CN102558147B - 化合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种结构如式I所示化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途。本发明制备的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，该化合物在体外生化水平和细胞水平均对酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶具有显著抑制效果(P＜0.05)，其对c-Met激酶半数抑制浓度(IC50)普遍在10-6mol/L以下；本发明所述化合物对多种肿瘤细胞的增殖也具有显著抑制作用(P＜0.05)，IC50均在10-5mol/L以下。本发明具有式I结构的化合物可应用于制备治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一类化合物及制备方法，以及该化合物在制备酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂中的应用。
背景技术
哺乳动物细胞之间具有相似的分子机制，在整个细胞周期内调节细胞的增殖、分化和死亡。其中，蛋白质磷酸化是跨膜或细胞内信号转导的主要作用机制，具有调控细胞循环的功能，而磷酸化又受到蛋白激酶（PKs）和蛋白磷酸酶的控制。蛋白激酶（protein kinases）又称蛋白质磷酸化酶(proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，是目前已知的最大蛋白家族，所有激酶都有个非常保守的催化核心和多样的调控模式。蛋白激酶的作用是将ATP的γ-磷酸基转移至它们底物上特定的氨基酸残基。依据这些氨基酸残基的特异性，将这些激酶分为4类，其中主要的两类是蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶（STKs）和蛋白酪氨酸激酶（PTKs）。真核生物中，细胞表面的受体和细胞核内的转录***之间存在物理的分隔和距离，细胞外信号通过受体影响某些蛋白激酶级联***的作用，经多步蛋白质的磷酸化，最后改变转录因子的活性，使基因转录激活或阻滞。其中，蛋白酪氨酸激酶和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶在正常细胞的信号转导机制中具有重要作用，它们的异常表达将导致许多疾病的产生，如肿瘤、动脉硬化、牛皮癣和炎症反应等，因而调控这些激酶的活性，恢复生理平衡可以作为一种新的治疗手段。
酪氨酸激酶家族以跨膜受体（受体酪氨酸激酶，RTKs）或胞质形式（非受体酪氨酸激酶，CTKs）广泛地参与细胞信号转导。人体基因组中，蛋白激酶组包括30种酪氨酸激酶家族，共含有90种不同的蛋白酪氨酸激酶，其中58种是受体酪氨酸激酶。根据它们的结构不同，受体型酪氨酸激酶可以分为9种类型，其中较常见的有4种类型：
表皮生长因子受体（EGFR）家族：EGF-R家族成员包括EGF-R（分子量为170kDa，广泛表达于多种组织细胞中）、erbB2/neu及erbB-3基因表达产物。其家族成员的特点是在胞膜外有两个富含半胱氨酸的区域，胞浆内含有一个有酪氨酸激酶活化性的区域。
胰岛素受体家族：其家族成员包括胰岛素受体（insulin receptor,IR）、***-1受体（insulin-like growth factor-1receptor,IGF-1R）以及胰岛素相关受体（insulin related receptor,IRR）。胰岛素受体家族成员是由二个α亚单位和二个β亚单位通过链间二硫键形成的异源四聚体。其中α亚单位为配体结合部位；β亚单位的胞浆内部分含有酪氨酸激酶活性区域。
PDGF/MCSF/SCF受体家族：其家族成员包括血小板衍生的生长因子α受体（PDGF-αR）、PDGF-βR、巨噬细胞集落刺激因子受体（M-CSFR）以及干细胞生长因子受体（SCFR）。以上成员的特点是胞膜外含有5个免疫球蛋白样结构域，胞浆内含有两个呈串联结构的酪酸激酶功能区。
成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族：FGFR家族成员有FGFR1、FGFR2、FGFR3以及FGF4。它们的特点是在胞膜外含有3个免疫球蛋样结构域，其中在第1和第2结构域之间有一个含8个连续的酸性氨基酸结构，又称酸性盒结构域（acid box domain）；胞浆内含有两个呈串联结构的酷氨酸激酶功能区。
受体酪氨酸激酶是一类具有胞质区域的跨膜蛋白，胞外区是配体结构域，配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括胰岛素和多种生长因子。胞内段是蛋白酪氨酸激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点，其内在催化活性在与配体结合时被激活。这类受体主要有c-Met（肝细胞生长因子），EGFR（表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、FGFR（成纤维细胞生长因子受体）等。最重要的下游信号级联反应是由受体酪氨酸激酶活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。受体酪氨酸激酶维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用。非受体酪氨酸激酶的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体发生物理性作用，进而参与细胞外信号响应(Grosios k,et al,Drugs Fut,2003,28:679)。在许多细胞内的信号蛋白（如Shc、Grb2、Src、Cbl、磷脂酶Cg和3’-磷酸肌醇激酶[PI-3kinase]等）中，这些被磷酸化的酪氨酸残基作为对接位点存在于磷酸酪氨酸的结合区域中。在细胞膜中这些被活化的复合物促使最初的信号级联反应，这对下游信号以及生物效应具有关键的作用。如果受体缺乏催化活性，可以与非受体酪氨酸激酶相偶联，通过非共价联合与一个受体亚基的胞质区域形成“二元受体”。最重要的下游信号级联是由受体酪氨酸激酶活化，其中包括ERK/MAPK信号通路，PI-3激酶-AKT信号通路以及JAK/STAT信号通路。受体酪氨酸激酶维持所有这些不同转导途径中相互间的信号通讯，最终调控基因的转录。此外，其它的级联反应也可以被使用，例如胰岛素受体（InsR）利用腺苷酰环化酶信号转导***，活化cAMP依赖的丝氨酸-苏氨酸特殊蛋白激酶。
在正常细胞中，活化的受体酪氨酸激酶迅速内化并离开细胞表面，发生改性从而抑制酶活性，这确保信号级联反应的活化是短暂的，并且细胞可以及时恢复至非刺激状态。但是，许多结构的改变，如单个氨基酸取代以及大段氨基酸的缺失或抑制信号以及自控制机制的失调，会导致激酶及其催化区域持续处于活化状态。许多疾病与这种突变导致的受体酪氨酸激酶持续激活以及PTKs错误表达或过度表达相关。在恶性肿瘤的分子表征过程中发现近一半已知的PTKs，例如c-Met、EGFR、ErbB2、Ret、Kit、Src、Abl、PDGFR、VEGF1/2/3、FGFR1/2/3等，都存在突变或过度表达的情况。同时，临床研究显示酪氨酸激酶的过度表达或失调对肿瘤病人的以及病征的预测具有重要参考价值（Madhusudan S,et al,Clin Biochem,2004,37:618）。由上所述，酪氨酸激酶对生理自体调节十分重要，基因突变/重排会使PTKs异常或过度表达，从而导致疾病的发生，因此可以使用这些酶的激动剂或拮抗剂进行治疗。
无论是潜在的基因改变还是异常受体的存在都会有各自的疾病表型（例如癌症），而且与细胞周期以及胞内胞外信号传递有关，例如旁分泌和自主分泌传递。生长因子（例如c-Met、EGF、VEGF、PDGF）受体和生长因子的过度表达常导致肿瘤细胞的增殖以及肿瘤血管生成和转移。
Met是酪氨酸激酶家族中的一个重要成员，属于受体酪氨酸激酶（RTK），Met最初被认为是致瘤融合蛋白（TPR-MET），现今证明是肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor,HGF;又称离散因子：Scatter Factor,SF）唯一的高亲和性受体。HGF与Met特异性结合后，通过诱导Met蛋白发生构象改变，激活受体胞内区域的蛋白酪氨酸激酶（PTK）结构域。Met的激活可导致多种底物蛋白的酪氨酸磷酸化，再经级联式磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核，引起一系列生物效应，尤可产生一种独特的“侵袭性生长（invasivegrowth）”程序。在体内，这种“侵袭性生长”程序与细胞增殖存活、细胞迁移、诱导细胞极化、血管形成、损伤修复、组织重建等生物学效应相关。
在肿瘤发生和发展中，尤其针对具有侵袭和转移潜能的肿瘤，HGF-Met信号通路起了至关重要的作用。肿瘤细胞可以通过释放IL-1、FGF-2、和PDGF等细胞因子，刺激邻近的成纤维细胞分泌HGF。有些肿瘤细胞可通过自分泌途径同时过表达Met和HGF。Met的过表达可见于人胃癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜间质瘤等。在发生转移的肿瘤中，HGF/Met信号通路可能影响：（1）肿瘤细胞间的黏附，促进肿瘤细胞的迁移；（2）促进细胞外基质降解，从而促进肿瘤的转移；（3）诱导血管发生生成；（4）促进有丝***，通过多个信号通路促进细胞增殖。因此，以HGF/Met信号通路为靶标，可以相对容易的实现对多条通路的同时干扰，一旦在肿瘤细胞中异常活化并过度表达的HGF-Met信号通路被阻断，肿瘤细胞就会发生细胞形态改变，引起增值减缓、成瘤性降低、侵袭能力下降等一系列变化。
对酪氨酸激酶更为详细的讨论，参见Manning G,Science,2002,298:1912。
非受体酪氨酸激酶（CTKs）：以src基因产物为代表，此外还有Yes、Fyn、Lck、Fgr、Lyn、Fps/Fes及Ab1等。徐后两者外，其余非受体型蛋白酪氨酸激酶Src家族分子理约为60kDa的蛋白质，它们之间除了N末端80个氨基酸组成不同外，其他部分都非常相似。非受体酪氨酸激酶（CTKs）的调节机制差异较大，它们通过与跨膜受体（如荷尔蒙、细胞因子和生长因子受体）发生物理性作用，进而参与胞外信号响应。在细胞周期的特定阶段，当这些受体与细胞外的配体或细胞黏着成分相结合时即被活化。
蛋白激酶的突变、信号蛋白的串扰是造成肿瘤的病理原因，同样也会导致其它疾病的发生。在一些免疫缺陷症中，可以观察到非受体酪氨酸的突变性失活，例如JAK3的失活引起严重的联合免疫缺陷（Leonard WJ,Nat RevImmunol,2001,1:200；Leonard WJ,Int J Hematol,2001,73:271）。Bruton蛋白酪氨酸激酶（BTK or BPK、ATK）属于Src家族，是B细胞发育成熟所必须的一种酪氨酸激酶，而Btk基因突变会导致先天性无免疫球蛋白血症（ChengG,et al,Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:8152；Maas A,et al,J Immunol,1999,162:6526）。
酪氨酸蛋白激酶在中枢神经***中也具有重要的生理作用，其失常也会导致相应疾病的发生，例如在阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）患者体内神经元斑与神经调节蛋白-1（neuregulin-1）和ErbB4的免疫反应性相关（Ferguson SS,Trends Neurosci,2003,26:119；Chaudhury AR,et al,JNeuropathol Exp Neurol,2003,62:42）。***（IGFs）及其调节蛋白是由心血管***分泌而来，这些因子调节异常会导致冠状动脉粥样硬化和再狭窄的发生发展，而IGFs的作用是由特异性膜受体所介导，其中IGF受体I型具有酪氨酸激酶活性，出现于动脉粥样硬化损伤处的平滑肌细胞,炎性细胞及动脉内皮细胞（Bayes-genis A,et al,Circ Res,2000,86:125；Bayes-genisA,et al,Artherio Thromb and Vascu Biol,2001,21:335；Che WY,et al,Circ Res,2002,90:1222）。血管内皮生长因子及其受体在类风湿关节炎的多种细胞内表达，并且是类风湿性关节炎病理性血管新生过程中的关键因子（De Bandt M,etal,J Immunol,2003,1712:4853）。Jak2是胞浆非受体酪氨酸激酶，而JAK2基因突变至少引起三种疾病（Spivak JL,Blood,2002,100:4272；Thiele J,et al,ActaHaematol,2004,111:155）——真性红细胞增多症（PV）、特发性骨髓纤维化（IMF）、原发性血小板增多症（ET）以及一些其它不典型骨髓增殖性疾病（MPD）。成纤维细胞生长因子受体跨区域突变会导致最常见遗传性侏儒症——骨软骨发育不良（Shiang R,et al,Cell,1994,78:335）。此外，许多疾病与缺乏酪氨酸信号相关，例如非胰岛素依赖性糖尿病和外周神经疾病，而通过增强相应信号的传递可以有效地改善症状（Hunter T,Cell,2000,100:111）。针对其它一些与血管发生相关的疾病，例如某些心血管疾病，刺激血管生成比抑制更为有效。
丝氨酸-苏氨酸激酶（STKs）是一大类特异性催化蛋白丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的激酶家族，编号：EC2.7.1.37。与非受体酪氨酸激酶一样，丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞内占据主导地位，尽管仅具有几种丝氨酸-苏氨酸型受体激酶。丝氨酸-苏氨酸激酶是最常见的细胞溶胶激酶，即激酶在细胞质部分而不是在细胞质的细胞器和细胞骨架内发挥它们的功能，进而影响细胞的内部生物化学，经常作为对酪氨酸激酶事件的下行反应。同时丝氨酸-苏氨酸激酶可参与发信号过程，后者引发DNA合成和随后引起细胞增殖的有丝***。此外丝氨酸-苏氨酸激酶已涉及多种类型的癌症，如乳腺癌（Cance et al,Int.J.Cancer,1993,55,571）等。
综上，酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶均与宿主的病理状况包括癌症有关。与蛋白激酶有关的其它病理状况还包括牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、再狭窄、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。
随着分子生物学的研究深入，在分子水平上针对细胞信号转导，调节生长因子的功能和调控致癌基因是抑制细胞增殖和***的有效途径。该途径可以减弱非正常信号通道的效应，阻止肿瘤的生长，同时也可促使肿瘤细胞死亡。迄今发现有一半原癌基因在蛋白编码上都具有酪氨酸结构，它们通过磷酸化和去磷酸化参与细胞信号转导，同时在肿瘤发生过程中，变异或过度表达的酪氨酸激酶可以将正常细胞转变为癌细胞，同时促进肿瘤细胞的生长和有丝***。由于酪氨酸激酶和丝氨酸-苏氨酸激酶在细胞的致癌性转化过程中具有重要的作用，并与肿瘤的产生和发展有着直接或间接联系，因此将酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂应用于肿瘤的治疗尤为合适。
蛋白激酶抑制剂，是一类抑制蛋白激酶活性的化合物。蛋白激酶抑制剂根据抑制蛋白激酶的种类分为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂和酪氨酸蛋白激酶抑制剂，前者又可根据作用部位，分为三组，一组作用于催化区，一组作用于调节区，另一组对调节区和催化区均有作用。
吡啶酮衍生物具有广泛的生物活性，在医药、农药等领域具有重要的应用。近年来，许多吡啶酮类小分子化合物已被作为蛋白激酶抑制剂，广泛用于治疗多种与异常激酶活性相关的疾病，如肿瘤、牛皮癣、肝硬化、糖尿病、血管发生、眼科疾病、类风湿关节炎和其它的炎症疾病、免疫疾病、心血管疾病如动脉硬化和多种肾病。其中，3-炔基吡啶酮类化合物（PCTWO2008008493）、5-芳基吡啶酮类化合物（PCT WO2008008493、WO2008103277、WO2005097750）、3-芳基吡啶酮类化合物（PCT WO2004060890）、氨基吡啶酮类化合物（PCT WO2007044084、WO2007129040、WO2007035428）、6-氨基吡啶酮类化合物（PCT WO2007044084、WO2007035428）和其它吡啶酮类化合物（PCT WO2008058229、WO2009149188、WO2008005457、WO2007006591）等均用于酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。但2-吡啶酮类化合物用于治疗酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂还未见报道。
2-吡啶酮、2（1H）-吡啶酮和2-氧代吡啶，分子式为C5H5NO，分子量为95.10，对光敏感，溶于乙醇、氯仿、水和苯,微溶于***和石油英，熔点106～107℃，沸点280～281℃，有刺激性，具有以下化学结构。
2-吡啶酮不仅是近年来开发的多种农药、医药的重要中间体和原料，同时也是由甲醇合成乙醇和乙醛，制备聚酰亚胺以及保护氨基酸的新方法中引入N-苄酯基或N-4-硝基苄酯基的重要催化剂。传统合成2-吡啶酮的工艺是以吡啶和氨基钠为原料，经齐齐巴宾反应、重氮化反应和亲核取代反应完成的。因此，提供一种2-吡啶酮类化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途，具有重要意义。
发明内容
本发明提供一类化合物及其制备方法，以及该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的用途。该化合物在体外生化水平和细胞水平均对酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶具有显著抑制效果（P<0.05），并能显著抑制癌细胞增殖（P<0.05）。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，W和X独立选自C或N；如果W、X均为C，则n为0-4；如果W或X为N，则n为0-3；如果W、X均为N，则n为0-2；
m为0-3；B为O、NR4、NR4CH2、S、SO、SO2、CR5R6；
R1和R2独立选自氢、卤素、氰基、NO2、OR7、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；
