原)之间的非共价相互作用的总强度。除非另外指出，如本文所用的“结合亲和力”是指反映结合对的成员(例如抗体与抗原)之间的1:1相互作用的内在结合亲和力。分子X对其配偶体Y的亲和力通常可由解离常数(Kd)表示。亲和力可通过本领域中已知的常见方法测量，包括本文所述的那些。低亲和力抗体通常缓慢结合抗原且倾向于容易解离，而高亲和力抗体通常更快结合抗原且倾向于保持结合更久。测量结合亲和力的多种方法是本领域中已知的，其中的任一种可出于本发明的目的使用。具体的说明性实施方案在下文中描述。
“或更佳”当在本文中用于指代结合亲和力时是指分子与其结合配偶体之间的更强结合。“或更佳”当在本文中指的是更强结合时是由较小Kd数值表示。例如，抗体对抗原具有“0.6nM或更佳”的亲和力时，抗体对抗原的亲和力<0.6nM，即为0.59nM、0.58nM、0.57nM等或小于0.6nM的任何值。
“特异性结合”一般意指抗体经由其抗原结合结构域结合至表位，并且该结合需要抗原结合结构域与表位之间的一定互补性。根据此定义，抗体当经由其抗原结合结构域比其结合至随机不相关的表位更容易结合至一个表位时，所述抗体被说成“特异性地结合”至该表位。术语“特异性”在本文中用于鉴定某一抗体结合至某一表位的相对亲和力。例如，抗体“A”可被认为对给定表位比抗体“B”具有更高特异性，或者抗体“A”可被说成以比其对相关表位“D”更高的特异性结合至表位“C”。
“优先结合”意指抗体特异性地结合至表位，该结合比其结合至相关、相似、同源或类似表位更容易。因此，“优先结合”至给定表位的抗体与相关表位相比将更可能结合至那个表位，尽管这样一个抗体可与相关表位有交叉反应。
如果抗体优先结合至给定表位或重叠表位以致其在某种程度上阻断参照抗体与表位的结合，那么抗体被认为“竞争性抑制”参照抗体与给定表位的结合。竞争性抑制可通过本领域中已知的任何方法测定，例如竞争ELISA测定。可以说抗体竞争性抑制了参照抗体与给定抗体的结合至少90％、至少80％、至少70％、至少60％或至少50％。
如本文所用的短语“基本上相似”或“基本上相同”表示两个数值(一般一个与本发明抗体有关且另一个与参照/比较抗体有关)之间的足够高的相似程度，以使得本领域技术人员将这两个值之间的差异在由所述值(例如Kd值)测量的生物学特征的背景内视为几乎没有或没有生物学和/或统计显著性。所述两个值之间的差异可小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％或小于约10％，作为参照/比较抗体的值的函数。
“分离的”多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是以自然界中未发现的形式的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物。分离的多肽、抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物包括已被纯化至它们不再呈其在自然界中所见形式之程度的那些。在一些实施方案中，分离的抗体、多核苷酸、载体、细胞或组合物是基本上纯的。
如本文所用，“基本上纯的”是指至少50％纯的(即，不含污染物)、至少90％纯的、至少95％纯的、至少98％纯的或至少99％纯的材料。
如本文所用的术语“免疫缀合物”或“缀合物”是指连接到细胞结合剂(即抗FOLR1抗体或其片段)并由以下通式定义的化合物或其衍生物：C-L-A，其中C＝细胞毒素，L＝接头，且A＝抗体或其抗原结合片段，例如，抗FOLR1抗体或抗体片段。免疫缀合物还可由以相反顺序的以下通式定义：A-L-C。
“接头”是能够将化合物、通常药物(如美登木素生物碱)与细胞结合剂(如抗FOLR1抗体或其片段)以稳定的共价方式连接的任何化学部分。接头在化合物或抗体保持活性的条件下可易受例如二硫键裂解或基本上耐二硫键裂解。合适的接头是本领域中公知的且包括例如二硫基和硫醚基。
术语“癌症”和“癌性”是指或描述了哺乳动物中的细胞群具有失控细胞生长特征的生理状况。癌症的实例包括但不限于癌瘤、胚细胞瘤和肉瘤。所述癌症的更具体实例包括鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、腹膜癌包括原发性腹膜癌(PPC)、肝细胞癌、胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子***、卵巢癌(包括上皮卵巢癌(EOC)和晚期EOC)、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌(或子宫癌瘤)、唾液腺癌、非透明细胞肾(kidney/renal)癌、***癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、各种类型的头颈癌、骨癌、垂体癌、睾丸癌及脑癌(参见，例如美国专利8,709,432)；美国专利8,834,877；Zwicke等人,Nano Reviews 3:18496-18506(2012))。癌症可为表达FOLR1的癌症(“表达FOLR1的癌”或“FRα阳性癌”)。
术语“癌细胞”、“肿瘤细胞”及语法等价物是指来源自肿瘤或癌前病变的总细胞群，包括非致瘤细胞(其构成大部分肿瘤细胞群)和致瘤干细胞(癌症干细胞)。如本文所用，术语“肿瘤细胞”当仅指的是缺乏更新和分化能力以将那些肿瘤细胞与癌症干细胞区分的那些肿瘤细胞时将由术语“非致瘤”修饰。
“晚期”癌症是已通过局部侵犯或转移扩散到起源部位或器官之外的癌。术语“晚期”癌症包括局部晚期和转移性疾病。
“转移性”癌症是指已从身体的一个部分扩散到身体的另一部分的癌症。
“难治性”癌症是尽管向癌症患者施用抗肿瘤治疗如化疗但仍进展的癌症。难治性癌症的一个实例是铂难治性癌。
如果患者对基于铂的疗法不响应且在治疗过程中或最后一剂之后的4周内显示进展，那么该患者便是“铂难治性的”。“铂抗性”患者在基于铂的疗法的6个月内进展。“部分铂敏感性”患者在基于铂的疗法的6个月与12个月之间进展。“铂敏感性”患者在超过12个月的间隔内进展。
“复发性”癌症是在对初始疗法的响应之后在初始部位或远隔部位处重新生长的癌。
术语“受试者”是指任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人类、非人灵长类动物、啮齿动物等，其将为特定治疗的接受者。通常，术语“受试者”与“患者”在本文中关于人类受试者可互换使用。
“复发”患者是在缓解之后具有癌症的体征或症状者。任选地，患者在辅助或新辅助疗法之后复发。
与一种或多种其它治疗剂“组合”的施用包括同时(并行)或以任何顺序的连续施用。
组合疗法可提供“协同作用”且证明是“协同的”，即当活性成分共同使用时实现的效果大于单独使用化合物时产生的效果的总和。协同效应可当活性成分经受以下时获得：(1)共配制且在合并的单位剂量制剂中施用或递送；(2)作为分开的制剂连续、交替或同时递送；或(3)通过一些其他方案。当在交替疗法中递送时，协同效应可当化合物例如通过在单独注射器中的不同注射依次施用或递送时获得。
术语“药物制剂”是指其剂型能明确发挥活性成分的生物活性，且不含对于施用制剂的受试者有不可接受的毒性的其它组分的制剂。制剂可为无菌的。
如本文所公开的抗体、免疫缀合物或其它药物的“有效量”为足以进行特别陈述的目的的量。“有效量”可凭经验决定且以常规方式，与所述目的有关。
术语“治疗有效量”是指抗体、免疫缀合物或其它药物有效“治疗”受试者或哺乳动物的疾病或病症的量。在癌症的情况下，药物的治疗有效量可：减少癌细胞数目；减小肿瘤大小或负荷；抑制(即在某种程度上减缓且在某一实施方案中中止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即在某种程度上减缓且在某一实施方案中中止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；在某种程度上减轻与癌症有关的一种或多种症状；和/或产生有利的响应，如延长无进展存活期(PFS)、无疾病存活期(DFS)或总存活期(OS)、完全响应(CR)、部分响应(PR)、或在一些情况下稳定的疾病(SD)、进行性疾病的减少(PD)、至进展时间(TTP)缩短、在卵巢癌的情况下CA125的下降或其任何组合。参见本文中“治疗”的定义。如果药物可预防生长和/或杀死现存的癌细胞，那么其可为细胞抑制性和/或细胞毒性的。“预防有效量”是指在必需的剂量和时段下有效实现所需预防结果的量。通常但非必然，由于预防剂量是在患者患病前或患病的早期使用，因此预防有效量一般小于治疗有效量。
术语“良好响应”一般是指在受试者中产生有益状态。关于癌症治疗，该术语是指对受试者提供治疗效果。癌症中的积极治疗效果可以许多方式测量(参见，W.A.Weber,J.Nucl.Med.50:1S-10S(2009))。例如，肿瘤生长抑制、分子标记表达、血清标记表达、及分子成像技术都能用于评价抗癌治疗剂的治疗功效。Log10Cell Kill(LCK)可用于量化肿瘤细胞杀死。Log10细胞杀死(LCK)用下式来计算：LCK＝(T-C)/Td x 3.32，其中(T-C)(或肿瘤生长延迟(TGD))是治疗组和对照组肿瘤达到预定大小(排除无肿瘤存活者)的中值时间(以天计)。Td是肿瘤倍增时间(由对照肿瘤生长的每天中值的非线性指数曲线拟合估算)，且3.32是每log细胞生长的细胞倍增数目。减小肿瘤体积的能力可例如通过测量％T/C值来评价，该值是治疗受试者的中值肿瘤体积除以对照受试者的中值肿瘤体积。关于肿瘤生长抑制，根据NCI标准，T/C≤42％是抗肿瘤活性的最低水平。T/C<10％被认为是高抗肿瘤活性水平，其中T/C(％)＝治疗的中值肿瘤体积/对照的中值肿瘤体积x 100。有利响应可例如通过无进展存活期(PFS)、无疾病存活期(DFS)或总存活期(OS)的增加、完全响应(CR)、部分响应(PR)、或在一些情况下稳定的疾病(SD)、进行性疾病(PD)减少、至进展的时间(TTP)缩短、在卵巢癌的情况下CA125的下降或其任何组合来评价。
PFS、DFS和OS可通过美国国家癌症协会(the National Cancer Institute)和美国食品与药品管理局关于新药审批所制定的标准来测量。参见Johnson等人,J.Clin.Oncol.21(7):1404-1411(2003)。
“无进展存活期”(PFS)是指从招募到疾病进展或死亡的时间。PFS一般使用Kaplan-Meier方法及实体瘤(RECIST)1.1标准中的响应评价标准来测量。一般说来，无进展存活是指其中患者仍然存活而癌症没有变得恶化的情形。
“至肿瘤进展的时间”(TTP)被定义为从招募到疾病进展的时间。一般使用RECIST1.1标准来测量TTP。
“完全响应”或“完全缓解”或“CR”表示肿瘤或癌症的所有体征响应于治疗而消失。这并不一定意味着癌症已被治愈。
“部分响应”或“PR”是指一种或多种肿瘤或病变的尺寸或体积或体内癌症的范围响应于治疗而减小。
“稳定的疾病”是指无进展或复发的疾病。在稳定的疾病中，既没有可定性为部分响应的足够肿瘤收缩，也没有可定性为进行性疾病的足够肿瘤增加。
“进行性疾病”是指又一个新病变或肿瘤的出现和/或现存非靶病变的明确进展。进行性疾病还可指的是自从治疗开始由于肿块增大或肿瘤扩散造成的超过20％的肿瘤生长。
“无疾病存活期”(DFS)是指在治疗期间和之后患者仍保持无病的持续时间。
“总存活期”(OS)是指从患者招募到死亡或经检查为已知活着的最后日期的时间。OS包括与原初或未治疗的个体或患者相比预期寿命的延长。总存活期是指患者在例如从诊断或治疗以来的限定时间段(如1年、5年等)保持存活的情形。
“延长存活”或“提高存活的可能性”意味着相对于未治疗的受试者或相对于对照治疗方案(如用于一种癌症类型的标准护理的方案)在治疗的受试者中PFS和/或OS的增加。
“CA125水平的下降”可根据Gynecologic Cancer Intergroup(GCIG)指南来评价。例如，可在治疗之前测量CA125水平以建立基线CA125水平。可在治疗期间或之后测量CA125水平一次或多次，且CA125水平与基线水平相比随时间的降低被视为CA125水平的下降。
术语FOLR1在特定的肿瘤、组织或细胞样品中的“表达增加”或“过度表达”是指FOLR1(FOLR1多肽或编码所述多肽的核酸)以比相同类型或来源的健康或非患病(天然、野生型)组织或细胞中所存在的更高的水平存在。这种增加的表达或过度表达可例如通过突变、基因扩增、转录增加、翻译增加或蛋白质稳定性提高而引起。
术语如“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”或“以治疗”或“减轻”或“以减轻”指的是治愈、减慢、减轻所诊断的病理状况或病症的症状、和/或停止其进展的治疗措施。因此，需要治疗的那些包括已被诊断为该病症或疑似患有该病症的那些。在某些实施方案中，如果患者展现以下一项或多项，那么根据本发明方法，受试者便被成功地“治疗”癌症：癌细胞数量减少或完全不存在；肿瘤负荷减小；癌细胞向周围器官中浸润(包括例如癌症扩散到软组织和骨中)的抑制或不存在；肿瘤转移的抑制或不存在；肿瘤生长的抑制或不存在；与特定癌症有关的一种或多种症状的减轻；发病率和死亡率的降低；生活质量的改善；肿瘤的致瘤性、致瘤频率或致瘤能力的降低；肿瘤中癌干细胞的数量或出现率的减小；致瘤细胞分化为非致瘤状态；无进展存活期(PFS)、无疾病存活期(DFS)或总存活期(OS)延长、完全响应(CR)、部分响应(PR)、稳定的疾病(SD)、进行性疾病(PD)减少、至进展的时间(TTP)缩短、在卵巢癌的情况下CA125的下降或其任何组合。
预防性或预防措施是指防止和/或减缓目标病理状况或病症的发展的措施。因此，需要预防性或预防措施的那些包括倾向于患上病症的那些及有待预防病症的那些。
术语“指导”意指提供关于适用的疗法、药物、治疗、治疗方案等的说明，以任何方式，例如书面形式，如包装说明书或其他书面宣传材料的形式。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”通常在本文中可互换用于指示任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可为线性或分支的，其可包含修饰的氨基酸，且其可间插有非氨基酸。该术语还包括天然或通过干预修饰的氨基酸聚合物；例如，二硫键形成、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化、或任何其它操作或修饰，如与标记组分缀合。该定义内还包括：例如含有氨基酸的一种或多种类似物(包括例如非天然氨基酸等)以及本领域中已知的其它修饰的多肽。应当理解，因为本发明的多肽是基于抗体，所以在某些实施方案中，多肽可作为单链或相关链存在。
在两个或更多个核酸或多肽的上下文中的术语“同一”或“同一性”百分比是指当比较或比对(必要时引入空位，且不考虑任何保守氨基酸取代作为序列同一性的一部分)最大一致性时，两个或更多个序列或子序列是相同的或具有特定百分比的核苷酸或氨基酸残基相同。同一性百分比可使用序列比较软件或算法或通过目测检查来测量。各种算法和软件是本领域中已知的，其可用于获得氨基酸或核苷酸序列的比对。序列比对算法的一个这种非限制性实例是Karlin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,87:2264-2268(1990)中所述的算法，如Karlin等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,90:5873-5877(1993)中所修饰，并结合到NBLAST和XBLAST程序中(Altschul等人,Nucleic Acids Res.,25:3389-3402(1991))。在某些实施方案中，Gapped BLAST可如Altschul等人,Nucleic Acids Res.25:3389-3402(1997)中所述使用。BLAST-2、WU-BLAST-2(Altschul等人,Methods in Enzymology,266:460-480(1996))、ALIGN、ALIGN-2(Genentech,South San Francisco,California)或Megalign(DNASTAR)是可用于比对序列的额外公众可获得的软件程序。在某些实施方案中，两个核苷酸序列之间的同一性百分比使用GCG软件中的GAP程序(例如，使用NWSgapdna.CMP矩阵及40、50、60、70或90的空位权重和1、2、3、4、5或6的长度权重)来测定。在某些替代实施方案中，结合Needleman和Wunsch的算法(J.Mol.Biol.(48):444-453(1970))的GCG软件包中的GAP程序可用于测定两个氨基酸序列之间的同一性百分比(例如，使用Blossum 62矩阵或PAM250矩阵，及16、14、12、10、8、6或4的空位权重，和1、2、3、4、5的长度权重)。或者，在某些实施方案中，使用Myers和Miller的算法(CABIOS,4:11-17(1989))测定核苷酸或氨基酸序列之间的同一性百分比。例如，同一性百分比可使用ALIGN程序(2.0版)并使用PAM120(具有残基表、12的空位长度罚分和4的空位罚分)来测定。通过特定比对软件针对最大比对的适当参数可由本领域技术人员确定。在某些实施方案中，使用比对软件的默认参数。在某些实施方案中，第一氨基酸序列与第二氨基酸序列的同一性百分比“X”被计算为100x(Y/Z)，其中Y是评定为第一与第二序列的比对(如通过目测检查或特定序列比对程序来比对)中的相同匹配的氨基酸残基数目且Z是第二序列中的残基总数。如果第一序列的长度比第二序列更长，那么第一序列与第二序列的同一性百分比将比第二序列与第一序列的同一性百分比更长。
作为非限制性实例，任何特定的多核苷酸与参照序列是否具有某一百分比的序列同一性(例如，至少80％同一、至少85％同一、至少90％同一，且在一些实施方案中，至少95％、96％、97％、98％或99％同一)在某些实施方案中可使用Bestfit程序(WisconsinSequence Analysis Package,Version 8for Unix,Genetics Computer Group,University Research Park,575Science Drive,Madison,WI 53711)来确定。Bestfit使用Smith和Waterman(Advances in Applied Mathematics 2:482 489(1981))的局部同源性算法以找出两个序列之间的最佳同源区段。当使用Bestfit或任何其它序列比对程序来确定特定序列是否与根据本发明的参照序列例如95％同一时，设定参数以便在参照核苷酸序列的全长上计算同一性百分比并且允许同源比较中的空位不超过参照序列中核苷酸总数的5％。
在一些实施方案中，本发明的两个核酸或多肽基本上同一，意味着它们具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％，且在一些实施方案中至少95％、96％、97％、98％、99％核苷酸或氨基酸残基同一性，当针对最大一致性进行比较和比对时，如使用序列比较算法或通过目测来测量。同一性可存在于长度至少约10、约20、约40-60个残基或其间的任何整数值的序列区域上，且可在比60-80个残基更长的区域，例如至少约90-100个残基上，且在一些实施方案中，序列在所比较的全长序列(如，核苷酸序列的编码区)上基本上同一。
