CN113950473A - 干扰素基因刺激物(sting)的下一代调节剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物及其盐、立体异构体、互变异构体或N‑氧化物，它们可用作STING(干扰素基因刺激物)的调节剂。本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物和包含所述化合物的药物组合物。
Description
发明领域
本发明涉及式(I)的化合物及其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，它们可用作STING(干扰素基因刺激物)的调节剂。本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物和包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
细胞先天免疫***对于识别病原体感染和建立有效的宿主防御至关重要。衔接体蛋白质STING(干扰素基因刺激物)，也称为TMEM 173、MPYS、MITA和ERIS，已被确定为是针对胞质核酸的先天免疫应答中的中心信号传导分子(H.Ishikawa，GN Barber，Nature，2008，第455卷，第674-678页)。当细胞被胞内病原体例如病毒、分枝杆菌(mycobacteria)和胞内寄生虫感染时，STING尤其会诱导I型干扰素(IFN)产生。
STING的激活促进IRF3和NFkB依赖性信号传导，因此导致促炎细胞因子和干扰素，包括在癌症免疫治疗中特别重要的I型和III型干扰素以及TNFα的产生。STING负责感测病原体或宿主来源的胞质核酸及其衍生物(称为环状二核苷酸(CDN))(例如来自细菌或病毒的双链DNA和胞质自身DNA)。
内源性STING直接激动剂2′，3′-cGAMP(2′，3′-环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸)及其衍生物在哺乳动物细胞中由酶cGAS(环状GMP-AMP合酶，MB21D1或C6orfl50)产生(P.Gao等，Cell，2013，153，第1094-1107页，Wu等.Science，2013，339，第786-791页)并已被证明在调节STING依赖性途径方面具有活性(L.Corrales等，J Immunother Cancer，2013，1(增刊1)：O15，L.Corrales等，Cell Rep.，2015年5月19日；11(7)，第1018-30页，SR.Woo等TrendsImmunol.，2015，36(4)，250，J.Fu等，Sci.Trans.Med.，第7卷，第283期，第283ra52页)。
最近的证据支持以下发现：一旦STING在肿瘤微环境中优选地在驻留于肿瘤的树突细胞中被CDN激活，其就会促进I型IFN和TNFα释放，从而导致免疫介导的抗肿瘤应答。抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)的STING依赖性激活有效地驱动针对新抗原的高度特异性T细胞启动(L.Corrales和TF.Gajewski，Clin Cancer Res，2015，21(21)，第4774-9页)。STING激活不仅提供了肿瘤特异性杀伤T细胞的生成(其直接根除肿瘤)，而且还产生了像疫苗一样的持久免疫，防止癌症复发。
因此，合成的STING激动剂作为潜在的抗癌剂是特别令人感兴趣的。激活或抑制I型干扰素产生是治疗或预防包括病毒感染和自身免疫病在内的人疾病的重要策略。已经发现，激活或抑制I型干扰素产生的化合物不仅可以用于感染性疾病先天免疫，而且还可以用于癌症(L.Zitvogel等，Nature Reviews Immunology，2015年，第15(7)卷，第405-414页)、变应性疾病(J.Moisan等，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.，2006，第290卷，L987-995)、神经退行性疾病例如肌萎缩侧索硬化和多发性硬化(H.Lemos等，J.Immunol，2014，第192(12)卷，第5571-8页；E.Cirulli等，Science，2015，第347(6229)卷，第1436-41页；A.Freischmidt等，Nat.Neurosci.，第18(5)卷，631-6)、其他炎性病症例如肠易激性疾病(S.Rakoff-Nahoum，Cell，2004，23，118(2)，第229-41页)，以及作为疫苗佐剂(Persing等，Trends Microbi0l.2002，10(10增刊)，S32-7；Dubensky等，Advances in Vaccines，2013年9月5日在线出版)。
STING对抗菌宿主防御(包括针对一系列DNA和RNA病毒和细菌的保护)至关重要(在Barber等，Nat.Rev.Immunol.，2015，第15(2)卷，第87-103页，Ma和Damania，Cell Host&Microbe，2016，第19(2)卷，第150-158页中综述)。疱疹病毒科(Herpesviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、冠状病毒科(Coronaviridae)、***瘤病毒科(Papillomaviridae)、腺病毒科(Adenoviridae)、肝病毒科(Hepadnaviridae)、正黏病毒科(orthomyxoviridae)和副黏病毒科(paramyxoviridae)以及弹状病毒科(rhabdoviridae)已经进化出抑制STING介导的I型干扰素产生和逃避宿主免疫控制的机制(Holm等，Nat Comm.，2016，第7卷，第10680页；Ma等，PNAS2015，第112(31)卷E4306-E4315；Wu等，Cell Host Microbe，2015，第18(3)卷，第333-44页；Liu等，J Virol，2016，第90(20)卷，第9406-19页；Chen等，Protein Cell2014，第5(5)卷，第369-81页；Lau等，Science，2013，第350(6260)卷，第568-71页；Ding等，JHepatol，2013，第59(1)卷，第52-8页；Nitta等，Hepatology，2013，第57(1)卷，第46-58页；Sun等，PloS One，2012，第7(2)卷，e30802；Aguirre等，PloS Pathog，2012，第8(10)卷，e1002934；Ishikawa等，Nature，2009，第461(7265)卷，第788-92页)。因此，STING的小分子激活被认为有利于治疗这些感染性疾病。
相比之下，增加和延长I型IFN产生与多种慢性感染有关，包括分枝杆菌(Collins等，Cell Host Microbe，2015，第17(6)卷，第820-8页；Wassermann等，Cell Host Microbe，2015，第17(6)卷，第799-810页；Watson等，Cell Host Microbe，2015，第17(6)卷，第811-9页)、弗朗西斯氏菌属(Franciscella)(Storek等，J Immunol.，2015，第194(7)卷，第3236-45页；Jin等，J Immunol.，2011，第187(5)卷，第2595-601页)、衣原体(Prantner等，JImmunol，2010，第184(5)卷，第2551-60页)、疟原虫(Sharma等，Immunity，2011，第35(2)卷，第194-207页)和HIV(Herzner等，Nat Immunol，2015，第16(10)卷，第1025-33页；Gao等，Science，2013，第341(6148)卷，第903-6页)。类似地，在患有复杂形式的自身免疫病的患者中发现了过量的I型干扰素产生。人的遗传证据和动物模型研究的支持支持以下假设：抑制STING导致驱动自身免疫病的I型干扰素减少(YJ Crow等，Nat.Genet.，2006，第38(8)卷，第38917-920页，DB Stetson等，Cell，2008，第134587-598页)。因此，STING抑制剂为具有与感染或复杂自身免疫病相关的慢性I型干扰素和促炎细胞因子产生的患者提供治疗。变应性疾病与针对变应原的基于Th2的免疫应答有关。Th2应答与IgE水平升高有关，IgE通过其对肥大细胞的作用促进针对变应原的超敏反应，导致例如变应性鼻炎和哮喘中所见的症状。在健康个体中，针对变应原的免疫应答在混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答的情况下更加平衡。已显示1型干扰素的诱导导致Th2型细胞因子在局部环境中的减少并促进Th1/Treg应答。在这种情况下，通过例如激活STING来诱导1型干扰素可以有助于治疗变应性疾病，例如哮喘和变应性鼻炎(JP Huber等，J Immunol，2010，第185卷，第813-817页)。
鉴于以上，调节STING的化合物可用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病和自身免疫病、感染性疾病、癌症、癌前综合征的一种或更多种疾病，和/或作为免疫原性组合物或疫苗佐剂。特别相关的是癌症和病毒感染的免疫治疗，特别是***癌、肾癌、黑素瘤、胰腺癌、***、卵巢癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、纤维肉瘤、乳腺癌和乙型肝炎的免疫治疗。此外，针对病变的局部免疫应答的激活被认为是优选的肿瘤内或全身性治疗方法。
因此，需要调节STING活性并因此在疾病的治疗中提供治疗影响(其中对STING的调节是有益的)的化合物。
发明目的和概述
因此，本发明的一个目的是提供调节STING的化合物，特别是充当STING激动剂从而激活STING的化合物。特别地，有兴趣提供作为STING激动剂具有高活性的化合物。
本发明的另一个目的是提供适合用作药物的化合物。本发明的另一个目的是提供适合用于治疗与STING调节相关的一种或更多种疾病的化合物。又一个目的是提供适合用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病、自身免疫病、感染性疾病、癌症和癌前综合征的一种或更多种疾病的化合物。特别地，一个目的是提供适合治疗癌症，特别是***癌、肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌和/或黑素瘤的化合物。又一个目的是提供适合用于免疫原性组合物和作为疫苗佐剂的化合物。
上述目的可以通过如本文所限定的式(I)的化合物以及包含其的药物组合物及其医学用途来实现。
本发明的发明人尤其出乎意料地发现，如本文所限定的式(I)的化合物调节STING，特别地充当STING激动剂。因此，式(I)的化合物可以用作药物，特别地用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病、自身免疫病、感染性疾病、癌症和癌前综合征的一种或更多种疾病。特别地，式(I)的化合物适用于治疗癌症，特别是***癌、肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌和/或黑素瘤。此外，式(I)的化合物适用于免疫原性组合物中和用作疫苗佐剂。
在第一方面中，本发明因此涉及式(I)的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，
其中，
X1为CR1或N；
X2为CR3或N；
R1、R2和R3独立地为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；
以及其中
RN为H、C1-C4-烷基、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RA为H、卤素、CN、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或3元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基或杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RC和RD独立地为H或C1-C2-烷基；或者
RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RE为H、C1-C2-烷基、苯基、苄基、ORG或NRHRI；或5元或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RF取代；
RF为H、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或C(＝O)NRHRI；
RG为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；
RH和RI独立地为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；或者
RH和RI与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RX为卤素、CN、NO2、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C(＝O)RE，或者两个RX形成＝O，或者两个RX与它们所键合的碳原子一起形成3元至5元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环；
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基、NRCRD、S(＝O)2NRCRD、C(＝O)RE，或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，
其中，
X1为CR1或N；
X2为CR3或N；
R1、R2和R3独立地为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；
以及其中
RN为H、CH3、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RA为H、卤素、CN、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或3元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基或杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RC和RD独立地为H或C1-C2-烷基；或者
RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RE为H、C1-C2-烷基、苯基、苄基、ORG或NRHRI；或5元或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RF取代；
RF为H、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或C(＝O)NRHRI；
RG为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；
RH和RI独立地为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；或者
RH和RI与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RX为卤素、CN、NO2、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C(＝O)RE，或者两个RX形成＝O；
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基、NRCRD、S(＝O)2NRCRD、C(＝O)RE，或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、以及杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
以下实施方案与以上方面相关。
在一个优选的实施方案中，
RA为H。
在一个优选的实施方案中，
RN为H、CH3或环丙基，优选CH3。
在另一个优选的实施方案中，
RN为环丙基。
在另一个优选的实施方案中，
R1、R2和R3为H。
在另一个优选的实施方案中，
R5为6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在另一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子优选地经为吡啶基的RY取代。
在另一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子经RY取代，RY为吡啶基，其未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代，其中RX优选为甲基。
在一个优选的实施方案中，
R4为吡啶基，其中环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在另一个优选的实施方案中，
X1为CR1；以及
X2为CR3；
以及其中
R1和R3优选为H。
在一个优选的实施方案中，
RX为卤素、CN、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，
RX为NO2、C(＝O)RE，或者两个RX形成＝O。
在一个优选的实施方案中，
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基和杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(3S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-7-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸、和1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在另一个更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮。