R4、R8和R9独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R5和R6独立选自氢、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基、取代烯丙基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R3选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基（OR10）、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、-NR10R11、-N(CH2)p(R12)(CH2)pR13、-NR14C(O)R15、芳基、杂芳基；p为0-3；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基；
R12、R13、R14和R15独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
A选自以下基团：
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67独立选自是氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
G为O、S或NR87；D为CR88或N；Z为N或CR89；
R87、R88和R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
烷基表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团，含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基为有1-10个碳原子的中等大小的烷基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最优选地，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当为取代的烷基时，该取代基优选是一或多个，更优选1-3个，最优选1或2个取代基，所述取代基独立地优选自以下的基团：卤素、羟基、低级烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂脂环基、-C(O)R7，-NR8R9和-C(O)NR11R12，其中R7、R8、R9、R11和R12定义同上。
环烷基表示全部为碳的单环或稠合的环，所述稠合环指的是每个环与***中的其它环共享毗邻的一对碳原子，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子***，环烷基包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基可为取代的和未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自以下的基团：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷巯基、芳巯基、氰基、卤素、羰基、硫代羰基、C-羧基、O-羧基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基，C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、氨基和-NR8R9，其中R8和R9定义同上。
芳基表示1至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子***。芳基包含苯基、萘基和蒽基，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自由低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、（低级烷基）硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R8S(O)-、R8S(O)2-、-C(O)OR8、R8C(O)O-和-NR8R9组成的组，R8和R9定义同上。优选地，芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
杂芳基表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子***。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、吡啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、吡咯并吡啶、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更为优选一个或两个，独立选自以下基团：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、烷氧基、巯基、（低级烷基）硫基、炔基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R8S(O)-、R8S(O)2-、-C(O)OR8、R8C(O)O-和-NR8R9，其中R8和R9定义同上。优选的杂芳基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、烷氧基、炔基、氨基、苄氧基、芳基。
杂脂环基表示单环或稠合环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m（其中m是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子***。未取代的杂脂环基包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个、更优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，独立地选自以下基团：低级烷基、三卤烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、巯基、（低级烷基）硫基、氰基、酰基、硫代酰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、硝基、N-磺酰氨基、S-磺酰氨基、R8S(O)-、R8S(O)2-、-C(O)OR8、R8C(O)O-和-NR8R9，其中R8和R9定义同上。优选地，杂脂环基可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、三卤烷基、羟基、巯基、氰基、N-酰氨基、单或二烷基胺基、羧基或N-磺酰氨基。
杂环基表示3到8个环原子的饱和环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)m（其中m是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C，其中一个或两个C原子可以可选地被羰基代替。杂环基的环可以可选地独立地被一个、两个或三个取代基取代，取代基选自低级烷基（可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自羧基或酯基）、卤代烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、单烷基胺基、二烷基胺基、芳烷基、杂芳烷基、-C(O)R（其中R是烷基）和-(CH2)nY，其中Y是杂脂环基和R10，其中n是0至2的整数，R10定义同上。更具体地，杂环基包括四氢吡喃基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、吡咯烷基、吗啉代基、硫代吗啉代基、硫代吗啉代-1-氧化物、硫代吗啉代-1,1-二氧化物、4-乙氧羰基哌嗪子基、3-氧代哌嗪子基、2-咪唑啉酮、2-吡咯烷酮、四氢嘧啶-2-酮及其衍生物。优选地，杂环基团可选地被一个或两个取代基取代，取代基独立地选自卤素、低级烷基、被羟基、羧基或酯基取代的低级烷基、被杂脂环基取代的低级烷基、羟基、单或二烷基胺基和杂脂环基，其中杂脂环基包括吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基等。
羟基表示-OH基团；烷氧基表示-O-（未取代的烷基）和-O-（未取代的环烷基），包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。芳氧基表示-O-芳基和-O-杂芳基，包括苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基等及其衍生物。苄氧基表示-O-苄基。包括无取代苄基、取代苄基等及其衍生物；巯基表示-SH基团。
酰基表示-C(O)-R’基团，其中R’选自：氢、未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的环烷基，可选地被一或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR8R9基团的取代基取代的芳基，其中R8和R9定义同上，可选地被一个或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR8R9基团的取代基取代的杂芳基（通过环碳原子键合），以及可选地被一个或多个、优选被1、2或3个选自未取代的低级烷基、三卤甲基、未取代的低级烷氧基、卤素和-NR8R9基团的取代基取代的杂脂环基（通过环碳原子键合），代表性的酰基包括乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。硫代酰基表示-C(S)-R’基团，其中R’定义同上。酯基表示-C(O)O-R’基团，其中R’定义同上，但是R’不能是氢。乙酰基表示-C(O)CH3基团。
卤素表示氟、氯、溴或碘。三卤甲基表示-CX3基团。氰基表示-CN基团。S-磺酰氨基表示-S(O)2NR8R9基团，其中R8和R9定义同上。N-磺酰氨基表示-NR8S(O)2R9基团，其中R8和R9定义同上。O-氨基甲酰基表示-OC(O)NR11R12基团，其中R11和R12定义同上。N-氨基甲酰基表示R8OC(O)NR9-基团，其中R8和R9定义同上。O-硫代氨基甲酰基表示-OC(S)NR11R12基团，其中R11和R12定义同上。N-硫代氨基甲酰基表示R8OC(S)NR9-基团，其中R8和R9定义同上。氨基表示-NH2基团。C-酰氨基表示-C(O)NR8R9基团，其中R8和R9定义同上。N-酰氨基表示R8C(O)NR9-基团，其中R8和R9定义同上。硝基表示-NO2基团。卤代烷基表示烷基优选如上所定义的低级烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。卤代烷氧基表示烷氧基，优选如上所定义的-O-烷基，其中烷基被一个或多个相同或不同的卤原子取代，优选三卤甲氧基，如-OCF3。芳烷基表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被如上所定义的芳基取代，例如-CH2苯基、-(CH2)2苯基、-(CH2)3苯基、CH3CH(CH3)CH2苯基及其衍生物。杂芳烷基表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被杂芳基取代，例如-CH2吡啶基、-(CH2)2嘧啶基、-(CH2)3咪唑基等及其衍生物。单烷基胺基表示基团-NHR，其中R是如上所定义的烷基或未取代的环烷基，例如甲胺基、(1-甲基乙基)胺基、环己胺基等。二烷基胺基表示基团-NRR，其中每个R独立地是如上所定义的烷基或未取代的环烷基，例如二甲基胺基、二乙基胺基、N-甲基环己基胺基等。
哌嗪子基指的是具有以下化学结构的基团。
吗啉代基指的是具有以下化学结构的基团。
哌啶子基指的是具有以下化学结构的基团。
吡咯烷基指的是具有以下化学结构的基团。
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物中，B选自O、S或NHR4;
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物中，X选自C，R1为氢或卤素;
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物中，X为N;
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物中，A选自取代的吡啶或喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、吡唑并吡啶；
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物中，A为氨基吡啶;
本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，作为优选，结构可以如式Ⅱ所示：
其中，X选自C或N；B选自O、S或NH；R1选自氢或卤素；R2选自氢或OR7；R7选自氢、烷基、取代烷基、烯丙基或取代烯丙基；
R3选自羟基、烷氧基、-NR10R11或-N(CH2)p(R12)(CH2)pR13；p为0-2；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基或R10和R11形成的杂环基；
R12和R13独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
A选自以下基团：
R16、R17、R18、R26、R27、R29、R30、R31和R32独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
Z选自N或CR89；R89选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
作为优选，本发明还提供了结构如式Ⅲ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自C或N；如果X为C，则n为0-4；如果X为N，则n为0-3；
m为0-3；B为O、NR4、NR4CH2、S、SO、SO2、CR5R6；
R1和R2独立选自氢、卤素、氰基、NO2、OR7、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；
R4、R8和R9独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R5和R6独立选自氢、卤素、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代杂环基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基、取代烯丙基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基；
A选自以下基团：
R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
G为O、S或NR87；D为CR88或N；Z为N或CR89；R87、R88和R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本发明还提供了结构如式Ⅲ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅢA所示化合物与结构如式ⅢB所示化合物，
步骤1：所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅢC所示的化合物，经碱水解制得结构如式Ⅴ所示的化合物；
步骤2：结构如式Ⅴ所示化合物与结构如式ⅢD所示取代胺反应，制得述结构如式Ⅲ所示的化合物。
作为优选，本发明还提供了一种结构如式Ⅳ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自C或N；如果X为C，则n为0-4；如果X为N，则n为0-3；
m为0-3；
R1和R2独立选自氢、卤素、氰基、NO2、OR7、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基、取代烯丙基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R8和R9独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R3选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基（OR10）、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、-NR10R11、-N(CH2)p(R12)(CH2)pR13、-NR14C(O)R15、芳基、杂芳基；p为0-3；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基；
R12、R13、R14和R15独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
A选自以下基团：
其中，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
G选自O、S或NR87；D选自CR88或N；Z选自N或CR89；
R87、R88和R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本发明还提供了一种结构如式Ⅳ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅣA所示化合物，
步骤1：所述底物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成结构如式ⅣB所示化合物；
步骤2：所述结构如式ⅣB所示化合物与式ⅣC所示化合物在乙醇中回流，
其中，Bn为苄基，制得的化合物与卤代试剂在缚酸剂的存在下发生亲核取代，再在氢氧化钠水溶液中水解得到结构如式Ⅺ所示的化合物；
步骤3：结构如式Ⅺ所示的化合物与结构如式ⅣD所示的取代杂环发生取代反应，制得结构如式Ⅳ所示化合物。
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物，具体为：
化合物1：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物2：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（3-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物3：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-三氟甲基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物4：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氯-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺（I-4）