“保守氨基酸取代”是其中一个氨基酸残基被具有相似侧链的另一个氨基酸残基取代的情况。具有相似侧链的氨基酸残基家族已在本领域中定义，包括碱性侧链(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、酸性侧链(例如天冬氨酸、谷氨酸)、不带电的极性侧链(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸)、非极性侧链(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸)、β-分支侧链(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及芳族侧链(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。例如，用苯丙氨酸取代酪氨酸是保守取代。在一些实施方案中，在本发明的多肽和抗体序列中的保守取代不消除含有氨基酸序列的多肽或抗体与一种或多种抗原(即多肽或抗体所结合至的FOLR1或VEGF)的结合。鉴别不消除抗原结合的核苷酸和氨基酸保守取代的方法是本领域中公知的(参见，例如Brummell等人,Biochem.32:1180-1 187(1993)；Kobayashi等人,ProteinEng.12(10):879-884(1999)；及Burks等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:.412-417(1997))。
除非文中另外清楚陈述，否则如本公开和权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”及“所述”包括多个形式。
应当理解，当实施方案在本文中以措辞“包含”描述时，还提供按照“由...组成”和/或“基本上由...组成”描述的其它类似实施方案。
如在短语如“A和/或B”中所用的术语“和/或”在本文中意图包括“A和B”、“A或B”、“A”及“B”。同样，如在短语如“A、B和/或C”中所用的术语“和/或”意图包括以下实施方案中的每个：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；及C(单独)。
II.抗FOLR1免疫缀合物
本文描述了施用特异性地结合FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)的方法。这些试剂在本文中被称为“FOLR1免疫缀合物或抗FOLR1免疫缀合物”。人FOLR1的氨基酸和核苷酸序列是本领域中已知的且在本文中还分别提供为SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:2。
SEQ ID NO:1-人叶酸受体1
MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRIAWARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWRKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCEQWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCAVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTHSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS
SEQ ID NO:2-人叶酸受体1核酸序列
atggctcagcggatgacaacacagctgctgctccttctagtgtgggtggctgtagtaggggaggctcagacaaggattgcatgggccaggactgagcttctcaatgtctgcatgaacgccaagcaccacaaggaaaagccaggccccgaggacaagttgcatgagcagtgtcgaccctggaggaagaatgcctgctgttctaccaacaccagccaggaagcccataaggatgtttcctacctatatagattcaactggaaccactgtggagagatggcacctgcctgcaaacggcatttcatccaggacacctgcctctacgagtgctcccccaacttggggccctggatccagcaggtggatcagagctggcgcaaagagcgggtactgaacgtgcccctgtgcaaagaggactgtgagcaatggtgggaagattgtcgcacctcctacacctgcaagagcaactggcacaagggctggaactggacttcagggtttaacaagtgcgcagtgggagctgcctgccaacctttccatttctacttccccacacccactgttctgtgcaatgaaatctggactcactcctacaaggtcagcaactacagccgagggagtggccgctgcatccagatgtggttcgacccagcccagggcaaccccaatgaggaggtggcgaggttctatgctgcagccatgagtggggctgggccctgggcagcctggcctttcctgcttagcctggccctaatgctgctgtggctgctcagc
抗FOLR1免疫缀合物含有连接到细胞毒素的细胞结合剂。细胞结合剂可为抗FOLR1抗体或其抗原结合片段。治疗有效的抗FOLR1抗体的实例可见于美国申请公布号US 2012/0009181中，其以引用的方式并入本文。治疗有效的抗FOLR1抗体的一个实例是huMov19(M9346A)(包含SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:5的序列)。SEQ ID NO:3-5的多肽分别包含huMov19(M9346A)的重链的可变结构域、huMov19的可变结构域轻链型式1.00、及huMov19的可变结构域轻链型式1.60。在某些实施方案中，huMov19抗FOLR1抗体包含由SEQ ID NO:3表示的可变结构域重链和由SEQ ID NO:5表示的可变结构域轻链(huMov19的型式1.60)。在某些实施方案中，huMov19(M9346A)抗体是由在位于10801University Boulevard,Manassas,VA 20110的美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)根据布达佩斯协定的条款于2010年4月7日以ATCC保藏号PTA-10772和PTA-10773或PTA-10774保藏的质粒编码。
huMov19的氨基酸序列提供于以下表1-4中：
表1：可变重链CDR氨基酸序列
表2：可变轻链CDR氨基酸序列
表3：抗FOLR1可变链氨基酸序列
表4：全长重链和轻链氨基酸序列
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物包含人源化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，人源化抗体或片段是表面重构的抗体或其抗原结合片段。在其它实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物包含全人抗体或其抗原结合片段。
在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物具有一种或多种以下效应：抑制肿瘤细胞增殖、通过减小癌干细胞在肿瘤中的出现率降低肿瘤的致瘤性、抑制肿瘤生长、增加患者存活期、触发肿瘤细胞的细胞死亡、将致瘤细胞分化为非致瘤状态、或防止或减少肿瘤细胞的转移。
在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物包含具有抗体依赖性细胞毒性(ADCC)活性的抗体。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物能够减小肿瘤体积。抗FOLR1免疫缀合物减小肿瘤体积的能力可例如通过测量％T/C值来评价，该值是治疗受试者的中值肿瘤体积除以对照受试者的中值肿瘤体积。在某些实施方案中，特异性结合人FOLR1的免疫缀合物或其它试剂经由细胞毒性剂触发细胞死亡。例如，在某些实施方案中，针对人FOLR1抗体的抗体缀合至美登木素生物碱，其在表达FOLR1的肿瘤细胞中通过蛋白质内化而活化。在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物能够抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物能够抑制体内肿瘤生长(例如，在异种移植物小鼠模型中和/或在患有癌症的人中)。在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物能够减少卵巢癌患者中的CA125。
FOLR1结合分子可为特异性结合至FOLR1的抗体或抗原结合片段，其包含huMov19(M9346A)的CDR，其中每CDR有至多4(即0、1、2、3或4)个保守氨基酸取代，例如，其中该抗体或片段不包含鼠科动物Mov19(即SEQ ID NO:6-9、16和12)的6个CDR。多肽可包含本文所述的各个可变轻链或可变重链中的一个。抗体和多肽还可包含可变轻链和可变重链两者。
在一些实施方案中，FOLR1结合分子是包含SEQ ID NO:6-10的序列和SEQ ID NO:12的序列的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，FOLR1结合分子是包含SEQ ID NO:6-9的序列及SEQ ID NO:11和12的序列的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，FOLR1结合分子是包含SEQ ID NO:6-8、19、11和12的序列的抗体或其抗原结合片段。
还提供了包含以下的多肽：与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5具有至少约90％序列同一性的多肽。在某些实施方案中，所述多肽包含与SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5具有至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％或至少约99％序列同一性的多肽。因此，在某些实施方案中，所述多肽包含(a)与SEQ ID NO:3具有至少约95％序列同一性的多肽和/或(b)与SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5具有至少约95％序列同一性的多肽。在某些实施方案中，所述多肽包含(a)具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽；和/或(b)具有SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽。在某些实施方案中，多肽为特异性地结合FOLR1的抗体和/或多肽。在某些实施方案中，多肽为特异性地结合FOLR1的鼠科动物、嵌合或人源化抗体。在某些实施方案中，与SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4或SEQ ID NO:5具有一定百分比的序列同一性的多肽仅通过保守氨基酸取代而不同于SEQ ID NO:3、SEQ IDNO:4或SEQ ID NO:5。
多肽可包含本文所述的各个轻链或重链中的一个。抗体和多肽也可包含轻链和重链两者。
单克隆抗体可使用杂交瘤方法(如由Kohler和Milstein(1975)Nature256:495所述的那些)来制备。使用杂交瘤方法，如上所述使小鼠、仓鼠或其它适当的宿主动物免疫以引发淋巴细胞产生抗体，这些抗体将特异性地结合至免疫抗原。淋巴细胞也可在体外免疫。免疫之后，将淋巴细胞分离并使用例如聚乙二醇使其与合适的骨髓瘤细胞系融合，以形成杂交瘤细胞，然后可选择杂交瘤细胞以远离未融合的淋巴细胞和骨髓瘤细胞。如通过免疫沉淀、免疫印迹或通过体外结合测定(例如放射免疫测定(RIA)；酶联免疫吸附测定(ELISA))所确定，产生特异性地针对所选抗原的单克隆抗体的杂交瘤可接着使用标准方法(Goding,Monoclonal Antibodies:Principles and Practice,Academic Press,1986)在体外培养中或在体内作为动物中的腹水肿瘤来增殖。然后可从培养基或腹水中如上针对多克隆抗体所述纯化出单克隆抗体。
或者，单克隆抗体也可使用如美国专利4,816,567中所述的重组DNA方法来制造。如通过RT-PCR，使用特异性地扩增编码抗体的重链和轻链的基因的寡核苷酸引物将编码单克隆抗体的多核苷酸从成熟B细胞或杂交瘤细胞中分离，并且使用常规工序测定它们的序列。然后将编码重链和轻链的分离的多核苷酸克隆到合适的表达载体中，当转染到不另外产生免疫球蛋白的宿主细胞如大肠杆菌细胞、猿COS细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞或骨髓瘤细胞中时，由宿主细胞产生单克隆抗体。并且，所需物种的重组单克隆抗体或其片段可如所述(McCafferty等人,1990,Nature,348:552-554；Clackson等人,1991,Nature,352:624-628；及Marks等人,1991,J.Mol.Biol.,222:581-597)从表达所需物种的CDR的噬菌体展示文库中分离。
编码单克隆抗体的多核苷酸可进一步使用重组DNA技术以许多不同方式被修饰以生成替代抗体。在一些实施方案中，例如小鼠单克隆抗体的轻链和重链的恒定结构域可被以下取代：1)例如人抗体的那些区域以生成嵌合抗体；或2)非免疫球蛋白多肽以生成融合抗体。在一些实施方案中，恒定区被截短或移除以生成单克隆抗体的所需抗体片段。可变区的位点定向或高密度诱变可用于优化单克隆抗体的特异性、亲和力等。
在一些实施方案中，针对人FOLR1的单克隆抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，人源化抗体是表面重构的抗体。在某些实施方案中，这种抗体在治疗上使用以当向人受试者施用时降低抗原性及HAMA(人抗小鼠抗体)响应。人源化抗体可使用本领域中已知的各种技术产生。在某些替代实施方案中，针对FOLR1的抗体是人抗体。
人抗体可使用本领域中已知的各种技术直接制备。可生成永生化的人B淋巴细胞，这些细胞在体外被免疫或从产生针对靶抗原的抗体的免疫个体中分离(参见，例如Cole等人,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,第77页(1985)；Boemer等人,1991,J.Immunol.,147(1):86-95；及美国专利5,750,373)。人抗体也可选自噬菌体文库，其中噬菌体文库表达人抗体，如例如Vaughan等人,1996,Nat.Biotech.,14:309-314；Sheets等人,1998,Proc.Nat’l.Acad.Sci.,95:6157-6162；Hoogenboom和Winter,1991,J.Mol.Biol.,227:381；及Marks等人,1991,J.Mol.Biol.,222:581)中所述。用于生成和使用抗体噬菌体文库的技术还描述于美国专利号5,969,108；6,172,197；5,885,793；6,521,404；6,544,731；6,555,313；6,582,915；6,593,081；6,300,064；6,653,068；6,706,484；和7,264,963；及Rothe等人,2007,J.Mol.Bio.,doi:10.1016/j.jmb.2007.12.018(其各自以引用的方式整体并入)中。亲和力成熟策略和链改组策略(Marks等人,1992,Bio/Technology 10:779-783，以引用的方式整体并入)是本领域中已知的并且可用于生成高亲和力人抗体。
人源化抗体也可在含有人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中产生，转基因小鼠一旦免疫能够在内源性免疫球蛋白产生不存在下产生人抗体的完整所有组成成分。此方法描述于美国专利5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016中。
本发明的多肽可为包含针对人FOLR1的抗体或其片段的重组多肽、天然多肽或合成多肽。
多肽及类似物可进一步被修饰以含有通常不是蛋白质的一部分的另外的化学部分。那些衍生的部分可改善蛋白质的溶解性、生物半衰期或吸收。这些部分还可减少或消除蛋白质及其类似物的任何期望的副作用。那些部分的概述可见于REMINGTON'SPHARMACEUTICAL SCIENCES,第20版,Mack Publishing Co.,Easton,PA(2000)中。
还包括用于纯化抗体及其它蛋白质的本领域中已知的方法，例如，在美国专利公布号2008/0312425、2008/0177048和2009/0187005中描述的那些，其各自据此以引用的方式整体并入本文。
合适的药物或前药是本领域中已知的。药物或前药可为细胞毒性剂。用于本发明的细胞毒性缀合物中的细胞毒性剂可为造成细胞死亡或诱发细胞死亡或以一定方式降低细胞活力的任何化合物且包括例如美登木素生物碱及美登木素生物碱类似物。
这种缀合物可通过使用连接基团以将药物或前药与抗体或功能等效物连接来制备。合适的连接基团是本领域中公知的且包括例如二硫基、硫醚基、酸不稳定基团、光不稳定基团、肽酶不稳定基团及酯酶不稳定基团。
药物或前药可例如通过二硫键连接至抗FOLR1抗体或其片段。接头分子或交联剂包含可与抗FOLR1抗体或其片段反应的反应性化学基团。用于与细胞结合剂反应的反应性化学基团可为N-琥珀酰亚胺酯和N-磺基琥珀酰亚胺酯。另外，接头分子包含反应性化学基团，其可为二硫吡啶基，该基团可与药物反应以形成二硫键。接头分子包括例如3-(2-吡啶基二硫基)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP)(参见，例如Carlsson等人,Biochem.J.,173:723-737(1978))、4-(2-吡啶基二硫基)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)(参见，例如美国专利号4,563,304)、4-(2-吡啶基二硫基)2-磺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPDB)(参见美国公布号20090274713)、4-(2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯(SPP)(参见，例如CAS登记号341498-08-6)、2-亚氨基硫杂环戊烷或乙酰基琥珀酸酐。例如，抗体或细胞结合剂可用交联试剂修饰且由此衍生的含有游离或保护的硫醇基的抗体或细胞结合剂然后可与含有二硫化物或硫醇的美登木素生物碱反应以产生缀合物。缀合物可通过色谱法纯化，包括但不限于HPLC、尺寸排阻吸附、离子交换和亲和力捕获、透析或切向流过滤。
在本发明的另一方面中，抗FOLR1抗体经由二硫键和聚乙二醇间隔基连接至细胞毒性药物以便提高免疫缀合物的效力、溶解度或功效。这种可裂解的亲水性接头描述于WO2009/0134976中。此接头设计的额外益处是所需的高单体比及抗体-药物缀合物的最少聚集。在此方面特别考虑细胞结合剂与药物经由带有聚乙二醇间隔基((CH2CH2O)n＝1-14)的二硫基(-S-S-)连接的缀合物，其中描述了2-8的窄药物负荷范围，这对于癌细胞显示出相对较高的有效生物活性且具有以下所需生化性质：在最少蛋白质聚集下的高缀合产率及高单体比。