在另一个更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在一个甚至更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在另一个甚至更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮。
在另一个甚至更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在又一个更优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：1-甲基-3-({[(3S)-1-(5-甲基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(1，2-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-酮、7-(环己-1-烯-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮；
并且优选为选自以下的化合物：3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，
其中，
X1为CR1；
X2为CR3；
R1、R2和R3独立地为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE或5元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；
以及其中
RN为H、CH3或环丙基；
RA为H、卤素、CN、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或3元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基或杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RC和RD独立地为H或C1-C2-烷基；或者
RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RE为H、C1-C2-烷基、苯基、苄基、ORG或NRHRI；
RF为H、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、苯基或苄基；
RG为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；
RH和RI独立地为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；或者
RH和RI与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RX为卤素、CN、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基；
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基、NRCRD、S(＝O)2NRCRD、C(＝O)RE、或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基和杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个优选的实施方案中，
RA为H。
在另一个优选的实施方案中，
RN为H、CH3或环丙基，优选CH3。
在另一个优选的实施方案中，
R1、R2和R3为H。
在另一个优选的实施方案中，
R5为6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在另一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子优选地经为吡啶基的RY取代。
在另一个更优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子经RY取代，RY为吡啶基，其未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代，其中RX优选为甲基。
在一个优选的实施方案中，
R4为吡啶基，其中环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含药学上有效量的如本文所限定的式(I)的化合物和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
在又一个方面，本发明涉及如本文所限定的式(I)的化合物或包含如本文所限定的式(I)的化合物的药物组合物，其用于医学。特别地，本发明涉及如本文所限定的式(I)的化合物或包含如本文所限定的式(I)的化合物的药物组合物，其用于调节STING，特别是激活STING。
在又一个方面，本发明涉及如本文所限定的式(I)的化合物或包含如本文所限定的式(I)的化合物的药物组合物，其用于治疗疾病的方法中，其中调节STING特别是激活STING是有益的。
在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自癌症、癌前综合征和感染性疾病的疾病；或者用于免疫原性组合物中或用作疫苗佐剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病和自身免疫病的疾病。
在又一个方面，本发明涉及治疗方法，其包括将如本文所限定的式(I)的化合物或包含如本文所限定的式(I)的化合物的药物组合物施用于人体或动物体。
附图简述
图1(i)至(iii)通过描绘与载剂相比的在根据实施例1的化合物的不同剂量下的随时间的肿瘤体积而示出了根据实施例1的化合物在Balb/C雌性小鼠的CT26鼠结肠癌同种异体移植物中的体内抗肿瘤效力。
图2通过描绘表示对于与载剂相比的根据实施例1的化合物的不同剂量，11天的单独的肿瘤体积和％TGI(肿瘤生长抑制)的点图，而示出了根据实施例1的化合物在Balb/C雌性小鼠的CT26鼠结肠癌同种异体移植物中的体内抗肿瘤效力。
图3(i)至(iii)通过描绘与原初
小鼠相比在先前以不同剂量的根据实施例1的化合物处理的小鼠中随时间的肿瘤体积而示出了对再攻击研究中Balb/C雌性小鼠的CT26鼠结肠癌同种异体移植物的体内抗肿瘤免疫记忆。
发明详述
以下，对上式(I)中的取代基的一些优选实施方案进行了更详细的描述。应理解，每个优选实施方案本身以及与其他优选实施方案的组合是相关的。此外，应理解，每种情况下的优选也适用于本发明的化合物的盐、立体异构体、互变异构体和N-氧化物。
如上所述，本发明涉及式(I)的化合物
其中，
X1为CR1或N，以及
X2为CR3或N。
因此，式(I)的化合物因此可以是如下所示的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
关于根据式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，应理解取代基R1、R2、R3、R4、R5、RA和RN如以上在式(I)中所限定。下面进一步提供关于这些取代基的另外的优选实施方案。
在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。在一个特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)的化合物，其中与含有＝O取代基的6元环稠合的6元环为6元芳族碳环。因此，式(I)的化合物优选为式(Ia)的化合物
其中取代基R1、R2、R3、R4、R5、RA和RN如上式(I)中所限定，特别地其中取代基R1、R2和R3独立地为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
关于取代基R1、R2和R3，应理解RE、RF和RX优选具有如上对式(I)的化合物所限定的含义。
关于式(I)的化合物，以及关于式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的化合物，尤其是关于式(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物，特别是关于根据式(Ia)的化合物，关于剩余的取代基R1、R2、R3、R4、R5、RA和RN的以下优选实施方案是相关的。
如上所述，关于本发明的化合物，
RA为H、卤素、CN、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或3元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基或杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
在一个优选的实施方案中，
RA为H、卤素、CN或C1-C3-烷基。
在另一个优选的实施方案中，
RA为H、F、Cl、Br或C1-C3-烷基。
在一个更优选的实施方案中，
RA为H。
在一个特别优选的实施方案中，根据式(I)的化合物是指根据式(Ia)的化合物，其中X1和X2为CR1和CR3，以及其中RA为H。这样的化合物可以由以下通式(Ia*)表示
关于根据式(Ia*)的化合物，应理解R1、R2、R3、R4、R5和RN优选如上所限定。
此外，关于本发明的化合物，优选的是
RN为H、C1-C4-烷基、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
特别地，
RN为H、CH3、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
如果RN为HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，则RN优选为以下基团中的任一者
在一个优选的实施方案中，
RN为H、CH3、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
如果RN为3元或4元饱和碳环基或杂环基，则RN优选为以下基团中的任一者
在一个更优选的实施方案中，
RN为H、CH3、或3元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在另一个更优选的实施方案中
RN为H、CH3或三元饱和碳环基，特别是根据式RN-2的环丙基。
在一个更优选的实施方案中，
RN为H、CH3或环丙基。
在一个特别优选的实施方案中，
RN为CH3。
在另一个特别优选的实施方案中，
RN为环丙基。
此外，关于本发明的化合物，特别是关于根据式(Ia)或(Ic)的化合物，优选的是
R1为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个优选的实施方案中，
R1为H、卤素、C1-C4-烷基、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个更优选的实施方案中，
R1为H、F、Cl、Br或C1-C2-烷基。
在一个特别优选的实施方案中，
R1为H或F。
关于上述实施方案，应理解剩余的取代基RE、RF和RX优选如上所限定。
此外，关于本发明的化合物，优选的是
R2为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个优选的实施方案中，
R2为H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个更优选的实施方案中，
R2为H、F、Br、Cl、C1-C2-烷氧基、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和杂环基、或杂环基氧基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
如果R2为NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和杂环基、或杂环基氧基，则R2优选为以下基团中的任一者
或者以下基团中的任一者
如从式(R2-1)至(R2-8)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3或C(＝O)RE。此外，应理解剩余的取代基RE和RF优选如上所限定。关于以上式(R2-1)至(R2-8)，应理解R2可以任选地带有一个或更多个相同或不同的另外的取代基RX。
如从式(R2-1)至(R2-12)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3、C1-C2-卤代烷基、C(＝O)CH3，或者两个RX与它们所键合的碳原子一起形成三元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环的选项。关于以上式(R2-1)至(R2-12)，应理解R2可以任选地带有一个或更多个相同或不同的另外的取代基RX。
在一个更优选的实施方案中，
R2为H、F、Br、Cl或6元饱和杂环基，其中所述杂环包含一个或更多个氮原子作为杂原子并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
如果R2为6元饱和杂环基，则R2优选为以下基团中的任一者
或者以下基团中的任一者
如从式(R2-1)至(R2-6)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3或C(＝O)RE，其中RE如上所限定。如从式(R2-1)至(R2-12)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3、C1-C2-卤代烷基、C(＝O)CH3，或者两个RX与它们所键合的碳原子一起形成三元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环的选项。关于以上式(R2-1)至(R2-12)或式(R2-1)至(R2-6)，应理解R2可以任选地带有一个或更多个相同或不同的另外的取代基RX。
在一个特别优选的实施方案中，
R2为H、F、Cl、Br，或者为以下6元饱和杂环基中的任一者
如从式(R2-1)、(R2-4)和(R2-9)至(R2-12)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3、C1-C2-卤代烷基、C(＝O)CH3，或者两个RX与它们所键合的碳原子一起形成三元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环的选项。关于以上式(R2-1)、(R2-4)和(R2-7)至(R2-10)，应理解R2可以任选地带有一个或更多个相同或不同的另外的取代基RX。
在另一个特别优选的实施方案中，
R2为H、F、Cl、Br，或者为以下6元饱和杂环基中的任一者
如从式(R2-1)和(R2-4)可以看出，关于R2的优选RX基团包括CH3或C(＝O)CH3。关于以上式(R2-1)和(R2-4)，应理解R2可以任选地带有一个或更多个相同或不同的另外的取代基RX。
此外，关于本发明的化合物，特别是关于根据式(Ia)或(Ib)的化合物，
R3为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个优选的实施方案中，
R3为H、卤素、C1-C4-烷基、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个更优选的实施方案中，
R3为H、卤素或C1-C4烷基。
在另一个更优选的实施方案中，
R3为H、F、Cl、Br或CH3。
在一个特别优选的实施方案中，
R3为H。
此外，关于本发明的化合物
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个优选的实施方案中，
R4为6元芳族碳环或杂环，其中所述杂环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
在一个更优选的实施方案中，
R4为6元芳族杂环，其中所述杂环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
优选地，6元芳族杂环包含一个或更多个氮原子作为杂原子。
在一个特别优选的实施方案中，
R4为吡啶基，其中环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
优选地，R4为以下经取代的吡啶环中的任一者
因此，关于R4的优选RX基团包括CH3、CH2CH3或C1-烷氧基。
在一个特别优选的实施方案中，
R4为甲基吡啶基。
特别优选地，
R4为：
此外，关于本发明的化合物，
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在一个优选的实施方案中，
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含一个或更多个氮原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
在另一个优选的实施方案中，R5是指以下未经取代或经取代的环中的任一者
关于以上式(R5-1)至(R5-4)，应理解卷曲的线表示与分子剩余部分的连接，$表示与取代基RY的连接。特别优选地，R5为R5-1。
此外，应理解以上示出的式(R5-1)至(R5-4)中的每个可取代的碳或杂原子可以任选地带有一个或更多个相同或不同的(另外的)取代基RY。
优选地，
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基、NRCRD、S(＝O)2RF、C(＝O)RE、或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、以及杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
如果RY为C(＝O)RE、或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环基，则RY优选为以下未经取代或经取代的基团中的任一者