化合物5：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物6：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-甲氧基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物7：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（3-氯-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物8：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氰基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物9：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物10：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（3-三氟甲基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物11：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-三氟甲基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物12：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-甲氧基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物13：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-甲氧基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物14：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-甲氧基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物15：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-甲基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物16：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氯-3-三氟甲基-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物17：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物18：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟-苯基）-N-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物19：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟-苯基）-N-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物20：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟-苯基）-N-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物21：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟-苯基）-N-（2-氰基乙基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物22：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟-苯基）-N-（2-氰基甲基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物23：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（2-氰基甲基）-N-（4-氟苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物24：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-5-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基）吡啶-2（1H）酮
化合物25：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（呋喃-2-基甲基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物26：1-（4-（（2-氨基-3-碘吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物27：1-（4-（（2-氨基-3-炔基吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物28：1-（4-（（2-氨基-3-（3-羟基丙-1-炔-1-基）吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物29：1-（4-（（2-氨基-3-（3-二甲氨基丙-1-炔-1-基）吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物30：1-（4-（（1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物31：1-（4-（（2-羟甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物32：1-（4-（（二甲氨基甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物33：1-（4-（（2-（吗啉基-甲基）-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物34：1-（4-（（2-（哌啶-1-基-甲基）-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物35：1-（3-氟-4-（噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物36：1-（3-氟-4-（噻吩[3,2-b]吡啶-7-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物37：1-（4-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氧代3-氟-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物38：1-（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氧代3-氟-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物39：1-（3-氟-4-（7-甲氧基-6-（3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物40：5’-（(2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-N-（4-氟-苄基）-2-氧代-2H[1,2-联吡啶]-5-酰胺
化合物41：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物42：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物43：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物44：4-烯丙氧基-1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物45：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-（2-甲氧乙氧基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物46：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-4-（2,3-二羟基丙氧基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物47：1-（4-（（2-氨基-3-碘吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物48：1-（4-（（2-氨基-3-碘吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-（2-甲氧乙氧基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物49：1-（4-（（2-氨基-3-（3-羟基丙-1-炔-1-基）吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物50：1-（4-（（2-氨基-3-（3-二甲氨基丙-1-炔-1-基）吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物51：1-（4-（（2-氨基-3-（4-氟苯基）吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物52：1-（4-（（2-氨基-3-碘吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苯基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物53：1-（3-氟-4-（7-甲氧基-6-（3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物54：1-（3-氟-4-（噻吩[3,2-b]吡啶-7-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物55：1-（3-氟-4-（6-甲氧基-7-（3-吗啉基-丙氧基-喹啉-4-基）氧代-苯基）-N-（4-氟-苄基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物56：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
化合物57：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苄基）-N-（4-氟-苄基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
化合物58：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苯基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物59：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苯基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-酰胺
化合物60：1-（4-（（2-氨基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-N-（4-氟-苄基）-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-酰胺
化合物61：1-（3-氟-4-（噻吩[3,2-b]吡啶-7-基）氨基-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物62：1-（3-氟-4-（噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基）氨基-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物63：1-（4-（6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基）氨基3-氟-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物64：1-（4-（6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基）氨基3-氟-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物65：1-（3-氟-4-（7-甲氧基-6-（3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基）氨基-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物66：1-（3-氟-（（7-甲氧基喹啉-4-基）氨基-苯基）-N-（4-氟-苄基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
作为优选，本发明还提供了一种结构如式Ⅴ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自C或N；B选自O、S或NH；R1选自氢或卤素；R2选自氢或OR7；R7选自氢、烷基、取代烷基、烯丙基或取代烯丙基；
A选自以下基团：
R16、R17、R18、R26、R27、R29、R30、R31和R32独立选自氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
Z选自N或CR89；R89选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
作为优选，本发明提供的结构如式Ⅴ所示化合物，具体为：
化合物67：1-（4-（（2-酰胺基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
化合物68：1-（4-（（2-酰胺基-3-氯吡啶-4-基）氧代-3-氟苯基）-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
本发明还提供了一种结构如式Ⅴ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅤA所示化合物与结构如式ⅤB所示化合物，
所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅤC所示的化合物，经碱水解制得本发明提供的结构如式Ⅴ所示化合物。
本发明还提供了结构如式Ⅵ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：X选自C或N；R1选自氢或卤素；
R2选自氢或OR7；R7选自氢、烷基、取代烷基、烯丙基或取代烯丙基；R3选自羟基、烷氧基、-NR10R11或-N(CH2)p(R12)(CH2)pR13；p为0-2；
R10和R11独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、或者R10和R11合起来形成一个杂环基；
R12和R13独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代的杂环基。
作为优选，结构如式Ⅵ所示的化合物，具体为：
化合物69：1-（3-氟-4-羟基苯基）-N-4-氟-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
化合物70：1-（3-氟-4-羟基苯基）-N-4-氟-苄基-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
本发明还提供了结构如式Ⅵ所示化合物的制备方法，底物为结构如式Ⅺ所示化合物，
所述底物在缩合剂存在的条件下与结构如式ⅥA所示的取代胺发生取代反应，生成结构如式ⅥB所示的化合物，然后在钯-碳的催化下，加氢还原制得本发明提供的结构如式Ⅵ所示的化合物。
本发明还提供了结构如式Ⅶ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y1选自氢、芳基、杂芳基或-(CH2)nY5；Y2选自氢、卤素；Y3选自氢、羟基、OY4；Y4选自氢、烷基、烷氧基、烯丙基；Y5选自芳基、杂芳基；n为1；B选自O、NH。
本发明还提供了结构如式Ⅶ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅦA所示化合物与结构如式ⅦB所示化合物，
所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅦC所示的化合物，再经碱水解制得结构如式Ⅶ所示的化合物。
作为优选，本发明还提供了结构如式Ⅷ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y1选自氢、芳基、杂芳基或-(CH2)nY5；Y2选自氢、卤素；Y4选自氢、烷基、烷氧基、烯丙基；Y5选自芳基、杂芳基；n为1；B选自O、NH。
本发明还提供了结构如式Ⅷ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅦA所示化合物与结构如式ⅧA所示化合物，
所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅧB所示的化合物，经碱水解制得结构如式Ⅷ所示的化合物。
本发明还提供了一种结构如式Ⅷ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅣA所示化合物，
步骤1：所述底物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成结构如式ⅣB所示化合物；
