JP5564249B2 - 癌に関与するポリヌクレオチド配列およびポリペプチド配列 - Google Patents
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Description
本明細書中に記載のNSEQは、直接、あるいは発現産物(mRNA、mRNA前駆体、hnRNAなど)、ゲノムDNAまたは合成産物(cDNA、PCR断片、NSEQを含むベクターなど)の検出または単離用ツールの開発においてのどちらかに使用できる。NSEQは、コードされたポリペプチドまたはタンパク質の適切な検出用ツールを調製するためにもまた使用できる。NSEQは、それ故、コードされたポリペプチドを提供するため、およびポリペプチドに特異的な抗体を作製するためにも使用できる。
ポリペプチドを発現させるために、本明細書中に記載のPSEQのいずれか1つをコードできるNSEQを、発現ベクター、すなわち特定の宿主に挿入されたコード配列の、転写および翻訳の調節に関する要素を含むベクターに挿入できる。これらの要素は、エンハンサー、構成的および誘導的プロモーターならびに5'および3'非翻訳領域などの調節配列を含み得る。当業者にとって周知である方法を、このような発現ベクターの構築に使用できる。これらの方法は、インビトロの組換えDNA技術、合成技術およびインビボの遺伝子組み換えを含む。
a)試験細胞を、本明細書中に記載のポリペプチドの活性を抑制するその能力を確定するために、少なくとも1種の化合物の濃度を上昇させた培養培地において培養し、試験細胞が、本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列(例えば、野生型ポリヌクレオチドと比較して、トランス活性化転写活性が改善されており、レポーター遺伝子に動作可能に連結した応答要素を含む形態)を含むことができるステップと、その後、
b)培養培地における潜在的アンタゴニスト化合物の濃度の関数として、(レポーター分子をコードする)レポーター遺伝子の産物の発現レベルを細胞内で観察し、その結果、本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドの活性を阻害する、潜在的アンタゴニスト化合物の能力を示すステップと
を含む。
a)本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドの活性を促進するその能力を確定しようとする、少なくとも1種の化合物の濃度を上昇させた培養培地において試験細胞を培養し、試験細胞が、本明細書中に記載のポリペプチド配列(例えば、野生型ポリペプチドと比較して、トランス活性化転写活性が改善されており、レポーター遺伝子に動作可能に連結した応答要素を含む形態)を含むことができるステップと、その後、
b)培養培地における潜在的アゴニスト化合物の濃度の関数として、レポーター遺伝子の産物の発現レベルを細胞内で観察し、これによって、本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列によってコードされたポリペプチドの活性を促進する、潜在的アゴニスト化合物の能力を示唆するステップと
を含む。
技術者は、NSEQが特定の細胞、細胞型、組織、疾患を同定するために使用でき、それ故、遺伝子の発現産物の、発現の有無または変化(すなわち、正常と比較した増減)を決定するための診断目的に使用できることを容易に認識するであろう。適切なNSEQは、例えば、10から20またはそれ以上、すなわち少なくとも10ヌクレオチド長、または少なくとも12ヌクレオチド長、または少なくとも15ヌクレオチド長から任意の所望の長さまでであってよく、例えば、RNA、DNA、分岐型核酸、および/またはペプチド核酸(PNA)を含んでいてよい。1つの代替の方法において、ポリヌクレオチドは、NSEQの発現が疾患と関連している試料中の遺伝子発現を、検出および定量するために使用できる。別の代替の方法において、NSEQは、疾患に伴う遺伝的多型を検出するために使用できる。これらの多型は、例えば、転写産物、cDNAまたはゲノムDNAの中に検出できる。
a)哺乳動物(例えば、マウス、ヒトIgを作製できるトランスジェニック哺乳動物など)を、適切な量の、例えばPSEQの少なくとも6個(例えば、8、10、12個など)の連続したアミノ酸を含むポリペプチド断片を含む、本明細書中に記載のPSEQを用いて免疫感作するステップと、
b)該哺乳動物から血清を収集するステップと、
c)該哺乳動物の血清からポリペプチド特異的抗体を単離するステップと
を含む。
a)哺乳動物(例えば、マウス、ヒトIgを作製できるトランスジェニック哺乳動物など)を、適切な量のそれらのPSEQで免疫感作するステップと、
b)(a)で得た免疫感作動物由来のリンパ球様細胞を得るステップと、
c)該リンパ球様細胞と不死化細胞とを、ハイブリッド細胞の作製のために融合するステップと、
d)それらのPSEQに特異的に結合する抗体を作製するハイブリッド細胞を選択するステップと
を含むことができる。
a)抗体(例えば、抗原結合断片)のライブラリーを、ファージまたはリボソームに合成するステップと、
b)ファージまたはリボソームを、本明細書中に記載のポリペプチドまたはポリペプチド断片を含む組成物と接触させることによって、ライブラリーを試料に対して作動させるステップと、
c)ポリペプチドまたはポリペプチド断片に結合するファージを単離するステップと、
d)ファージまたはリボソームから抗体を得るステップと
を含む。
a)宿主哺乳動物から抗体作製に関与する細胞を抽出するステップと、
b)(a)の細胞からRNAを単離するステップと、
c)cDNAを作製するためにmRNAを逆転写するステップと、
d)(抗体特異的)プライマーを使用してcDNAを増幅するステップと、
e)(d)のcDNAを、抗体がファージまたはリボソーム上に発現するように、ファージディスプレイベクターまたはリボソームディスプレイカセットに挿入するステップと
によって調製できるライブラリー(例えば、バクテリオファージライブラリー)から得ることができる。
a)本明細書中に記載の1種または複数種の抗体と、
b)レポーター基を含み得る検出試薬と
を含むことができる。
当業者は、上述のNSEQ、PSEQ、発現系、アッセイ、キットおよびアレイが、特定の治療処置計画の有効性を評価するために、動物実験において、臨床試験において、あるいは個体対象の治療を観察するためにもまた使用できることを容易に認識するであろう。ひとたび疾患の存在が確立され、治療計画を開始すると、ハイブリダイゼーションまたは増幅アッセイを、患者におけるmRNAまたはタンパク質のレベル(患者の血液、組織、細胞など)が、健康な対象において観察されるレベルに近づき始めるかどうかを確定するために定期的に繰り返す場合がある。継続的なアッセイから得られた結果を、数日から何年かにおよぶ期間にわたる治療の有効性を示すために使用できる。
本発明は、本明細書中に記載のNSEQ、本明細書中に記載のNSEQによりコードされるポリペプチド、本明細書中に記載のPSEQを、研究、生物学的、臨床的および治療の目的のために利用する、製品、組成物、過程および方法もまた提供する。例えば、スプライス変異体、突然変異および多型を同定すること、ならびに診断および予後予測ツールを作製すること。
a)配列番号1から配列番号49および配列番号169のいずれか1つを含み得る、またはからなるポリヌクレオチド、
b)配列番号1から配列番号49および配列番号169のいずれか1つのオープンリーディングフレームを含み得るポリヌクレオチド、
c)配列番号1から配列番号49および配列番号169のいずれか1つの転写部分または転写可能部分を含み得、例えば、非翻訳部分または翻訳不可能部分を含み得ないポリヌクレオチド、
d)配列番号1から配列番号49および配列番号169のいずれか1つの翻訳部分または翻訳可能部分(例えば、コード部分)を含み得るポリヌクレオチド、
e)a)、b)、c)またはd)と実質的に同一である(例えば、全配列または配列の部分にわたって約50から100%、または約60〜100%、または約70〜100%、または約80〜100%、または約85、90、95〜100%同一である)配列を含み得るポリヌクレオチド、
f)a)、b)、c)またはd)と実質的に相補的な(例えば、全配列または配列の部分にわたって約50から100%、または約60〜100%、または約70〜100%、または約80〜100%、または約85、90、95〜100%の相補性)配列を含み得るポリヌクレオチド、および
g)a)からf)のいずれか1つの断片
からなる群から選択されるメンバーを含み得る、上記からなるポリヌクレオチドを含む単離ポリヌクレオチド(例えば、外来型)に関する。