关于以上经取代的基团(RY-1)至(RY-15)，应理解每个可取代的碳或杂原子可以任选地带有一个或更多个相同或不同的(另外的)取代基RX。
此外，应理解剩余的取代基RC、RD、RE和RX优选如上所限定。
在一个优选的实施方案中，
R5为6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
关于这一点，应理解RY优选地如上所限定。
在另一个优选的实施方案中，R5为(R5-1)至(R5-4)中的任一者。
关于上述实施方案，应理解上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代，如上所限定。
此外，应理解，优选地
RY为OH、卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C(＝O)RE、5元或6元部分不饱和、或芳族杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
优选地，上述杂环包含一个或更多个氮原子作为杂原子。
此外，应理解剩余的取代基RE和RX优选如上所限定。
在一个特别优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
关于上述特别优选的实施方案，应理解，优选地
RY为OH、卤素、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C(＝O)RE、或5元或6元部分不饱和、或芳族杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
优选地，杂环包含一个或更多个氮原子作为杂原子。
此外，应理解剩余的取代基RE和RX如上所限定。
特别地，进一步经一个或更多个如上所限定的相同或不同的取代基RY取代的R5为以下结构式中的任一者
或者以下结构式中的任一者
关于这一点，明显的是RY可以任选地带有一个或更多个相同或不同的取代基RX。关于这一点，优选的RX基团包括CH3、F、Cl、Br、NO2、C1-烷氧基，或者两个RX形成＝O。
在另一个特别优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子优选地经为吡啶基的RY取代。
关于这一点，应理解如果哌啶环的每个可取代的碳原子上存在一个或更多个取代基RY，则RY优选如上所限定。
在另一个特别优选的实施方案中，
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子优选地经RY取代，RY为吡啶基，其未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代，其中RX优选为甲基。
在另一个特别优选的实施方案中，R5基团为以下基团中的任一者：
尤其优选R5基团为
因此，本发明的特别优选的化合物为如下表中汇编的式(Ia*)的化合物。
表1
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-1，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表2
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-1，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表3
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-2，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表4
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-2，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表5
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-3，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表6
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-3，RN为H，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表7
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-1，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表8
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-1，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表9
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-2，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表10
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-2，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表11
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-3，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表12
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-3，RN为CH3，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表13
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-1，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表14
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-1，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表15
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-2，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表16
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-2，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表17
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为H，R4为R4-3，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表18
式(Ia*)的化合物，其中R3为H，R1为F，R4为R4-3，RN为环丙基，R2和R5在每种情况下对应于表A的一行。
表A
已经发现，如上表中限定的化合物作为STING激动剂是特别有利的，因此可以特别有利地用于本发明的药物组合物以及如本文所限定的医学用途。因此，本发明的式(I)的化合物优选为根据表1至18中的任一者的化合物，并且本发明优选涉及包含其的药物组合物及其医学用途。
在某些特别优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3)-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4)-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪)-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基))哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基))哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(3S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-7-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸、1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(5-甲基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(1，2-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-酮、7-(环己-1-烯-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在另一些特别优选的实施方案中，根据式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮。
在另一些特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-l，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
在某些甚至更特别优选的实施方案中，根据式(I)的化合物选自：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S′)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
此外，在某些甚至更特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮。
此外，在某些甚至更特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
此外，在某些甚至更特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为选自以下的化合物：7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基))哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
此外，在某些甚至更特别优选的实施方案中，式(I)的化合物为选自以下的化合物：3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
定义
术语“本发明的化合物”应理解为等同于术语“根据本发明的化合物”，并且还涵盖其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物。
根据本发明的化合物可以为无定形的或者可以以一种或更多种不同的结晶状态(多晶型物)存在，其可以具有不同的宏观特性例如稳定性或显示不同的生物学特性例如活性。本发明涉及无定形和结晶形式的式(I)的化合物、不同结晶状态的式(I)的化合物的混合物、以及其无定形或结晶盐。
根据本发明的化合物的盐优选为可药用盐，例如包含存在于美国FDA橙皮书数据库中列出的药物产品中的抗衡离子的那些。它们可以以常规方式形成，例如，如果根据本发明的化合物具有碱性官能团，则通过使化合物与所讨论的阴离子的酸反应形成，或者通过使根据本发明的酸性化合物与合适的碱反应形成。
合适的阳离子抗衡离子特别是碱金属优选锂、钠和钾的离子，碱土金属优选钙、镁和钡的离子，和过渡金属优选锰、铜、银、锌和铁的离子，以及铵(NH4 +)和其中1至4个氢原子被C1-C4-烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、苯基或苄基取代的经取代的铵。经取代的铵离子的实例包括甲基铵、异丙基铵、二甲基铵、二异丙基铵、三甲基铵、四甲基铵、四乙基铵、四丁基铵、2-羟乙基铵、2-(2-羟基乙氧基)乙基-铵、双(2-羟乙基)铵、苄基三甲基铵和苄基三乙基铵，此外1，4-哌嗪、葡甲胺、苄星(benzathine)和赖氨酸的阳离子。
合适的阴离子抗衡离子特别地为氯离子、溴离子、硫酸氢根、硫酸根、磷酸二氢根、磷酸氢根、磷酸根、硝酸根、碳酸氢根、碳酸根、六氟硅酸根、六氟磷酸根、苯甲酸根、和C1-C4-链烷酸的阴离子，优选甲酸根、乙酸根、丙酸根和丁酸根，此外乳酸根、葡糖酸根，以及多元酸的阴离子，例如琥珀酸根、草酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、酒石酸根和柠檬酸根，此外磺酸盐阴离子，例如苯磺酸根(besylate，benzenesulfonate)、甲苯磺酸根(对甲苯磺酸根)、萘磺酸根(萘-2-磺酸根)、甲磺酸根(mesylate，methanesulfonate)、乙磺酸根(esylate，ethanesulfonate)和乙二磺酸根。它们可以通过使具有碱性官能团的根据本发明的化合物与相应阴离子的酸反应来形成。
根据取代方式，根据本发明的化合物可以具有一个或更多个手性(包括轴向手性)中心。本发明既提供了根据本发明的化合物的纯对映体或纯非对映体，又提供了它们的混合物，包括外消旋混合物。根据本发明的合适的化合物还包括所有可能的几何立体异构体(顺式/反式异构体或E/Z异构体)及其混合物。关于例如烯烃、碳-氮双键或酰胺基团，可以存在E/Z异构体。
如果在式(I)的化合物中存在取代基，则可以形成互变异构体，这允许形成诸如酮-烯醇互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体、酰胺-亚氨酸互变异构体等的互变异构体。此外，包含含有＝O取代基的6元环的核心结构主要允许酮-烯醇-互变异构化。
术语“N-氧化物”包括本发明的具有至少一个被氧化成N-氧化物部分的叔氮原子的任何化合物。
如本文所使用的，术语“经取代的”意指键合到指定原子的氢原子被指定的取代基替代，条件是取代产生稳定的或化学上可行的化合物。除非另有说明，否则经取代的原子可以具有一个或更多个取代基并且每个取代基是独立选择的。
术语“可取代的”，当关于指定的原子使用时，意指与该原子相连接的是氢，其可以被合适的取代基替代。
当提及某些原子或部分被“一个或更多个”取代基取代时，术语“一个或更多个”旨在涵盖至少一个取代基，例如1至10个取代基，优选1、2、3、4或5个取代基，更优选1、2或3个取代基，最优选1或2个取代基。当关于部分既未明确提及术语“未经取代的”也未明确提及“经取代的”时，所述部分应认为是未经取代的。
在变量的上述定义中提到的有机部分-如术语卤素-是单个群组成员的单个列表的集合术语。前缀Cn-Cm在每种情况下表示基团中可能的碳原子数。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。
如本文所使用的术语“烷基”在每种情况下表示通常具有1至6个碳原子，优选1至5个或1至4个碳原子，更优选1至3个或1或2个碳原子的直链或支化烷基。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
如本文所使用的术语“卤代烷基”在每种情况下表示通常具有1至6个碳原子，经常1至5个或1至4个碳原子，优选1至3个或1或2个碳原子的直链或支化烷基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤素原子替代。优选的卤代烷基部分选自C1-C4-卤代烷基，更优选选自C1-C3-卤代烷基或C1-C2-卤代烷基，特别地选自C1-C2-氟烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
如本文所使用的术语“烯基”在每种情况下表示在任意位置包含至少一个碳-碳双键的通常具有2至6个，优选2至4个碳原子的不饱和烃基，例如，乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基、2-乙基丙-2-烯-1-基等。如果关于双键，几何异构体是可能的，则本发明涉及E异构体和Z异构体两者。根据本发明的优选的烯基为末端烯基。以下举例说明了乙烯基的键合：
如本文所使用的术语“卤代烯基”是指如以上所限定的烯基，其中氢原子部分或全部被卤素原子替代。
如本文所使用的术语“炔基”在每种情况下表示在任意位置包含至少一个碳-碳三键的通常具有2至6个，优选2至5个或2至4个碳原子，更优选2至3个碳原子的不饱和烃基，例如乙炔基、炔丙基(2-丙炔-1-基)、1-丙炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基)、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、1-甲基丁-2-炔-1-基、1-乙基丙-2-炔-1-基等。
如本文所使用的术语“卤代炔基”是指如以上所限定的炔基，其中氢原子部分或全部被卤素原子替代。
如本文所使用的术语“烷氧基”在每种情况下表示经由氧原子键合并且通常具有1至6个碳原子，优选1至2个碳原子，更优选1个碳原子的直链或支化烷基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所使用的术语“卤代烷氧基”在每种情况下表示具有1至6个碳原子，优选1至2个碳原子，更优选1个碳原子的直链或支化烷氧基，其中该基团的氢原子部分或全部被卤素原子特别是氟原子替代。优选的卤代烷氧基部分包括C1-卤代烷氧基，特别是C1-氟烷氧基，例如三氟甲氧基等。
如本文所使用的术语“HO(C＝O)-C1-C4-烷基”是指羧基烷基，即经由烷基，优选C1-C4-烷基，更优选C1-C2-烷基与分子的剩余部分键合的羧基C(＝O)OH。优选的实例包括羧甲基和羧乙基。
如本文所使用的术语“环烷基”在每种情况下表示通常具有3至10个或3至6个碳原子的单环脂环族基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基或环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