步骤2：所述结构如式ⅣB所示化合物与式ⅦC所示化合物在乙醇中回流得到结构如式ⅧC所示化合物；
步骤3：所述结构如式ⅧC所示化合物与卤代试剂在缚酸剂的存在下发生亲核取代，制得结构如式ⅧD所示化合物；
步骤4：所述结构如式ⅧD所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解得到结构如式Ⅷ所示的化合物。
本发明还提供了一种结构如式Ⅸ所示的化合物，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y7选自氢、羟基、OY11或-NY9Y10；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Bn为苄基。
本发明还提供了结构如式Ⅸ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅨA所示化合物与结构如式ⅨB所示化合物，
所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅨC所示的化合物，经碱水解制得结构如式Ⅸ所示化合物。
作为优选，本发明还提供了结构如式Ⅹ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Bn为苄基。
本发明还提供了结构如式Ⅹ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅩA所示化合物与结构如式ⅩB所示化合物，
所述底物在4-N，N-二甲基氨基吡啶的催化下生成结构如式ⅩC所示的化合物，经碱水解制得结构如式Ⅹ所示的化合物。
本发明还提供了结构如式Ⅹ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅣA所示化合物，
步骤1：所述底物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成结构如式ⅣB所示化合物；
步骤2：所述结构如式ⅣB所示化合物与式ⅨA所示化合物在乙醇中回流得到结构如式ⅩD所示化合物；
步骤3：所述结构如式ⅩD所示化合物与结构如式ⅩE所示的卤代试剂在缚酸剂的存在下发生亲核取代，制得结构如式ⅩF所示化合物；
步骤4：所述结构如式ⅩF所示化合物在氢氧化钠水溶液中水解得到结构如式Ⅹ所示的化合物。
本发明还提供了结构如式Ⅺ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自C或N；如果X为C，则n为0-4；如果X为N，则n为0-3；
R1和R2独立选自氢、卤素、氰基、NO2、OR7、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基；
R8和R9独立选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、烯丙基、取代烯丙基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代杂环基；
m为0-3；Bn为苄基。
本发明还提供了结构如式Ⅺ所示化合物的制备方法，底物为结构如式ⅣA所示化合物，
步骤1：所述底物与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在N，N-二甲基甲酰胺中反应生成结构如式ⅣB所示化合物；
步骤2：所述结构如式ⅣB所示化合物与式ⅪA所示化合物在乙醇中回流，
其中，Bn为苄基，制得的化合物与卤代试剂在缚酸剂的存在下发生亲核取代，制得的化合物再在氢氧化钠水溶液中水解得到结构如式Ⅺ所示的化合物。
本发明还提供了结构如式Ⅻ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y1选自氢、芳基、杂芳基或-(CH2)nY5；Y2选自氢、卤素；Y3选自氢、羟基、OY4；Y4选自氢、烷基、烷氧基、烯丙基；Y5选自芳基、杂芳基；n为1；B选自O、NH；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基。
本发明还提供了结构如式Ⅻ所示化合物的制备方法，底物为本发明提供的结构如式Ⅶ所示化合物与结构如式ⅢD所示取代胺反应，制得结构如式Ⅻ所示的化合物。
作为优选，本发明还提供了结构如式ⅩⅢ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y1选自氢、芳基、杂芳基或-(CH2)nY5；Y2选自氢、卤素；Y4选自氢、烷基、烷氧基、烯丙基；Y5选自芳基、杂芳基；n为1；B选自O、NH；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基。
本发明还提供了结构如式ⅩⅢ所示化合物的制备方法，底物结构如式Ⅷ所示化合物与结构如式ⅢD所示取代胺反应，制得所述化合物。
本发明还提供了结构如式ⅩⅣ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y7选自氢、羟基、OY11或-NY9Y10；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Bn为苄基R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基。
本发明还提供了结构如式ⅩⅣ所示化合物的制备方法，底物结构如式Ⅸ所示化合物与结构如式ⅢD所示取代胺反应，制得所述化合物。
本发明还提供了结构如式ⅩⅤ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Bn为苄基;
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基或者R10和R11形成的杂环基。
本发明还提供了结构如式ⅩⅤ所示化合物的制备方法，底物结构如式Ⅹ所示化合物与结构如式ⅢD所示取代胺反应，制得所述化合物。
本发明还提供了结构如式ⅩⅥ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y7选自氢、羟基、OY11或-NY9Y10；Y8选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、-N Y9Y10、--N(CH2)m(Y12)(CH2)mY13；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Y12和R13独立选自氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基；m选自0、1、2或3。
本发明还提供了结构如式ⅩⅥ所示化合物的制备方法，底物为结构如式Ⅸ所示化合物，
所述底物在缩合剂存在的条件下与结构如式ⅩⅥB所示的取代胺发生取代反应，生成结构如式ⅩⅥC所示的化合物，然后在钯-碳的催化下，加氢还原制得所述化合物。
作为优选，本发明还提供了结构如式ⅩⅦ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y8选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、-N Y9Y10、--N(CH2)m(Y12)(CH2)mY13；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Y12和R13独立选自氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基；m选自0、1、2或3。
本发明还提供了结构如式ⅩⅦ所示化合物的制备方法，底物为结构如式Ⅹ所示化合物，
所述底物在缩合剂存在的条件下与结构如式ⅩⅦB所示的取代胺发生取代反应，生成结构如式ⅩⅦC所示的化合物，然后在钯-碳的催化下，加氢还原制得所述化合物。
本发明还提供了结构如式ⅩⅧ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y7选自氢、羟基、OY11或-NY9Y10；Y8选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、-N Y9Y10、--N(CH2)m(Y12)(CH2)mY13；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Y12和R13独立选自氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基；m选自0、1、2或3。
A选自以下基团：
其中，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67独立选自是氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
G选自O、S或NR87；D选自CR88或N；Z选自N或CR89；
R87、R88和R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本发明还提供了结构如式ⅩⅧ所示化合物的制备方法，底物结构如式ⅩⅥ所示的化合物与结构如式式ⅣD所示的取代杂环发生取代反应，制得所述化合物。
本发明还提供了结构如式ⅩⅨ所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，Y6选自氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-NY9Y10、芳基、杂芳基；Y8选自氢、卤素、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、苄氧基、-N Y9Y10、--N(CH2)m(Y12)(CH2)mY13；Y9和Y10独立选自氢、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基，或者Y9和Y10合起来形成一个杂环基；Y11选自氢、烷基、环烷基、烷氧基、烯丙基、芳基、杂芳基、杂脂环基；Y12和R13独立选自氢、氰基、烷基、芳基、杂芳基；m选自0、1、2或3。
A选自以下基团：
其中，R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66和R67独立选自是氢、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、SO2R74、S(O)2NR75R76、NR77S(O)2R78、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、SR85、SOR86、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；r为0-4；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基；
G选自O、S或NR87；D选自CR88或N；Z选自N或CR89；
R87、R88和R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、磺酰基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、芳烷基、取代的芳烷基、杂环烷基或取代的杂环烷基。
本发明还提供了结构如式ⅩⅨ所示化合物的制备方法，底物结构如式Ⅹ所示的化合物与结构如式ⅣD所示的取代杂环发生取代反应，制得所述化合物。
作为优选，所述缩合剂包括N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2,4-二氯-6-甲氧基-1.3.5-三嗪、1,1'-羰基二咪唑和1-羟基苯并***，优选为EDCI和HOBt。
作为优选，所述缚酸剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙基异丙胺，优选为叔丁醇钾。
在反应中，缚酸剂本身的结构较稳定，不会对反应物与反应液造成不良影响，再加上缚酸剂能够络合反应中产生的酸，减少酸对产物的破坏，使反应正向进行，提高收率。
作为优选，所述反应温度为30-80℃，优选为25-50℃。
作为优选，所述反应时间为5-16h，优选为8-12h。
结构如式Ⅵ所示化合物的酚片段和各种取代杂环反应形成具有式Ⅳ结构化合物的组合库。
组合库指的是在多维列阵的化合物中由一维的每个化合物与其它的每一个维中的化合物反应形成的所有化合物。在本发明上下文中，所述列阵是二维的并且一维表示本发明所有的吡啶酮羧酸类或吡啶酮酚片段和第二维表示本发明所有的胺或卤代杂环。每一个吡啶酮羧酸类或吡啶酮酚片段可与每一个胺或卤代杂环反应以形成如式I所示的吡啶酮化合物。以该方法形成的所有吡啶酮化合物处于本发明范围内。
其中，X选自C或N；B选自O、S或NH；R1选自氢或卤素；R2选自氢或OR7；n为0-2；m为0-2；
R7选自氢、烷基、取代烷基、烯丙基或取代烯丙基；R3选自羟基、烷氧基、-NR10R11或-N(CH2)p(R12)(CH2)pR13；p为0-2；
R10和R11独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基、或者R10和R11合起来形成一个杂环基；
R12和R13独立选自氢、氰基、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基或取代的杂环基；
A选自以下图形：
R16、R17、R18、R26、R27、R29、R30、R31和R32独立选自氢、卤素、硝基、氰基、OR68、NR69R70、CO2R71、-C(O)NR72R73、NR79C(O)R80、NR81CO2R82、-CO(CH2)r R83、-CONH(CH2)r R84、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R68、R69、R70、R71、R72、R73、R79、R80、R81、R82、R83、R84、R85和R86独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
r为0-4；Z为N或CR89；
R89独立选自氢、烷基、取代烷基、环烷基、取代环烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、杂环基、取代的杂环基。
本发明还提供了上述各化合物的异构体、药学上可接受的等价物或药学上可接受的盐。
本发明还提供了上述各化合物在作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的应用。
本发明还提供了上述各化合物在制备用于治疗哺乳动物或人蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自受体酪氨酸激酶相关的疾病、非受体酪氨酸激酶相关的疾病或丝氨酸-苏氨酸激酶相关的疾病。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自肝细胞生长因子、血管内皮生长因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因子受体相关的疾病、***受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌。
作为优选，所述蛋白激酶相关疾病选自糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
本发明还提供了一种用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药用组合物，包括本发明提供的上述各化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
药学上可接受的盐表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
药用组合物指的是一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，包括药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。
赋形剂指的是加入到药用组合物中以进一步便利于给予化合物的惰性物质。赋形剂包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明化合物在制备用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物中的用途包括：蛋白激酶相关疾病优选自受体酪氨酸激酶相关的疾病、非受体酪氨酸激酶相关的疾病或丝氨酸-苏氨酸激酶相关的疾病；所述蛋白激酶相关疾病或者优选自血管内皮生长因子受体相关的疾病、表皮生长因子受体相关的疾病、血小板衍生生长因子受体相关的疾病、***受体相关的疾病或胎肝激酶相关的疾病；所述蛋白激酶相关疾病或者优选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌；所述蛋白激酶相关疾病或者优选自糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病；所述有机体为哺乳动物或人；以及一种用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药用组合物，它包括本发明化合物或盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
为了检验本发明提供的化合物对于蛋白激酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试、细胞水平酶活性测试、抑制肿瘤细胞增殖活性测试来确定本发明的各种化合物对一种或多种PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法，对于任何激酶均可按照同样的方式设计类似的实验。
在生化水平酶活性测试中，利用HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性，HTRF是一种时间分辨荧光共振能力转移技术，可以按照已知的说明书或文献方法进行，参看Kolb等，“Tyrosine kinase assays adapted to homogenoustime-resolved fluorescence”.Drug Discovery Today杂志.3卷:pp333-342。HTRF(均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的一种最常用的方法，这种技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨技术(TR)，已经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。根据HTRF法的测定原理，将纯酶Met与生物素化的底物以及ATP一起孵育反应后，加入亲和素标记的XL-665和识别底物磷酸化的Eu标记的抗体，当底物被Met磷酸化后，Eu标记的抗体即可以识别该磷酸化产物，与亲和素标记的XL665形成时间分辨的荧光共振能量转移（FRET），而未被磷酸化的底物由于不能倍抗体识别而无法形成FRET信号，通过测定665nm和620nm的荧光信号差值测定待测物在不同浓度下对c-Met、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β、c-Kit等酪氨酸激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶的生化水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