a)配列番号1、配列番号14、配列番号16、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号28、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46、配列番号47および配列番号49のいずれか1つを含み得る、またはからなるポリヌクレオチド、さらにより具体的には、配列番号14、配列番号19、配列番号22、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46および配列番号49からなる群から選択されるポリヌクレオチド、
b)配列番号1、配列番号14、配列番号16、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号28、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46、配列番号47および配列番号49のいずれか1つのオープンリーディングフレームを含み得るポリヌクレオチド、さらにより具体的には、配列番号14、配列番号19、配列番号22、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46および配列番号49からなる群から選択されるポリヌクレオチド、
c)配列番号1、配列番号14、配列番号16、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号28、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46、配列番号47および配列番号49のいずれか1つの転写部分または転写可能な部分を含み得るポリヌクレオチド、さらにより具体的には、配列番号14、配列番号19、配列番号22、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46および配列番号49からなる群から選択され、例えば、非翻訳部分または翻訳不可能な部分を含み得ないポリヌクレオチド、
d)配列番号1、配列番号14、配列番号16、配列番号19、配列番号20、配列番号22、配列番号28、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46、配列番号47および配列番号49のいずれか1つの翻訳部分または翻訳可能な部分を含み得るポリヌクレオチド、さらにより具体的には、配列番号14、配列番号19、配列番号22、配列番号37、配列番号41、配列番号45、配列番号46および配列番号49からなる群から選択されるポリヌクレオチド(例えば、コード部分)、
e)a)、b)、c)またはd)と実質的に同一である(例えば、全配列または配列の部分にわたって約50から100%、または約60〜100%、または約70〜100%、または約80〜100%、または約85、90、95〜100%同一である)配列を含み得るポリヌクレオチド、
f)a)、b)、c)またはd)と実質的に相補的な(例えば、全配列または配列の部分にわたって約50から100%、または約60〜100%、または約70〜100%、または約80〜100%、または約85、90、95〜100%の相補性)配列を含み得るポリヌクレオチド、
g)a)からf)のいずれか1つの断片
からなる群から選択される、上記からなるポリヌクレオチドを含む発現ポリヌクレオチドに関する。
a)配列番号1から配列番号49、50または169のいずれか1つと実質的に相補的な配列を含み得るポリヌクレオチド、
b)配列番号1から49、50または169のいずれか1つの転写部分または転写可能部分と実質的に相補的な配列を含み得るポリヌクレオチド、
c)配列番号1から49、50または169のいずれか1つの翻訳部分または翻訳可能部分と実質的に相補的な配列を含み得るポリヌクレオチド、および
d)a)からc)のいずれか1つの断片
からなる群から選択され得るポリヌクレオチド配列の、癌細胞の成長を減少、低減または抑制するための使用に関する。
a)配列番号1から配列番号49および169または50のいずれかと実質的に相補的な(部分にわたって100%相補的な、例えば完全な一致も含む)配列を含み得るポリヌクレオチド、
b)配列番号1から49および169または50のいずれか1つの転写部分または転写可能部分と実質的に相補的な(部分にわたって100%相補的な、例えば完全な一致も含む)配列を含み得るポリヌクレオチド、
c)配列番号1から49および169または50のいずれか1つの翻訳部分または翻訳可能部分と実質的に相補的な(部分にわたって100%相補的な、例えば完全な一致も含む)配列を含み得るポリヌクレオチド、および
d)a)からc)のいずれか1つの断片
からなる群から選択できるポリヌクレオチド配列を投与するステップを含み得る。
a)配列番号1から配列番号49および配列番号169または配列番号50のいずれか1つを含み得るポリヌクレオチド、
b)配列番号1から49および169または配列番号50のいずれか1つの転写部分または転写可能部分を含み得るポリヌクレオチド、
c)配列番号1から49および169または配列番号50のいずれか1つの翻訳部分または翻訳可能な部分を含み得るポリヌクレオチド、および
d)a)、b)またはc)と実質的に同一な配列を含み得るポリヌクレオチド
からなる群から選択される核酸の発現を低減できるsiRNAまたはshRNA分子を提供する。
a)配列番号51から88および170のいずれか1つを含み得るポリペプチド、
b)本明細書中に記載のポリヌクレオチドのいずれか1つによりコードされ得るポリペプチド、
c)a)またはb)のいずれか1つの断片、
d)a)またはb)のいずれか1つの誘導体、および
e)a)またはb)のいずれか1つの類似体
からなる群から選択され得る単離ポリペプチドを提供する。
a)配列番号51から89または170のいずれか1つを含む、またはからなるポリペプチド、および
b)本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列のいずれか1つによりコードされるポリペプチド配列(例えば、ポリペプチドの少なくとも6個のアミノ酸の断片)を含むポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドと特異的に結合できる単離または精製抗体(その抗原結合断片を含む)に関する。
a)配列番号51から88、89および170のいずれか1つを含み得るポリペプチド、および
b)本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列のいずれか1つによりコードされるポリペプチド配列または該ポリペプチドの少なくとも6個のアミノ酸の断片を含み得るポリペプチド
からなる群から選択されるポリペプチドと特異的に結合できる抗体を産生できるハイブリドーマ細胞に関する。
a)配列番号51から88、89および170またはそれらの断片のいずれか1つを含み得、またはからなり得るポリペプチド、および
b)本明細書中に記載のポリヌクレオチド配列のいずれか1つによりコードされるポリペプチド配列またはその部分を含み得るポリペプチド
からなる群から選択され得るポリペプチドの免疫原性断片(少なくとも6個のアミノ酸、少なくとも8個のアミノ酸など)で非ヒト動物を免疫感作するステップを含み得る、抗体の作製方法を提供する。
(1)疎水性:ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)
(2)中性親水性:システイン(Cys)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)
(3)酸性:アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)
(4)塩基性:アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)
(5)鎖の配向に影響を与える残基:グリシン(Gly)、プロリン(Pro);および芳香族:トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)
に基づきグループ分けされる。