除非另有说明，否则术语“碳环的”或“碳环基”通常包括3元至9元，优选4元至8元或3元至6元或5元至7元，更优选5元或6元单环，所述单环包含3至9个，优选4至8个或3至6个或5至7个，更优选5或6个碳原子。碳环可以是饱和的、部分或完全不饱和的、或芳族的，其中饱和的意指仅存在单键，部分或完全不饱和的意指在合适的位置可以存在一个或更多个双键，同时不满足芳香性的休克尔规则(Hückel rule)，而芳族的意指满足休克尔(4n+2)规则。除非另有说明，否则术语“碳环”或“碳环基”因此可以尤其涵盖环烷基、环烯基以及苯基。优选地，术语“碳环”涵盖环烷基和环烯基，例如环丙烷环、环丁烷环、环戊烷环和环己烷环。
术语“碳双环的”或“碳双环基”通常包括6元至14元，优选7元至12元或8元至10元，更优选9元或10元双环，所述双环包含6至14个，优选7至12个或8至10个，更优选9或10个碳原子。碳双环可以是饱和的、部分或完全不饱和的、或芳族的，其中饱和的意指仅存在单键，部分或完全不饱和的意指在合适的位置可以存在一个或更多个双键，同时不满足芳香性的休克尔规则，而芳族的意指满足休克尔(4n+2)规则。优选地，与碳双环有关的术语“芳族的”意指双环部分的两个环都是芳族的，使得例如，在10元芳族碳双环的情况下存在8个π电子。除非另有说明，否则术语“碳双环的”或“碳双环基”因此可以尤其涵盖双环烷基、双环烯基以及双环芳基，例如双环己烷(十氢化萘)、双环庚烷(例如降冰片烷)、双环辛烷(例如双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷或双环[4.2.0]辛烷)、双环壬烷(例如双环[3.3.1]壬烷或双环[4.3.0]壬烷)、双环癸烷(例如双环[4.4.0]癸烷)、双环十一烷(例如双环[3.3.3]十一烷)、降冰片烯、萘等。优选地，碳双环为稠合的碳双环，其优选为芳族的，例如萘。
术语“碳环氧基”包括经由氧原子与分子的剩余部分键合的碳环或碳环基。
除非另有说明，否则术语“杂环的”或“杂环基”通常包括3元至9元，优选4元至8元或5元至7元，更优选5元或6元，特别是6元单环。杂环可以是饱和的、部分或完全不饱和的、或芳族的，其中饱和的意指仅存在单键，部分或完全不饱和的意指在合适的位置可以存在一个或更多个双键，同时不满足芳香性的休克尔规则，而芳族的意指满足休克尔(4n+2)规则。杂环通常包含选自N、O和S的一个或更多个，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个杂原子作为环成员，其中作为环成员的S-原子可以作为S、SO或SO2存在。剩余的环成员为碳原子。在一个优选的实施方案中，杂环为芳族杂环，优选包含选自N、O和S的一个或更多个，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个杂原子作为环成员的5元或6元芳族杂环，其中作为环成员的S-原子可以作为S、SO或SO2存在。下面关于“杂芳基”的定义提供芳族杂环的实例。术语“杂环”涵盖“杂芳基(hetaryl或heteroaryl)”。饱和的或者部分或完全不饱和的杂环通常包含选自N、O和S的1、2、3、4或5个，优选1、2或3个杂原子作为环成员，其中作为环成员的S-原子可以作为S、SO或SO2存在。技术人员知道S、SO或SO2应如下理解：
此外，技术人员知道氧化形式的共振结构是可能的。除非另有说明，否则饱和杂环通常包括包含至少一个杂原子的包含3至9个，优选4至8个或5至7个，更优选5或6个原子的3元至9元，优选4元至8元或5元至7元，更优选5元或6元单环，例如吡咯烷、四氢噻吩、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、二
烷、吗啉或哌嗪。
术语“杂环氧基”包括经由氧原子与分子的剩余部分键合的杂环或杂环基。
除非另有说明，否则术语“杂双环的”或“杂双环基”通常包括6元至14元，优选7元至12元或8元至10元，更优选9元或10元双环。杂双环可以是饱和的、部分或完全不饱和的、或芳族的，其中饱和的意指仅存在单键，部分或完全不饱和的意指在合适的位置可以存在一个或更多个双键，同时不满足芳香性的休克尔规则，而芳族的意指满足休克尔(4n+2)规则。原则上，对于为“芳族的”，如果双环部分的两个环之一是芳族的，而另一个是非芳族的，就足够了。然而，关于术语“芳族的”优选的是，双环部分的两个环都是芳族的，使得例如，在9元或10元芳族杂双环的情况下存在8个π电子。杂双环通常包含选自N、O和S的一个或更多个，例如1、2、3或4个，优选1、2或3个杂原子作为环成员，其中作为环成员的S-原子可以作为S、SO或S02存在。剩余的环成员为碳原子。杂双环的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并
噻唑基、苯并
二唑基、苯并噻二唑基、苯并
嗪基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、1，8-萘啶基、蝶啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并咪唑基、三亚乙基二胺或奎宁环等。根据本发明的优选的杂双环为芳族杂双环，例如苯并二唑、苯并噻唑、喹啉和异喹啉。
术语“杂芳基”或“芳族杂环”包括包含选自N、O和S的1、2、3或4个杂原子作为环成员的单环5元或6元芳族杂环，其中作为环成员的S-原子可以作为S、SO或SO2存在。5元或6元芳族杂环的实例包括：吡啶基(pyridyl)(也称为吡啶基(pyridinyl))，即2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基，即2-嘧啶基、4-嘧啶基或5-嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基，即3-哒嗪基或4-哒嗪基；噻吩基，即2-噻吩基或3-噻吩基；呋喃基，即2-呋喃基或3-呋喃基；吡咯基，即2-吡咯基或3-吡咯基；
唑基，即2-
唑基、3-
唑基或5-
唑基；异
唑基，即3-异
唑基、4-异
唑基或5-异
唑基；噻唑基，即2-噻唑基、3-噻唑基或5-噻唑基；异噻唑基，即3-异噻唑基、4-异噻唑基或5-异噻唑基；吡唑基，即1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；即1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基或5-咪唑基；
二唑基，例如2-[1，3，4]
二唑基或5-[1，3，4]
二唑基、4-(1，2，3-
二唑)基或5-(1，2，3-
二唑)基、3-(1，2，4-
二唑)基或5-(1，2，4-
二唑)基；2-(1，3，4-噻二唑)基或5-(1，3，4-噻二唑)基，噻二唑基，例如2-(1，3，4-噻二唑)基或5-(1，3，4-噻二唑)基、4-(1，2，3-噻二唑)基或5-(1，2，3-噻二唑)基、3-(1，2，4-噻二唑)基或5-(1，2，4-噻二唑)基；***基，例如1H-1，2，3-***-4-基、2H-1，2，3-***-4-基或3H-1，2，3-***-4-基、2H-***-3-基、1H-1，2，4-***基、2H-1，2，4-***基或4H-1，2，4-***基和四唑基，即1H-四唑基或2H-四唑基。除非另有说明，否则术语“杂芳基”还涵盖如以上所限定的“芳族杂双环”。
术语“芳基”或“芳族碳环”优选包括基于作为环成员的碳原子的6元芳族碳环。优选的实例为苯基。除非另有说明，否则术语“芳基”还涵盖如以上所限定的“芳族碳双环”。
如本文所使用的，术语“碳环基烷基”和“杂环基烷基”以及术语“芳基烷基”、“环烷基烷基”、“杂芳基烷基”等是指经由烷基，优选经由C1-C2-烷基与分子的剩余部分键合的相应基团。优选的实例包括苄基(即苯甲基)、环己基甲基、吡啶基甲基和哌啶基甲基。
如本文所使用的，术语“芳氧基”和“苄氧基”是指经由氧原子与分子的剩余部分键合的相应基团。优选的实例包括苯氧基和苯甲氧基(即苄氧基)。
如本文所使用的，术语“亚烷基”是指通常具有1至4个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子的连接直链或支化亚烷基。亚烷基将某一基团桥接至分子的剩余部分。优选的亚烷基包括亚甲基(CH2)、亚乙基(CH2CH2)、亚丙基(CH2CH2CH2)等。技术人员理解，如果提及例如CH2，则四价碳原子留下两个价态用于形成桥(-CH2-)。类似地，当提及例如CH2CH2时，每个碳原子都留下一个价态用于形成桥(-CH2CH2-)。此外，当提及例如CH2CH2CH2时，每个末端碳原子都留下一个价态用于形成桥(-CH2CH2CH2-)。
如果关于例如NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE使用术语“亚烷基”，则应理解，亚烷基链将C(＝O)RE基团桥接至NRF基团，NRF基团键合到分子的剩余部分。
术语“环”部分可以指存在于式(I)的化合物中并且在上面限定的任何环状基团，例如环烷基、环烯基、碳环。
除非上下文另外明确指出，否则如在说明书和权利要求书中使用的单数形式“一个/种”也包括相应的复数形式。这同样适用于本文使用的复数形式，除非上下文另外明确指出，否则复数形式也包括单数形式。
本发明上下文中的术语″约”和″大约″表示本领域技术人员将理解的仍然确保所讨论特征的技术效果的准确度区间。该术语通常表示与所指示的数值的偏差为±10％并且优选±5％。
需要理解，术语“包括/包含”不是限制性的。出于本发明的目的，术语“由…组成”被认为是术语“包括/包含”的优选实施方案。如果在下文中将组限定为包括至少一定数量的实施方案，则这还意在包括优选仅由这些实施方案组成的组。
如本文所使用的术语“可药用赋形剂”是指技术人员已知的通常包含在药物组合物中的化合物。合适的赋形剂的实例示例性地在下面列出。通常，可以将可药用赋形剂定义为药学上无活性的。
术语“治疗”应理解为还包括“预防”的选项。因此，每当在本文中提及“治疗”及其变化形式时，都应理解为“治疗和/或预防”及其变化形式。
根据本发明的药物组合物的描述
根据本发明的药物组合物可以配制成用于经口施加、经颊施加、经鼻施加、经直肠施加、表面施加、经皮施加或肠胃外施加。优选的非肠胃外途径包括黏膜(例如，经口、经***、经鼻、经宫颈等)途径，其中可以优选经口施加。优选的肠胃外途径包括但不限于皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、皮内施用、鞘内施用和硬膜外施用中的一种或更多种。优选通过皮下、瘤内或瘤周途径施用。特别优选的是瘤内施用。根据式(I)的化合物应以药学上有效量例如以如下文陈述的量施加。
本发明的药物组合物也可以称为制剂或剂型。式(I)的化合物在下面也可以称为(药学上)活性剂或活性化合物。
药物组合物可以为固体或液体剂型或者可以具有中间(例如凝胶样)特征，这尤其取决于施用途径。
通常，本发明的剂型可以包含各种可药用赋形剂，所述赋形剂将根据剂型要实现的功能来选择。本发明的含义中的“可药用赋形剂”可以是用于制备药物剂型的任何物质，包括包衣材料、成膜材料、填充剂、崩解剂、释放调节材料、载体材料、稀释剂、粘合剂和其他辅料。典型的可药用赋形剂包括如蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉和淀粉衍生物、乳糖、和润滑剂例如硬脂酸镁、崩解剂和缓冲剂的物质。
术语“载体”表示可药用有机或无机载体物质，活性成分与其结合以促进施加。合适的可药用载体包括例如水；盐水溶液；醇；油，优选植物油；丙二醇；聚氧乙烯脱水山梨糖醇；聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物例如泊洛沙姆188或泊洛沙姆407；聚乙二醇例如聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600等；明胶；乳糖；直链淀粉；硬脂酸镁；表面活性剂；芳香油；脂肪酸单甘油酯；甘油二酯和甘油三酯；聚氧乙烯化的中链或长链脂肪酸例如蓖麻油酸；以及聚氧乙烯化的脂肪酸单甘油酯、聚氧乙烯化的脂肪酸甘油二酯、和聚氧乙烯化的脂肪酸甘油三酯例如癸酸或辛酸、石油醚(petroethral)脂肪酸酯；羟甲基纤维素例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丙基乙酸琥珀酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；交联聚维酮等。优选地，本发明的化合物以包含脂质、双层间交联的多层囊泡、可生物降解的基于聚(D，L-乳酸-共-乙醇酸)([PLGA])或基于聚酸酐的纳米颗粒或微粒、纳米多孔颗粒负载的脂质双层的药物组合物以及作为与抗体的缀合物施用。
药物组合物可以是无菌的，如果需要，可以与不与活性化合物有害地反应的以下助剂混合：如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。应理解，术语“载体”还涵盖递送式(I)化合物的抗体。
如果对于本发明考虑液体剂型，则这些可以包括包含本领域常用的惰性稀释剂(例如水)的可药用乳剂、溶液剂、混悬剂和糖浆剂。这些剂型可以包含例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂/调味剂。
对于肠胃外施加，特别合适的载剂由溶液，优选油性溶液或水溶液，以及混悬剂、乳剂或植入剂组成。肠胃外施用的药物制剂是特别优选的并且包括呈水溶性形式的式(I)化合物的水溶液。此外，式(I)化合物的混悬剂可以制备成合适的油性注射混悬剂。合适的亲脂性溶剂或载剂包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯、或脂质体。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、或葡聚糖。
特别优选的剂型是式(I)化合物的可注射制剂。因此，无菌可注射水性或油性混悬剂可以例如根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂。可以使用的可接受的载剂和溶剂为水和等渗氯化钠溶液。无菌油通常也用作溶剂或悬浮介质。包含本发明化合物的可注射制剂的优选施加是静脉内施用、瘤内施用和瘤周施用。
用于直肠施用式(I)化合物的栓剂可以通过例如将该化合物与合适的无刺激性赋形剂例如可可脂、合成甘油三酯和聚乙二醇混合来制备，所述栓剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，使得它们将在直肠中熔化并从所述栓剂中释放根据式(I)的化合物。
对于通过吸入的施用，借助于合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，根据本发明的化合物可以从加压包或雾化器中以气溶胶喷雾的形式方便地递送。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供阀门以递送计量的量来确定。可以将例如用于吸入器或吹入器的明胶的胶囊和药筒配制成包含化合物和合适的粉末基础成分例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
经口剂型可以是液体或固体，并且包括例如片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂、散剂、泡腾制剂、糖衣丸和颗粒剂。用于经口使用的药物制剂可以作为固体赋形剂获得，如果需要，在添加合适的助剂之后，任选地研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。特别地，合适的赋形剂为填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或海藻酸或其盐例如海藻酸钠。可以配制经口剂型以确保式(I)化合物的立即释放或式(I)化合物的持续释放。
固体剂型可以包含膜包衣。例如，本发明的剂型可以呈所谓的膜片剂形式。本发明的胶囊剂可以为两片式硬明胶胶囊剂、两片式羟丙基甲基纤维素胶囊剂、由植物或植物基纤维素制成的两片式胶囊剂(two-piece capsule)或由多糖制成的两片式胶囊剂。
根据本发明的剂型可以配制成用于表面施加。用于这样的施加的合适的药物施加形式可以是表面鼻喷雾、舌下施用形式和受控和/或持续释放皮肤贴剂。对于经颊施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
组合物可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药剂学领域公知的任何方法制备。所述方法可以包括将化合物与构成一种或更多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，组合物通过将化合物与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀且紧密地结合，然后，如果需要，使产物成型来制备。液体剂量单位是小瓶或安瓿。固体剂量单位是片剂、胶囊剂和栓剂。
关于人类患者，式(I)化合物可以以作为有效量的每天约0.001mg至约5000mg的量，优选每天约0.01mg至约1000mg的量，更优选每天约0.05mg至约250mg的量向患者施用。短语“有效量”意指当向需要这样的治疗的哺乳动物施用时足以治疗或预防特定疾病或病症的化合物的量。
此外，药物组合物还可以包含式(I)化合物作为前药，例如其酯或酰胺。前药为在生理条件下或通过溶剂分解而转化为本发明的任何化合物的任何化合物。前药在施用前可以是无活性的，但可以在体内转化为本发明的活性化合物。
可以使用本发明化合物的适应证
根据本发明的化合物适用于药物。特别地，根据本发明的化合物适用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病、自身免疫病、感染性疾病、癌症、和癌前综合征的疾病。此外，式(I)化合物适用于免疫原性组合物中和用作疫苗佐剂。