在细胞水平酶活性测试中，酶联免疫吸附测定（ELISA）可以用来检验和测定酪氨酸激酶活性的存在。ELISA可以按照已知的方法进行，例如Voller等，1980，“酶联免疫吸附测定”（Enzyme-Linkd Immunosorbent Assay），见Rose和Friedman编著的《临床免疫学手册》（Manual of Clinical Immunology），第2版，pp359-371,美国微生物学会出版，华盛顿特区。c-Met、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β、c-Kit等酪氨酸激酶催化ATP与生物素标标记的底物肽的磷酸化反应，抑制酶活性将抑制这一反应。根据ELISA法测定原理，将抗Met抗体包被在固相载体上，来抓取细胞裂解液中的Met总蛋白；然后用抗酪氨酸磷酸化抗体标记Met蛋白中发生磷酸化的部分；加入辣根过氧化物酶（HRP）标记的抗体，使之与抗酪氨酸磷酸化抗体结合；最后加入HRP的底物TMB显色。通过测定450nmol/L吸收波长处的吸光度而检测细胞中Met受体自磷酸化水平，从而测定待测物在不同浓度下对c-Met、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β、c-Kit等酪氨酸激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶细胞水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
在抑制肿瘤细胞增殖活性测试中，测定按常规采用溴化四氮唑蓝（MTT）法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性黄色的溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑（MTT）还原为难溶性的蓝紫色结晶物甲臢（Formazan），并沉积在细胞中，而死细胞无此功能，二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的紫色结晶物甲臢，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而甲臢生成量在通常情况下与活细胞数成正比，可根据OD值推测出活细胞的数目，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。该测定方法可以用于测定不同的本发明化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
本发明制备的结构如式I所示的化合物对多种激酶活性具有很好的抑制作用，其对c-Met激酶半数抑制浓度（IC50）普遍在10-6mol/L以下。同时，本发明实施例中制备的具有式I结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，其中大部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，其IC50在10-5mol/L以下。有此推知，本发明具有式I结构的化合物可应用于制备治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物及其制备方法、该化合物的中间体及其制备方法，及其该化合物作为酪氨酸激酶和/或丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：制备化合物67
称取1.27g约为10mmol的化合物S1，1.71g约为10mmol的苄溴,1.38g约为10mmol的碳酸钾，置于250mL反应瓶中，加入100mL DMF，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0-25%的梯度进行洗脱，得到1.85g黄色油状化合物S2，产率85%。
称取1.09g约为5mmol的化合物S2，0.77g约为5mmol的化合物S3,0.61g约为5mmol的DMAP置于250mL反应瓶中，加入100mL乙醇，90℃搅拌反应2h，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～45%俄梯度进行洗脱，得到1.41g黄色固体化合物S4，产率80%。
称取1.41g约为4mmol的化合物S4,0.42g约为4mmol的Pd-C,氢气氛围中，室温搅拌，反应过夜，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～50%的梯度进行洗脱，得到0.95黄色固体化合物S5，产率90%。
称取0.79g约为3mmol的化合物S5,0.57g约为3mmol的3，4-二氯-2-吡啶酰胺，0.34g约为3mmol的叔丁醇钾，置于100mL反应瓶中，加入40mLDMF，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到1.06g黄色固体化合物S6，产率85%。
称取0.84g约为2mmol的化合物S6,0.08g约为2mmol的氢氧化钠，水20mL，90℃搅拌反应5h，用3mol/L的HCl将反应液pH值中和至7，抽滤，干燥得0.72g黄色固体化合物，即化合物67，产率89%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),8.43(d,1H),7.88(m,2H),7.76(s,1H),7.68(m,2H),6.96(d,1H),6.64(d,1H)。
MS(ESI):403.8[M+H]+。
实施例2：制备化合物68
称取1.74g约为10mmol的化合物S7,1.19g约为10mmol的DMF-DMA,置于250mL反应瓶中，加入100mL DMF，90℃搅拌反应2h，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0-15%的梯度洗脱，得到2.06g黄色固体化合物S8，产率90%。
称取2.06g约为9mmol的化合物S8,1.95g约为9mmol的化合物S2,1.10g约为9mmol的DMAP，置于250mL反应瓶中，加入100mL乙醇，90℃搅拌反应2h，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0-45%的梯度洗脱，得到2.82g黄色固体化合物S9，产率85%。
称取1.84g约为5mmol的化合物S9,1.42g约为10mmol的碘甲烷,0.69g约为5mmol的碳酸钾，置于250mL反应瓶中，加入100mL乙腈，80℃搅拌反应2h，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～25%的梯度洗脱，得到1.65g黄色固体化合物S10，产率86%。
称取1.53g约为4mmol的化合物S10,0.42g约为4mmol的Pd-C,氢气氛围中，室温搅拌，反应过夜，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～50%的梯度洗脱，得到1.05黄色固体化合物S11，产率89%。
称取0.88g约为3mmol的化合物S11,0.57g约为3mmol的3，4-二氯-2-吡啶酰胺，0.34g约为3mmol的叔丁醇钾置于100mL反应瓶中，加入40mLDMF，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到1.04g黄色固体化合物S12，产率78%。
称取0.89g约为2mmol的化合物S12,0.08g约为2mmol的氢氧化钠，水20mL，90℃搅拌反应5h，以3mol/L HCl中和至pH=7，抽滤，干燥得0.80g黄色固体化合物，即化合物68，产率92%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.5(s,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),8.07(d,1H),7.78(s,2H),7.56(m,1H),7.45(d,1H),6.96(s,1H),1.32(s,1H)。
MS(ESI):443.8[M+H]+。
实施例3：制备化合物69
称取1.77约为5mmol的化合物S4,0.2g约为5mmol的氢氧化钠，水50mL，90℃搅拌反应5h，以3mol/L HCl中和至pH=7，抽滤，干燥得1.53g黄色固体化合物S13，产率90%。
称取1.36约为4mmol的化合物S13,0.81mg约为4mmol的EDCI,0.55g约为4mmol的HOBt，0.2g约为1.64mmol的DMAP，0.5g约为4mmol的对氟苄胺置于250mL反应瓶中，加入50mL DMF和50mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到1.07g黄色固体化合物S14，产率75%。
称取0.89g约为2mmol的化合物S14,0.21g约为2mmol的Pd-C,氢气氛围中，室温搅拌反应过夜，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～50%的梯度洗脱，得到0.64g黄色固体化合物，即化合物69，产率89%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.84(s,1H),8.34(dd,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.43(m,2H),7.36(m,3H),6.57(t,1H),6.05(d,1H),5.85（s,1H），4.34(d,2H)。
MS(ESI):356.1[M+H]+。
实施例4：制备化合物70
称取1.92约为5mmol的化合物S10,0.2g约为5mmol的氢氧化钠，水50mL，90℃搅拌反应5h，以3mol/L HCl中和至pH=7，抽滤，干燥得1.70g黄色固体化合物S15，产率92%。
称取1.48约为4mmol的化合物S15,0.81mg约为4mmol的EDCI,0.55g约为4mmol的HOBt，0.2g约为1.64mmol的DMAP，0.5g约为4mmol的对氟苄胺，置于250mL反应瓶中，加入50mL DMF和50mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到1.52g黄色固体化合物S16，产率80%。
称取0.95g约为2mmol的化合物S14,0.21g约为2mmol的Pd-C,氢气氛围中，室温搅拌，反应过夜，浓缩得黄色固体，用石油醚-乙酸乙酯按照0%～50%俄梯度洗脱，得到0.73黄色固体化合物，即化合物70，产率95%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.80(s,1H),8.34(dd,1H),7.83(d,1H),7.72(d,1H),7.40(m,2H),7.34(m,3H),6.52(t,1H),5.75（s,1H），4.34(d,2H)，4.24（s，3H）。
MS(ESI):386.1[M+H]+。
实施例5：制备化合物1
称取450mg约为1.12mmol的化合物67,400mg约为2.09mmol的EDCI,280mg约为2.09mmol的HOBt，100mg约为0.82mmol的DMAP，130mg约为1.04mmol的对氟苄胺，置于250mL反应瓶中，加入50mL DMF和50mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到300mg黄色固体，产率57%。
对制得的黄色固体进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.86(s,1H),8.42(m,2H),8.35(m,3H),7.97(m,2H),7.84(m,1H),7.62(m,1H),7.35(m,3H),7.18(d,1H,J=9.0),6.94(t,1H),4.43(d,2H)。
MS(ESI):533[M+Na]+,509[M-H]-。
称取300mg约为0.59mmol上述黄色固体，溶于50mL乙酸乙酯、50mL乙腈和25mL水中，冷却至0℃，加入228mg约为0.7mmol的二乙酸碘苯，升温至25℃，反应1h。浓缩，用甲醇-二氯甲烷按照0%～3%的梯度洗脱，得到200mg黄白色固体，即化合物1，产率71%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.84(s,1H),8.34(dd,1H),7.97(dd,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.43(m,2H),7.36(m,4H),6.57(t,1H),6.48(s,2H),6.05(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):482.7[M+H]+。
实施例6：制备化合物2
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到144mg黄色固体，即化合物2，产率27%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.85(m,1H),8.38(s,1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.45(m,2H),7.36(m,1H),7.10-7.20(m,3H),6.57(t,1H),6.47(s,2H),6.05(d,1H),4.46(d,2H)。
MS(ESI):482.7[M+H]+。
实施例7：制备化合物3
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到212mg黄色固体，即化合物3，产率36%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.84(s,1H),8.34(dd,1H),7.97(dd,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.43(m,2H),7.36(m,4H),6.57(t,1H),6.48(s,2H),6.05(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):532.1[M+H]+。
实施例8：制备化合物4
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到203mg黄色固体，即化合物4，产率36%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.85(s,1H),8.34(dd,1H),7.97(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(d,1H),7.40(m,2H),7.35(m,4H),6.57(t,1H),6.46(s,2H),6.07(d,1H),4.43(d,2H)。
MS(ESI):498.1[M+H]+。
实施例9：制备化合物5
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到182mg黄色固体，即化合物5，产率38%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.79(s,1H),8.36(dd,1H),7.97(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(d,1H),7.36(m,2H),7.17(m,4H),6.57(t,1H),6.46(s,2H),6.05(d,1H),4.47(d,2H)。
MS(ESI):482.7[M+H]+。
实施例10：制备化合物6
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到130mg黄色固体，即化合物6，产率24%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.74(s,1H),8.33(dd,1H),7.97(dd,1H),7.82(d,1H),7.72(d,1H),7.43(m,2H),7.23(d,2H),6.89(m,2H),6.58(t,1H),6.46(s,2H),6.04(d,1H),4.37(d,2H)，3.72(s,3H)。
MS(ESI):494.1[M+H]+。
实施例11：制备化合物7
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到304mg黄色固体，即化合物7，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.89(s,1H),8.36(dd,1H),7.96(dd,1H),7.82(d,1H),7.73(m,2H),7.35(m,6H),6.89(m,2H),6.53(t,1H),6.46(s,2H),6.05(d,1H),4.44(d,2H)。
MS(ESI):498.1[M+H]+。
实施例12：制备化合物8
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到119mg黄色固体，即化合物8，产率22%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.93(s,1H),8.36(dd,1H),7.97(dd,1H),7.80(m,4H),7.50(m,4H),6.58(t,1H),6.23(s,2H),5.86(d,1H),4.51(d,2H)。
MS(ESI):489.1[M+H]+。
实施例13：制备化合物9
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到174mg黄色固体，即化合物9，产率35%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.82(s,1H),8.36(dd,1H),7.97(dd,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.32(m,2H),7.26(m,4H),6.57(t,1H),6.47(s,2H),6.04(d,1H),4.45(d,2H)。