还可制备具有不可裂解接头的抗体-美登木素生物碱缀合物。这种交联剂描述于本领域中(参见美国公布号20050169933)并且包括但不限于N-琥珀酰亚胺基4-(马来酰亚胺基甲基)环己烷甲酸酯(SMCC)。在一些实施方案中，将抗体用以下交联试剂来修饰：如4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)、磺基-SMCC、马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)、磺基-MBS或琥珀酰亚胺基-碘乙酸酯，如文献中所述，以便引入1-10个反应性基团(Yoshitake等人,Eur.J.Biochem.,101:395-399(1979)；Hashida等人,J.Applied Biochem.,56-63(1984)；及Liu等人,Biochem.,18:690-697(1979))。修饰的抗体然后与含硫醇的美登木素生物碱衍生物反应以产生缀合物。缀合物可通过经由Sephadex G25柱的凝胶过滤或通过透析或切向流过滤来纯化。将修饰的抗体用含硫醇的美登木素生物碱(1至2摩尔当量/马来酰亚胺基)处理且将抗体-美登木素生物碱缀合物通过经由Sephadex G-25柱的凝胶过滤、陶瓷羟基磷灰石柱上的色谱法、透析或切向流过滤或其方法组合来纯化。通常，每抗体连接平均1-10个美登木素生物碱。一种方法是用4-(N-马来酰亚胺基甲基)-环己烷-1-甲酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)修饰抗体以引入马来酰亚胺基，然后使修饰的抗体与含硫醇的美登木素生物碱反应以得到硫醚连接的缀合物。再次产生每抗体分子1至10个药物分子的缀合物。以同样方式制造抗体、抗体片段及其它蛋白质的美登木素生物碱缀合物。
在本发明的另一方面中，FOLR1抗体经由不可裂解的键通过PEG间隔基的中介与药物连接。包含亲水性PEG链(该链在药物与抗FOLR1抗体或片段之间形成接头)的合适的交联试剂也是本领域中公知的，或可商购获得(例如从Quanta Biodesign,Powell,Ohio)。合适的含PEG的交联剂也可使用本领域技术人员已知的标准合成化学技术由可商购获得的PEG本身合成。药物可与双官能的含PEG的交联剂反应以得到下式的化合物：Z–Xl–(–CH2–CH2–O–)n–Yp–D，通过美国专利公布20090274713及WO2009/0134976中详细描述的方法，其随后可与细胞结合剂反应以形成缀合物。或者，细胞结合可用双官能的PEG交联剂修饰以引入硫醇反应性基团(如马来酰亚胺或卤代乙酰胺)，随后可用含硫醇的美登木素生物碱对其进行处理以形成缀合物。在另一方法中，细胞结合可用双官能的PEG交联剂修饰以引入硫醇部分，随后可用硫醇反应性美登木素生物碱(如带有马来酰亚胺或卤代乙酰胺的美登木素生物碱)对其进行处理以形成缀合物。
合适的含PEG的接头的实例包括具有以下部分的接头：N-琥珀酰亚胺酯或N-磺基琥珀酰亚胺酯部分以便与抗FOLR1抗体或其片段反应；以及基于马来酰亚胺基或卤代乙酰基的部分以便与化合物反应。PEG间隔基可通过本文所述的方法并入到本领域中已知的任何交联剂中。
在一些实施方案中接头是含有至少一个带电基团的接头，如例如美国专利公布号2012/0282282中所述，其内容以引用的方式全部并入本文。在一些实施方案中，带电或预带电(pro-charged)的交联剂是含有磺酸酯、磷酸酯、羧基或季胺取代基的那些，这些取代基显著提高修饰的细胞结合剂及细胞结合剂-药物缀合物的溶解度，特别对于连接有2至20个药物/抗体的单克隆抗体-药物缀合物而言。由含有预带电部分的接头制备的缀合物将在缀合物于细胞中代谢之后产生一个或多个带电部分。在一些实施方案中，接头选自由以下组成的组：4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基戊酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPP)和4-(2-吡啶基二硫基)-2-磺基丁酸N-琥珀酰亚胺酯(磺基-SPDB)。
本文所公开的许多接头详细描述于美国专利公布号2005/0169933、2009/0274713和2012/0282282及WO2009/0134976中；其内容以引用的方式全部并入本文。
本发明包括以下方面：其中约2至约8个药物分子(“药物负荷”)，例如美登木素生物碱，连接至抗FOLR1抗体或其片段。如本文所用的“药物负荷”是指可连接到细胞结合剂(例如抗FOLR1抗体或其片段)上的药物分子(例如美登木素生物碱)的数目。一方面，可连接到细胞结合剂上的药物分子的数目可为平均约2至约8(例如1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1)。可使用N2’-脱乙酰基-N2’-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素(DM1)和N2’-脱乙酰基-N2’-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)美登素(DM4)。
因此，一方面，免疫缀合物包含每抗体1个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体2个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体3个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体4个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体5个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体6个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体7个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物包含每抗体8个美登木素生物碱。
一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约1至约8个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约2至约7个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约2至约6个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约2至约5个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约3至约5个美登木素生物碱。另一方面，免疫缀合物(例如，包含接头SPDB和美登木素生物碱DM4的免疫缀合物)每抗体包含约3至约4个美登木素生物碱。
一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均连接约2至约8(例如1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1)个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约1至约8个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约2至约7个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约2至约6个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约2至约5个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约3至约5个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约3至约4个药物分子(例如美登木素生物碱)。
一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均连接约2±0.5、约3±0.5、约4±0.5、约5±0.5、约6±0.5、约7±0.5或约8±0.5个药物分子(例如美登木素生物碱)。一方面，包含免疫缀合物的组合物具有每抗体平均约3.5±0.5个药物分子(例如美登木素生物碱)。
抗FOLR1抗体或其片段可通过双官能交联试剂与抗FOLR1抗体或其片段的反应被修饰，由此造成接头分子与抗FOLR1抗体或其片段的共价连接。如本文所用，“双官能交联试剂”是将细胞结合剂与药物(如本文所述的药物)共价连接的任何化学部分。在另一方法中，连接部分的一部分是由药物提供。在这方面，药物包含作为较大接头分子的一部分的连接部分，其用于将细胞结合剂与药物连接。例如，为了形成美登木素生物碱DM1，在美登素的C-3羟基处的侧链被修饰以具有游离巯基(SH)。此硫醇化型的美登素可与修饰的细胞结合剂反应以形成缀合物。因此，最终接头是由两种组分装配，其一是由交联试剂提供，而另一个是由来自DM1的侧链提供。
药物分子也可经由中间的中间载体分子如血清白蛋白连接至抗体分子。
如本文所用，表述“连接到细胞结合剂”或“连接到抗FOLR1抗体或片段”是指包含至少一个药物衍生物的缀合分子经由合适的连接基团或其前体结合至细胞结合剂、抗FOLR1抗体或片段。示例性连接基团为SPDB或磺基-SPDB。
在某些实施方案中，适用于本发明的细胞毒性剂为美登木素生物碱及美登木素生物碱类似物。合适的美登木素生物碱的实例包括美登木醇及美登木醇类似物的酯。包括抑制微管形成且对哺乳动物细胞有高毒性的任何药物，如美登木醇及美登木醇类似物。
合适的美登木醇酯的实例包括具有修饰的芳族环的那些及在其它位置处具有修饰的那些。这种合适的美登木素生物碱公开于美国专利号4,424,219；4,256,746；4,294,757；4,307,016；4,313,946；4,315,929；4,331,598；4,361,650；4,362,663；4,364,866；4,450,254；4,322,348；4,371,533；5,208,020；5,416,064；5,475,092；5,585,499；5,846,545；6,333,410；7,276,497及7,473,796中。
在某一实施方案中，本发明的免疫缀合物利用含硫醇的美登木素生物碱(DM1)，正式称为N2’-脱乙酰基-N2’-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素，作为细胞毒性剂。DM1是由以下结构式(I)表示：
在另一实施方案中，本发明的缀合物利用含硫醇的美登木素生物碱N2’-脱乙酰基-N2’-(4-巯基-4-甲基-1-氧代戊基)美登素(例如DM4)作为细胞毒性剂。DM4是由以下结构式(II)表示：
包含含有空间位阻硫醇键的侧链的另一种美登木素生物碱是N2’-脱乙酰基-N-2’(4-巯基-1-氧代戊基)-美登素(称为DM3)，由以下结构式(III)表示：
教导于美国专利号5,208,020和7,276,497中的每一种美登木素生物碱也可用于本发明的缀合物中。就此而言，5,208,020和7,276,697的全部公开内容以引用的方式并入本文。
美登木素生物碱上的许多位置可充当化学上连接该连接部分的位置。举例来说，具有羟基的C-3位置、用羟甲基修饰的C-14位置、用羟基修饰的C-15位置及具有羟基的C-20位置全部预期是有用的。在一些实施方案中，C-3位置充当化学上连接该连接部分的位置，且在一些具体的实施方案中，美登木醇的C-3位置充当化学上连接该连接部分的位置。
一些轭合物的结构示意图如下所示：
本发明中还包括由以上任何结构所描绘的任何化合物或缀合物的任何立体异构体及其混合物。
用于产生这种抗体-美登木素生物碱缀合物的若干说明提供于美国专利号6,333,410；6,441,163；6,716,821及7,368,565中，其各自整体并入本文。
通常，抗体在含水缓冲液中的溶液可与摩尔过量的具有带有反应性基团的二硫化物部分的美登木素生物碱一起孵育。可通过添加过量的胺(如乙醇胺、牛磺酸等)猝灭反应混合物。可接着通过凝胶过滤纯化美登木素生物碱-抗体缀合物。
每抗体分子结合的美登木素生物碱分子的数目可通过分光光度法测量在252nm和280nm下的吸光度比率来确定。美登木素生物碱分子/抗体的平均数目可为例如1-10或2-5。美登木素生物碱分子/抗体的平均数目可为例如约3至约4。美登木素生物碱分子/抗体的平均数目可为约3.5。
抗体与美登木素生物碱或其它药物的缀合物可针对它们在体外抑制各种不希望有的细胞系的增殖的能力进行评估。例如，细胞系如人淋巴瘤细胞系Daudi和人淋巴瘤细胞系Ramos可容易用于评估这些化合物的细胞毒性。有待评估的细胞可暴露于化合物持续4至5天并且通过已知方法在直接测定中测量细胞的存活分数。然后可由测定结果计算IC50值。
根据本文所述的一些实施方案，免疫缀合物可内化到细胞中。因此，免疫缀合物当其由表达FOLR1的细胞摄取或内化时可发挥治疗作用。在一些具体的实施方案中，免疫缀合物包含抗体、抗体片段或多肽，通过可裂解的接头连接到细胞毒性剂上，且将细胞毒性剂从抗体、抗体片段或多肽中裂解，其中它是由表达FOLR1的细胞内化。
在一些实施方案中，免疫缀合物能够减小肿瘤体积。例如，在一些实施方案中，免疫缀合物的治疗产生以下％T/C值：小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。在一些具体的实施方案中，免疫缀合物在KB、OVCAR-3、IGROV-1和/或OV-90异种移植物模型中可减小肿瘤尺寸。在一些实施方案中，免疫缀合物能够抑制转移。
III.抗VEGF剂
本文描述了施用抗FOLR1免疫缀合物如IMGN853与特异性地结合VEGF(例如，贝伐单抗)或VEGF受体的试剂组合的方法。抗VEGF剂包括例如抗VEGF或抗VEGFR抗体(例如贝伐单抗)、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(例如西地尼布)、及可溶性VEGF受体(例如VEGF-Trap)。抗VEGF剂是本领域中已知的，且某些实例提供于Meadows和Hurwitz,Cold Spring HarborPerspectives in Medicine 2:a006577(2012)中，该文献以引用的方式整体并入本文。
在某些实施方案中，抗VEGF剂能够抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，抗VEGF剂能够在体内抑制肿瘤生长(例如，在异种移植物小鼠模型中和/或在患有癌症的人中)。在某些实施方案中，抗VEGF剂能够抑制血管生成。
在某些实施方案中，抗VEGF剂为抗VEGF或抗VEGFR抗体或其抗原结合片段。
人VEGF-A的全长氨基酸序列提供在UniProtKB登记号P15692下且在本文中提供为SEQ ID NO:17：
MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQAAPMAEGGGQNHHEVVKFMDVYQRSYCHPIETLVDIFQEYPDEIEYIFKPSCVPLMRCGGCCNDEGLECVPTEESNITMQIMRIKPHQGQHIGEMSFLQHNKCECRPKKDRARQEKKSVRGKGKGQKRKRKKSRYKSWSVYVGARCCLMPWSLPGPHPCGPCSERRKHLFVQDPQTCKCSCKNTDSRCKARQLELNERTCRCDKPRR(SEQ ID NO:17)，其信号序列为MNFLLSWVHWSLALLLYLHHAKWSQA(SEQ ID NO:18)。
因此，在一些实施方案中，抗VEGF抗体或其抗原结合片段结合至SEQ ID NO:17中的表位或成熟型式的SEQ ID NO:17(即缺乏信号序列的SEQ ID NO:17)中的表位。
抗VEGF抗体及其抗原结合片段可包含含有本文所述的可变轻链或可变重链的多肽。抗VEGF抗体和多肽还可包含可变轻链和可变重链两者。抗VEGF抗体及其可变轻链和可变重链至少描述于美国专利6,884,879；美国专利6,054,297；美国专利7,169,901；美国专利7,365,166；美国专利7,060,269；美国专利7,622,115；美国专利8,778,340；及美国专利7,297,334中，所有专利以引用的方式整体并入本文。
在一些实施方案中，抗VEGF抗体为贝伐单抗、ABP 215(Amgen)、BCD-021(Biocad)或兰尼单抗。在一些实施方案中，抗VEGF抗体为贝伐单抗、ABP 215(Amgen)或BCD-021(Biocad)。在一些实施方案中，抗VEGF抗体为贝伐单抗。
在一些实施方案中，抗VEGF受体抗体或其抗原结合片段结合至VEGFR1、VEGFR2或VEGFR3。在一些实施方案中，抗VEGF受体抗体或其抗原结合片段结合至VEGFR2。在一些实施方案中，抗VEGF受体抗体为雷莫芦单抗。
在某些实施方案中，抗VEGF剂为酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂可抑制例如VEGFR1、VEGFR2和/或VEGFR3。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为西地尼布。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为帕唑帕尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为阿西替尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为瓦他拉尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为司马沙尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为舒尼替尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为索拉非尼。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为雷莫芦单抗。在一些实施方案中，酪氨酸激酶抑制剂为阿柏西普。
在某些实施方案中，抗VEGF剂为可溶性VEGF受体蛋白。可溶性VEGF受体蛋白可包括VEGFR1的细胞外配体结合结构域。可溶性VEGF受体蛋白可包括VEGFR2的细胞外配体结合结构域。可溶性VEGF受体蛋白可包括VEGFR1和VEGFR2的细胞外配体结合结构域。在一些实施方案中，可溶性VEGF受体为VEGF-Trap(阿柏西普)，即，一种组合有人IgG1的Fc部分与人VEGFR1和VEGFR2的主要细胞外配体结合结构域的融合蛋白。
IV.铂基剂
本文描述了施用抗FOLR1免疫缀合物如IMGN853与铂基剂(例如顺铂、卡铂或奥沙利铂)的组合的方法。
顺铂为基于铂的烷基化化疗剂，其产生DNA加合物且因此对缺乏切割修复的细胞有细胞毒性(参见Huang等人,PNAS 91:10394-10398(1994))。顺铂为卡铂的母体化合物。与顺铂相似，卡铂产生DNA加合物，该加合物对缺乏切割修复的细胞有细胞毒性。示例性顺铂包括Platinol和Platinol-AQ。
卡铂被视为是顺铂的治疗等效物(展示与顺铂相比在相同及另外的组织中的功效)，但具有非常不同的(更佳)毒性分布(Lokich等人,Annals.Of Oncology9:13-21(1998))。示例性卡铂包括铂尔定(paraplatin)。