在一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自癌症、癌前综合征和感染性疾病的疾病；或者用于免疫原性组合物中或用作疫苗佐剂。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病和自身免疫病的疾病。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自癌症或癌前综合征的疾病。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗选自感染性疾病的疾病或者用于免疫原性组合物中或用作疫苗佐剂。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗炎性疾病、变应性疾病、感染性疾病。
与本发明特别相关的是癌症的治疗。优选地，所述癌症选自乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、高血糖素瘤、皮肤癌、黑素瘤、转移性黑素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑(神经胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病(Cowden disease)、莱尔米特-杜克洛病(Lhermitte-Duclosdisease)、肾母细胞瘤(Wilm’s tumor)、尤因肉瘤(Ewing′s sarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、高血糖素瘤、胰岛素瘤、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴母细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌(buccal cancer)、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。
更优选地，所述癌症选自***癌、肾癌、黑素瘤、胰腺癌、***、卵巢癌、结肠癌、头颈癌、肺癌、纤维肉瘤和乳腺癌。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物或包含其的药物组合物用于治疗结肠癌。
优选地，所述自身免疫病选自***性红斑狼疮、艾迪生病(Addison′s disease)、自身免疫性多内分泌腺病(也称为自身免疫性多内分泌腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves’disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病、移植物抗宿主病、哮喘、支气管炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎和多种类型的***反应。
应当理解，关于本发明的医学用途，可以优选将根据本发明的化合物与抗体、放射治疗、手术治疗、免疫治疗、化学治疗、毒素治疗、基因治疗或本领域普通技术人员已知的用于治疗特定疾病的任何其他治疗组合施用。这与癌症治疗特别相关。优选地，将本发明的化合物与抗体组合施用。优选的抗体包括抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4、抗IDO、抗KIR、抗TIM-3、抗Vista、抗TIGIT、抗BTLA和抗LAG3抗体。一些非限制性实例为BMS-936559、MPDL3280A和MEDI4736或阿维鲁单抗(avelumab)(抗PD-L1抗体)、MK-3475、派姆单抗(pembrolizumab)或匹地利珠单抗(pidilizumab)(抗PD-1抗体)以及伊匹单抗(ipilimumab)(抗CTLA-4抗体)。优选地，本发明的化合物以包含以下中的一种或更多种的药物组合物施用：佐剂，灭活或减毒细菌(例如，灭活或减毒的单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes))，先天免疫激活调节剂，优选Toll样受体(Toll-like Receptor，TLR)激动剂(优选TLR7或TLR9激动剂，例如SM360320、AZD8848)、(NOD)样受体((NOD)-like receptor，NLR)激动剂(优选NOD2激动剂)、基于视黄酸诱导型基因(retinoic acid inducible gene，RIG)的-I样受体(RLR)激动剂、C型凝集素受体(C-type lectin receptor，CLR)激动剂，或病原体相关分子模式(“pathogen-associated molecular pattem，PAMP”)，细胞因子(非限制性实例，例如IL-2、IL-12、IL-6)、干扰素(包括但不限于IFNα、IFNβ、IFNγ、IFNλ)或化学治疗剂。医学用途可以进一步折衷施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂或其任何组合(例如RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、GENEVAC-B)。
组合治疗可以通过使用包含两种药剂的单一药物组合物或通过同时施用两种不同的组合物来实现，其中一种组合物包含本发明的化合物，而另一者包含第二药剂。
这两种治疗可以按任一顺序给出，并且可以在其他治疗之前或之后间隔数分钟至数周。在单独施加其他药剂的一些实施方案中，通常会确保在每次递送的时间之间相当长的一段时间不会失效，使得药剂将仍然能够对患者发挥有利的组合作用。在这样的情况下，预期可以在彼此的约12至24小时内，并且更优选在彼此的约6至12小时内施用两种模式。在一些情况下，可能期望显著延长治疗时间，但是，其中单独的施用之间间隔数天(2、3、4、5、6或7天)至数周(1、2、3、4、5、6、7或8周)。在一些实施方案中，在施用不同的癌症治疗之前施用本发明的化合物。在另一些实施方案中，在施用本发明的化合物之前施用不同的癌症治疗。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在本文中使用以下缩写：
本发明的化合物使用合适的材料根据以下方案和实施例的步骤来制备，并通过以下具体实施例进一步例示。
除非另有说明，否则所有起始材料均从商业供应商获得，并且在无需进一步纯化的情况下使用。除非另有说明，否则所有温度均以℃表示并且所有反应均在室温下进行。
方法和分析数据：
通常的：
使用Biotage Emrys Initiator微波进行微波加热。使用Isco Rf200d或Interchim Puriflash 450进行柱色谱法。使用Büchi旋转蒸发器或Genevac离心蒸发器进行溶剂去除。制备型LC/MS在碱性流动相条件下使用Waters质量导向自动纯化***和Waters 19×100mm XBridge 5微米C18柱进行或者在酸性条件下使用等效的Waters CSHC18柱进行。使用Bruker 300MHz或400MHz波谱仪记录NMR波谱。相对于残留溶剂信号(测量范围-6.4kHz)以ppm报道化学位移(δ)。1H NMR数据报道如下：化学位移(多重性、耦合常数和氢数)。多重性缩写如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。ESI-MS：去溶剂化气体流量993l/小时；去溶剂化温度500℃；锥孔气体(cone gas)：50l/分钟；500-1000m/z；极性：正和/或负。
使用Penn PhDM2光反应器(100％LED)进行光化学反应。集成光反应器-RoyalBlue(450nm)LED灯，其中风扇速率：5200rpm，搅拌速率：600rpm，LED光强度：100％。
用于纯化目标化合物的制备型HPLC条件：
色谱条件1：
制备型HPLC仪器：Shimadzu
柱：Gemini-NX 5μm C18
21.2*250mm
检测器：SPD-20A/20AV UV-VIS
流量：20mL/分钟
代表性流动相：
(1)
流动相：A：水中的0.01％甲酸或TFA
流动相：B：ACN中的0.01％甲酸或TFA
(2)
流动相：A：水中的0.01％NH4OH
流动相：B：ACN中的0.01％NH4OH
色谱条件2：
制备型HPLC仪器：Shimadzu
柱：Chiralpak AD-H，5μm，20*250mm
检测器：SPD-20A/20AV UV-VIS
流量：20mL/分钟
代表性流动相：
流动相：A：EtOH
流动相：B：己烷
下述实施例中提供的UPLC、HPLC和MS数据登记于：
Shimadzu的LC-MS分析：
方法名称：lc-ms1-2-ba
设备：
-Shimadzu LC-MS 2020
-具有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
-柱：Waters Acquity UPLC HSS C18，50mm×2.1mm×1.8μm
洗脱液：
(A)ACN中的0.1％甲酸
(B)水中的0.1％甲酸
分析方法：
-自动进样器：注射体积：1μL
-泵：
时间[分钟]流量[ml/分钟]％B
-柱室：柱温：25℃；分析时间：6分钟
-检测器：波长：254nm、230nm、270nm、280nm
Bruker Amazon SL上的LC-MS分析
方法名称：lc-ms1-2-ba
设备：
-MS Bruker Amazon SL
-LC Dionex Ultimate 3000
-具有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
-柱：Waters Acquity UPLC HSS C18，50mm×2.1mm×1.8μm
洗脱液：
(A)ACN中的0.1％甲酸
(B)水中的0.1％甲酸
分析方法：
-自动进样器：注射体积：1μL
-泵：
-柱室：柱温：25℃；分析时间：6分钟
-检测器：波长：254nm、230nm、270nm、280nm
Bruker Amazon SL上的LC-MS分析
方法名称：BCM-30
设备：
-MS Bruker Amazon SL
-LC Dionex Ultimate 3000
-具有UV-Vis或DAD检测器的HPLC
-柱：Waters Symmetry C183.9×150mm 5μm
洗脱液：
(A)0.1％甲酸水溶液
(B)0.1％甲酸ACN溶液
分析方法：
-自动进样器：注射体积：3μL
-泵：
流量：1.2ml/分钟
时间[分钟][％]B
-柱室：柱温：25℃；分析时间：30分钟
-检测器：波长：254nm
Corona ultra上的LC-MS分析
方法名称：BCM-30
设备：
-Corona ultra
-LC Dionex Ultimate 3000
-柱：Waters Symmetry C183.9×150mm 5μm
洗脱液：
(A)0.1％甲酸水溶液
(B)0.1％甲酸ACN溶液
分析方法：
-自动进样器：注射体积：3μL
-泵：
流量：1.2ml/分钟
时间[分钟][％]B
合成步骡：
以下化合物是可商购的和/或可以以有机合成领域技术人员公知的多种方式制备。更具体地，所公开的化合物可以使用本文描述的反应和技术来制备。在下面描述的合成方法的描述中，应当理解，除非另有说明，否则所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理步骤的选择，都可以选择为该反应标准的条件。有机合成领域的技术人员理解，存在于分子的不同部分上的官能团应该与所提出的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此指出了替代方法。用于实施例的起始材料是可商购的或者是容易由已知材料通过标准方法制备的。
步骤1.(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
a.叔丁基N-[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯
向3-溴吡啶(3.00g，18.99mmol，1当量)在无水二
烷(80mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸酯(4.94g，24.68mmol，1.3当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，869mg，0.949mmol，0.05当量)、Cs2CO3(8.35g，25.63mmol，1.3当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，659mg，1.14mmol，0.06当量)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热的同时搅拌4天。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；AcOEt 100％)纯化以得到作为浅黄色油的产物(3.2g，11.54mmol，产率61％)。ESI-MS：278.4[M+H]+
b.(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺
将叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯(3.2g，11.54mmol，1当量)在二
烷(20mL)中的搅拌溶液用在二
烷中的4M HCl(20mL，80.80mmol，7当量)处理。反应在55℃下进行1小时。将反应混合物在真空中浓缩，然后在5M NaOH和DCM之间萃取。将有机层干燥，滤出并浓缩以提供作为黄色油的产物(2.00g，11.28mmol，产率98％)。ESI-MS：178.1[M+H]+
步骤2. 1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
a.叔丁基N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯
向3-溴吡啶(394mg，2.497mmol，1当量)在无水甲苯(15mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基N-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯(500mg，2.497mmol，1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，114mg，0.125mmol，0.05当量)、叔丁醇钠(288mg，2.966mmol，1.2当量)和(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(外消旋-BINAP，155mg，0.250mmol，0.1当量)。将所得混合物在惰性气氛下在100℃下加热的同时搅拌24小时。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并在水和AcOEt之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在压减下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为黄色油的产物(359mg，1.2mmol，产率47％)。ESI-MS：278.5[M+H]+
b.1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺
将叔丁基N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯(315mg，1.136mmol，1当量)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液用在MeOH中的3M HCl(1.5mL，4.543mmol，4当量)处理。使混合物在40℃下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，然后溶解在水中并冷冻干燥以提供作为黄色粉末的作为盐酸盐的产物(111mg，0.500mmol，产率43％)。ESI-MS：178.15[M+H]+
步骤3. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向3-溴吡啶(190mg，1.206mmol，1.2当量)在无水二
烷(5mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(378mg，1.005mmol，1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，46mg，0.050mmol，0.05当量)、碳酸铯(442mg，1.356mmol，1.35当量)和4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，35mg，0.060mmol，0.06当量)。反应在惰性气氛下在95℃下进行24小时。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN 100％)纯化以得到作为黄色油的产物(48mg，0.106mmol，产率10％)。将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：454.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝5.9Hz，1H)，8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.11(m，3H)，8.06-7.93(m，2H)，7.89-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0，6.8，1.0Hz，1H)，4.49(d，J＝12.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.04(s，2H)，3.94(d，J＝13，1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.37-3.25(m，1H)，3.23-3.08(m，1H)，3.03-2.85(m，1H)，2.57(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.96-1.82(m，2H)，1.65-1.43(m，1H).