図1から図31、図33、図34、図36、図37、図39、図40、図42、図43、図46、図47、図49、図50および図56は、STARにより選択された卵巣癌関連ヒト配列に関する差次的発現データを示す、マイクロアレイハイブリダイゼーション結果の写真である。マイクロアレイは、6例のヒトLMP試料(A〜Fの1)および20例の悪性卵巣腫瘍試料(表B)(A〜Fの2およびA〜Gの3〜4)ならびに30種の異なる正常ヒト組織(副腎(A7)、乳腺(B7)、空腸(C7)、気管(D7)、肝臓(E7)、胎盤(F7)、大動脈(G7)、脳(H7)、肺(A8)、副腎皮質(B8)、食道(C8)、結腸(D8)、卵巣(E8)、腎臓(F8)、前立腺(G8)、胸腺(H8)、骨格筋(A9)、大静脈(B9)、胃(C9)、小腸(D9)、心臓(E9)、ファローピウス管(F9)、脾臓(G9)、膀胱(H9)、頚部(A10)、膵臓(B10)、回腸(C10)、十二指腸(D10)、甲状腺(E10)および精巣(F10))からRAMP増幅RNAを使用して調製した。RNAマイクロアレイ上には、乳癌細胞系(MDA(A5)、MCF7(B5)およびMCF7+エストラジオール(C5))およびLCM顕微解剖前立腺正常上皮(A〜Cの6)および前立腺癌(D〜Fの6)、前立腺癌細胞系、LNCap(G6)およびLNCap+アンドロゲン(H6)がさらに含まれる。これらの図において、プローブ標識反応物を、シロイロナズナ(Arabidopsis)に関するdsDNA配列にさらにスパイクし、これらは標識反応の対照の役目を果たすためにマイクロアレイにスポットした同じ配列(M)とハイブリダイズする。
本開示において述べる市販の試薬は、特に示さない限り供給業者の指示に従って使用した。本発明の開示を通して、特定の出発材料を以下のように調製した。
LMPおよび悪性卵巣腫瘍の試料を、組織病理学に基づいて選択し、それぞれの病期および悪性度を同定した(表B)。***のための増殖に関連する遺伝子を避けるために、正常卵巣組織の代わりにLMPを選択した。さらに非常にわずかな細胞も回収し、間質細胞が主要な混入物質であった。LMPおよび漿液性(最も一般的)卵巣腫瘍は、極度の腫瘍原性、分化、または浸潤を表す。試料を選択したら、組織を均一化した後に全RNAをTrizol(商標)(InVitrogen、Grand Island、NY)を用いて抽出した。RNAの特性を、2100 Bioanalyzer(Agilent Technologies、Palo Alto、CA)を使用して評価した。
悪性卵巣癌に特有の差次的発現配列の発見のカギとなるのは、出願人の特許であるSTAR技術(Subtractive Transcription-based Amplification of mRNA;米国特許第5,712,127号、Malek他1998年)の使用である。この手法に基づき、悪性卵巣腫瘍試料から単離したmRNAを使用し、「テスターRNA」を調製し、これをLMP試料由来のmRNAから調製した、相補的一本鎖「ドライバーDNA」にハイブリダイズさせ、ハイブリダイズしていない「テスターRNA」のみを回収し、「サブトラクトライブラリー」と名付けた、クローン化cDNAライブラリーの作製に使用する。それ故、「サブトラクトライブラリー」は、マイクロアレイハイブリダイゼーション分析によりしばしば不足する、稀で新規なmRNAを含む、差次的発現配列が豊富である。これらの稀で新規なmRNAは、より優れた診断および治療の戦略の開発のための、重要な遺伝子標的の代表と思われる。
5種のヒト卵巣LMP試料(MF-15、-16、-18、-19および-20)(表B)および5種の悪性卵巣癌試料(MF-22、-25、-27、-28、および-30)(表B)(CHUM、Montreal、QC)由来の全RNAを、上記のように調製した。Malek他、1998年(米国特許第5,712,127号)の教示を少し変更した、(すなわち、以下に記載のように常磁性ビーズ上にcDNAライブラリーを調製した)後で、1μgの各試料由来の全RNAを使用し、ストレプトアビジンでコーティングした常磁性ビーズ(inVitrogen、Grand Island、NY)上に、テスターおよびドライバーの材料を調製するために、非常に代表的なcDNAライブラリーを調製した。各々の場合において、第1鎖cDNAを、3'がロックされたヌクレオチド(例えば、A、GまたはC)であり、5'がビオチン部分であり、Not 1認識部位(OGS364:配列番号90)を含むオリゴdT11プライマーを使用して、合成した。次に、第2鎖cDNAの合成を、二本鎖cDNA合成のための製造業者(Invitrogen、Burlington、ON)の手法に従って実施し、Asc I認識部位を含むリンカー(New England Biolabs、Pickering、ON)に連結した二本鎖cDNAを得た。二本鎖cDNAは、その後Asc IおよびNot Iの制限酵素(New England Biolabs、Pickering、ON)を用いて消化し、Invitrogen(Burlington、ON)によるcDNA分画化カラムを、製造業者による指示のように使用して、過剰のリンカーから精製した。各試料を、等しく分割し、特殊化したオリゴヌクレオチドプロモータータグ、TAG1(OGS 594および595:配列番号91および配列番号92)およびTAG2(OGS458および459:配列番号93および配列番号94)に別々に連結し、それぞれテスター材料およびドライバー材料を調製するために使用した。その後、各連結cDNAを、供給業者(InVitrogen、Grand Island、NY)により記載されたようにストレプトアビジンビーズに捕捉することによって精製し、T7RNAポリメラーゼ(Ambion、Austin、TX)を用いてインビトロで転写した。
以下の3'-表示ライブラリーを調製した:
テスター1(MF-22)-ヒト悪性卵巣癌ドナー1
テスター2(MF-25)-ヒト悪性卵巣癌ドナー2
テスター3(MF-27)-ヒト悪性卵巣癌ドナー3
テスター4(MF-28)-ヒト悪性卵巣癌ドナー4
テスター5(MF-30)-ヒト悪性卵巣癌ドナー5
ドライバー1(MF-15)-ヒト卵巣LMPドナー1
ドライバー2(MF-16)-ヒト卵巣LMPドナー2
ドライバー3(MF-18)-ヒト卵巣LMPドナー3
ドライバー4(MF-19)-ヒト卵巣LMPドナー4
ドライバー5(MF-20)-ヒト卵巣LMPドナー5
以下のクローン化サブトラクトライブラリーを調製した:
SL123-テスター1(MF-22)-(マイナス)プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)
SL124-テスター2(MF-25)-(マイナス)プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)
SL125-テスター3(MF-27)-(マイナス)プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)
SL126-テスター4(MF-28)-(マイナス)プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)
SL127-テスター5(MF-30)-(マイナス)プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)
SL133-プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)-(マイナス)テスター1(MF-22)
SL134-プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)-(マイナス)テスター2(MF-25)
SL135-プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)-(マイナス)テスター3(MF-27)
SL136-プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)-(マイナス)テスター4(MF-28)
SL137-プールしたドライバー(MF-15、-16、-18、-19および-20)-(マイナス)テスター5(MF-30)
上記のpCATRMANサブトラクトライブラリー(SL123からSL127)に含まれる、およそ約5300の個々のコロニーを、Qbot(Genetix Inc.、Boston、MA)を使用して、60μLのオートクレーブをかけた水にランダムに採取した。その後、それぞれの42μLを、オリゴヌクレオチドプライマー、OGS1およびOGS142を含む100μLの標準PCR反応に使用し、40サイクル(94℃10分間、40×(94℃40秒、55℃30秒および72℃2分間)その後、72℃7分間)、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて、HotStartTM Taqポリメラーゼ(Qiagen、Mississauga、ON)を使用して増幅した。完全PCR反応物を、96ウェルフィルタープレート(Corning)を使用して脱塩し、アンプリコンを100μLの10mM Tris(pH8.0)に回収した。各PCR反応物の5μLアリコートを、臭化エチジウムを含む1.5%アガロースゲルにおいて視覚化し、単独の増幅産物を含む反応物だけを、ABI 3100機器(Applied Biosystems、Foster City、CA)において実施した、標準DNA配列決定を使用するDNA配列分析のために選択した。得られた各DNA配列に、配列ID番号を与え、その後の追跡およびアノテーションのためにデータベースに入れた。