MS(ESI):446.1[M+H]+。
实施例14：制备化合物10
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到223mg黄色固体，即化合物10，产率37%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.97(s,1H),8.36(dd,1H),7.96(dd,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,4H),7.44(m,2H),6.59(t,1H),6.48(s,2H),6.06(d,1H),4.52(d,2H)。
MS(ESI):532.1[M+H]+。
实施例15：制备化合物11
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到199mg黄色固体，即化合物11，产率33%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.92(s,1H),8.40(dd,1H),7.97(dd,1H),7.81(d,1H),7.76(d,1H),7.68(m,3H),7.44(m,3H),6.58(t,1H),6.46(s,2H),6.05(d,1H),4.62(d,2H)。
MS(ESI):532.1[M+H]+。
实施例16：制备化合物12
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到135mg黄色固体，即化合物12，产率25%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.65(s,1H),8.36(dd,1H),7.97(dd,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.45(m,2H),7.25(m,2H),6.92(m,2H),6.57(t,1H),6.46(s,2H),6.05(d,1H),4.41(d,2H)，3.81(s,3H)。
MS(ESI):494.1[M+H]+。
实施例17：制备化合物13
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到222mg黄色固体，即化合物13，产率42%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.66(s,1H),8.38(dd,1H),7.95(dd,1H),7.82(d,1H),7.72(d,1H),7.46(m,2H),7.25(m,1H),7.14(m,3H),6.58(t,1H),6.45(s,2H),6.06(d,1H),4.42(d,2H)，2.30(s,3H)。
MS(ESI):478.1[M+H]+。
实施例18：制备化合物14
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到298mg黄色固体，即化合物14，产率54%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.89(s,1H),8.50(dd,1H),7.97(dd,1H),7.70(m,3H),7.26(m,6H),6.55(t,1H),6.43(s,2H),6.07(d,1H),4.52(d,2H)。
MS(ESI):498.1[M+H]+。
实施例19：制备化合物15
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到217mg黄色固体，即化合物16产率41%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.9(s,1H),8.80(s,1H),8.38(dd,1H),7.95(dd,1H),7.80(d,1H),7.46(m,4H),7.14(m,3H),6.55(t,1H),6.43(s,2H),6.05(d,1H),4.38(d,2H)，2.35(s,3H)。
MS(ESI):478.1[M+H]+。
实施例20：制备化合物16
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到223mg黄色固体，即化合物16，产率37%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.97(s,1H),8.36(dd,1H),7.96(dd,1H),7.83(d,1H),7.75(d,1H),7.59(m,4H),7.44(m,2H),6.59(t,1H),6.48(s,2H),6.06(d,1H),4.52(d,2H)。
MS(ESI):532.1[M+H]+。
实施例21：制备化合物17
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到136mg黄色固体，即化合物17，产率23%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.82(s,1H),8.32(dd,1H),7.96(dd,1H),7.85(d,1H),7.55(m,2H),7.45(m,2H),7.24(m,2H),7.15(m,2H),6.57(t,1H),6.45(s,2H),6.25(d,1H),6.12(m,2H),5.85(d,1H),4.45(d,2H)。
MS(ESI):464.1[M+H]+。
实施例22：制备化合物18
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到207mg黄色固体，即化合物18，产率43%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.28(m,1H),7.95(d,1H),7.82(d,1H),7.60(d,1H),7.45(m,2H),6.55(m,3H),6.03(d,1H),3.02(t,2H)，1.75(m,1H)，0.85(d,6H)。
MS(ESI):430.1[M+H]+。
实施例23：制备化合物19
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到140mg黄色固体，即化合物19，产率29%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.32(m,1H),7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),7.38(m,2H),6.52(m,3H),6.05(d,1H),4.02(m,1H)，1.35(d,9H)。
MS(ESI):430.1[M+H]+。
实施例24：制备化合物20
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到114mg黄色固体，即化合物20，产率24%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):12.45（b，1H），8.30(m,1H),7.96(d,1H),7.82(d,1H),7.74(d,1H),7.60(d,1H),7.45(m,2H),6.55(m,3H),6.03(d,1H),4.02(m,1H),1.18(d,9H)。
MS(ESI):416.8[M+H]+。
实施例25：制备化合物21
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到172mg黄色固体，即化合物21，产率36%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.80（d，1H），8.35(d,1H),7.92(d,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.70(d,1H),7.45(m,2H),6.60(d,1H),6.45(s,2H),6.03(m,1H),3.50(m,2H),2.75(t,2H)。
MS(ESI):427.1[M+H]+。
实施例26：制备化合物22
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到102mg黄色固体，即化合物22，产率22%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.10（d，1H），8.39(d,1H),7.91(d,1H),7.80(m,2H),7.70(d,1H),7.49(m,2H),6.60(d,1H),6.50(s,2H),6.30(d,1H),6.13(m,2H),5.90(d,1H),4.35(d,2H)。
MS(ESI):413.1[M+H]+。
实施例27：制备化合物23
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到142mg黄色固体，即化合物23，产率24%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.96(dd,1H),7.81(d,1H),7.65(m,2H),7.43(m,4H),7.20(m,2H),6.62(t,1H),6.48(s,2H),6.05(d,1H),4.75(s,2H)，4.45(s,2H)。
MS(ESI):521.1[M+H]+。
实施例28：制备化合物24
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到173mg黄色固体，即化合物24，产率32%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.82(m,2H),7.74(d,1H),7.58(d,1H),7.23(m,6H),6.68(d,2H),6.15(m,1H),5.52(s,2H),3.85(s,2H)，3.00(t,2H)，1.25(t,2H)。
MS(ESI):490.1[M+H]+。
实施例29：制备化合物25
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到230mg黄色固体，即化合物25，产率45%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.70(s,1H),8.39(dd,1H),7.95(dd,1H),7.82(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m,1H),7.45(m,2H),6.59(d,1H),6.50(s,2H),6.36(d,1H),6.30(d,1H),6.05(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):454.8[M+H]+。
实施例30：制备化合物26
称取356mg约为1.0mmol的化合物68,282mg约为1.0mmol的4-氯-3-碘-2-吡啶酰胺，112mg约为1.0mmol的叔丁醇钾，置于100mL反应瓶中，加入40mL DMF，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到373mg黄色固体，产率62%。
称取300mg约为0.50mmol的上述黄色固体，溶于50mL乙酸乙酯、50mL乙腈和25mL水中，冷却至0℃，加入228mg约为0.7mmol饿二乙酸碘苯，升温至25℃，反应1h。浓缩，用甲醇-二氯甲烷按照0%～3%的梯度洗脱，得到205mg黄色固体，即,化合物26，产率71%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.85(m,1H),8.35(s,1H),7.95(d,1H),7.78(d,1H),7.75(d,1H),7.36(m,4H),7.15(m,2H),6.55(d,1H),6.25(s,2H),5.90(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):574.0[M+H]+。
实施例31：制备化合物27
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到291mg黄色固体，即化合物27，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.82(t,1H),8.34(d,1H),7.97(d,1H),7.85(d,1H),7.74(d,1H),7.36(m,4H),7.15(t,2H),6.65(d,1H),6.35(s,2H),5.93（d，1H），4.42(d,2H)。
MS(ESI):472.1[M+H]+。
实施例32：制备化合物28
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到264mg黄色固体，即化合物28，产率47%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.83(t,1H),8.34(d,1H),7.96(d,1H),7.83(d,1H),7.70(d,1H),7.41(m,4H),7.15(t,2H),6.58(d,1H),6.37(s,2H),5.91（d，1H），5.25（t，1H）4.42(d,2H)，4.35(d,2H)。
MS(ESI):502.1[M+H]+。
实施例33：制备化合物29
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到249mg黄色固体，即化合物29，产率42%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.86(t,1H),8.28(d,1H),7.94(d,1H),7.83(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.10(t,2H),6.58(d,1H),6.52(d,1H),6.05（d，1H），4.40(d,2H)，3.50(s,2H)，2.20（s，6H）。
MS(ESI):529.2[M+H]+。
实施例34：制备化合物30
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到296mg黄色固体，即化合物30，产率56%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.85(s,1H),8.78(t,1H),8.38(d,1H),8.15(d,1H),7.94(d,1H),7.75(d,1H),7.35(m,4H),7.15(t,2H),6.57(d,1H),6.45(d,1H),6.30（d，1H），4.42(d,2H)。
MS(ESI):472.1[M+H]+。
实施例35：制备化合物31
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到349mg黄色固体，即化合物31，产率62%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.80(b,1H),8.90(t,1H),8.36(d,1H),8.08(d,1H),7.95(d,1H),7.75(d,1H),7.40(m,4H),7.15(m,3H),6.56(d,1H),6.45(d,1H),6.15（d，1H），5.55(b,1H)，4.55(d,2H)，4.42(d,2H)。
MS(ESI):502.2[M+H]+。
实施例36：制备化合物32
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到237mg黄色固体，即化合物32，产率40%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.82(b,1H),8.92(t,1H),8.32(d,1H),8.05(d,1H),7.93(d,1H),7.65(d,1H),7.40(m,4H),7.16(t,2H),6.58(d,1H),6.42(d,1H),6.15（d，1H），4.45(d,2H)，3.55(s,2H)，2.20（s，6H）。
MS(ESI):529.2[M+H]+。
实施例37：制备化合物33
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到320mg黄色固体，即化合物33，产率50%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.80(b,1H),8.90(t,1H),8.35(d,1H),8.04(d,1H),7.95(d,1H),7.75(d,1H),7.40(m,4H),7.14(t,2H),6.58(d,1H),6.45(d,1H),6.20（d，1H），4.40(d,2H)，3.65(t,4H)，2.58（t，4H）。
MS(ESI):571.2[M+H]+。
实施例38：制备化合物34
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到331mg黄色固体，即化合物34，产率52%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.75(b,1H),9.20(t,1H),8.40(d,1H),8.02(d,1H),7.99(d,1H),7.75(d,1H),7.42(m,4H),7.12(t,2H),6.56(d,1H),6.40(d,1H),6.16（d，1H），4.40(d,2H)，3.55(m,2H)，3.35(m,4H)，2.58（m，4H）。
MS(ESI):569.2[M+H]+。
实施例39：制备化合物35
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到357mg黄色固体I-35，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.30(s,1H),8.84(m,2H),8.65(d,1H),8.45(d,1H),8.30(d,1H),7.95(m,2H),7.75(t,2H),7.55(d,1H),7.35(m,4H),7.15(m,6H),6.65(d,1H),6.50(d,2H),4.50(d,2H)。
MS(ESI):490.1[M+H]+。
实施例40：制备化合物36