步骤4. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a.1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(2.90g，15.50mmol，1当量)、(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(3.02g，17.00mmol，1.1当量)、乙酸钠(1.27g，15.55mmol，1当量)在MeOH(100mL)中的混合物在室温下用活化的
分子筛搅拌16小时。然后，将混合物冷却至0℃并在30分钟内分批添加硼氢化钠(0.64g，17.00mmol，1.1当量)。使反应在1小时内达到室温。当反应完成时，将混合物通过
垫过滤，用MeOH洗涤并在真空中除去溶剂。将剩余物在DCM和NaOH水溶液(10％，2N或5N)之间分配。分离各层。将有机层干燥，滤出并在真空中浓缩。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。作为黄色油的产物。ESI-MS：349[M+H]+
b.1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.95g，2.70mmol，1当量)和2-甲基吡啶-4-甲醛(0.33g，2.70mmol，1当量)在DCE(20mL)中的混合物在室温下用活化的
分子筛搅拌2小时。然后，将混合物冷却至0℃并分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.87g，4.1mmol，1.5当量)。使反应在16小时内达到室温。将反应混合物通过
垫过滤并用DCM洗涤。将滤液用水萃取。将有机层干燥，滤出并在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(500mg，1.1mmol，产率40％)。ESI-MS：454[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.27(m，2H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.92(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.15(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.00-3.92(m，1H)，3.79-3.56(m，5H)，2.90-2.82(m，1H)，2.79-2.60(m，3H)，2.38(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，1.61-1.43(m，2H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
步骤5. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向3-溴哒嗪(29mg，0.18mmol，0.9当量)在无水二
烷(2mL)中的脱气溶液中添加3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮(80mg，0.20mmol，1当量)、叔丁醇钠(39mg，0.41mmol，2当量)和(2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(RuPhos Pd 3G，18mg，0.020mmol，0.1当量)。反应在惰性气氛下在100℃下进行1天。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(31mg，0.06mmol，产率30％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.46(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.06(s，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.41-7.23(m，3H)，7.06-7.01(m，1H)，6.85(s，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，3.74-3.54(m，2H)，3.06-2.95(m，1H)，2.87-2.75(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.80-1.61(m，2H)，1.43-1.29(m，1H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
步骤6. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮(80mg，0.20mmol，1当量)、3-氯吡嗪(20μL，0.22mmol，1.10当量)和碳酸钾(56mg，0.41mmol，2当量)溶解在DMF(2mL)中。反应在100℃下进行24小时。将所得混合物冷却至室温并在饱和NaHCO3和AcOEt之间分配。将有机层用水和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥，滤出并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(28mg，0.059mmol，产率29％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.21-8.15(m，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.78-7.68(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.85(s，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81-3.74(m，4H)，3.73-3.52(m，2H)，3.05-2.93(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.83-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，1H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.07(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.81(s，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.17(m，4H)，3.79-3.74(m，1H)，3.73-3.70(m，3H)，3.67-3.57(m，2H)，3.41(s，3H)，3.31-3.18(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.75-1.62(m，1H).
脂族H与溶剂峰重叠。
步骤7. 1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a.乙基1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯
在22℃下将亚硫酰氯(2.47mL，33.93mmol，30当量)滴加到搅拌的乙醇(16.5mL)溶液中。30分钟后，混合物变成淡黄色溶液；然后添加1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(0.30g，1.13mmol，1当量)并将其搅拌16小时。反应完成后，在真空中除去溶剂，将剩余物在DCM和水之间分配。用DCM进行萃取。连接有机层，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将产物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 4∶1)纯化以提供作为白色固体的产物(0.33g，0.88mmol，产率78％)。ESI-MS：294[M+H]+
b.乙基1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯
将乙基1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(0.26g，0.88mmol，1当量)、1-甲基哌嗪(0.293mL，2.64mmol，3当量)和三乙胺(0.368mL，2.64mmol，3当量)在MeCN(5mL)中的溶液在惰性气氛下回流16小时。在冷却至室温之后，将混合物用水稀释并用DCM萃取。将有机层干燥，滤出并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色固体的产物(0.14g，0.27mmol，产率48％)。ESI-MS；374[M+H]+
c.1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
将乙基1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(0.14g，0.39mmol，1当量)在浓HCl(1mL)、H2O(3mL)和二
烷(9mL)中的溶液在回流下搅拌5小时。蒸发溶剂，然后将粗制物在水和DCM之间分配。合并有机层、干燥并在真空中浓缩。作为白色固体的产物(0.12g，0.34mmol，产率89％)。ESI-MS：346[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，7.91(d，J＝13.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，2.26(s，3H)，1.37-1.14(m，4H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
d.1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
向1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(0.19g，0.34mmol，1当量)在无水MeOH(5mL)中的冷却溶液中在30分钟内缓慢添加硼氢化钠(0.059g，1.55mmol，4.5当量)。使混合物升温至室温，添加对甲苯磺酸(0.007g，0.034mmol，0.10当量)并将反应混合物在回流下加热16小时。随后，使混合物冷却至室温，在真空中除去溶剂。将剩余物在氯仿和水之间分配。将有机层干燥，过滤并在减压下浓缩。FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 4∶1)提供作为黄色固体的产物(0.081g，0.27mmol，产率77％)。ESI-MS：304[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(d，J＝13.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.6Hz，1H)，3.44(dd，J＝7.5，6.2Hz，2H)，3.19-3.16(m，4H)，2.42-2.35(m，1H)，2.24(s，3H)，0.91-0.86(m，2H)，0.70-0.64(m，2H).
脂族H与溶剂峰重叠。
e.1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
向甲醇钠(0.056g，1.04mmol，3.9当量)和甲酸乙酯(0.085mL，1.05mmol，3.94当量)在无水DCM(5mL)中的混合物中添加1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮(0.081g，0.27mmol，1当量)的溶液并将混合物在室温下搅拌18小时。随后，将反应混合物倒入冰冷的水中。分离各相。将有机层用3M氢氧化钠洗涤。将合并的水相酸化至pH 6并用DCM萃取。将有机层合并、干燥、过滤并在减压下浓缩。将剩余物再次溶解在无水MeOH(5mL)中并添加二氧化锰(0.088g，1.01mmol，5当量)。在室温下搅拌18小时之后，将混合物通过
过滤并用MeOH和DCM洗涤。将滤液在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，己烷∶AcOEt 1∶1)纯化以提供作为白色固体的产物(0.048g，0.15mmol，产率72％)。ESI-MS：330[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.32(s，1H)，7.81(d，J＝13.5Hz，1H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，3.75-3.68(m，1H)，3.27(dd，J＝6.1，3.8Hz，4H)，2.26(s，3H)，1.28-1.22(m，2H)，1.16-1.10(m，2H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
步骤8. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(116mg，0.31mmol，1.2当量)在无水MeCN(2mL)中的溶液中添加2-氟吡啶(22μL，0.26mmol，1当量)和Na2CO3(55mg，0.51mmol，2当量)。反应在微波辐射下在150℃下进行90分钟。将反应冷却至室温并在DCM和水之间分配。将有机层用盐水洗涤、干燥、滤出并在真空中除去溶剂。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(10mg，0.02mmol，产率9％)。ESI-MS：454[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.25(m，1H)，8.22-8.16(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，8.01(s，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.57-6.50(m，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.85(s，3H)，3.79-3.73(m，2H)，3.71-3.54(m，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.68-1.54(m，1H)，1.42-1.21(m，1H).
步骤9. 1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
a.7-溴-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
使7-溴喹啉-4-醇(3.00g，13.39mmol，1当量)悬浮在无水THF(10mL)中。然后，滴加1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)(0.99mL，7.00mmol，1.5当量)，接着滴加甲基碘(0.55mL，8.00mmol，2当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应并用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，95∶5)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.72g，4.40mmol，产率67％)。ESI-MS：239[M+H]+
b.1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
向7-溴-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮(700mg，2.94mmol，1当量)在无水二
烷(15mL)中的溶液中添加1-甲基哌嗪(330μL，2.94mmol，1当量)、叔丁醇钠(339mg，3.53mmol，1.2当量)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(Sphos Pd 3G，(229mg，0.29mmol，0.1当量)。反应在惰性气氛下在100℃下进行24小时。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，8∶2)纯化以获得作为黄色固体的产物(722mg，2.81mmol，产率93％)。ESI-MS：258[M+H]+
c.1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
将1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(300mg，1.17mmol，1当量)、1，3，5，7-四氮杂三环[3.3.1.13，7]癸烷(HMT)(327mg，2.33mmol，2当量)和TFA(2mL)在120℃下用微波照射15分钟。将反应混合物用水(5mL)稀释并搅拌10分钟。然后，使用饱和Na2CO3溶液中和混合物并用DCM萃取。将有机层合并，干燥并在真空中浓缩。将剩余物与乙酸乙酯一起研磨，得到作为黄色固体的产物(270mg，0.95mmol，产率65％)。
步骤10.(2-乙基吡啶-4-基)甲胺的制备
将2-乙基异烟腈(2-Ethylisonicotinitrile)(400mg，3.03mmol，1当量)溶解在THF中并冷却至-78℃。然后，滴加LiAlH4的溶液(在THF中1M，3.63mL，3.63mmol，1.2当量)。反应在-78℃下进行30分钟，用饱和Na2SO4溶液淬灭并用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤、干燥、滤出并在真空中浓缩。粗产物无需进一步纯化用于接下来的反应。作为黄色油的产物(360mg，2.64mmol，产率87％)。ESI-MS：137[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37-8.34(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16-7.13(m，1H)，3.71(s，2H)，2.75-2.68(m，2H)，1.25-1.18(m，3H).
步骤11. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮溶解在二
烷和2N NaOH(v/v 1∶10)的混合物中，并在100℃下加热2天。将混合物用15％NaOH水溶液稀释并用CHCl3∶iPrOH(v/v 3∶1)萃取。将有机层干燥，滤出并在真空中浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为米色固体的标题化合物(3mg，0.006mmol，产率6％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，8.29-8.25(m，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.1，6.9，1.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，5.30(s，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.70-3.51(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.35-1.25(m，1H).
步骤12.乙基7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯的制备
a.1，3-二乙基2-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]亚甲基}丙二酸酯
将3-氯-4-氟苯胺(2.5g，17.17mmol，1当量)和二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯(3.47mL，17.17mmol，1当量)在115℃至120℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温并用70％甲醇水溶液稀释。收集析出的晶体，用70％甲醇水溶液洗涤并干燥。作为白色固体的产物(5.10g，16.17mmol，产率94％)。ESI-MS：316[M+H]+
b.乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯
将Dowtherm A(100mL)在250℃下预热并添加1，3-二乙基2-{[(3-氯-4-氟苯基)氨基]亚甲基}丙二酸酯(5.10g，16.17mmol，1当量)。将混合物在回流下在250℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。收集析出的晶体，用二***洗涤并干燥。使产物悬浮在EtOH中。将混合物在回流条件下搅拌30分钟，冷却至室温，收集晶体并干燥。产物(3.50g，13.13mmol，产率81％)无需进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS：268[M+H]+
c.乙基7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯
向乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(1.00g，3.71mmol，1当量)中添加磷酸三甲酯(1.736mL，14.83mmol，4当量)和无水碳酸钾(0.54g，3.89mmol，1.05当量)。将混合物在190℃下搅拌2小时，然后冷却至100℃并倒入冰冷的水中。收集析出的晶体，用水和乙醇洗涤并干燥。将剩余物通过FCC(Si-二醇；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化。作为白色固体的产物(0.70g，2.48mmol，产率67％)。ESI-MS：284[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，8.06(d，J＝6.1Hz，1H)，7.98(d，J＝9.4Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H).
步骤13. 1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
a.1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
按照步骤7d中概述的方法，用1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸来合成标题化合物。将混合物在室温下搅拌过夜。添加对甲苯磺酸后，将反应混合物在回流下加热3小时。获得作为黄色固体的产物(6.82g，30.55mmol，产率81％)。ESI-MS：224[M+H]+
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(dd，J＝10.6，9.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H)，3.56-3.50(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.36-2.30(m，1H)，0.96-0.91(m，2H)，0.75-0.70(m，2H).
b.1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
按照步骤7e中概述的方法，用1-环丙基-6，7-二氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将FCC之后的产物与Et2O和己烷一起研磨以得到作为米色固体的标题化合物(1.17g，4.69mmol，产率15％)。ESI-MS：250[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.41(s，1H)，8.23(dd，J＝12.1，6.7Hz，1H)，8.15(dd，J＝10.5，8.8Hz，1H)，3.69(tt，J＝7.3，4.0Hz，1H)，1.32-1.23(m，2H)，1.18-1.11(m，2H).