上記のpCATRMANライブラリーからのアノテーション配列を表すPCRアンプリコンを、DNAマイクロアレイを調製するために使用した。前項において調製したPCR反応物の70μLに含まれる精製PCRアンプリコンを、凍結乾燥し、それぞれを20μLの、3×SSCおよび0.1%サルコシルを含むスポッティング溶液で再構成した。各アンプリコンの三連のDNAマイクロアレイを、その後、CMT-GAP2スライド(Corning、Corning、NY)およびGMS417スポッター(Affymetrix、Santa Clara、CA)を使用して、調製した。
異なるヒト悪性卵巣癌のサブトラクトライブラリー(SL123からSL127)のために、Fの項において同定された差次的発現配列を、ナイロンメンブレンに基づくマイクロアレイにハイブリダイズすることにより、特異性に関して試験した。マイクロアレイを、6種のLMPおよび20種の悪性のヒト卵巣試料ならびに市販(Ambion、Austin、TX)の30種の正常ヒト組織(副腎、肝臓、肺、卵巣、骨格筋、心臓、頚部、甲状腺、乳腺、胎盤、副腎皮質、腎臓、大静脈、ファローピウス管、膵臓、精巣、空腸、大動脈、食道、前立腺、胃、脾臓、回腸、気管、脳、結腸、胸腺、小腸、膀胱および十二指腸)由来のRAMP増幅RNAを使用して調製した。さらに、乳癌細胞系、MDAおよびMCF7、前立腺癌細胞系、LNCapならびに正常および前立腺癌のLCM顕微解剖試料から、RAMP RNAを調製した。これらの試料の多くに関して、利用できるmRNAの量が限られているため、RAMP方法論を使用して、まずmRNAを増幅する必要があった。各増幅RNA試料を、3×SSCおよび0.1%サルコシル中に最終濃度250ng/μLに、96ウェルマイクロタイタープレートにおいて再構成し、1μLをHybond N+ナイロンメンブレン上に、特殊化MULTI-PRINT(商標)装置(VP Scientific、San Diego、CA)を使用してスポットし、風乾させ、UV架橋させた。マイクロアレイ分析のために、SL123からSL127選択した約750の異なる配列のうち250の配列のみを、個別に、α-32P-dCTPを用いて、供給業者(Amersham、Piscataway、NJ)により推奨されるランダムプライミング法を使用して放射標識し、今のところマイクロアレイ上のプローブとして使用した。ハイブリダイゼーションおよび洗浄ステップを、当業者には周知の標準的手法に従って実施した。
a)悪性およびLMPの卵巣癌細胞ならびに正常卵巣細胞から全メッセンジャーRNAを個別に提供し、全メッセンジャーRNAは、例えば、少なくとも1種の内因的差次的発現配列を含み得るステップ、
b)悪性卵巣癌細胞の各メッセンジャーRNAから一本鎖cDNAを作製(例えば、a)のシングルコピー)し、RNAポリメラーゼプロモーター配列および第1配列タグを用いて一本鎖cDNAの3'末端にタグを付ける(例えば、ランダムに)ステップ、
c)LMP卵巣癌細胞または正常卵巣細胞の各メッセンジャーRNAから一本鎖cDNAを作製(例えば、a)のシングルコピー)し、RNAポリメラーゼプロモーター配列および第2配列タグを用いて一本鎖cDNAの3'末端にタグを付ける(例えば、ランダムに)ステップ、
d)b)およびc)のそれぞれから部分的または完全な二本鎖5'タグ化DNAを、個別に作製し、それ故、二本鎖5'タグ化DNAが、5'から3'方向に二本鎖RNAポリメラーゼプロモーター、第1または第2の配列タグおよび発現核酸配列を含み得るステップ、
e)d)のそれぞれから、RNAポリメラーゼ酵素(タグ付けに使用したプロモーターに基づき選択できる)を用いて、第1および第2のタグ化センスRNAを個別に線形に増幅するステップ、
f)e)の1つから、一本鎖の相補的第1または第2タグ化DNAを作製するステップ、
g)f)の一本鎖の相補的第1または第2タグ化DNAと、e)の他の線形に増幅されたセンスRNAとをハイブリダイズさせるステップ、
h)第1または第2の配列タグの助け(例えば、PCRまたはハイブリダイゼーション)により、ハイブリダイズしていないRNAを回収するステップ、
i)ハイブリダイズしていないRNAのヌクレオチド配列を同定(確定)するステップ
を、またはこれらのステップのいくつかを含み得る。
配列番号1に対する候補STAR配列は、NCBIのnrまたはestデータベース(表2を参照のこと)に従ってヒットしたゲノムおよびヒットしたestに対してマッピングする。しかし、マッチしたestは、新規のUnigeneID番号、Hs.555871にクラスタリングされているが、STAR配列は、このクラスタに記載の公知のmRNA配列のいずれに対してもマッピングされておらず、グアニンヌクレオチド結合タンパク質(Gタンパク質)、γ-誘導活性ポリペプチド1(GNGT1)をコードする。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されていることを実証したが(図1)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列を含む遺伝子、またはUnigeneクラスタに概説されたような関連する遺伝子メンバーは、卵巣癌腫瘍発生に必要であり得ると考えられる。
単離された配列番号2によりコードされる候補タンパク質は、予測ポリペプチドである、機能未知のインターフェロン誘導タンパク質44様(IFI44L)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図2)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要または関連し得ることが考えられる。
単離された配列番号3によりコードされる候補タンパク質は、ホメオボックスDNA結合ドメインを含む公知のポリペプチド、HOX D1をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する。この遺伝子は、Antpホメオボックスファミリーのメンバーであり、分化および四肢の発生に関連することがすでに公知である核配列特異的転写因子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図3)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子は、卵巣癌の腫瘍発生に、同様に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号4によりコードされる候補タンパク質は、機能未知の死関連タンパク質と類似の仮想ポリペプチド、LOC92196をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図4)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号5によりコードされる候補タンパク質は、機能未知の予測ポリペプチド、テトラトリコペプチド反復配列1(IFIT1)を有するインターフェロン誘導タンパク質をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図5)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号6によりコードされる候補タンパク質は、グリシンの分解を触媒するミトコンドリア内酵素である公知のタンパク質、グリシンデヒドロゲナーゼ(GLDC)(脱炭酸;グリシンデカルボキシラーゼ、グリシン切断系タンパク質P)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図6)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。GLDC活性は、例えば、グリシンの尿素への分解を測定することによって検出できる。