奥沙利铂是第三代铂药物。示例性奥沙利铂包括
铂基剂与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的组合施用可减少实现相同功效所需的铂基剂的量和/或频率，由此降低疗法的毒性。铂基剂与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的组合施用还可提高疗法的功效。
在一些实施方案中，铂基剂为顺铂、卡铂或奥沙利铂。在一些实施方案中，铂基剂为顺铂或卡铂。在一些实施方案中，铂基剂为顺铂。在一些实施方案中，铂基剂为卡铂。
V.多柔比星
本文描述了施用抗FOLR1免疫缀合物如IMGN853与多柔比星的组合的方法。
多柔比星为蒽环霉素抗生素化疗剂，其结合DNA相关酶如拓扑异构酶并且可***DNA的碱基对，由此产生一系列细胞毒性效应且最终造成细胞凋亡(Tacar等人,J.ofPharmacy&Pharmacology,65:157-170(2013))。
在一些实施方案中，多柔比星是聚乙二醇化的。在一些实施方案中，多柔比星不是聚乙二醇化的。
在一些实施方案中，多柔比星是脂质体的。在一些实施方案中，多柔比星不是脂质体的。
在一些实施方案中，多柔比星为聚乙二醇化的、脂质体多柔比星。
示例性多柔比星包括(Cephalon UK,Ltd.))、DOX-NP(Avanti PolarLipids,Inc.)、(Janssen)及(Liposom Technology,Inc.)。
多柔比星与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的组合施用可减少实现相同功效所需的多柔比星的量和/或频率，由此降低疗法的毒性。多柔比星与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的组合施用还可提高疗法的功效。
VI.药物组合物和试剂盒
如本文所提供，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星组合用于治疗癌症。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)被包含在同一药物组合物中。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)被包含在单一试剂盒内的两个分开的药物组合物中。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和抗VEGF剂(例如贝伐单抗)的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)和抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂被包含在同一药物组合物内。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂被包含在单一试剂盒内的两个分开的药物组合物中。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和铂基剂的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括铂基剂及施用铂基剂和抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星被包含在同一药物组合物内。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星被包含在单一试剂盒内的两个分开的药物组合物内。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括多柔比星及施用铂基剂和抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及铂基剂被包含在同一药物组合物中。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及铂基剂被包含在单一试剂盒的两个或三个分开的药物组合物中。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及铂基剂的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及铂基剂的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括铂基剂及施用铂基剂、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及铂基剂的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和铂基剂及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)铂基剂及抗VEGF剂(例如贝伐单抗)的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗VEGF剂(例如贝伐单抗)和铂基剂及施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括多柔比星及施用多柔比星、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和多柔比星及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、多柔比星及抗VEGF剂(例如贝伐单抗)的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗VEGF剂(例如贝伐单抗)和多柔比星及施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、多柔比星及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、铂基剂及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括铂基剂及施用铂基剂、抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括多柔比星及施用多柔比星、铂基剂及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和铂基剂及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、铂基剂及多柔比星的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和多柔比星及施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、多柔比星及铂基剂的说明书。在其它实施方案中，试剂盒包括铂基剂和多柔比星及施用铂基剂、多柔比星及抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的说明书。
在某些实施方案中，本文所提供的药物组合物包含抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)、抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星、及药学上可接受的媒介物。在某些实施方案中，药物组合物还包含防腐剂。这些药物组合物在人患者中应用于抑制肿瘤生长和治疗癌症。
如本文所提供使用的药物组合物可以许多方式施用以便于局部或全身治疗。施用可为局部的，如经皮贴剂、膏剂、洗剂、霜剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂；肺(例如，通过粉剂或气溶胶的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内、鼻内、表皮和经皮)；经口；或胃肠外，包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内(例如鞘内或心室内)施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内(i.v.)施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于腹膜内(i.p.)施用。
VII.使用方法
如本文所提供，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星组合用于治疗癌症。
VII.A.癌症选择
可通过所述方法治疗的癌症包括但不限于赘生物、肿瘤、转移或以不受控制的细胞生长为特征的任何疾病或病症。癌症可为原发性或转移性癌。可通过本发明所涵盖的方法治疗的癌症的具体实例包括但不限于卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、肺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、子宫癌、非透明细胞肾癌、***癌、胃肠癌、黑色素瘤、子***、膀胱癌、成胶质细胞瘤、子宫内膜癌及头颈癌。
所述癌症的更具体实例包括卵巢癌、上皮卵巢癌、卵巢原发性腹膜癌或卵巢输卵管癌。在一些实施方案中，受试者患有先前未治疗的卵巢癌。在一些实施方案中，受试者患有新近诊断的、先前未治疗的卵巢癌(例如，先前未用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗的(“未用贝伐单抗的”))。在其它实施方案中，受试者患有先前治疗的卵巢癌(例如，先前用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗的)。在一些实施方案中，受试者患有新近诊断的、先前未治疗的(例如，先前未用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗的(“未用贝伐单抗的”))、III期(次最佳及肉眼最佳的体积减小)和IV期上皮卵巢原发性腹膜或输卵管癌。在其它实施方案中，受试者患有先前治疗的(例如，先前用抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗的)III期(次最佳及肉眼最佳的体积减小)和IV期上皮卵巢原发性腹膜或输卵管癌。在一些实施方案中，受试者患有铂敏感性复发性上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。在其它实施方案中，受试者患有铂抗性复发性上皮卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌。
在某些实施方案中，向诊断有或患有卵巢癌、上皮卵巢癌、卵巢原发性腹膜癌或卵巢输卵管癌且先前未接受抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者给予FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合。在其它实施方案中，向诊断有或患有卵巢癌、上皮卵巢癌、卵巢原发性腹膜癌或卵巢输卵管癌且已接受抗VEGF抗体(例如贝伐单抗)治疗的患者给予FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合。在上述实施方案的某些方面中，所述癌症为铂抗性的、铂敏感性的、铂敏感性复发性的、铂抗性复发性的、铂难治性的、原发性铂难治性的或复发的。
可向先前已用贝伐单抗治疗的患者施用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合。在一些实施方案中，贝伐单抗作为单一试剂在先前的治疗中施用。在一些实施方案中，贝伐单抗作为组合疗法的一部分在先前的治疗中施用。
可向先前未用贝伐单抗治疗的患者(即，患者为“未用贝伐单抗的”)施用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合。
在某些实施方案中，癌症为卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌或肺癌。可向卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌或肺癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌或肺癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为卵巢癌。在某些实施方案中，卵巢癌为上皮卵巢癌(EOC)。在某些实施方案中，卵巢癌(例如EOC)为铂抗性、复发性或难治性的。可向EOC(例如，铂抗性、复发性或难治性的EOC)施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向EOC(例如，铂抗性、复发性或难治性的EOC)施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为腹膜癌。在某些实施方案中，腹膜癌为原发性腹膜癌。可向原发性腹膜癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向原发性腹膜癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为子宫内膜癌。在某些实施方案中，子宫内膜癌为浆液性子宫内膜癌。可向浆液性子宫内膜癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向浆液性子宫内膜癌施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为肺癌。在某些实施方案中，肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方案中，肺癌为肺腺癌或细支气管肺泡癌。可向肺癌(例如，NSCLC、腺癌或细支气管肺泡癌)施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向肺癌(例如，NSCLC、腺癌或细支气管肺泡癌)施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为铂难治性的。在某些实施方案中，癌症为原发性铂难治性的。可向铂难治性癌症或原发性铂难治性癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向铂难治性癌症或原发性铂难治性癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为铂敏感性的。可向铂敏感性癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向铂敏感性癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
在某些实施方案中，癌症为转移性或晚期癌。可向转移性或晚期癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为一线疗法、二线疗法、三线疗法或四线或更后线的疗法。可向转移性或晚期癌症施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为辅助疗法或新辅助疗法。
抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“二线”疗法的施用包括以下施用：其中一线疗法为例如单一试剂的施用；试剂的组合、手术、放射线或其组合的施用。
抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“三线”疗法的施用包括以下施用：其中一线疗法为例如单一试剂的施用；试剂的组合、手术、放射线或其组合的施用，且其中二线疗法为例如单一试剂的施用；试剂的组合、手术、放射线或其组合的施用。因此，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“三线”疗法的施用包括：例如，根据一线疗法(即施用单一试剂)及二线疗法(即施用试剂的组合)的施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“三线”疗法的施用还包括：例如，根据一线疗法(即施用试剂的组合)及二线疗法(即施用单一试剂)的施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“三线”疗法的施用还包括：例如，根据一线疗法(即施用试剂的组合)及二线疗法(即施用试剂的组合)的施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂(例如贝伐单抗)、铂基剂和/或多柔比星的组合作为“三线”疗法的施用还包括：例如，根据一线疗法(即施用试剂的组合和手术)及二线疗法(即施用试剂的组合)的施用。
在一些实施方案中，癌症是表达FOLR1(多肽或核酸)的癌症。在一些实施方案中，向具有FOLR1表达水平增加的患者施用抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合，例如如已公布的美国申请号2012/0282175或已公布的国际申请号WO 2012/135675中所述，其两者都以引用的方式整体并入本文。用于检测FOLR1的示例性抗体、测定和试剂盒提供于WO 2014/036495和WO 2015/031815中，其两者都以引用的方式整体并入本文。因此，在一些实施方案中，FOLR1蛋白表达通过免疫组织化学(IHC)来测量并且通过与对照(例如，校准对照)比较给予染色强度评分和/或染色均匀性评分，该对照展现定义的评分(例如，如果强度与3级校准对照相当，那么给予测试样品3的强度评分，或者如果强度与2级校准对照相当，那么给予测试样品2的强度(中度))。“不均匀的”(即至少25％与小于75％细胞染色)或“均匀的”(即至少75％细胞染色)而非“局灶性”(即大于0％与小于25％细胞染色)的染色均匀性也表明FOLR1的表达增加。染色强度和染色均匀性评分可单独或组合(例如，2个同、2个异、3个同、3个异等)使用。在另一实例中，FOLR1表达的增加可通过相对于对照值(例如，在来自无癌症或患有不具有升高的FOLR1值的癌症的组织或细胞中的表达水平)检测出至少2倍、至少3倍或至少5倍增加来确定。在一些实施方案中，染色均匀性评分是基于染色细胞的百分比。
在一些实施方案中，所述癌症是表达在1个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是表达在2个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是表达在3个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的癌症。在一些实施方案中，所述癌症是表达在2个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是表达在3个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的肺癌。在一些实施方案中，所述癌症是表达在2个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是表达在3个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的卵巢癌。在一些实施方案中，所述癌症是表达在2个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的子宫内膜癌。在一些实施方案中，所述癌症是表达在1个异或更高水平(通过IHC测得)下的FOLR1的子宫骨膜样癌。