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到372mg黄色固体I-36，产率68%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.85(t,1H),8.60(d,1H),8.35(d,1H),8.22(d,1H),8.00(d,1H),7.85(d,1H),7.68(m,2H),7.49(m,1H),7.35(m,2H),7.15(t,2H),6.75(d,1H),6.55(d,2H),4.40(d,2H)。
MS(ESI):489.1[M+H]+。
实施例41：制备化合物37
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到366mg黄色固体，即化合物37，产率60%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.89(t,1H),8.56(d,1H),8.38(d,1H),8.00(d,1H),7.75(m,3H),7.60(s,1H),7.49(m,2H),7.35(m,2H),7.15(m,2H),6.50(d,1H),4.50(d,2H)，4.00(s,6H)。
MS(ESI):545.2[M+H]+。
实施例42：制备化合物38
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到403mg黄色固体，即化合物38，产率58%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.60(d,1H),8.18(m,1H),7.72(m,2H),7.65(s,1H),7.45(m,10H),7.08(t,2H),6.65(d,1H),6.15(t,1H),5.30(d,2H)，4.60(d,2H)，4.05(s,3H)。
MS(ESI):620.2[M+H]+。
实施例43：制备化合物39
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到515mg黄色固体，即化合物39，产率70%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.86(t,1H),8.60(d,1H),8.45(d,1H),8.00(d,1H),7.75(m,2H),7.60(s,1H),7.50(d,1H),7.45(s,1H),7.35(m,2H),7.16(t,2H),6.55(d,1H),4.60(d,2H)，4.25(t,2H)，4.05(s,3H)，3.60(t,4H)，2.52(m,2H)，2.45(m,4H)，2.00(m,2H)。
MS(ESI):657.2[M+H]+。
实施例44：制备化合物40
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到339mg黄色固体，即化合物40，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.80(t,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.00(dd,1H),7.83(m,2H),7.75(d,1H),7.43(m,2H),7.35(t,2H),7.15(t,2H),6.58(t,1H),6.50(s,2H),6.15(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):465.1[M+H]+。
实施例45：制备化合物41
称取485mg约为1.12mmol的化合物68,400mg约为2.09mmol的EDCI,280mg约为2.09mmol的HOBt，100mg约为0.82mmol的DMAP，130mg约为1.04mmol的对氟苄胺，置于250mL反应瓶中，加入50mL DMF和50mL二氯甲烷，室温搅拌过夜，浓缩得黄色固体，用甲醇-二氯甲烷按照0%～5%的梯度洗脱，得到393mg黄色固体，产率65%。
称取319mg约为0.59mmol的上述黄色固体，溶于50mL乙酸乙酯、50mL乙腈和25mL水中，冷却至0℃，加入228mg约为0.7mmol的二乙酸碘苯，升温至25℃，反应1h。浓缩，用甲醇-二氯甲烷按照0%～3%的梯度洗脱，得到241mg黄白色固体，即化合物41，产率80%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.52(t,1H),8.11(d,1H),,7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.15(t,2H),6.57(t,1H),6.45(s,2H),6.08(s,1H),6.00(d,1H),4.48(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):512.1[M+H]+。
实施例46：制备化合物42
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到343mg黄色固体，即化合物42，产率62%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.50(t,1H),8.05(d,1H),7.85(d,1H),7.49(d,2H),7.35(m,2H),7.20(m,2H),7.15(t,2H),6.57(t,1H),6.40(s,2H),6.12(s,1H),6.00(d,1H),4.45(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):494.1[M+H]+。
实施例47：制备化合物43
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到343mg黄色固体，即化合物43，产率62%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.39(t,1H),8.12(d,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.38(m,4H),7.14(t,2H),6.57(t,1H),6.42(s,2H),6.08(s,1H),6.00(d,1H),4.45(d,2H)，4.18(t,2H)，1.45(q,3H)。
MS(ESI):526.1[M+H]+。
实施例48：制备化合物44
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到349mg黄色固体，即化合物44，产率58%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.45(t,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.40(m,4H),7.14(t,2H),6.57(t,1H),6.52(s,2H),6.08(m,2H),6.00(d,1H),5.40(m,2H),4.76(m,2H)，4.45(m,2H)。
MS(ESI):538.1[M+H]+。
实施例49：制备化合物45
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到386mg黄色固体，即化合物45，产率62%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.41(t,1H),8.02(d,1H),7.80(d,1H),7.35(m,4H),7.08(t,2H),6.18(d,1H),5.98(d,1H),5.50(b,2H)，4.56(d,2H)，4.20(t,2H)，3.70(t,2H)，3.18(d,3H)。
MS(ESI):556.1[M+H]+。
实施例50：制备化合物46
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到352mg黄色固体，即化合物46，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.55(t,1H),8.16(d,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.15(m,2H),7.08(t,2H),6.45(m,2H),6.18(d,1H),5.98(d,1H),5.25(d,1H)，4.85(t,2H)，4.45(t,2H)，4.18(t,2H)，3.85(m,2H)，3.48(m,2H)。
MS(ESI):572.1[M+H]+。
实施例51：制备化合物47
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到352mg黄色固体，即化合物47，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.52(t,1H),8.11(d,1H),7.76(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.15(m,2H),6.25(s,2H),6.05(s,1H),5.95(d,1H),4.45(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):604.0[M+H]+。
实施例52：制备化合物48
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到435mg黄色固体，即化合物48，产率60%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.41(t,1H),8.02(d,1H),7.82(d,1H),7.30(m,4H),7.06(t,2H),6.02(d,1H),5.95(d,1H),5.50(b,2H)，4.58(d,2H)，4.20(t,2H)，3.66(t,2H)，3.15(d,3H)。
MS(ESI):648.1[M+H]+。
实施例53：制备化合物49
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到393mg黄色固体，即化合物49，产率66%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.52(t,1H),8.12(d,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H),7.36(m,4H),7.15(t,2H),6.58(d,1H),6.35(s,2H),6.04(d,1H),5.92（d，1H），5.25（t，1H）4.42(d,2H)，4.35(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):532.1[M+H]+。
实施例54：制备化合物50
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到344mg黄色固体，即化合物50，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.56(t,1H),8.10(d,1H),7.85(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.15(t,2H),6.25(s,2H),6.06(d,1H),6.00（d，1H），4.45(d,2H)，4.10(t,2H)，3.50(s,3H)，2.20（s，6H）。
MS(ESI):559.2[M+H]+。
实施例55：制备化合物51
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到384mg黄色固体，即化合物51，产率60%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.55(t,1H),8.30(t,1H),8.15(m,2H),7.75(d,1H),7.65(d,1H),7.35(m,4H),7.15(m,3H),6.55(s,2H),6.08(s,1H),6.02(d,1H),4.46(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):572.2[M+H]+。
实施例56：制备化合物52
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到223mg黄色固体，即化合物52，产率40%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.92(t,1H),8.15(d,1H),7.80(d,1H),7.70(m,3H),7.40(m,2H),7.20(m,2H),6.45(s,2H),6.06(d,2H),5.95(d,1H),3.95(s,3H)。
MS(ESI):498.1[M+H]+。
实施例57：制备化合物53
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到508mg黄色固体，即化合物53，产率66%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.60(d,1H),8.55(t,1H),8.15(d,1H),7.60(m,3H),7.50(d,1H),7.45(m,2H),7.38(m,2H),7.16(t,2H),6.05(d,1H),4.45(d,2H)，4.25(t,2H)，4.05(s,3H)，3.92(s,3H)，3.60(t,4H)，2.42(m,4H)，2.00(m,2H)。
MS(ESI):687.2[M+H]+。
实施例58：制备化合物54
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到337mg黄色固体，即化合物54，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.65(t,1H),8.55(d,1H),8.22(d,1H),8.15(d,1H),7.75(d,1H),7.68(m,2H),7.45(m,1H),7.38(m,2H),7.15(t,2H),6.75(d,1H),6.05(d,2H),4.45(d,2H)，3.95(s,3H)。
MS(ESI):519.1[M+H]+。
实施例59：制备化合物55
称取450mg约为1.12mmol的化合物68，按照实施例45的方法，经两步反应得到384mg黄色固体，即化合物55，产率50%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.55(t,1H),8.15(d,1H),7.65(m,1H),7.55(m,1H),7.52(d,1H),7.45(m,2H),7.38(m,2H),7.13(t,2H),6.58(d,1H),6.05(d,1H),4.45(t,2H)，4.21(s,3H)，3.92(s,3H)，3.60(t,4H)，2.40(m,4H)，2.00(m,2H)。
MS(ESI):686.3[M+H]+。
实施例60：制备化合物56
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到331mg黄色固体，即化合物56，产率52%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):11.84(s,1H),8.34(dd,1H),7.89(dd,1H),7.77(dd,1H),7.51(d,1H),7.22(m,3H),7.09(t,1H),6.50(t,1H),6.17(s,2H),5.69(d,1H)。
MS(ESI):468.1[M+H]+。
实施例61：制备化合物57
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到351mg黄色固体，即化合物57，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.90(s,1H),8.48(dd,1H),8.05(dd,1H),7.83(d,1H),7.77(dd,1H),7.42(m,2H),7.33(m,3H),6.66(t,1H),6.46(s,2H),6.03(d,1H)，4.50(d,2H)。
MS(ESI):482.1[M+H]+。
实施例62：制备化合物58
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到288mg黄色固体，即化合物58，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.10(s,1H),8.53(d,1H),8.06(d,1H),7.84(d,1H),7.72(d,1H),7.48(m,2H),7.22(m,3H),7.16(m,1H),6.63(d,1H),6.50(s,2H),6.06(d,1H)。
MS(ESI):468.1[M+H]+。
实施例63：制备化合物59
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到288mg黄色固体，即化合物59，产率55%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):10.50(s,1H),7.82(m,4H),7.45(m,2H),7.22(m,2H),7.08(d,1H),6.70(d,1H),6.46(s,2H),6.06(d,1H)。
MS(ESI):468.1[M+H]+。
实施例64：制备化合物60
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到351mg黄色固体，即化合物60，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.95(t,1H),7.85(d,1H),7.77(d,1H),7.45(m,4H),7.28(m,2H),6.90(d,1H),6.66(t,1H),6.46(s,2H),6.20(t,1H)，6.00(d,1H)，5.85(m,1H)，4.50(d,2H)。
MS(ESI):482.1[M+H]+。
实施例65：制备化合物61
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到355mg黄色固体，即化合物61，产率65%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.02(s,1H),8.85(t,1H),8.35(d,1H),8.05(d,1H),7.90(d,1H),7.45(m,6H),7.15(t,2H),7.00(d,1H),6.52(d,1H),4.40(d,2H).MS(ESI):488.1[M+H]+.
