CN113999216B - 一种制备医药中间体3-(1h-吲哚基-3-羰基)-2h-色烯-2-酮衍生物的方法 - Google Patents

一种制备医药中间体3-(1h-吲哚基-3-羰基)-2h-色烯-2-酮衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备医药中间体3‑(1H‑吲哚基‑3‑羰基)‑2H‑色烯‑2‑酮衍生物的方法，属于医药化工领域。本发明是以3‑氰基乙酰基吲哚衍生物和水杨醛衍生物为反应原料，在如下催化剂的催化作用下来制备3‑(1H‑吲哚基‑3‑羰基)‑2H‑色烯‑2‑酮衍生物的：

Description

一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体的，涉及一种医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的制备方法。
背景技术
色烯-2-酮衍生物是一类广泛存在于自然界中的重要的杂环化合物，具有明显的抗凝结、抗癌症及抗HIV等生物活性，在医药领域具有广泛的应用。近年来，为了进一步提高色烯-2-酮衍生物的应用范围和价值，人们对其进行了多种结构修饰。此外，含有吲哚环的化合物也具有生物或药用价值，在抗菌、抗癌和抗肿瘤等方面具有非常重要的作用。因此，同时含有吲哚环和色烯-2-酮结构的3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物具有更为广泛的应用，它们的制备引起了药物合成工作者的广泛关注。
3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的制备通常采用多步法，合成路线较长且反应条件苛刻，导致产物合成产率均低、环境污染严重且难以实现工业化大规模生产。基于此，一步法的使用不仅大大减少了反应溶剂的使用量、中间产物提纯的复杂程度，更是降低了生产过程中对环境的污染程度，具有更高的经济性。但是截止目前，关于3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的一步法制备的报道文献很少。比如KhadharNavazUmar Basha等以碳酸钠作为催化剂，在甲醇水溶液中通过3-氰基乙酰基吲哚衍生物和水杨醛衍生物反应制备出一系列3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物(Synthesis，antioxidant，and antimicrobial activity of 3-(1H-indole-3-carbonyl)-2H-chromen-2-ones[J]，Journal of Heterocyclic Chemistry，2021，58：2000～2008)。
但是上述制备方法在工业化大规模应用过程中会产生很多缺点，比如催化剂和反应溶剂均不能循环使用，产生的大量废液会污染环境；由催化剂和反应溶剂组成的催化体系不能循环使用，导致反应原料利用率低，原子经济性较差，且整个制备工艺的生产连续性较差。
发明内容
1.要解决的问题
本发明的目的在于克服现有3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物制备工艺存在的产率和纯度较低，易造成环境污染的问题，而提供了一种一步催化制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法。
2.技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
本发明的一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，该方法是以3-氰基乙酰基吲哚衍生物和水杨醛衍生物为反应原料，在如下催化剂的催化作用下来制备3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的：
Figure BDA0003390628520000021
针对现有3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物制备工艺存在的问题，本发明对催化剂的种类进行优化，通过选用上述催化剂，该催化剂催化制备3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的效率和选择性较高，从而可以有效提高反应效率，同时还可以有效抑制副产物的产生，进而保证所得3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的产率和纯度，并有利于缩短反应时间。本发明的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000022
更进一步的，该制备方法具体包括以下步骤：
步骤一：向反应容器中加入预先配制的混合溶剂，然后加入水杨醛衍生物、3-氰基乙酰基吲哚衍生物和催化剂，室温下磁力搅拌形成反应液；
步骤二：将上述反应液均匀加热至40～57℃，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后停止搅拌和加热；
步骤三：将步骤二中的反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置，进行抽滤；
步骤四：将抽滤所得滤渣经洗涤和真空干燥，即得到3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物；
步骤五：抽滤后的滤液中，按比例加入反应原料水杨醛衍生物和3-氰基乙酰基吲哚衍生物，按照上述步骤进行下一轮反应。
更进一步的，所述反应以乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂。通过对反应溶剂的组成、用量以及反应溶剂中各组分的质量配比进行优化，从而可以进一步减少副反应的发生，并使催化剂的催化活性得到最好的发挥。同时，本发明的混合溶剂不仅仅作为反应溶剂，还兼有重结晶溶剂的作用，使得产物的提纯过程较为简单。具体的，所述混合溶剂中所含乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：(1～2)：5，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的3-氰基乙酰基吲哚衍生物摩尔量的6～8倍。
更进一步的，本发明的催化体系在不经任何处理的情况下即可以重复使用，使得反应原料的利用率进一步得到了提升，经济和环境效益较高。同时，还有利于实现3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的工业大规模连续化生产。此外，将循环使用多次后的由混合溶剂和催化剂组成的催化体系进行减压蒸馏，然后用石油醚(沸程为60～90℃)洗涤剩余液3～5次，即可实现催化体系的再生。
更进一步的，水杨醛衍生物和3-氰基乙酰基吲哚衍生物的物质的量之比为(1～1.3)：1，催化剂的摩尔量为所用3-氰基乙酰基吲哚衍生物的4～7％。
更进一步的，步骤四中真空干燥温度为80℃，干燥时间为6h；步骤二中保温反应时间为86～123min。
更进一步的，所述水杨醛衍生物为水杨醛、3-乙氧基水杨醛、5-溴水杨醛、3，5-二氯水杨醛中的任意一种。
更进一步的，所述3-氰基乙酰基吲哚衍生物为3-氰基乙酰基吲哚或3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定，本领域的技术人员根据本发明的内容做出一些非本质的改进和调整，均属于本发明的保护范围。下面实施例中反应产物的氢谱核磁共振表征采用的是德国布鲁克公司的型号为AVANCE 400MHz的核磁共振仪；傅里叶红外光谱表征采用的是美国尼高力公司的型号为Nicolet 6700的红外光谱仪；高效液相色谱纯度测定使用的是日本岛津公司的型号为ESSENTIA LC-15C的高效液相色谱仪；反应产物的熔点采用SGW X-4B显微熔点仪测定。
实施例1
6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有6mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：1.5：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.1mmol 5-溴水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol催化剂。油浴加热，均匀升温至49℃，保温反应104min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量黄色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×3)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.31g 6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000041
经高效液相色谱测定所得6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为98.9％，通过计算得到收率为83％。向滤液中直接加入5-溴水杨醛和3-氰基乙酰基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：黄色固体；m.p.209～211℃；IR(KBr)ν：3264，3040，1737，1649，1591，1475，1285，1083，954，816，772cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝6.92(t，J＝8.2Hz，1H)，7.13(m，3H)，7.42(m，3H)，8.01(m，2H)，12.22(s，1H)。
将本实施例的催化体系使用5次后的滤液减压蒸馏除去乙醇和水，剩余液体用6mL石油醚(沸程为60～90℃)洗涤3次，85℃下真空干燥2h，再将蒸除出的乙醇和水加入洗涤后的剩余液中，混合均匀后加入5-溴水杨醛和3-氰基乙酰基吲哚，按照本实施例的反应条件，最后获得0.31g 6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，高效液相色谱测定其纯度为98.7％，通过计算得到收率为82％。
实施例2
6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有7mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：1：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol 5-溴水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至40℃，保温反应86min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量桔黄色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×4)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.34g 6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，该反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000042