在一些实施方案中，从患者处获得的样品中的至少一个细胞具有至少1的FOLR1评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中的至少一个细胞具有至少2的FOLR1评分(中度)。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中的至少一个细胞具有至少3的FOLR1评分。
在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少25％的细胞具有至少1的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少33％的细胞具有至少1的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少50％的细胞具有至少1的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少66％的细胞具有至少1的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少75％的细胞具有至少1的FOLR1IHC评分。
在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少25％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少33％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有25-75％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少50％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少66％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少75％的细胞具有至少2(中度)的FOLR1IHC评分。
在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少25％的细胞具有至少3的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少33％的细胞具有至少3的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少50％的细胞具有至少3的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少66％的细胞具有至少3的FOLR1IHC评分。在一些实施方案中，从患者处获得的样品中有至少75％的细胞具有至少3的FOLR1IHC评分。
在一个实施方案中，FOLR1的免疫检测(通过免疫组织化学)是使用H-计分来评分。H-计分将染色强度评分(例如，0至3的分数，其中0表示无染色，且3表示强染色)与对膜染色呈阳性(即均匀性)的细胞的百分比合并。H-计分可如下计算：H计分＝[0*(染色强度为0的细胞的百分比)]+[1*(染色强度为1的细胞的百分比)]+[2*(染色强度为2的细胞的百分比)]+[3*(染色强度为3的细胞的百分比)]。因此，H-计分可在0(无细胞膜染色)至300(所有细胞膜的染色强度为3)的范围内。
VII.B.给药
如本文所提供，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可以特定的剂量和/或在特定的时间间隔下施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的施用可为例如静脉内或腹膜内。抗FORL1免疫缀合物(例如IMGN853)的给药方案提供于例如WO 2014/186403、WO 2015/054400及WO 2015/149018中，其各自以引用的方式整体并入本文。
例如，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可以约0.15mg/kg至约7mg/kg的剂量施用，其中体重的千克数被调整为理想体重(IBW)、瘦体重(LBW)、体表面积(BSA)或调整的理想体重(AIBW)。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)还可以约1mg/kg至约6mg/kg IBW、LBW、BSA或AIBW的剂量施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)还可以约3mg/kg至约6mg/kgIBW、LBW、BSA或AIBW的剂量施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)还可使用分次给药来施用。
抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)可基于总体重(TBW)以约0.15mg/kg至约7mg/kg的剂量施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)还可以约1mg/kg至约6mg/kg TBW的剂量施用。抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)还可以约3mg/kg至约6mg/kg TBW的剂量施用。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每2周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约2.0mg/kg AIBW的剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约2.5mg/kg AIBW的剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约3mg/kg AIBW的剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约3.5mg/kg AIBW的剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每2周施用。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约1.1mg/kg AIBW的剂量每周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约1.8mg/kg AIBW的剂量每周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约2.0mg/kg AIBW的剂量每周施用。在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约2.5mg/kg AIBW的剂量每周施用。
在一些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)基于4周方案(例如，在28天周期的第1、8和15天)每周施用一次持续3周。
如本文所提供，抗VEGF剂可以特定的剂量和/或在特定的时间间隔下施用。抗VEGF剂(例如贝伐单抗)还可使用分次给药来施用。抗VEGF剂(例如贝伐单抗)的施用可为例如静脉内。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)每2周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约7.5mg/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg的剂量每2周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约7.5mg/kg的剂量每2周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂为可溶性VEGF受体，如VEGF-TRAP。在一些实施方案中，抗VEGF剂(如VEGF-TRAP)每2周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(如VEGF-TRAP)以约4mg/kg的剂量施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(如VEGF-TRAP)以约4mg/kg的剂量每2周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
如本文所提供，铂基剂可以特定剂量和/或在特定的时间间隔下施用。铂基剂的施用可为例如静脉内。铂基剂可为例如卡铂或顺铂。
如本文所提供，卡铂可以特定剂量和/或在特定的时间间隔下施用。卡铂的施用可为例如静脉内。
在一些实施方案中，卡铂每3周施用。
可使用基于患者的肾小球滤过率(以mL/min计的GFR)和在浓度对时间曲线下的卡铂注射目标面积(以mg/mL·min计的AUC)计算剂量的公式：总剂量(mg)＝(目标AUC)×(GFR+25)。
在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量施用。在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量施用。在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量施用。在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量施用。
在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，卡铂每4周施用。
在一些实施方案中，卡铂以360mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，卡铂以约300mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，卡铂以360mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，卡铂以约300mg/m2的剂量每4周施用。
如本文所提供，顺铂可以特定剂量和/或在特定的时间间隔下施用。顺铂的施用可为例如静脉内。
在一些实施方案中，顺铂每4周施用。在一些实施方案中，顺铂每3周施用。
在一些实施方案中，顺铂以约100mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，顺铂以约75-100mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，顺铂以约50-70mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，顺铂以约20mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，顺铂以约100mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，顺铂以约75-100mg/m2的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，顺铂以约50-70mg/m2的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约15mg/kg的剂量每3周施用，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每3周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生4mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生5mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生6mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)以约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量每2周施用或以每次约10mg/kg的剂量每4周施用两次(例如，在28天周期的第1和15天)，卡铂以产生7mg/mL·min的AUC的剂量每3周施用，且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kg AIBW的剂量每4周施用。
如本文所提供，多柔比星可以特定剂量和/或在特定的时间间隔下施用。多柔比星(例如聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD))的施用可为例如静脉内。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约30mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kgAIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约35mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kgAIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约40mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kgAIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约45mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kgAIBW的剂量每4周施用。
在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约4mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约5mg/kg AIBW的剂量每4周施用。在一些实施方案中，多柔比星(例如PLD)以约50mg/m2的剂量每4周施用且抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)以约6mg/kgAIBW的剂量每4周施用。
在一种情况下，结合至FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂是同时施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂是在分开的药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂是在同一药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂是依次施用。在这种情况下，铂基剂或多柔比星可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。铂基剂或多柔比星还可任选地与抗VEGF剂同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。铂基剂或多柔比星还可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和/或抗VEGF剂以任何顺序依次施用。
在一种情况下，结合至FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂是同时施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂是在分开的药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂是在同一药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与铂基剂是依次施用。在这种情况下，抗VEGF剂或多柔比星可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。抗VEGF剂或多柔比星还可任选地与铂基剂同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。抗VEGF剂或多柔比星还可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和/或铂基剂依次施用。
在一种情况下，结合至FOLR1的免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星是同时施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星是在分开的药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星是在同一药物组合物中施用。在一种情况下，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与多柔比星是依次施用。在这种情况下，抗VEGF剂或铂基剂可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。抗VEGF剂或铂基剂还可任选地与多柔比星同时(在同一药物组合物或分开的药物组合物中)施用。抗VEGF剂或铂基剂还可任选地与抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)和/或多柔比星依次施用。
VII.C.评估和监测
在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合适用于抑制肿瘤生长。在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合适用于诱发肿瘤细胞分化。在某些实施方案中，抗FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合适用于减小肿瘤体积。
例如，在一些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合治疗产生以下％T/C值：小于约50％、小于约45％、小于约40％、小于约35％、小于约30％、小于约25％、小于约20％、小于约15％、小于约10％或小于约5％。
在一些具体的实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合在卵巢癌(例如上皮卵巢癌)和/或肺癌异种移植物模型中可减小肿瘤尺寸。在一些具体的实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合在ST088、OV90和/或IGROV-1异种移植物模型中可减小肿瘤尺寸。在一些具体的实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合在H2110异种移植物模型中可减小肿瘤尺寸。