实施例66：制备化合物62
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到394mg黄色固体，即化合物62，产率72%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.00(s,1H),8.88(t,1H),8.65(d,1H),8.35(d,1H),8.28(d,1H),7.98(m,3H),7.45(m,2H),7.35(d,2H),7.15(t,2H),6.55(d,1H),4.42(d,2H)。
MS(ESI):489.1[M+H]+。
实施例67：制备化合物63
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到425mg黄色固体，即化合物63，产率70%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):8.55(d,1H),8.35(t,1H),8.00(m,3H),7.75(m,3H),7.55(d,2H),7.38(m,2H),7.20(s,2H),7.08(t,2H),6.55(d,1H),4.45(d,2H)，4.00(s,6H),3.90(s,3H)。
MS(ESI):543.2[M+H]+。
实施例68：制备化合物64
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到499mg黄色固体，即化合物64，产率72%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.65(b,1H),8.95(t,1H),8.55(d,1H),8.35(d,1H),8.00(m,3H),7.50(m,6H),7.20(s,2H),7.08(t,2H),6.50(d,1H),4.42(d,2H)，3.90(s,3H)。
MS(ESI):619.2[M+H]+。
实施例69：制备化合物65
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到558mg黄色固体，即化合物65，产率75%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.66(s,1H),8.86(t,1H),8.49(d,1H),8.35(d,1H),7.95(m,3H),7.85(d,1H),7.45(m,2H),7.35(m,2H),7.20(d,1H),7.13(t,2H),6.55(d,1H),4.45(d,2H)，4.23(t,2H)，3.92(s,3H)，3.60(t,4H)，2.40(m,4H)，2.05(m,2H)。
MS(ESI):665.2[M+H]+。
实施例70：制备化合物66
称取450mg约为1.12mmol的化合物67，按照实施例5的方法，经两步反应得到390mg黄色固体，即化合物66，产率68%。
对制得的产物进行检验，结果如下：
H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.15(b,1H),8.85(t,1H),8.45(d,1H),8.35(d,1H),8.25(d,1H),7.95(m,1H),7.49(m,4H),7.35(m,3H),7.15(m,3H),6.92(m,1H),6.53(d,1H),4.42(d,2H)，3.90(s,3H)。
MS(ESI):512.2[M+H]+。
实施例71体外生化水平抑制蛋白激酶（PK）活性实验
材料与方法：c-Met、Flt-3、VEGFR-2、PDGFR-β和c-Kit激酶，来源于Invitrogen；HTRF KinEASE；TK kit（Cisbio公司）；384孔板（Greiner公司）；ATP（sigma公司），MgCl2（sigma）公司；PHERAstar FS多功能酶标仪（BMG公司）；低速离心机（StaiteXiangyi公司）；恒温箱（Binder公司）。
化合物溶解及保存：视溶解性用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到50×所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4×所需浓度；
1.33×Enzymatic buffer的配制：将5×Enzymatic buffer来源于HTRF kit）用去离子水稀释到1.33×，并且加入1.33×终浓度的相应成分：1.33mmol/L DTT和1.33mmol/L MgCl2；
激酶工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将Met稀释到2×所需终浓度0.2ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33×Enzymatic buffer将substrate-biotin（来源于HTRF kit）和ATP（10mmol/L）稀释为4×所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制：用HTRF detection buffer将16.67μmol/L的Streptavidin-XL665稀释到4×所需终浓度，然后与等体积的Antibody-Cryptate混合（均来源于HTRF kit）。
酶反应步骤：向低体积384微孔板的每个孔中加入4μL的激酶工作液，同时加入4μL的1.33×Enzymatic buffer作为阴性对照（Negative）；向孔加入2μL的化合物工作液，同时加入2μL的8%DMSO水溶液作为零化合物浓度对照（即阳性对照，Positive）；于25℃（或30℃）孵育5-10min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于25℃（或30℃）振荡反应15-60min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1h；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Optic module
Integration delay(lag time)50μs
Integration time400μs
Number of flashes200
对于每孔读出的原始数据，比值=665nm/620nm；
抑制率的计算：
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPad Prism5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variableslope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：c-Met激酶活性半数抑制浓度（IC50nmol/L）
本发明提供结构如式Ⅰ所示化合物对c-Met激酶活性的半数抑制浓度（IC50）见表1：
表1化合物对c-Met激酶活性的半数抑制浓度（IC50）
IC50<500nmol/L+++；500-5000nmol/L++；>5000nmol/L+。
实施例72体外细胞水平抑制蛋白激酶（PK）活性实验
材料与方法：人胃腺癌细胞株MKN-45等均来源于中科院上海细胞库；1640培养基（GIBCO公司）；胎牛血清（GIBCO公司）；24孔细胞培养板（Costar公司）；96孔无色透明高亲和力酶标板（Costar公司）；HGF（R&DSystem公司）；细胞裂解液（碧云天公司）；c-Met capture antibody（R&D System公司）；Anti-phosphotyrosine antibody,clone4G10（Upstate公司）；HRP labeledgoat-anti-mouse antibody（中杉金桥公司）；TMB（Pierce公司）；酶标检测仪（Tecan公司，Infinite M200）；多功能洗板机（Bio-Rad公司）
化合物配置：阳性药以及各受试化合物用DMSO配置成10mmol/L的母液，-20℃保存。
Met抗体包被：将c-Met抗体稀释到2μg/mL，以每孔100μL的量加入酶标板中，4℃包被过夜（16-18h）。PBST（PBS/0.05%Tween20,pH7.4）洗涤3次；每孔加封闭液（5%BSA/PBS）200μL，37℃封闭2h；PBST洗涤3次；抓取c-Met蛋白：24孔细胞培养板中接种80-90%融合度的MKN-45细胞，8-10h细胞贴壁后，更换无血清1640培养基，饥饿过夜；用无血清1640培养基梯度稀释的化合物；吸去24孔板中培养基，快速加入180μL/孔化合物浓度梯度稀释液，并将化合物作用的细胞在培养箱孵育1h；用无血清1640培养基将HGF配置成800ng/mL的溶液，在24孔板中每孔加20μL，轻微混匀后在37℃刺激5-8min；快速吸去24孔板中培养基上清，每孔加240μLRIPA裂解液；在封闭后的酶标板中每孔加100μl细胞裂解液，37℃100rpm振摇2h；PBST洗涤3次；
Phosphotyrosine的检测：一抗孵育,每孔加100μL鼠源Anti-phosphotyrosineantibody，Clone4G10（0.5%BSA/PBS（W/V）1:2000稀释），37℃100rpm振摇1-1.5h；PBST洗涤3次；二抗孵育：每孔加100μL HRP goat anti mouseIgG（0.5%BSA/PBS（W/V）1:3000倍稀释），37℃100rpm振摇1h；PBST洗涤6次；TMB底物显色：每孔加100μL TMB substrate，室温暗室反映2-10min；待底物到适当的颜色后，每孔加入50mL2mol/L H2SO4；酶标仪450nm吸收波长处测定吸光值。
实验设两个对照组，阴性对照组：加入10-5mol/L高浓度的SCR-1，不加HGF刺激；阳性对照组：不加任何药物，只加HGF刺激；
计算所有给药组和对照组的平均值，按以下公式计算抑制率：
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPad Prism5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variableslope，求出酶活抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：本发明部分化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围（IC50）见表2：
表2化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围（IC50）
IC50<1μmol/L+++；1-10μmol/L++；>10μmol/L+。
实施例73本发明提供的化合物抑制肿瘤细胞增殖的测定方法（MTT法）
试剂和仪器：
RPMI1640培养基（RPMI1640+12%小牛血清+HEPES3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
RPMI1640培养基（RPMI1640+12%胎牛血清+HEPES3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
高糖DMEM培养基（DMEM+10%小牛血清+HEPES3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
高糖DMEM培养基（DMEM+12%胎牛血清+HEPES3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
MC COYS5-A培养基（DMEM+12%胎牛血清+HEPES3.5g/L+NaHCO32.2g/L+青霉素0.13g/L+链霉素0.15g/L）；
胰蛋白酶；MTT（美国Amresco公司产品）；酶标仪（TECAN infinite M200）
人胃腺癌细胞株（BGC）；人非小细胞肺癌（A549）；人白血病细胞株（K562）；人胰腺癌细胞株（PANC-1）；人小细胞肺癌（NCI-H446）；所列癌细胞株用含12%小牛血清的RPMI1640培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人胰腺癌细胞株（BXPC-3）；人膀胱癌细胞株（T24）；所列癌细胞株用12%胎牛血清的RPMI1640培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人肝癌细胞株（HEPG2）；人乳腺癌细胞株（MCF-7）；所列癌细胞株用12%小牛血清的高糖DMEM培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人结肠腺癌细胞株（CACO-2），用12%胎牛血清的高糖DMEM培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养；
人结肠癌细胞株（HT29）；人结肠癌细胞株（HCT116）；人卵巢癌细胞株（SK-OV-3）；所列癌细胞株用12%胎牛血清的MC COYS5-A培养基，于37℃，5%CO2的培养箱中培养。
接种：取处于指数生长期，状态良好的细胞一瓶，加入适量胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，用含12%小牛血清的RPMI1640（或DMEM或5A）培养液配成细胞悬液，计数，并将细胞密度调整稀释至1.67×104/mL取细胞悬液接种于96孔板上，180μL/孔（含肿瘤细胞3000/孔）。
培养：将培养板转入恒温CO2培养箱中，在37℃，5%CO2及饱和湿度条件下培养24小时。
初筛：待测化合物先用DMSO配制成0.1mol/L浓度，再作3个稀释度，用于初筛，浓度依次为10-5mol/L、10-6mol/L和10-7mol/L。加入待测化合物，20μL/孔，培养72小时。每组设3个平行孔，并重复3次，测定96孔板每孔吸光值，记录结果计算细胞生长抑制率，取三次平均值。
染色：将MTT加入96孔板（贴壁细胞）中，20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，吸弃孔内上清液，加入DMSO100μL/孔，置平板摇床上震荡5分钟。将MTT加入96孔板中（悬浮细胞），20μL/孔，置于培养箱中孵育4小时，再加入20%SDS50μL/孔，置于培养箱中过夜。
测定：酶标仪设定波长为570nm，参考波长为630nm，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率，以判断受试药物的抗肿瘤活性。
复筛：在初筛浓度为10-5mol/L时，3次细胞抑制率≥50%的化合物用于复筛，将0.1mol/L再作10个稀释度，浓度依次为10-5mol/L、0.5×10-5mol/L、10-6mol/L、0.8×10-6mol/L、0.6×10-6mol/L、0.4×10-6mol/L、0.2×10-6mol/L、10-7mol/L、0.8×10-7mol/L和0.4×10-7mol/L。加入受试化合物，20μL/孔，培养48小时。同样每组设3个平行孔，并重复3次，并按照初筛方法，测定96孔板每孔吸光值，记录结果并计算细胞生长抑制率。
细胞生长抑制率以及IC50的计算：
同时根据各浓度的生长抑制率，采用以化合物浓度的对数同Logit线性回归，求出抑制生长率为50％时的待测化合物浓度即IC50，取三次平均值。
试验结果：本发明实施例5至70中制备的具有式I结构的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，经统计分析，效果显著（P<0.05），其IC50均在10-5mol/L以下。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.化合物、其药学上可接受的盐，所述化合物为：
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(3-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-三氟甲基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氯-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺(I-4)
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(3-氯-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氰基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-甲基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-异丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-叔丁基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-(2-氰基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟-苯基)-N-(2-氰基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(2-氰基甲基)-N-(4-氟苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-5-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基)吡啶-2(1H)酮
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(呋喃-2-基甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-炔基吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-(3-二甲氨基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-羟甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((二甲氨基甲基-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-(吗啉基-甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-(哌啶-1-基-甲基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧代3-氟-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-(6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧代3-氟-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
5’-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-N-(4-氟-苄基)-2-氧代-2H[1,2-联吡啶]-5-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
4-烯丙氧基-1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-乙氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-(2-甲氧乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-4-(2,3-二羟基丙氧基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-(2-甲氧乙氧基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-(3-二甲氨基丙-1-炔-1-基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-(4-氟苯基)吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-碘吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(6-甲氧基-7-(3-吗啉基-丙氧基-喹啉-4-基)氧代-苯基)-N-(4-氟-苄基)-4-甲氧基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧代-3-氟苯基)-N-(4-氟-苄基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(噻吩[3,2-b]吡啶-7-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基3-氟-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(4-(6-苄氧基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基3-氟-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-4-(7-甲氧基-6-(3-吗啉基-丙氧基-喹唑啉-4-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺
1-(3-氟-((7-甲氧基喹啉-4-基)氨基-苯基)-N-(4-氟-苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物蛋白激酶相关疾病的药物中的用途，所述蛋白激酶相关疾病选自鳞状细胞癌、星形细胞癌、卡波济氏肉瘤、成胶质细胞癌、肺癌、膀胱癌、头和颈癌、黑素瘤、卵巢癌、***癌、乳腺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖道癌、胰腺癌或胃肠癌、糖尿病、过度增殖性疾病、血管发生、炎性疾病、免疫性疾病或心血管疾病。
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