単離された配列番号7によりコードされる候補タンパク質は、メンブレンジペプチダーゼ(タンパク質分解およびペプチド分解)活性を有するタンパク質、ジペプチダーゼ3(DPEP3)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図7)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号8によりコードされる候補タンパク質は、平滑筋に対して強力な活性を有する神経ペプチドであるタンパク質、ニューロメジンU(NMU)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図8)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、この遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号9によりコードされる候補タンパク質は、カルシウムの調節および骨の恒常性において役目を果たすタンパク質、骨形成タンパク質7(BMP7)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図9)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号10によりコードされる候補タンパク質は、細胞周期のG1からSへの移行において発現するタンパク質、サイクリン依存性キナーゼ抑制因子3(CDKN3)(CDK2関連二重特異性ホスファターゼ)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図10)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号11によりコードされる候補タンパク質は、細胞周期の調節においてサイクリン依存性タンパク質キナーゼ活性を有するタンパク質、CDC28タンパク質キナーゼ調節サブユニット1B(CKS1B)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図11)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号12によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能を有さないタンパク質、メラノーマにおいて優先的に発現される抗原(PRAME)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図12)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号13によりコードされる候補タンパク質は、ユビキチン依存性タンパク質異化作用に関係するタンパク質、ISG15ユビキチン様修飾因子(ISG15)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図13)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号14により表される候補STAR配列は、アクセッション番号AI922121.1に関する、すでに同定された部分遺伝子配列に関連し、いまだ未知のタンパク質をコードする(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図14)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(および本STAR配列を含むポリヌクレオチド配列)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号15によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能を有さない仮想タンパク質、FLJ33790をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図15)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号16により表される候補STAR配列は、いまだ未知のタンパク質をコードする、UnigeneクラスタHs.334302に含まれる転写ゲノム遺伝子座に由来する、すでに同定されたest、BG213598にマッピングされる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図16)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子またはUnigeneクラスタに概説されるような関連遺伝子メンバーの発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号17によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能を有さないタンパク質、T細胞活性化抑制因子1を含むVセットドメイン(VTCN1)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図17)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号18によりコードされる候補タンパク質は、細胞***およびゴルジ体内の膜輸送に関係するタンパク質、キネシンファミリーメンバー20A(KIF20A)をコードする、すでに同定された遺伝子に関連する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図18)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号19により表されるSTAR配列は、ヒットしたゲノム、アクセッション番号AY769439およびアクセッション番号AA744939により表されるestのグループにマッピングされる。estは、タンパク質の、カリウム大コンダクタンスカルシウム活性化チャネル、サブファミリーM、βメンバー2(KCNMB2)を表す、Unigene ID、Hs.478368にクラスタリングされる。しかし、STAR配列は、Hs.478368 Unigeneクラスタに記載されたいずれのmRNAとも、今までのところ重複してない(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図19A)、このことは今までのところ報告されていない。さらに、配列番号19に対するSTARクローン配列またはアクセッション番号NM_005832により表されるKCNMB2配列のどちらかに対して特異的なプライマーを使用して、RT-PCRを実施したところ、増幅プロフィールは、多くの被験卵巣試料にわたって同じではなかった(図19B)。KCNMB2が、本質的に、正常を含むすべての卵巣試料において、同様のレベルで発現したことは明らかであり、一方、配列番号19に関するPCRアンプリコンは、LMPおよび正常な卵巣試料と比較して、悪性卵巣腫瘍試料においてより高いレベルで観察された(図19B)。それ故、このSTAR配列(および本STAR配列を含むポリヌクレオチド配列)に対応する遺伝子、または関連遺伝子メンバーの発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号20により表されるSTAR配列は、いまだ未知のタンパク質をコードするすでに同定されたest、UnigeneクラスタHs.603908に含まれる、転写ゲノム遺伝子座に由来するestのグループに属するBU595315にマッピングされる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図20)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド配列)に対応する遺伝子またはUnigeneクラスタにおいて概説されるような関連遺伝子メンバーの発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号21によりコードされる候補タンパク質は、ケモカイン活性を有するタンパク質、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド10(CXCL10)をコードするすでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図21)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号22により表されるSTAR配列は、14番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図22