在一些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合能够抑制转移。在某些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合可降低肿瘤的致瘤性。使用方法可为体内方法。
在某些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合产生协同效应。例如，抗VEGF剂(例如贝伐单抗)与FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)的组合可为协同的，原因在于抗VEGF剂(例如贝伐单抗)提高或加强IMGN853肿瘤定位或活性。因此，在一些实施方案中，在施用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)之前施用抗VEGF剂(例如贝伐单抗)。
在某些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合施用不产生比施用抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星更大的毒性。在一些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合施用不产生比施用抗FOLR1免疫缀合物更大的毒性。在一些实施方案中，FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合施用不产生比施用抗FOLR1免疫缀合物抑或抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星更大的毒性。
以上每个方面还可包括监测受试者的癌症复发。监测可例如通过评估无进展存活期(PFS)、总存活期(OS)、目标响应率(ORR)、完全响应(CR)、部分响应(PR)来实现。在一个实施方案中，在开始治疗之后评估PFS。在一些实施方案中，PFS与对照相比延长了约1个月、1.2个月、2个月、2.9个月、3个月、3.8个月、4个月、6个月、7个月、8个月、9个月、1年、约2年、约3年。在一个实施方案中，在用组合了FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的治疗方案下与对照相比PFS延长了约2.9个月至3.8个月。在一个实施方案中，在用组合了FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的治疗方案下与对照相比PFS延长了至少约3.8个月。在另一实施方案中，在用组合了FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的治疗方案下与对照相比PFS延长了约2.3个月。在一个实施方案中，在用组合了FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的治疗方案下与对照相比PFS延长了约6个月。
VII.D.额外疗法
除FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合之外还可施用类固醇。在一些实施方案中，除FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合之外还施用类固醇与仅施用FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合相比造成头疼的减轻。
类固醇可与免疫缀合物同时、在施用免疫缀合物之前和/或在施用免疫缀合物之后施用。在一些实施方案中，类固醇是在施用免疫缀合物之前约一周、约5天、约3天、约两天或约1天或24小时内施用。在一些实施方案中，类固醇是在施用免疫缀合物的一天内施用。在一些实施方案中，多次施用类固醇。在一些实施方案中，类固醇是在施用免疫缀合物之前约一天且与施用免疫缀合物同一天施用。类固醇可经由许多方式施用，包括例如局部、经肺、经口、胃肠外或颅内施用。在一些实施方案中，施用是经口。在一些实施方案中，施用是静脉内。在一些实施方案中，施用是经口和静脉内两者。
在一些实施方案中，类固醇是以滴眼剂形式施用。在一些实施方案中，滴眼剂为无防腐剂的润滑滴眼剂。
除FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合之外还可施用另一种止痛药或预防或治疗头疼的其它药物。例如，除FOLR1免疫缀合物(例如IMGN853)与抗VEGF剂、铂基剂和/或多柔比星的组合之外还可施用对乙酰氨基酚和/或苯海拉明(dephenhydramine)。止痛药可在施用免疫缀合物之前、同时或之后施用且可经由任何适当的施用途径。在一些实施方案中，止痛药是经口施用。
本公开的实施方案还可参考以下非限制性实施例来限定，这些实施例详细描述了本公开的某些抗体的制备及使用本公开抗体的方法。本领域技术人员显而易见的是对材料和方法的许多修改可在不背离本公开范围的情况下实践。
实施例
应当理解，本文所述的实施例和实施方案仅出于说明性目的且鉴于其的各种修改或变化将为本领域技术人员所明了并且包括在本申请的精神和范围内。
实施例1
组合IMGN853+PLD疗法比IMGN853单一疗法和PLD单一疗法在ST088上皮卵巢癌肿 瘤模型中更有活性。
在带有ST088人上皮卵巢癌患者来源的肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)组合的抗肿瘤活性。将CB17SCID小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝8只/组)中且随后给药。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液(媒介物)给药的对照组(图1中的“对照”)、以5mg/kg每七天一次(一周)给药持续两周(QWx2)的IMGN853单剂组(图1中的“IMGN853”)、以4mg/kg QWx2给药的PLD单剂组(图1中的“PLD”)、及以5mg/kg QWx2剂量的IMGN853与4mg/kg QWx2剂量的PLD组合给药的IMGN853+PLD组合组(图1中的“IMGN853+PLD”)。
使用卡尺每周两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。每周两次测量体重作为测试剂毒性指数。如Bissery等人,Cancer Res.51:4845-4852(1991)中所述评估活性。图1描绘了结果。
以5mg/kg QWx2给药的IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 31％，0/8部分响应(PR)及0/8完全响应(CR))。此外，IMGN853单一疗法耐受良好，其中没有观察到显著的体重减轻。以4mg/kg QWx2给药的PLD作为单一疗法也是有活性的(T/C 21％，0/8PR及0/8CR)。PLD单一疗法产生最低中值19％体重减轻(BWL)(给药后第15天)。IMGN853+PLD组合有高度活性且比IMGN853和PLD单一疗法更有活性(T/C 10％，0/8PR及0/8CR)。IMGN853与PLD的组合疗法产生与PLD单一疗法相当的重量减轻(最低16％)。参见图1。因此，IMGN853与PLD的组合疗法提高功效而不增加毒性。
实施例2
组合IMGN853(5mg/kg)+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法和抗贝伐单抗单一疗法 在OV90卵巢癌肿瘤模型中更有活性。
在带有OV90浆液性卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与抗VEGF抗体贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6只/组)中且随后在接种后第14天给药。这些组包括接受单剂量(1X)IMGN853制剂缓冲液的对照组(图2A中的“媒介物”)、以5mg/kg 1X给药的IMGN853单剂组(图2A中的“IMGN853”)、以5mg/kg 1X给药的贝伐单抗单剂组(图2A中的“贝伐单抗”)、及接受5mg/kg 1X剂量的IMGN853与5mg/kg 1X贝伐单抗组合的IMGN853+贝伐单抗组合组(图2A中的“IMGN853+贝伐单抗”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko和Reynolds,Cancer Chemother.Pharmacol.24:148-54(1989))。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图2A描绘了结果。
在5mg/kg下，单剂量IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 36％，1/5CR及0/5无肿瘤存活者(TFS))。在5mg/kg下，单剂量贝伐单抗作为单一疗法也是有活性的(T/C 37％，0/6CR及0/6TFS)。IMGN853+贝伐单抗组合(各5mg/kg)有高度活性且比IMGN853单一疗法和贝伐单抗单一疗法两者更有活性(T/C 9％，6/6CR 1/6TFS)。参见图2A。所有治疗都耐受良好，且在任何治疗组中都没有观察到显著的体重减轻。因此，IMGN853与贝伐单抗的组合疗法提高功效而不增加毒性。
实施例3
组合IMGN853(2.5mg/kg)+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法和贝伐单抗单一疗法 在OV90卵巢癌肿瘤模型中更有活性。
在带有OV90浆液性卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与抗VEGF抗体贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6只/组)中且随后在接种后第14天给药。这些组包括接受单剂量(1X)IMGN853制剂缓冲液的对照组(图2B中的“媒介物”)、以2.5mg/kg 1X给药的IMGN853单剂组(图2B中的“IMGN853”)、以5mg/kg 1X给药的贝伐单抗单剂组(图2B中的“贝伐单抗”)、及接受2.5mg/kg 1X剂量的IMGN853与5mg/kg 1X贝伐单抗组合的IMGN853+贝伐单抗组合组(图2B中的“IMGN853+贝伐单抗”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图2B描绘了结果。
在2.5mg/kg下，单剂量IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 36％，0/6CR及0/6TFS)。在5.0mg/kg下，单剂量贝伐单抗是有活性的(T/C 31％，0/6CR及0/6TFS)。作为单一疗法，贝伐单抗在这些剂量水平下展示相对于IMGN853相当的抗肿瘤活性；然而，两种试剂都不诱发持续的肿瘤生长抑制或肿瘤消退。与之明显相反，IMGN853加上贝伐单抗的组合在所有动物中造成稳固的肿瘤消退(图2B)。IMGN853+贝伐单抗组合(2.5mg/kg IMNG853+5mg/kg贝伐单抗)比IMGN853单一疗法和贝伐单抗单一疗法两者更有活性(T/C17％，6/6CR及0/6TFS)。参见图2B。显然，当IMGN853的剂量进一步被减至1.25mg/kg时实现相似的组合益处(图3)。所有治疗都耐受良好，且在任何治疗组中都没有观察到显著的体重减轻。因此，IMGN853与贝伐单抗的组合疗法提高功效而不增加毒性。
接着，检查分次贝伐单抗给药(fractionated bevacizumab dosing)的效应，由此向动物作为单一疗法和与3mg/kg IMGN853组合施用单次5mg/kg剂量或两次2.5mg/kg剂量(QWx2)的贝伐单抗(图11A)。分开给药对贝伐单抗功效没有影响，且在用单剂IMGN853治疗之后看到相似的(中度)生长抑制效应。暴露于两种组合方案造成快速的肿瘤稳定及显著消退(在治疗10天内高达38％)，尤其是在IMGN853加上5mg/kg贝伐单抗群组中，其中双重疗法治愈了全部七只动物(图11A)。再一次，组合IMGN853与贝伐单抗治疗耐受良好。
最终，评价IMGN853与贝伐单抗组合在图11B中所示的相同铂抗性PDX模型中的功效。与在IMGN853单一疗法下所见的中度活性不同，单剂贝伐单抗暴露(5mg/kg，QWx2给药)造成这些侵袭性肿瘤的延长生长控制(数据未示出)，不过在102天研究过程中未观察到CR。与OV-90结果一致，IMGN853与贝伐单抗(各5mg/kg，QWx2)的组合优于任一种单剂模式且在所有小鼠中诱发肿瘤消退。CR见于7/8动物中。实际上，研究结束肿瘤体积的分析揭示在组合治疗组中与单独的贝伐单抗治疗的动物相比肿瘤负荷明显降低(图11B)。另外，此效应未概述于用贝伐单抗与紫杉醇(10mg/kg)的组合治疗的动物中，提示通过向抗血管生成剂中添加IMGN853得到的治疗益处对ADC分子有功能特异性。
实施例4
组合IMGN853(1.25mg/kg)+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法、贝伐单抗单一疗 法、及组合贝伐单抗+紫杉醇疗法在OV90卵巢癌肿瘤模型中更有活性。
在带有OV90浆液性卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853与贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝8只/组)中且随后在接种后第14天给药。所有治疗都是由单剂量(1X)组成。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液给药的对照组(图3中的“媒介物”)、以1.25mg/kg 1X给药的IMGN853单剂组(图3中的“IMGN853-1.25”)、以10mg/kg 1X给药的紫杉醇单剂组(图3中的“紫杉醇-10”)、以5mg/kg 1X给药的贝伐单抗单剂组(图3中的“贝伐单抗-5”)、分别以1.25mg/kg 1X和5mg/kg 1X给药的IMGN853+贝伐单抗组合组(图3中的“IMGN853+BEV”)、及分别以10mg/kg1X和5mg/kg 1X给药的紫杉醇+贝伐单抗组合组(图3中的“PAC+BEV”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图3描绘了结果。
在1.25mg/kg下，单剂量IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 37％，0/7CR及0/7TFS)。紫杉醇单剂是无活性的(T/C 94％，0/6CR及0/6TFS)。单剂量的贝伐单抗是有活性的(T/C 22％，0/8CR及0/8TFS)。紫杉醇+贝伐单抗组合是有活性的(T/C 12％，0/8CR及0/8TFS)。IMGN853+贝伐单抗组合有高度活性且比所有单剂治疗以及紫杉醇+贝伐单抗组合治疗更有活性(T/C 5％，5/8CR及0/8TFS)。参见图3。所有治疗耐受良好。因此，贝伐单抗与IMGN853的组合比贝伐单抗与另一疗法的组合更有效。
实施例5
组合IMGN853+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法和贝伐单抗单一疗法在IGROV-1 上皮卵巢肿瘤模型中更有活性。
在带有IGROV-1卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6只/组)中且随后在接种后第14天给药。所有治疗都是由单剂量(1X)组成的。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液给药的对照组(图4中的“媒介物”)、以5mg/kg 1X给药的IMGN853单剂组(图4中的“IMGN853-5”)、以5mg/kg 1X给药的贝伐单抗单剂组(图4中的“贝伐单抗-5”)、及以5mg/kg的IMGN853和5mg/kg贝伐单抗给药的IMGN853+贝伐单抗组合组(图4中的“IMGN853+BEV”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2 1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图4描绘了结果。
IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 20％，0/4CR及0/4TFS)。贝伐单抗作为单一疗法无活性(T/C 51％，0/4CR及0/4TFS)。IMGN853+贝伐单抗组合疗法有高度活性且比IMGN853和贝伐单抗单一疗法更有活性(T/C 5％，3/6CR及0/6TFS)。参见图4。所有治疗都耐受良好，且在任何治疗组中都没有观察到显著的体重减轻。因此，IMGN853与贝伐单抗的组合疗法提高功效而不增加毒性。
实施例6
组合IMGN853+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法、贝伐单抗单一疗法及组合紫杉 醇+贝伐单抗疗法在ST088上皮卵巢癌肿瘤模型中更有活性。
在带有ST088人上皮卵巢癌(EOC)患者来源的肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将CB17SCID小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝8只/组)中且随后给药。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液(媒介物)给药的对照组(图5中的“对照”)、以5mg/kg QWx2给药的IMGN853单剂组(图5中的“IMGN853”)、以5mg/kg QWx2给药的贝伐单抗单剂组(图5中的“Bev”)、及以5mg/kg QWx2的IMGN853和5mg/kg QWx2的贝伐单抗给药的IMGN853+贝伐单抗组合组(图5中的“IMGN853+Bev”)。
为了比较，向另一组小鼠以10mg/kg QWx2的紫杉醇给药，且向又一组小鼠以10mg/kg QWx2的紫杉醇与5mg/kg QWx2的贝伐单抗的组合给药。
使用卡尺每周两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图5描绘了结果。
以5mg/kg QWx2给药的IMGN853作为单一疗法是有活性的(T/C 31％)，且无消退(0/8PR和0/8CR)。以5mg/kg QWx2给药的贝伐单抗作为单一疗法有高度活性(T/C 6％)；然而，不存在消退(0/8PR和0/8CR)。以10mg/kg QWx2给药的紫杉醇无活性(T/C 71％，0/8PR及0/8CR)。紫杉醇+贝伐单抗的组合疗法有高度活性(T/C 6％，6/8PR及0/8CR)。IMGN853+贝伐单抗的组合疗法也有高度活性(T/C 3％，7/8PR及0/8CR)。在研究的最后一天(分别以37对比463mm3给药后第109天)用IMGN853+贝伐单抗的组合治疗的组的中值肿瘤体积小于用紫杉醇+贝伐单抗的组合治疗的组的中值肿瘤体积。参见图5。所有治疗都耐受良好，且在任何治疗组中都没有观察到显著的体重减轻。