经高效液相色谱测定所得6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为99.1％，通过计算得到收率为89％。向滤液中直接加入5-溴水杨醛和3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：桔黄色固体；m.p.181～183℃；IR(KBr)ν：3313，3168，1747，1663，1564，1480，1152，1072，940，839，778cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.47(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(m，3H)，7.44(m，2H)，7.70(s，1H)，8.08(m，1H)，12.15(s，1H)。
将本实施例的催化体系使用6次后的滤液减压蒸馏除去乙醇和水，剩余液体用6mL石油醚(沸程为60～90℃)洗涤5次，85℃下真空干燥2h，再将蒸除出的乙醇和水加入，混合均匀后加入5-溴水杨醛和3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，按照本实施例的反应条件，最后获得0.34g6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，高效液相色谱测定其纯度为99.0％，通过计算得到收率为87％。
催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响：
分别考察实施例1和实施例2中混合溶剂和碱性离子液体所组成的催化体系使用次数对产物纯度和收率的影响，其结果分别见表1和表2。
表1催化体系的使用次数对产物6-溴-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮纯度和收率的影响
催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
1 98.9 83
2 98.8 83
3 98.6 81
4 98.5 81
5 98.1 81
表2催化体系的使用次数对产物6-溴-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮纯度和收率的影响
催化体系使用次数 纯度/％ 收率/％
1 99.1 89
2 99.0 89
3 98.8 89
4 98.6 89
5 98.5 86
6 98.2 84
由表中数据可以看出：本发明的催化体系催化制备3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的效率较高，所得产物的产率及纯度较高，且其循环使用性能较好，并且在循环使用过程中能够同时保证所得产物产率及纯度的稳定性。
实施例3
6，8-二氯-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：1.8：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.3mmol 3，5-二氯水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.06mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至52℃，保温反应114min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×5)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.31g 6，8-二氯-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，该反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000061
经高效液相色谱测定，所得6，8-二氯-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为99.3％，通过计算得到收率为86％。向滤液中直接加入3，5-二氯水杨醛和3-氰基乙酰基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得6，8-二氯-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：白色固体；m.p.160～162℃；IR(KBr)ν：3279，3148，1712，1643，1514，1435，1283，1095，972，864，786cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(m，2H)，7.49(m，1H)，7.70(m，2H)，8.21(m，2H)，8.50(d，J＝3.4Hz，1H)，12.23(s，1H)。
实施例4
6，8-二氯-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：2：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.3mmol 3，5-二氯水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.07mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至57℃，保温反应123min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×5)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.29g 6，8-二氯-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，该反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000071
经高效液相色谱测定，所得6，8-二氯-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为99.1％，通过计算得到收率为78％。向滤液中直接加入3，5-二氯水杨醛和3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得6，8-二氯-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：白色固体；m.p.224～226℃；IR(KBr)ν：3306，3127，1735，1612，1586，1484，1096，974，869，776cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝2.47(s，3H)，7.11(t，J＝8.4Hz，3H)，7.44(m，2H)，7.72(m，2H)，12.12(s，1H)。
实施例5
8-乙氧基-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：1.1：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.1mmol 3-乙氧基水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.05mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至43℃，保温反应97min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量褐色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×5)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.30g 8-乙氧基-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，该反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000072
经高效液相色谱测定，所得8-乙氧基-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为99.2％，通过计算得到收率为89％。向滤液中直接加入3-乙氧基水杨醛和3-氰基乙酰基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得8-乙氧基-3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：褐色固体；m.p.240～242℃；IR(KBr)ν：3157，3106，1725，1653，1519，1457，1284，1115，1098，937，889，742cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.40(s，3H)，4.16(q，J＝5.0Hz，2H)，6.91(m，5H)，7.49(m，2H)，8.17(m，2H)，12.24(s，1H)。
实施例6
8-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的制备：
向盛有8mL混合溶剂(乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：1：5)的带有球形冷凝管和磁力搅拌子的50mL单口瓶中加入1.0mmol 3-乙氧基水杨醛和1.0mmol 3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，室温搅拌，混合均匀，再加入0.04mmol碱性离子液体催化剂。油浴加热，均匀升温至41℃，保温反应89min，TLC(薄板层析)检测，原料点消失，反应结束。关闭加热和搅拌，反应液冷却至室温，析出大量白色固体，碾碎固体，静置4h，抽滤，滤渣经甲醇(5mL×5)洗涤、80℃下真空干燥6h后得到0.32g 8-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮，该反应的反应方程式如下：
Figure BDA0003390628520000081
经高效液相色谱测定，所得8-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的纯度为99.4％，通过计算得到收率为92％。向滤液中直接加入3-乙氧基水杨醛和3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，按照上述反应条件和操作步骤进行下一循环反应。
本实施例所得8-乙氧基-3-(2-甲基-1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮的性能参数如下：白色固体；m.p.168～170℃；IR(KBr)ν：3274，3172，1638，1593，1459，1274，1140，1086，942，887，744cm-1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1.43(s，3H)，2.48(s，3H)，4.22(s，2H)，6.93(s，3H)，7.09(s，2H)，7.74(m，2H)，8.24(m，1H)，12.07(s，1H)。