)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号23によりコードされる候補タンパク質は、タンパク質のN結合グルコシル化のために第2のグルコース残基を脂質結合オリゴ糖前駆体へ付加することを触媒するタンパク質、アスパラギン結合グリコシル化8相同体(酵母、α-1,3-グルコシルトランスフェラーゼ)(ALG8)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図23)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号24によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能を有さないタンパク質、腎臓関連抗原1(KAAG1)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図24)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号25によりコードされる候補タンパク質は、細胞周期の調節、G1/Sチェックポイントに関係するタンパク質、サイクリン依存性キナーゼ抑制因子2A(CDKN2A)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図25)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号26によりコードされる候補タンパク質は、G1/S移行から細胞質***の終りまでの細胞増殖に関係するタンパク質、微小管関連タンパク質相同体(アフリカツメガエル(Xenopus laevis))(TPX2)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図26)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号27によりコードされる候補タンパク質は、有糸***サイクリンの分解および細胞周期の進行に必要なタンパク質、ユビキチン結合酵素E2C(UBE2C)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図27)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号28により表されるSTAR配列は、UnigeneクラスタHs.590469のSPLEN2002463をクローン化し、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる、cDNA FLJ35538 fisにマッピングされる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図28)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子またはUnigeneクラスタに概説されるような関連遺伝子メンバーの発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号29によりコードされる候補タンパク質は、機能は正確には確定されていないが、イソ型が、ヒトの皮膚の成長および分化のレチノイン酸仲介調節において重要であるタンパク質、細胞内レチノイン酸結合タンパク質2(CRABP2)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図29)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号30によりコードされる候補タンパク質は、ヌクレオソームの形成に関係するタンパク質、ヒストン3、H2a(HIST3H2A)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図30)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号31によりコードされる候補タンパク質は、ヌクレオソームの形成に関係するタンパク質、ヒストン1、H4h(HIST1H4H)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図31)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号32によりコードされる候補タンパク質は、発生および分化に関係する核転写因子である仮想タンパク質、ホメオボックス D3(HOXD3)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図32)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号33によりコードされる候補タンパク質は、おそらく免疫応答および抗原結合において役目を果たす免疫グロブリン遺伝子ファミリーのメンバー、免疫グロブリン定常領域γ1(IGHG1)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図33)、このことは今までのところ報告されていない。この遺伝子の発現パターンは、本明細書に開示された2種の他の遺伝子、配列番号34および配列番号47に類似し、これらもまた免疫グロブリンをコードする。卵巣癌におけるこの型のクラスタリングされた免疫グロブリンの発現は、今までに記載されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得ると考えられる。
単離された配列番号34によりコードされる候補タンパク質は、おそらく免疫応答および抗原結合において役目を果たす免疫グロブリン遺伝子ファミリーのメンバー、免疫グロブリンκ定常領域(IGKC)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図34)、このことは今までのところ報告されていない。この遺伝子の発現パターンは、本明細書に開示された2種の他の遺伝子、配列番号33および配列番号47に類似し、これらもまた免疫グロブリンをコードする。卵巣癌におけるこの型のクラスタリングされた免疫グロブリンの発現は、今までに記載されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得ると考えられる。
単離された配列番号35によりコードされる候補タンパク質は、機能未知のオープンリーディングフレームをコードする、10番染色体に位置する遺伝子である(表2を参照のこと)。この遺伝子は、DiGeorge症候群において重要な領域で発現されることが見出されたアストロプリンシン(astroprincin)と称するタンパク質をコードできる。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図35)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号36によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能は有さないタンパク質、組織適合性(マイナー)13(HM13)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図36)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号37により表されるSTAR配列は、13番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図37)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号38によりコードされる候補タンパク質は、症候性骨関節炎に関係し、骨格形態形成において役目を果たすと思われるタンパク質、frizzled関連タンパク質(FRZB)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図38)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号39によりコードされる候補タンパク質は、細胞増殖に関係する遺伝子を調節する転写因子であるタンパク質、フォークヘッドボックスM1(FOXM1)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図39)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号40によりコードされる候補タンパク質は、機能未知のオープンリーディングフレームをコードする、20番染色体に位置する遺伝子である(表2を参照のこと)。