步骤14. 1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
a.4-氯喹啉-3-甲醛
在0℃下向无水DMF(20mL)中滴加POCl3(8.27mL，88.8mmol，6当量)。然后滴加在无水DMF(5mL)中的1-(2-氨基苯基)乙-1-酮(2.00g，14.8mmol，1当量)，并将反应在60℃下加热4小时。之后，将反应冷却至0℃，用水淬灭。然后用饱和NaHCO3水溶液中和溶液，在水中稀释并用DCM萃取。分离各层。将有机层用MgSO4干燥，滤出并在真空中浓缩以提供作为橙色固体的标题化合物(1.43g，7.49mmol，产率51％)，其在没有额外纯化的情况下被送至下一步骤。ESI-MS：192[M+H]+
b.4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
使4-氯喹啉-3-甲醛(1.10g，5.74mmol，1当量)悬浮在54％HCOOH水溶液(13.41mL)中。反应在50℃下进行2小时。将所得混合物在冰箱中冷冻16小时。滤出沉淀物并用水洗涤以得到作为橙色固体的产物(0.75g，4.33mmol，产率75％)。ESI-MS：174[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.69(s，1H)，10.20(s，1H)，8.49(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.67(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，7.48(m，1H).
c.1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
使4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.50g，2.89mmol，1当量)悬浮在THF(13mL)中。添加DBU(1.01g，7.22，2.5当量)，然后添加甲基碘(4.10g，28.8mmol，10当量)。反应在40℃下进行2小时。之后，用水淬灭反应并用DCM萃取。分离各层。将有机层用MgSO4干燥，滤出并在真空中浓缩。通过从热EtOH中结晶来纯化剩余物以提供作为米色固体的标题化合物(0.36g，1.94mmol，产率67％)。ESI-MS：188[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.63(s，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.80(dd，J＝8.6，1.1Hz，1H)，7.57(m，1H)，3.98(s，3H).
步骤15.7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
在氧气气氛下向DCE(10mL)中的(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺(0.12g，0.425mmol，1当量)中添加7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.124g，0.467mmol，1.1当量)，并将其搅拌1小时。接着，分批添加NaBH(OAc)3(0.126g，0.595mmol，1.4当量)。将反应在室温下搅拌16小时。随后，将反应混合物用DCM稀释，通过
过滤并浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过制备型HPLC再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.080g，0.043mmol，产率35％)。ESI-MS：533.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.22(m，2H)，8.16(d，J＝6.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.38-7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.07(m，2H)，3.90(d，J＝11.8Hz，1H)，3.83-3.61(m，5H)，3.57-3.48(m，1H)，2.84(t，J＝11.3Hz，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.36(s，3H)，2.06-1.89(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.68-1.39(m，2H)，1.36-1.09(m，2H)，1.03-0.77(m，2H).
步骤16. 3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.130g，0.338mmol，1当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.053g，0.440mmol，1.3当量)、Na2SO4(0.2g)和DCE(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物冷却至0℃并在5分钟内将NaBH(OAc)3(0.108g，0.508mmol，1.5当量)分批。然后，反应在45℃下进行3小时。随后，将粗混合物通过
垫过滤，将所述垫用DCM洗涤并将滤液在DCM和NaOH水溶液(10％)之间分配。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.050g，0.102mmol，产率30％)。ESI-MS：490.4[M+H]+
步骤17. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.080g，0.212mmol，1当量)在1，4-二
烷(1.5mL)中的溶液中添加3-氟-2-硝基吡啶(0.030g，0.212mmol，1当量)和三乙胺(0.022g，0.212mmol，1当量)，并将所得混合物在100℃下加热过夜。随后，蒸发混合物，将剩余物与来自类似反应(0.133mmol的起始材料)的剩余物合并并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以提供作为橙色固体的产物(0.117g，0.345mmol，产率68％)。ESI-MS：499.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.4，1.3Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.77-7.59(m，3H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.9，1.1Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，3.83(s，3H)，3.72(s，2H)，3.68-3.51(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.95(t，J＝11.1Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.36(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.61-1.38(m，2H).
步骤18. 3-({[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.05g，0.143mmol，1当量)、2，6-二甲基吡啶-4-甲醛(0.024g，0.179mmol，1.3当量)和DCM(3mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。然后，将反应混合物冷却至0℃并分批添加NaBH(OAc)3(0.076g，0.359mmol，2.5当量)。之后，反应在室温下进行过夜。随后，将混合物在DCM和水之间分配。使有机层通过硅胶垫，并将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为米色固体的产物(0.031g，0.065mmol，产率45％)。ESI-MS：468.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.34(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.24(dd，J＝8.6，4.8Hz，1H)，7.01(s，2H)，4.05-3.94(m，1H)，3.84(s，3H)，3.81(d，J＝9.0Hz，4H)，3.77-3.65(m，1H)，3.03-2.84(m，2H)，2.82-2.61(m，1H)，2.28(s，6H)，2.21-2.10(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.77-1.56(m，2H).
步骤19. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶)-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.100g，0.266mmol，1当量)、4-溴-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮(0.060g，0.319mmol，1.2当量)、Cs2CO3(0.173g，0.531mmol，2当量)和1，4-二
烷(3mL)的脱气混合物中添加Pd2(dba)3(0.012g，0.013mmol，0.1当量)和Xantphos(0.014g，0.024mmol，0.1当量)。反应在100℃下进行过夜。然后，将混合物通过
垫过滤，与MPA清除剂一起搅拌30分钟，过滤并浓缩。将剩余物在DCM和水之间分配。将水层另外用NaOH溶液(15％)碱化并用CHCl3/iPrOH(3∶1)萃取。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH)纯化并通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH)再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.077g，0.159mmol，产率60％)。ESI-MS：484.7[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83-7.57(m，2H)，7.45-7.30(m，2H)，7.30-7.19(m，2H)，6.06(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，5.50(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85-3.46(m，5H)，3.23(s，4H)，2.98(t，J＝12.1Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.38(s，4H)，2.10-1.88(m，2H)，1.79-1.51(m，3H)，1.43-1.25(m，2H).
步骤20. 1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮(0.061g，0.112mmol，1当量)和2NNaOH(4mL)的混合物在100℃下加热16小时。之后，将反应冷却并用冰冷的酸酸化至pH 5。然后，添加碳酸氢钠并将所得混合物蒸发。将剩余物溶解在DCM中，通过
过滤并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为白色粉末的产物(0.026g，0.049mmol，产率44％)。ESI-MS：529.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.33(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91-3.80(m，3H)，3.75(s，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.73-1.57(m，2H)，1.17-1.10(m，2H)，0.81-0.75(m，2H).
步骤21. 1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4酮的制备
向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮(0.061g，0.112mmol，1当量)在MeOH(4mL)中的溶液中添加MeONa(0.03g，0.558mmol，5当量)。将悬浮液在80℃下搅拌16小时。之后，将反应冷却并用冰冷的酸酸化至pH 5。然后，添加碳酸氢钠并将所得混合物蒸发。将剩余物溶解在DCM中，通过
过滤并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为白色粉末的产物(0.037g，0.066mmol，产率60％)。ESI-MS：543.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.9Hz，1H)，8.08(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.35(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.91-3.81(m，3H)，3.79(s，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.27-1.21(m，2H)，0.94-0.88(m，2H).
步骤22. 1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
在惰性气氛下向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，0.183mmol，1当量)、MeOH(0.074mL，1.831mmol，10当量)和tBuONa(0.025g，0.256mmol，1.4当量)在1，4-二
烷(1mL)中的溶液中添加tBuBrettPhos(0.007g，0.015mmol，0.08当量)和Pd2(dba)3(0.003g，0.004mmol，0.02当量)的混合物。反应在70℃下进行16小时。随后，将混合物用AcOEt稀释，通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化，通过RP-FCC(SiC18，H2O∶CH3CN)和制备型HPLC再纯化。分离作为游离碱的标题化合物(0.036g，0.066mmol，产率36％)。作为白色粉末的产物。ESI-MS：542.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J＝11.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.92-3.83(m，3H)，3.79(s，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.37-1.29(m，2H)，0.98-0.92(m，2H).
步骤23.叔丁基(2R)-4-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，0.183mmol，1当量)、叔丁基(2R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.055g，0.275mmol，1.5当量)、Cs2CO3(0.119g，0.366mmol，2当量)在1，4-二
烷(2.6mL)中的脱气溶液中添加Pd2(dba)3(0.034g，0.037mmol，0.2当量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.3当量)。将所得混合物脱气并将反应在惰性气氛下在115℃下加热过夜。随后，将反应混合物通过
过滤，用DCM洗涤并通过FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化，以得到作为黄色固体的产物(0.055g，0.077mmol，产率42％)。ESI-MS：710.9[M+H]+
步骤24. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基]甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.100g，0.183mmol，1当量)、哌嗪(0.032g，0.366mmol，2当量)、Cs2CO3(0.125g，0.385mmol，2.1当量)在DMF(3mL)中的脱气溶液中BINAP(0.034g，0.055mmol，0.3当量)和Pd2(dba)3*CHCl3(0.038g，0.037mmol，0.2当量)。将反应混合物在115℃下搅拌过夜。随后，将混合物冷却至环境温度，通过
垫过滤并用DCM洗涤垫。将滤液与MPA清除剂一起搅拌15分钟，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过制备型HPLC再纯化。在使用DCM/NaHCO3水溶液萃取、用无水Na2SO4干燥有机层并蒸发之后获得作为游离碱的产物。分离作为浅黄色固体的标题化合物(0.019g，0.032mmol，产率17％)。ESI-MS：596.8[M+H]+。
步骤25. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a.叔丁基4-[1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸酯
向放置在反应容器中的7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.050g，0.091mmol，1当量)、叔丁基3-氧代哌嗪-1-羧酸酯(0.018g，0.091mmol，1当量)、Xantphos(0.003g，0.005mmol，0.06当量)、Cs2CO3(0.045g，0.137mmol，1.5当量)、Pd(OAc)2(0.001g，0.005mmol，0.05当量)的脱气并干燥的混合物中添加1，4-二
烷(3mL)并将所得混合物在惰性气氛下在90℃下搅拌16小时。随后，将混合物与来自类似反应(相同量，加热2小时)的另一者合并，用AcOEt稀释并用Na2CO3水溶液洗涤。将合并的有机级分用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。将获得的样品溶解在DCM中并与MPA清除剂一起搅拌10分钟。滤出清除剂，并将滤液在减压下蒸发以得到作为米色粉末的产物(0.047g，0.068mmol，产率37％)。ESI-MS：666.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.28(m，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.88-3.79(m，6H)，3.78-3.69(m，4H)，3.68-3.56(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.03-1.96(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)，1.46(s，9H).
b.1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
向叔丁基4-[1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸酯(0.045g，0.068mmol，1当量)在1，4-二
烷(3mL)中的搅拌溶液中添加在二
烷中的4M HCl(0.169mL，0.676mmol，10当量)并将所得混合物在室温下搅拌10分钟。随后，将反应混合物在减压下浓缩并将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为灰白色粉末的产物(0.023g，0.038mmol，产率56％)。ESI-MS：566.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8.16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88-3.80(m，4H)，3.79-3.68(m，4H)，3.67-3.54(m，3H)，3.43(s，2H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.69(m，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.60-1.38(m，2H).
步骤26. 3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
f.1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
向3-碘代氧杂环丁烷(0.728g，3.955mmol，1.37当量)在DMF(13.3mL)中的溶液中添加4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.500g，2.887mmol，1当量)和K2CO3(1.596g，11.549mmol，4当量)并将所得混合物在120℃下搅拌1天。然后，添加3-碘代氧杂环丁烷(3-iodoxetan)(0.500g，2.717mmol，0.94当量)并将反应混合物在120℃下另外加热27小时。随后，将混合物通过
垫过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以得到作为米色固体的产物(0.037g，0.139mmol，产率21％)。ESI-MS：230.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.47(s，1H)，8.34(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.7，7.1，1.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，5.82(p，J＝6.9Hz，1H)，5.13-5.06(m，2H)，5.00-4.94(m，2H).
g.3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.060g，0.202mmol，1当量)、1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.051g，0.223mmol，1.1当量)和DCE(3mL)的混合物在60℃下搅拌1.5小时。然后，添加NaBH(OAc)3(0.107g，0.506mmol，2.5当量)并将反应混合物在60℃下另外搅拌3小时。之后，将混合物在DCM和NaOH溶液之间分配。合并有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的产物(0.037g，0.073mmol，产率36％)。ESI-MS：510.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.38(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.47(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.72(m，1H)，5.20(td，J＝7.2，2.5Hz，2H)，4.86(t，J＝6.7Hz，2H)，3.96-3.87(m，5H)，3.66-3.56(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.89(t，J＝11.1Hz，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.78-1.63(m，2H).