Claims (5)

1.一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，其特征在于，该方法是以3-氰基乙酰基吲哚衍生物和水杨醛衍生物为反应原料，以乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水组成的混合溶剂作为反应溶剂，在如下催化剂的催化作用下来制备3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的：
Figure FDA0004093619950000011
所述水杨醛衍生物为3-乙氧基水杨醛、5-溴水杨醛、3，5-二氯水杨醛中的任意一种，所述3-氰基乙酰基吲哚衍生物为3-氰基乙酰基吲哚或3-氰基乙酰基-2-甲基吲哚，该方法具体包括以下步骤：
步骤一：向反应容器中加入预先配制的混合溶剂，然后加入水杨醛衍生物、3-氰基乙酰基吲哚衍生物和催化剂，室温下磁力搅拌形成反应液；
步骤二：将上述反应液均匀加热至40～57℃，磁力搅拌下保持此温度至原料点消失，随后停止搅拌和加热，保温反应时间为86～123min；
步骤三：将步骤二中的反应液自然冷却至室温，将析出的固体碾碎、静置，进行抽滤；
步骤四：将抽滤所得滤渣经洗涤和真空干燥，即得到3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物；
步骤五：抽滤后的滤液中，按比例加入反应原料水杨醛衍生物和3-氰基乙酰基吲哚衍生物，按照上述步骤进行下一轮反应。
2.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，其特征在于：混合溶剂中所含乙醇、[Bmim]BF4和蒸馏水的体积比例为8：(1～2)：5，以毫升计的混合溶剂的体积量为以毫摩尔计的3-氰基乙酰基吲哚衍生物摩尔量的6～8倍。
3.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，其特征在于：将循环使用多次后的由混合溶剂和催化剂组成的催化体系进行减压蒸馏，然后用石油醚洗涤剩余液3～5次，接着将蒸馏出的乙醇和蒸馏水重新加入洗涤后的剩余液中组成新的催化体系用于反应。
4.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，其特征在于：水杨醛衍生物和3-氰基乙酰基吲哚衍生物的物质的量之比为(1～1.3)：1，催化剂的摩尔量为所用3-氰基乙酰基吲哚衍生物的4～7％。
5.根据权利要求1所述的一种制备医药中间体3-(1H-吲哚基-3-羰基)-2H-色烯-2-酮衍生物的方法，其特征在于：步骤四中真空干燥温度为80℃，干燥时间为6h。
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