この遺伝子は、膜タンパク質をコードすると予測される。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図40)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号41により表されるSTAR配列は、1番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。弱い相同性が配列番号41と、ヒト内在性レトロウイルスの表面に存在するエンベロープタンパク質とに見出された。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図41)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号42によりコードされる候補タンパク質は、機能未知のオープンリーディングフレームをコードする、16番染色体に位置する遺伝子である(表2を参照のこと)。この遺伝子は、膜タンパク質をコードすると予測される。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図42)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号43によりコードされる候補タンパク質は、Rho GTPaseと相互に作用し多くの細胞過程を調節するGTPaseであるタンパク質、Rac GTPase活性化タンパク質1(RACGAP1)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。これら型のタンパク質はRho GTPaseの下流のシグナル伝達のための重要なエフェクター分子である。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図43)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号44によりコードされる候補タンパク質は、公知の機能を有さない膜貫通タンパク質19(TMEM19)をコードする遺伝子である(表2を参照のこと)。この遺伝子は、膜タンパク質をコードすると予測される。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図44)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号45により表されるSTAR配列は、4番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図45)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号46により表されるSTAR配列は、1番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図46)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号47によりコードされる候補タンパク質は、Unigeneクラスタ、Hs.449585によりすでに同定された遺伝子であり、免疫グロブリンλ遺伝子座(IGLV@)の一部を表すと思われ、これは、おそらく免疫応答および抗原結合において役目を果たす(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図47)、このことは今までのところ報告されていない。この遺伝子の発現パターンは、本明細書に開示された2種の他の遺伝子、配列番号33および配列番号34に類似し、これらもまた免疫グロブリンをコードする。卵巣癌におけるこの型のクラスタリングされた免疫グロブリンの発現は、今までに記載されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得ると考えられる。
単離された配列番号48によりコードされる候補タンパク質は、小胞輸送の間の細胞表面担体タンパク質として機能するタンパク質、分泌担体膜タンパク質3(SCAMP3)をコードする、すでに同定された遺伝子である(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子の発現が、卵巣LMP試料と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されるが、大部分の正常ヒト組織においても発現することを実証し(図48)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、本遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号49により表されるSTAR配列は、2番染色体にマッピングされ、未知の遺伝子配列の一部を表すと思われる(表2を参照のこと)。本発明者らは、このSTARクローン配列が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図49)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
単離された配列番号50によりコードされる候補タンパク質は、タンパク質、葉酸受容体1(成人)(FOLR1)をコードする、すでに同定された遺伝子であり、この遺伝子ファミリーのメンバーは、葉酸およびいくつかの還元された葉酸誘導体に高い親和性を有し、細胞内部への5-メチルテトラヒドロ葉酸の送達を仲介する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証した(図50)。卵巣癌治療におけるFOLR1の有力な役割は、すでに立証されている(LeamonおよびLow、2001年ならびにJhaveri他、2006年、米国特許第7,030,236号)。FOLR1遺伝子標的の例のつもりで、本明細書中に記載の、悪性卵巣腫瘍において上方制御され、大部分の正常組織において制限され、または発現しない類似の遺伝子もまた、卵巣癌の潜在的治療標的として機能し得る。
単離された配列番号169によりコードされる候補タンパク質は、血漿中のほとんどの銅と結合し、Fe(II)トランスフェリンの過酸化に関係するタンパク質、セルロプラスミン(CP)をコードする、すでに同定された遺伝子である。無セルロプラスミン血症と呼ばれる、この金属タンパク質の不足は、鉄の蓄積および組織の損傷をもたらし、糖尿病および神経系の疾患に関係する(表2を参照のこと)。本発明者らは、この遺伝子が、卵巣LMP試料および大部分の正常ヒト組織と比較して、悪性卵巣癌試料において明らかに上方制御されることを実証したが(図56)、このことは今までのところ報告されていない。それ故、このSTAR配列(およびこのSTAR配列を含むポリヌクレオチド)に対応する遺伝子の発現は、卵巣癌の腫瘍発生に必要であり得る、または関連し得ると考えられる。
RNA干渉は、mRNAを分解の標的とすることによる遺伝子発現における配列-特異的減少に関する、最近発見された遺伝子調節機序であり、もともとは植物において記載されたが、原生動物および無脊椎動物から高等真核生物までの多くの動物界にわたって発見されている(Agrawal他、2003年の総説)。生理的環境において、RNA干渉の機序は、21〜23bpのsiRNAを放出する、ダイサーと呼ばれる、細胞において活性なRNAseIII様タンパク質により切断された二本鎖RNA分子の存在によって誘発される。siRNAは、相同性が作動する方法で、RISC(RNA-誘導型サイレンシング複合体)と呼ばれるRNAタンパク質の融合体に、mRNAの存在下で組み込まれ、mRNAの発現の減衰をもたらす分解を起こす(Agrawal他、2003)。
どの卵巣癌特異的遺伝子が卵巣癌細胞の増殖に加わるかを確定するために、レベルが減衰した(即ち、ノックダウン)調査している特異的遺伝子を含む、安定した形質移入細胞系を使用したアッセイを開発した。化学療法にナイーブな患者に由来する、それらの形態、腫瘍原性および広範囲の発現プロフィールに関してあらかじめ特徴付けされている2種のヒト卵巣癌細胞系を利用した。さらに、これらの分析により、これらの細胞系がヒトにおける卵巣腫瘍のインビボの挙動に関する優れたモデルであったことが明らかになった(Provencher他、2000年およびSamouelian他、2004年)。これらの細胞系は、TOV-21GおよびTOV-112Dと指定した。