实施例7
组合IMGN853+贝伐单抗疗法比IMGN853单一疗法和贝伐单抗单一疗法在H2110非 小细胞肺癌肿瘤模型中更有活性。
在带有H2110非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为单一疗法及与贝伐单抗组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6-10只/组)中且随后在接种后第7天给药。所有治疗都是由单剂量(1X)组成的。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液给药的对照组(图6中的“媒介物”)、以3mg/kg给药的IMGN853单剂组(图6中的“IMGN8533mg/kg”)、以1.5mg/kg给药的IMGN853单剂组(图6中的“IMGN8531.5mg/kg”)、以5mg/kg给药的贝伐单抗单剂组(图6中的“贝伐单抗5mg/kg”)、以5mg/kg的贝伐单抗和3mg/kg的IMGN853给药的IMGN853+贝伐单抗组合组(图6中的“IMGN853 3mg/kg+Bev 5mg/kg”)、及以5mg/kg的贝伐单抗和1.5mg/kg的IMGN853给药的IMGN853+贝伐单抗组合组(图6中的“IMGN8531.5mg/kg+Bev 5mg/kg”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为测试剂的毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图6描绘了结果。
IMGN853作为以3mg/kg 1X的单一疗法是有活性的(T/C 25％，2/6PR，0/6CR及0/6TFS)，但在1.5mg/kg 1X下无活性(T/C 64％，1/6PR，0/6CR及0/6TFS)。在5mg/kg 1X下的单剂量贝伐单抗作为单一疗法也有活性(T/C 22％，0/6PR，0/6CR及0/6TFS)。3mg/kg 1XIMGN853+5mg/kg 1X贝伐单抗的组合有高度活性(T/C 0％，10/10PR，6/10CR及4/10TFS)。1.5mg/kg 1X IMGN853+5mg/kg 1X贝伐单抗的组合也有高度活性(T/C 9％，3/10PR，1/10CR及0/10TFS)。观察到明显的体重减轻。因为媒介物治疗组到接种后第25天经历相对于基线体重的11％下降，所以相信体重减轻是疾病相关的。IMGN853 3mg/kg单一疗法组在接种后第42天经历9％的体重减轻，而在接种后第25天，IMGN853 1.5mg/kg单一疗法组经历8％的体重减轻。贝伐单抗单一疗法组在接种后第49天具有9％的体重减轻。参见图6。IMGN853+贝伐单抗组合疗法耐受良好，且没有观察到显著的体重减轻。因此，IMGN853与贝伐单抗的组合疗法提高功效同时降低毒性。
实施例8
组合IMGN853+卡铂疗法比组合紫杉醇+卡铂疗法在OV90卵巢癌肿瘤模型中更有活 性。
在带有OV90卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853作为与卡铂的组合疗法及作为与卡铂和贝伐单抗两者的三重组合疗法的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6只/组)中且随后在接种后第14天给药。所有治疗都是由单剂量(1X)组成的。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液给药的对照组(图7中的“媒介物”)、分别以5mg/kg1X和100mg/kg 1X给药的IMGN853+卡铂组合组(图7中的“CARBO+IMGN853”)、分别以5mg/kg1X、100mg/kg 1X及5mg/kg 1X给药的IMGN853+卡铂+贝伐单抗三重组合组(图7中的“CARBO+IMGN853+Bev”)、分别以10mg/kg 1X和100mg/kg 1X给药的紫杉醇+卡铂组合组(图7中的“CARBO+PAC”)、及分别以10mg/kg 1X、100mg/kg 1X及5mg/kg 1X给药的紫杉醇+卡铂+贝伐单抗三重组合组(图7中的“CARBO+PAC+Bev”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图7描绘了结果。
IMGN853+卡铂的组合有高度活性(T/C 10％，3/6CR及0/6TFS)。紫杉醇+卡铂的组合是无活性的(45％T/C，0/6CR及0/6TFS)。IMGN853+卡铂+贝伐单抗的三重组合有高度活性(5％T/C，6/6CR及0/6TFS)。紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的三重组合疗法是有活性的(16％T/C，1/6CR及0/6TFS)。IMGN853+卡铂的组合疗法及IMGN853+卡铂+贝伐单抗的三重组合比它们的含紫杉醇的等效组合方案更有活性(即，比紫杉醇+卡铂且比紫杉醇+卡铂+贝伐单抗更有活性)。参见图7。
紫杉醇+卡铂+贝伐单抗的三重组合与IMGN853+卡铂+贝伐单抗的三重组合(2.9％BWL)相比造成略微更多的体重减轻(BWL，最低6.9％)。IMGN853+卡铂组合的最低BWL(12.9％)与紫杉醇+卡铂治疗的最低BWL(11.1％)相当。因此，IMGN853、卡铂及贝伐单抗的三重组合疗法与紫杉醇、卡铂及贝伐单抗的三重组合疗法相比提高功效，同时降低毒性。
实施例9
组合IMGN853+西地尼布疗法比IMGN853单一疗法和西地尼布单一疗法在OV90卵巢 肿瘤模型中更有活性。
在带有OV90浆液性卵巢肿瘤异种移植物的雌性SCID小鼠中评价IMGN853与抗VEGF剂西地尼布组合的抗肿瘤活性。将小鼠根据肿瘤体积随机分到各组(n＝6只/组)中且随后在接种后第14天给药。这些组包括以IMGN853制剂缓冲液给药的对照组(图8中的“媒介物”)、以2.5mg/kg 1x给药的IMGN853单剂组(图8中的“IMGN853 2.5mg/kg”)、以1.5mg/kg每日一次持续5天(qdx5)给药的西地尼布单剂组(图8中的“西地尼布1.5mg/kg qdx5”)、及以2.5mg/kg 1x IMGN853和1.5mg/kg qdx5西地尼布给药的IMGN853+西地尼布组合疗法组(图8中的“IMGN853+西地尼布”)。
使用卡尺每周一至两次在三维尺寸上测量肿瘤体积。肿瘤体积使用公式V＝长度x宽度x高度x1/2以mm3表示(Tomayko 1989)。每周两次测量体重作为测试剂的毒性指数。如Bissery等人(1991)中所述评估活性。图8描绘了结果。
IMGN853单一疗法是有活性的(T/C 31％，T-C 13天，LCK 0.5及0/6PR)。西地尼布单一疗法无活性(T/C 80％，T-C 4天，LCK 0.1及0/6PR)。IMGN853+西地尼布的组合是有活性的(T/C 13％和1/6PR)，但T-C(47)和LCK(1.7)大于IMGN853或西地尼布单一疗法。参见图8。所有疗法都耐受良好，观察到最少的体重减轻。
实施例10
评估IMGN853与贝伐单抗、卡铂和/或多柔比星的组合的临床研究。
评估上述卵巢癌异种移植物模型中IMGN853作为单剂的活性及IMGN853与贝伐单抗、卡铂或PLD组合的活性的临床前研究的结果表明IMGN853与贝伐单抗、卡铂和/或PLD的组合是在复发和前期背景下在上皮卵巢癌(EOC)的临床试验中进行评价的有前景的方案。
进行1b期临床研究，该研究在患有FRα阳性卵巢癌的患者中评估IMGN853与贝伐单抗、卡铂和/或PLD的双重组合。该研究包括两个部分：剂量发现部分，以确定IMGN853+贝伐单抗、IMGN853+卡铂及IMGN853+PLD的组合的最大耐受剂量(MTD)和推荐剂量；和剂量扩增部分。在剂量扩增部分中，评价两个扩增组：(1)在先前未接受贝伐单抗治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者中IMGN853+贝伐单抗的组合，和(2)在先前已接受贝伐单抗治疗的患者中IMGN853+贝伐单抗的组合。另外可能的群组包括：(1)在先前未接受贝伐单抗治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者中IMGN853+卡铂的组合，(2)在先前未接受贝伐单抗治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者中IMGN853+PLD的组合，(3)在先前未接受贝伐单抗治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者中IMGN853+贝伐单抗+PLD的三重组合，或(4)在先前未曾接受贝伐单抗治疗(“未用贝伐单抗的”)的患者中IMGN853+贝伐单抗+卡铂的三重组合；(5)在先前已接受贝伐单抗治疗的患者中IMGN853+卡铂的组合，(6)在先前已接受贝伐单抗治疗的患者中IMGN853+PLD的组合，(7)在先前已接受贝伐单抗治疗的患者中IMGN853+贝伐单抗+PLD的三重组合，或(8)在先前已接受贝伐单抗治疗的患者中IMGN853+贝伐单抗+卡铂的三重组合；(9)IMGN853+贝伐单抗+卡铂的三重组合；和/或(10)IMGN853+贝伐单抗+PLD的三重组合。使用RECIST和Gynecologic Cancer Intergroup(GCIG)标准(适当时)评估对组合疗法的响应。
实施例11
IMGN853与卡铂的组合在体外促进协同生长抑制效应和细胞周期扰动，且IMGN853 在体内加强卡铂的抗肿瘤活性
卡铂与紫杉醇的组合在一线辅助背景下代表EOC患者的化疗护理标准。为了测试IMGN853共治疗是否可改善卡铂在EOC中的活性，评价IMGN853与卡铂暴露在抑制铂敏感性卵巢癌细胞系IGROV-1生长中的组合效应。在体外用递增浓度的IMGN853、卡铂或这两者处理IGROV-1细胞，并使用中值效应分析评估组合活性(图9A)。该组合是协同的，表明IMGN853加强铂化合物在这些卵巢肿瘤细胞中的作用。
细胞周期分析揭示卡铂暴露造成在S和G2/M期中IGROV-1细胞的累积(图9B)，效应之前报告先于由此剂在卵巢系中诱发的细胞死亡。根据美登木素生物碱的充分确立的抗有丝***活性，单独的IMGN853治疗造成在G2/M中细胞的富集。与这些结果一致，两种试剂的共治疗造成在G2/M中所有活细胞中几乎一半的累积。还检查了在磷酸化形式的组蛋白H2AX(γH2AX)的表达变化，γH2AX是响应于烷化剂或作为有丝***灾难的结果而出现的DNA损伤的灵敏指示物。单剂IMGN853治疗诱发IGROV-1细胞中的γH2AX表达并且至比在仅卡铂单独暴露之后所见的水平更高的水平。组合治疗加强γH2AX上调的程度，指示增强的DNA损伤且与灾难性表型一致(图9C)。
为了检查这些体外细胞效应是否解释为在体内改善功效，用IMGN853和卡铂作为单剂且以组合形式治疗带有从患有EOC的个体获得的患者来源的异种移植物(PDX)的小鼠(图9D)。先前确定IMGN853在此铂敏感性PDX模型中展现稳固的单剂活性(数据未示出)；因此，选择IMGN853的次优剂量以便评价功效的潜在组合改善。动物接受单一施用的IMGN853(2.5mg/kg)或卡铂(80mg/kg)，且各方案作为单一疗法抑制肿瘤生长(在第39天，T/C值分别为43％和20％)。与上面的体外研究结果一致，两种剂的同时治疗造成相当大的抗肿瘤活性提高，同时肿瘤生长被抑制了97％(即，T/C值为3％)。重要的是，IMGN853与铂基疗法的组合耐受良好，且在研究过程中未见到毒性或体重减轻。
将由IMGN853/卡铂治疗赋予的组合益处与在相同PDX模型中的临床上相关的化疗组合相比。带肿瘤的动物接受两个连续周剂量(QWx2)的卡铂(80mg/kg,i.p.)与i.v.紫杉醇(10mg/kg)、PLD(4mg/kg)或IMGN853(5mg/kg)的组合。如所预期，卡铂-紫杉醇的双重治疗在此铂敏感性模型中是有效的(图9E)。组合卡铂和PLD治疗(通常示于铂敏感性复发性背景下)在抑制肿瘤生长方面也有活性。显然，IMGN853加上卡铂组合疗法在7只带肿瘤的小鼠中的6只中诱发最大程度的肿瘤生长抑制，包括完全消退(CR)。相比之下，在卡铂/PLD组合下仅见到2个CR，而在卡铂/紫杉醇治疗组中没有观察到。卡铂-紫杉醇双重疗法在此模型中耐受良好，尽管在PLD/卡铂和IMGN853/卡铂治疗组的动物中观察到一些迟发毒性(数据未示出)。CR的较高发生率强烈指示对组合的响应更持久，且总体上数据进一步支持IMGN853与卡铂的组合改善EOC中对铂疗法的响应。
实施例12
组合IMGN853与PLD治疗在铂抗性PDX肿瘤中产生优良的治疗活性
在临床实践中，PLD是广泛使用的复发性和/或铂抗性EOC的二线治疗，此治疗展现对多柔比星的优良耐受性。类似于在卡铂下所观察到的，IMGN853与多柔比星的组合关于在IGROV-1细胞系中的体外抗增殖活性是协同的(图10A)且造成更明显的S加上G2/M细胞周期延迟(图10B)。
为了延长体外观察，在铂抗性EOC PDX模型中检查IMGN853与PLD的组合(图10C)。当肿瘤体积达到1500-2000mm3之间时，媒介物治疗动物快速进展且从研究中除去。IMGN853的QWx2给药(5mg/kg)在第49天将肿瘤生长抑制了81％，且当根据相同方案施用PLD(4mg/kg)时发现相似程度的抑制(83％)。甚至在这些有效的剂量水平下，组合治疗在此侵袭性EOC模型中造成改善和持续的抗肿瘤响应，从而完全消除肿瘤生长。重要的是，所有方案均耐受良好，且向PLD中添加IMGN853与单独的PLD治疗相比不赋予另外的毒性或体重变化(图10D)。因此，在铂抗性疾病的背景下，IMGN853与PLD的组合与任一单独的化合物的单剂活性相比造成优良、持久的功效。
此研究进一步支持以下发现：在IMGN85/PLD组合下所见的体外抗肿瘤活性的协同改善被解释为比相应的单剂治疗改善且持久的功效，且重要的是，在铂抗性PDX模型中展现良好的耐受性。先前已针对PLD与另一FRα-靶向化合物vintafolide报告了在临床前EOC模型中的组合益处，这提示那个组合在后续II期和III期人试验中的晚期临床评价。不希望受理论约束，IMGN853相对于vintafolid具有更广谱的生物活性，包括更多的有效负载、更长的循环时间及“旁观者细胞毒性”，即，根除相邻FRα阴性或低表达肿瘤细胞的能力，且因此，研究结果提供IMGN853与PLD的组合在患有复发性疾病的EOC患者中令人信服的原理。
实施例13
IMGN853-贝伐单抗组合在OV-90异种移植物中诱发快速的微血管破环和大范围的 坏死损伤
为了增进对在贝伐单抗存在下IMGN853所见的体内优良功效的机制理解，在给药后4天采集来自用IMGN853(2.5mg/kg)、贝伐单抗(5mg/kg)或组合治疗的动物的OV-90肿瘤并进行检查(图12A-12C)。值得注意的是，组合疗法在此早期时点完全阻止肿瘤生长，如由肿瘤体积的变化所测量，与之形成对比，在相应的单剂给药下仅见到延迟(例如，参见图2B)。组织(H&E)染色揭示来自组合治疗小鼠的肿瘤在结构上由被外周处活细胞的更小边缘包绕的大的坏死核心所构成(图12A)。在其它治疗组的任一个中都未观察到此程度的细胞破坏，且这与由给药方案赋予的快速肿瘤稳定一致。然后，作为药效读出，通过免疫印迹测量肿瘤γH2AX水平(图12B)。如所预期，γH2AX表达在来自媒介物治疗小鼠的肿瘤中可以忽略，但在单剂IMGN853治疗之后被强烈诱发。与在抗肿瘤活性中观察到的改善一致，向IMGN853中添加贝伐单抗造成相对于在IMGN853单一疗法下所见的水平，γH2AX水平进一步升高。
有趣的是，在单独的贝伐单抗暴露之后在肿瘤中也观察到γH2AX上调，不过比IMGN853的程度要小(图12B)。虽然基因毒性损伤是γH2AX的主要诱导物，但此蛋白质的累积也可响应于低氧而发生。因此，此结果提示因贝伐单抗诱发的血管破环而出现的增加的低氧条件促进扩增的DNA损伤分布。为了检查对微血管的治疗相关作用，用内皮细胞标记CD31进行免疫组织化学染色(图12C，上图)。来自对照和IMGN853-治疗小鼠的肿瘤具有许多大血管，在贝伐单抗治疗之后这些血管在尺寸上缩小且显示腔完整性丧失。显然，双重IMGN853与贝伐单抗施用在肿瘤微脉管***中造成明显改变。这些包括大分支血管结构的数目的明显减少，其中较小CD31染色区域缺乏清晰的腔且主要定位于周围边缘区域。用抗美登素抗体对相应组织样品的另外染色证实IMGN853在用含ADC的方案治疗的小鼠中的肿瘤定向递送(图12C，下图)。
不希望受理论约束，有可能贝伐单抗的存在促进更佳的肿瘤渗透且暴露于ADC，造成更有效的肿瘤细胞根除。就此而言，已经充分证实贝伐单抗治疗可诱发肿瘤脉管***的规范化，即，一种已表明造成降低的间质压力和改善的药物递送的效应。然而，存在以下临床前和临床观察结果：在抗血管生成疗法之后化疗药物和抗体两者的减少的肿瘤摄取。
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应了解的是，旨在用于解释权利要求书的是具体实施方式部分，而非发明内容和摘要部分。发明内容和摘要部分可列举一个或多个但并非发明者所预期的本发明所有示例性实施方案，且因此，并不旨在以任何方式限制本发明及所附权利要求书。
上文借助图解说明指定功能的性能及其关系的功能构建块来阐述本发明。为便于说明，本文已任意限定这些功能构建块的边界。可以限定替代的边界，只要适当地执行特定功能及其关系的话。
具体实施方案的前述说明充分地披露了本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域内的知识很容易地改进和/或改变这些具体实施方案的各种应用，而不需要过度的实验，并且没有脱离本发明的一般概念。因此，基于本文所提供的教导和指导，这些改进和修改意在涵盖于所公开的实施方案的等同的含义和范围内。应理解的是，本文的措辞或术语只是为了描述的目的，而不是限制性的，从而，本说明书的术语或措辞由本领域的熟练技术人员根据教导和指导来解释。
本发明的宽度和范围不应受上述示例性实施方案中任一者的限制，而应仅根据所附权利要求书及其等效物来限定。

Claims (104)

1.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的所述患者施用
结合至叶酸受体1(FOLR1)的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO：9的重链可变区(VH)互补决定区(CDR)1序列、SEQ ID NO：10的VH CDR2序列及SEQ ID NO：12的VH CDR3序列，和SEQ ID NO：6的轻链可变区(VL)CDR1序列、SEQ ID NO：7的VL CDR2序列及SEQ ID NO：8的VL CDR3序列；和
抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其中将所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂组合施用。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述铂基剂组合施用。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述多柔比星组合施用。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂和所述铂基剂组合施用。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂和所述多柔比星组合施用。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述铂基剂和所述多柔比星组合施用。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中结合至FOLR1的所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：包含SEQ ID NO：3的序列的VH和包含SEQ ID NO：5的序列的VL。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抗体或抗原结合片段为huMov19。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含细胞毒素，其中所述细胞毒素为美登木素生物碱。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述美登木素生物碱为DM4。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物包含接头，其中所述接头为磺基-SPDB。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述施用是一线疗法。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物是静脉内或腹膜内施用的。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂、所述铂基剂、所述多柔比星或其组合的施用产生协同效应。
17.如权利要求1、2、5、6和8-16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂的施用不产生比仅所述免疫缀合物或仅所述抗VEGF剂施用更大的毒性。
18.如权利要求1、3、5和8-16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述铂基剂的施用不产生比仅所述免疫缀合物或铂基剂仅所述铂基剂施用更大的毒性。
19.如权利要求1、4和6-16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述多柔比星的施用不产生比仅所述免疫缀合物或仅所述多柔比星施用更大的毒性。
20.如权利要求5和8-16中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物、所述抗VEGF剂与所述铂基剂的施用不产生比紫杉酚、所述抗VEGF剂和/或所述铂基剂的施用更大的毒性，其中所述铂基剂为卡铂或顺铂。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物每3周施用一次或每4周施用一次。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物以约4mg/kg调整的理想体重(AIBW)的剂量、以约5mg/kg AIBW的剂量或以约6mg/kg AIBW的剂量施用。
23.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物每周施用。
24.如权利要求1-20和23中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物以约1.1mg/kgAIBW、以约1.8mg/kg AIBW、约2.0mg/kg AIBW或约2.5mg/kg AIBW的剂量施用。
25.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物每2周施用一次。
26.如权利要求1-20和25中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物以约2.0mg/kgAIBW、约2.5mg/kg AIBW、约3.0mg/kg AIBW、约3.5mg/kg AIBW或约4.0mg/kg AIBW的剂量施用。
27.如权利要求1、2、5、6、8-17和20-26中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂包含结合至VEGF或VEGF受体的抗体或其抗原结合片段。
28.如权利要求27所述的方法，其中结合至VEGF的所述抗体或其抗原结合片段为贝伐单抗。
29.如权利要求1、2、5、6、8-17和20-26中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂包含酪氨酸激酶抑制剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：西地尼布、帕唑帕尼、阿西替尼、瓦他拉尼、司马沙尼、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗及阿柏西普。
31.如权利要求1、2、5、6、8-17和20-26中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂包含可溶性VEGF受体。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述可溶性VEGF受体为VEGF-TRAP。
33.如权利要求1、2、5、6、8-17和20-33中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂每3周施用一次或每4周施用一次。
34.如权利要求1、2、5、6、8-17和20-34中任一项所述的方法，其中所述抗VEFG剂以约15mg/kg、约10mg/kg或约7.5mg/kg的剂量施用。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次。
36.如权利要求28所述的方法，其中所述贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次。
37.如权利要求1、3、5、7-16、18和20-36中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为卡铂。
38.如权利要求37所述的方法，其中卡铂每3周施用一次。
39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述卡铂以获得4mg/ml·min、5mg/ml min、6mg/ml min或7mg/ml min的曲线下面积(AUC)的剂量施用。
40.如权利要求1、3、5、7-16、18和20-36中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为顺铂。
41.如权利要求40所述的方法，其中顺铂每3周或每4周施用一次。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述顺铂以约50-70mg/m2、约75-100mg/m2或约100mg/m2的剂量施用。
43.如权利要求1、4、6-16、19和21-42中任一项所述的方法，其中多柔比星为聚乙二醇化的多柔比星、脂质体多柔比星或聚乙二醇化的脂质体多柔比星。
44.如权利要求1、4、6-16、19和21-43中任一项所述的方法，其中所述多柔比星每4周施用一次。
45.如权利要求1、4、6-16、19和21-44中任一项所述的方法，其中所述多柔比星以30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2或50mg/m2的剂量施用。
46.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且其中所述免疫缀合物以4mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
47.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且其中所述免疫缀合物以5mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
48.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次，且其中所述免疫缀合物以6mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
49.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且其中所述免疫缀合物以4mg/kgAIBW的剂量每4周施用一次。
50.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且其中所述免疫缀合物以5mg/kgAIBW的剂量每4周施用一次。
51.如权利要求1、2、5、6和8-20中任一项所述的方法，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，其中所述贝伐单抗以10mg/kg的剂量每2周施用一次，且其中所述免疫缀合物以6mg/kgAIBW的剂量每4周施用一次。
52.如权利要求46-50中任一项所述的方法，其中施用卡铂。
53.如权利要求52所述的方法，其中卡铂每3周施用一次。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中卡铂以获得4mg/ml·min、5mg/ml min、6mg/mlmin或7mg/ml min的曲线下面积(AUC)的剂量施用。
55.如权利要求1、3、5、7-16、18和20中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为卡铂，其中所述卡铂每3周施用一次以获得4mg/ml·min的AUC，且其中所述免疫缀合物以4mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
56.如权利要求1、3、5、7-16、18和20中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为卡铂，其中所述卡铂每3周施用一次以获得4mg/ml·min的AUC，且其中所述免疫缀合物以5mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
57.如权利要求1、3、5、7-16、18和20中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为卡铂，其中所述卡铂每3周施用一次以获得5mg/ml·min的AUC，且其中所述免疫缀合物以5mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
58.如权利要求1、3、5、7-16、18和20中任一项所述的方法，其中所述铂基剂为卡铂，其中所述卡铂每3周施用一次以获得5mg/ml·min的AUC，且其中所述免疫缀合物以6mg/kgAIBW的剂量每3周施用一次。
59.如权利要求1、4、6-16和19中任一项所述的方法，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，其中所述PLD以约30mg/m2的剂量每4周施用一次，且其中所述免疫缀合物以4mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
60.如权利要求1、4、6-16和19中任一项所述的方法，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，其中所述PLD以约30mg/m2的剂量每4周施用一次，且其中所述免疫缀合物以5mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
61.如权利要求1、4、6-16和19中任一项所述的方法，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，其中所述PLD以约40mg/m2的剂量每4周施用一次，且其中所述免疫缀合物以5mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
62.如权利要求1、4、6-16和19中任一项所述的方法，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，其中所述PLD以约40mg/m2的剂量每4周施用一次，且其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次。
63.如权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌、腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜癌或肺癌。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述卵巢癌为上皮卵巢癌。
66.如权利要求64或65所述的方法，其中所述卵巢癌为铂抗性的、复发性的或难治性的。
67.如权利要求64-66中任一项所述的方法，其中所述施用造成CA125的减少。
68.如权利要求63所述的方法，其中所述腹膜癌为原发性腹膜癌。
69.如权利要求63所述的方法，其中所述子宫内膜癌为浆液性子宫内膜癌。
70.如权利要求63所述的方法，其中肺癌选自由以下组成的组：非小细胞肺癌(NSCLC)、腺癌及细支气管肺泡癌。
71.如权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述癌症表达FOLR1。
72.如权利要求71所述的方法，其中所述FOLR1表达通过免疫组织化学(IHC)来测量。
73.如权利要求71所述的方法，其中所述IHC具有至少1个异、至少1个同、至少2个异、至少2个同或至少3个异的染色评分。
74.如权利要求71所述的方法，其中从所述患者获得的样品中的至少25％、至少50％或至少75％的细胞具有至少2的免疫组织化学(IHC)评分。
75.如权利要求71所述的方法，其中从所述患者获得的样品中的至少25％、至少50％或至少75％的细胞具有至少3的免疫组织化学(IHC)评分。
76.如权利要求1-75中任一项所述的方法，其还包括向所述患者施用类固醇。
77.如权利要求76所述的方法，其中所述类固醇为***。
78.如权利要求1-77中任一项所述的方法，其中所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合在分开的药物组合物中施用。
79.如权利要求1-13和15-78中任一项所述的方法，其中所述癌症先前已用贝伐单抗治疗。
80.如权利要求1-78中任一项所述的方法，其中所述癌症先前未用贝伐单抗治疗。
81.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述癌症为原发性铂难治性的。
82.如权利要求1-80中任一项所述的方法，其中所述癌症为铂抗性的。
83.如权利要求1-65和67-80中任一项所述的方法，其中所述癌症为铂敏感性的。
84.如权利要求1-83中任一项所述的方法，其中所述癌症为转移性的或晚期的。
85.如权利要求1-13和15-84中任一项所述的方法，其中所述施用是二线疗法。
86.如权利要求1-13和15-84中任一项所述的方法，其中所述施用是三线疗法。
87.如权利要求71所述的方法，其中从所述患者获得的样品中的至少33％或至少66％的细胞具有至少2的免疫组织化学(IHC)评分。
88.如权利要求71所述的方法，其中从所述患者获得的样品中的至少33％或至少66％的细胞具有至少3的免疫组织化学(IHC)评分。
89.一种试剂盒，其包括：
结合至FOLR1的免疫缀合物，其中所述免疫缀合物包含含有以下的抗体或其抗原结合片段：SEQ ID NO：9的VH CDR1序列、SEQ ID NO：10的VH CDR2序列及SEQ ID NO：12的VHCDR3序列，和SEQ ID NO：6的VL CDR1序列、SEQ ID NO：7的VL CDR2序列及SEQ ID NO：8的VLCDR3序列；和
抗VEGF剂、铂基剂或多柔比星；及
施用所述免疫缀合物与所述抗VEGF剂、所述铂基剂或多柔比星的说明书。
90.一种指导患有癌症的人受试者的方法，所述方法包括提供接受结合至FOLR1的免疫缀合物与抗VEGF剂、铂基剂、多柔比星或其组合的癌症治疗的说明书。
91.如权利要求89或90所述的试剂盒或方法，其中所述抗VEGF剂为抗VEGF抗体。
92.如权利要求91所述的试剂盒或方法，其中所述抗VEGF抗体为贝伐单抗。
93.如权利要求89或90所述的试剂盒或方法，其中所述抗VEGF剂为酪氨酸激酶抑制剂。
94.如权利要求93所述的试剂盒或方法，其中所述酪氨酸激酶抑制剂选自由以下组成的组：西地尼布、帕唑帕尼、阿西替尼、瓦他拉尼、司马沙尼、舒尼替尼、索拉非尼、雷莫芦单抗及阿柏西普。
95.如权利要求89或90所述的试剂盒或方法，其中所述抗VEGF剂为可溶性VEGF受体。
96.如权利要求95所述的试剂盒或方法，其中所述可溶性VEGF受体为VEGF-TRAP。
97.如权利要求89-96中任一项所述的试剂盒或方法，其中所述铂基剂为卡铂或顺铂。
98.如权利要求89-97中任一项所述的试剂盒或方法，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星。
99.如权利要求89-98中任一项所述的试剂盒或方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853。
100.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853，其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，且其中所述贝伐单抗以15mg/kg的剂量每3周施用一次。
101.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853，其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次，其中所述抗VEGF剂为贝伐单抗，且其中所述贝伐单抗以10mg/kg的剂量每4周施用两次。
102.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853，其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次，其中所述铂基剂为卡铂，且其中所述卡铂每3周施用一次以获得5mg/ml·min的AUC。
103.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853，其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每3周施用一次，其中所述铂基剂为卡铂，且其中所述卡铂每3周施用一次以获得6mg/ml·min的AUC。
104.如权利要求1所述的方法，其中所述免疫缀合物为IMGN853，其中所述免疫缀合物以6mg/kg AIBW的剂量每4周施用一次，其中所述多柔比星为聚乙二醇化的脂质体多柔比星(PLD)，且其中所述PLD以40mg/m2的剂量每4周施用一次。
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