安定TOV-21G細胞系を用いて作製された成長抑制データを補完する方法として、コロニー生存アッセイを使用し、癌細胞の生存において選択される遺伝子の必要条件を確定した。「コロニー形成アッセイ」、または「クローン形成アッセイ」は、治療後の細胞成長を評価するための古典的な試験である。本アッセイは、本アッセイが放射線治療および/または抗癌剤を用いた治療の後の癌細胞系の増殖力を試験するために使用する、腫瘍学研究の分野では広く知られている。卵巣癌において機能的に重要であった遺伝子を分析する場合に得られた結果は、成長抑制研究とコロニー生存アッセイとの間に相関があることが期待された。
当業者は、本発明において記載された配列が、卵巣癌のみに有用性を有するものではなく、これらの適用は、この遺伝子が発現する他の腫瘍への適用にもまた拡大できることを認識するであろう。このことを解決するためにPCRベースの方法を適合させ、9種の癌から単離した癌細胞系において、上記のすべての配列の発現パターンを確定した。細胞系により表される癌型は、白血病、中枢神経系、乳腺、結腸、肺、メラノーマ、卵巣、前立腺および腎臓の癌である(表Cを参照のこと)。これらのRNA試料を、NCI/NIHのDevelopmental Therapeutics Programから得た。NICから得た全RNA試料から増幅させた同じRAMP RNA試料を使用して、500μgのRNAを、Thermoscript RT(Invitrogen、Burlington、ON)を用いて、製造業者による記載の通りに、一本鎖cDNAに転換した。cDNA反応物を、1/200の反応物を各PCR実験に使用するように希釈した。試験すべき各配列番号に対して設計された、遺伝子特異的プライマーを用いた試験的PCR反応の後で、反応物の線形範囲を確定し、全試料に対して適用し、PCRを、96ウェルプレートにおいて、Qiagen(Mississauga、ON)によるHot-Start Taqポリメラーゼを使用して、MJ ResearchによるDNA Engine Tetradで実施した。反応混合物の半分を、1.2%アガロース/臭化エチジウムゲルに添加し、アンプリコンを、UV光を用いて視覚化した。各反応物に等量のRNAを使用したことを検証するために、RNAのレベルをGAPDHの発現により観測した。
Claims (29)
- 卵巣癌細胞を同定する方法であって、
試験細胞、試験細胞試料、試験体液または試験組織を、配列番号24に規定されるポリヌクレオチドに特異的に結合できる試薬と接触させるステップと、
試薬およびポリヌクレオチドにより形成される複合体を検出するステップとを含み、
複合体の存在から卵巣癌細胞が示唆される方法。 - 複合体の存在から後期卵巣癌細胞が示唆される、請求項1に記載の方法。
- a)試験細胞、試験試料、試験体液または試験組織に存在する少なくとも1種の複合体のレベルを、正常細胞、正常細胞試料、正常体液、正常組織における複合体のレベルまたは基準値と定性的または定量的に比較するステップ、あるいは
b)試験細胞、試験試料、試験体液または試験組織に存在する少なくとも1種の複合体のレベルを、低悪性度の潜在的卵巣癌の細胞、細胞試料、体液、または、組織における複合体のレベル、あるいは、低悪性度の潜在的卵巣癌に起因する基準値と定性的または定量的に比較するステップをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。 - 前記正常細胞、細胞試料または組織が、正常卵巣細胞、正常卵巣細胞試料または正常卵巣組織であり、正常体液が癌状態を有さない個体に由来する、請求項3に記載の方法。
- 前記細胞、細胞試料、体液または組織が、卵巣癌を有する、または有することが疑われる個体に由来する、請求項1に記載の方法。
- 前記卵巣癌が低悪性度の潜在的卵巣癌であるか、または悪性卵巣癌である、請求項5に記載の方法。
- 卵巣癌細胞の同定若しくは検出に使用するための、配列番号70に規定される単離ポリペプチドを含む組成物。
- 卵巣癌の予後予測または診断に使用するための、配列番号70に規定されるポリペプチドを含む組成物。
- 前記卵巣癌が、悪性卵巣癌、または低悪性度の潜在的卵巣癌である、請求項8に記載の組成物。
- 前記卵巣癌が後期悪性卵巣癌である、請求項8に記載の組成物。
- 卵巣癌の診断または予後予測の補助のためのインビトロ方法であって、個体から単離した試料中における、配列番号70に規定されるポリペプチドの有無を確定するステップを含み、ポリペプチドの存在から卵巣癌細胞の存在が示唆される方法。
- 卵巣癌の診断または予後予測の補助のためのインビトロ方法であって、個体から単離した試料中における、配列番号70に規定されるポリペプチドの発現レベルを確定するステップを含む方法。
- 得られたレベルを、少なくとも1つの基準のレベルまたは値と比較するステップをさらに含む、請求項12に記載のインビトロ方法。
- 前記個体が卵巣癌を有すると疑われる、請求項12に記載のインビトロ方法。
- 配列番号70に規定されるポリペプチドまたは配列番号70に規定されるポリペプチドと特異的に結合できる試薬を含む卵巣癌の診断用キット。
- 配列番号70に規定されるポリペプチドと特異的に結合できる、単離もしくは精製抗体またはその抗原結合断片を含む、卵巣癌の治療に用いるための組成物。
- 前記抗体またはその抗原結合断片が、卵巣癌細胞の表面において、ポリペプチドに対してナノモル以下の親和性を有するか、または、前記ポリペプチドに結合する、請求項16に記載の組成物。
- 卵巣癌の成長または浸潤を抑制する化合物を同定する方法であって、インビトロアッセイにおいて、
卵巣癌細胞を候補化合物と接触させるステップと、
配列番号70に規定されるポリペプチドと特異的に結合でき、かつ、卵巣癌細胞の移動、成長、または生存を抑制する化合物を単離または同定するステップとを含む方法。 - 配列番号24を含むポリヌクレオチドの発現を抑制する化合物を同定する方法であって、
前記ポリヌクレオチドを発現できる卵巣癌細胞を、候補化合物と接触させるステップと、
前記候補化合物の存在下で配列番号24で規定されるポリヌクレオチドまたは配列番号70で規定されるポリペプチドの発現レベルを定量化するステップ、および、
前記化合物を単離または同定するステップとを含む方法。 - 前記化合物がsiRNA又はアンチセンスを含む、請求項19に記載の方法。
- 配列番号70に規定されるポリペプチドと特異的に結合する抗体を検出するための免疫測定法であって、
a)卵巣癌を有する、または卵巣癌を有することが疑われる哺乳動物由来の生体液試料の試料を、前記ポリペプチドと接触させるステップと、
b)前記試料における、前記ポリペプチドと抗体との免疫複合体の形成を検出するステップとを含む免疫測定法。 - 卵巣癌の同定または検出において使用するための、配列番号70に規定されるポリペプチドと特異的に結合できる抗体またはその抗原結合断片を含む組成物。
- 癌細胞の成長または浸潤を低減することが可能な抗体またはその抗原結合断片を同定する方法であって、インビトロアッセイにおいて、
配列番号70を含むポリペプチド、配列番号24によりコードされるポリペプチド、またはそれらのポリペプチド断片に結合することが可能な候補抗体を卵巣癌細胞に与えるステップと、
卵巣癌細胞の成長または浸潤を測定し、それによって、卵巣癌細胞の成長または浸潤における低減により、適切な抗体を最終的に同定するステップを含む方法。 - 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項23に記載の方法。
- 請求項23に記載の方法によって同定される抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号70のポリペプチドに特異的に結合でき、かつ、インビトロアッセイにおいて卵巣癌細胞の移動、成長、または生存を阻害できる抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項16、17、22、25、もしくは26のいずれか一項に規定される抗体もしくは請求項24に記載の方法によって同定される抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
- 請求項16、17、22、25、もしくは26のいずれか一項に規定される抗体もしくは請求項24に記載の方法によって同定される抗体またはその抗原結合断片を産生する細胞。
- 卵巣癌細胞の成長の低下、低減、または抑制に使用するための単離ポリヌクレオチドを含む組成物であって、前記ポリヌクレオチドが配列番号24と相補的な配列を含む、組成物。
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