步骤27. 2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸的制备
a.甲基2-(3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基)乙酸酯
将4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.200g，1.155mmol，1.0当量)和甲醇(10mL)的混合物在70℃下加热过夜。添加PTSA一水合物(0.044g，0.231mmol，0.2当量)并将所得混合物在80℃下加热过夜并在减压下蒸发。将部分粗材料(0.100g)溶解在DMF(1mL)中并添加碳酸钾(0.113g，0.821mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加溴乙酸甲酯(0.075mL，0.794mmol)并将混合物在60℃下搅拌1小时。之后，将混合物在水和DCM之间分配并且用DCM另外萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；己烷∶DCM∶EtOAc)纯化以提供作为白色固体的产物(0.073g，0.294mmol)。ESI-MS：246.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.6，7.1，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，0.9Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.72(s，3H).
b.甲基2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸酯
将2-(3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基)乙酸甲酯(0.073g，73mg，0.298mmol，1.0当量)、(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.106g，0.357mmol，1.2当量)和无水DCE(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应冷却至0℃，添加NaBH(OAc)3(0.076g，0.357mmol，1.2当量)并将混合物在室温下搅拌100分钟。然后添加NaBH(OAc)3(0.076g，0.357mmol，1.2当量)，并将反应混合物在40℃至50℃下加热约220分钟，在此时间期间添加另一份NaBH(OAc)3(0.038g，0.179mmol，0.6当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌整个周末。在减压下除去DCE，并将剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH)纯化以提供作为浅黄色玻璃状物的产物(0.043g，43mg，0.076mmol，产率26％)。ESI-MS：526.7[M+H]+。
c.2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸
将甲基2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸酯(0.043g，0.082mmol，1.0当量)、氢氧化锂一水合物(0.020g，0.466mmol，5.7当量)、甲醇(5mL)和水(1mL)的混合物在45℃至50℃下加热3小时，然后在室温下搅拌过夜。添加2M HCl水溶液(0.147mL，3.6当量)并将混合物在真空中蒸发。将剩余物通过FCC(C18HP；H2O∶MeCN)纯化以提供作为灰白色固体的产物(0.030g，0.058mmol，产率71％)。ESI-MS：512.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.70(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.94-3.76(m，5H)，3.65-3.55(m，1H)，2.99-2.80(m，2H)，2.75-2.62(m，1H)，2.40(s，6H)，2.20-2.09(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.71-1.55(m，2H).
步骤28. 1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向叔丁基7-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(0.087g，0.121mmol，1当量)在1，4-二
烷(5mL)中的溶液中添加在二
烷中的4M HCl(0.9mL，3.615mmol，30当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物倒入水中，用NaOH水溶液(2M)碱化并萃取至DCM。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.034g，0.055mmol，产率45％)。ESI-MS：622.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝13.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.83-3.56(m，6H)，3.54-3.45(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.98(d，J＝24.0Hz，4H)，2.75(d，J＝7.8Hz，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.59-1.44(m，2H)，1.27-1.16(m，3H)，0.94-0.82(m，2H)，0.54-0.50(m，4H).
步骤29. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a)叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基)哌啶-1-羧酸酯
按照步骤4a中概述的方法，用叔丁基(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.5当量)代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。在添加NaBH4之后，将混合物搅拌3小时。将剩余物通过FCC(Al2O3；DCM∶MeOH＝9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(5.6g，15.1mmol，产率94％)。AP-MS：372.4[M+H]+
b)1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将
MS、叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(3.0g，8.1mmol，1当量)、2-甲基吡啶-4-甲醛(0.9g，8.1mmol，1当量)和DCE(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至0℃并添加NaBH(OAc)3(2.6g，12.1mmol，1.5当量)。之后，反应在45℃下进行3小时。随后将混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM洗涤并将滤液在真空中浓缩。将剩余物在DCM和10％NaOH水溶液之间分配。将水层另外用DCM洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM/MeOH)纯化以得到作为黄色油的产物(2.4g，5.0mmol，产率62％)。ESI-MS：477.6[M+H]+
c)1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(2.4g，5.0mmol，1当量)在1，4-二
烷(20mL)中的溶液用在二
烷中的4M HCl(6.5mL，25.2mmol，5当量)处理。将所得浆料搅拌整个周末。随后将反应混合物中的挥发物蒸发并将剩余物在DCM和15％NaOH水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到作为黄色油的产物(1.6g，4.2mmol，产率83％)。ESI-MS：377.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.23(m，1H)，8.18(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.36(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，3.82(s，3H)，3.66(s，2H)，3.63-3.49(m，5H)，3.11-3.00(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.63(d，J＝12.3Hz，1H)，1.51-1.36(m，1H)，1.33-1.18(m，1H).
步骤30. 3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.12g，0.3mmol，1当量)、2，4-二氯嘧啶(0.052g，0.4mmol，1.1当量)、K2CO3(0.066g，0.5mmol，1.5当量)和乙腈(2.5mL)的混合物在80℃下加热1.5小时。然后添加2MNaOH水溶液并将反应混合物用DCM洗涤。将有机物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP：DCM/MeOH)纯化以得到作为淡黄色固体的产物(0.076g，0.2mmol，产率49％)。通过制备型HPLC将0.026g样品再纯化，提供作为淡黄色固体的化合物的甲酸盐(0.013g，0.03mmol，产率8％)。ESI-MS：489.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.71(ddd，J＝8，6，6.9，1.7Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.63-4.11(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，3.14-3.03(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.36(s，3H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.37-1.22(m，1H).
步骤31. 7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲醛的制备
a)4，6-二氯吡啶-3-碳酰氯
将4，6-二氯吡啶-3-羧酸(1.0g，5.2mmol，1当量)和SOCl2(4.0mL，54.7mmol，10.5当量)在80℃下加热2小时。然后，将混合物冷却至室温并与DCM一起共蒸发以得到作为黄色油的产物(1.1g，5.2mmol，产率99％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
b)乙基7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸酯
将TEA(2.9mL，20.8mmol，4当量)添加到乙腈(5mL)中，然后添加乙基3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(1.1g，7.8mmol，1.5当量)和4，6-二氯吡啶-3-碳酰氯(1.1g，5.2mmol，1当量)。将反应混合物在65℃下搅拌过夜，然后冷却至室温并添加环丙胺(0.4g，7.9mmol，1当量)。将所得混合物在回流下加热3小时并继续加热过夜。随后，将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，顺序地用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex/AcOEt 0至100％)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.4g，1.3mmol，产率25％)。
ESI-MS：293.8[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62(tt，J＝7.2，3.9Hz，1H)，1.32-1.21(m，5H)，1.15-1.08(m，2H).
c)7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸
使乙基7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸酯(0.15g，0.5mmol，1当量)悬浮在水(2mL)和浓HCl(2mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌1小时，然后浓缩以得到作为白色固体的产物(0.14g，0.5mmol，产率99％)。
ESI-MS：265.8[M+H]+
d)7-氯-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-4-酮
按照步骤7d中概述的方法，用7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸来合成标题化合物。将反应的第一阶段延长至与NaBH4一起搅拌过夜，而将用PTSA的第二阶段缩短至3小时。此外，在后处理期间使用DCM和NaHCO3水溶液进行洗涤。将蒸发挥发物之后的剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 4∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.05g，0.2mmol，产率42％)。
ESI-MS：223.0[M+H]+
e)7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-甲醛
在惰性气氛下在室温下将MeONa(0.05g，0.8mmol，3.9当量)和甲酸乙酯(0.07mL0.9mmol，3.9当量)的混合物用7-氯-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-4-酮(0.05g，0.2mmol，1当量)在无水DCM(5mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时并添加冰水。将有机层用2M NaOH水溶液洗涤，将水相用浓HCl酸化至pH 6，然后用DCM洗涤。将合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，以得到作为黄色固体的粗产物(0.053g，0.2mmol，产率94％)，其直接用于下一步骤。
ESI-MS：250.9[M+H]+
f)7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲醛
将7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-甲醛(0.053g，0.2mmol，1当量)溶解在无水MeOH(5mL)中并添加MnO2(0.09g，1.1mmol，5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物中的挥发物蒸发，将剩余物用DCM稀释并通过硅藻土垫。将滤液浓缩并将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为浅黄色固体的产物(0.036g，0.1mmol，产率68％)。
AP-MS：249.0[M+H]+
步骤32. 7-(环己-1-烯-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.06g，0.1mmol，1当量)、2-(环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.046g，0.2mmol，2当量)、Na2CO3(0.072g，0.2mmol，2当量)、二
烷(3mL)和水(0.3mL)的混合物用氩气吹扫10分钟。然后添加Pd(PPh3)4(0.006g，0.005mmol，0.05当量)并将混合物在140℃下用微波照射1小时。随后将反应混合物通过硅藻土垫过滤。使剩余物吸附在二氧化硅上并通过FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP；DCM∶MeOH 8∶2)纯化并通过制备型HPLC再纯化以得到作为白色固体的产物(0.031g，0.05mmol，产率47％)。
ESI-MS：592.7[M+H]+
步骤33. 3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
向干燥的反应器容器装入(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.342g，1.2mmol，1当量)、4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.2g，1.2mmol，1当量)和无水DCE(10mL)。反应在60℃下进行2小时，然后冷却至0℃。添加NaBH(OAc)3(0.34g，1.6mmol，1.4当量)并且反应混合物搅拌在室温下继续进行过夜。然后添加另外的NaBH(OAc)3(0.122g，0.6mmol，0.5当量)，将反应加热，同时在50℃下搅拌另外的12小时。随后添加H2O，接着添加NaHCO3，并将所得混合物用DCM洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并且另外通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为淡黄色粉末的产物(0.29g，0.6mmol，产率51％)。将0.12g样品通过制备型HPLC再纯化。将收集的级分用1N NaOH水溶液中和，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。使剩余物悬浮在水中并冷冻干燥以得到作为米色粉末的产物(0.08g，0.2mmol，产率14％)。
ESI-MS：454.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.94(s，1H)，7.60(ddd，J＝8.5，6.9，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.17(m，4H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.70(m，3H)，3.66-3.54(m，3H)，2.79-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.59-1.39(m，2H).
步骤34. 1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-l-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)-甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.1g，0.2mmol，1当量)、1，4-二
烷(1mL)和H2O(1mL)的混合物用氩气吹扫，随后添加KOH(0.013g，0.2mmol，1.3当量)、tBuXPhos(0.006g，0.015mmol，0.08当量)和Pd2(dba)3(0.003g，0.004mmol，0.02当量)。将反应小瓶加盖并将反应混合物在100℃下加热75分钟。然后将混合物再次用氩气吹扫并且添加另外的KOH(0.006g，0.1mmol，0.6当量)、tBuXPhos(0.006g，0.015mmol，0.08当量)和Pd2(dba)3(0.003g，0.004mmol，0.02当量)，并在100℃下继续反应2小时。然后添加H2O，并将反应混合物在DCM和NH4Cl水溶液之间分配。将水层另外用DCM洗涤(3次)。将合并的有机层在真空中蒸发并将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化，得到作为米色固体的1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.055g，0.1mmol，产率57％)。
ESI-MS：528.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(d，J＝11.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89-3.50(m，6H)，3.47-3.37(m，1H)，2.83-2.65(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.04-1.90(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.60-1.38(m，2H)，1.23-1.08(m，2H)，0.95-0.81(m，2H).
步骤35. 8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a)3-[(2-溴苯基)氨基]丙酸
将2-溴苯胺(2g，11.6mmol，1当量)和丙-2-烯酸(1.5mL，37.2mmol，3.2当量)添加到H2O(40mL)中。将所得混合物在100℃下加热过夜。然后将混合物冷却至室温。滤出沉淀物并用冷水洗涤。将固体与20mL甲苯混合并将溶剂蒸发以得到作为黄色固体的粗产物(2.7g，11.1mmol，产率95％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
b)8-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
在60℃下将3-[(2-溴苯基)氨基]丙酸(2.7g，12.0mmol，1当量)以一份添加到多磷酸(14.46mL，78.4mmol，7.1当量)中。将所得混合物在搅拌下在110℃下加热12小时。将反应混合物缓慢倒入冰水中。将溶液用EtOAc(4×100mL)洗涤。将有机层顺序用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 8∶2)纯化以得到作为黄色粘性固体的产物(0.518g，2.3mmol，产率21％)。
ESI-MS：225.9[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，6.62(t，J＝7.9Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.66(td，J＝7.1，2.2Hz，2H)，2.79-2.64(m，2H).
c)8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
将K2CO3(0.7g，5.2mmol，3当量)添加到8-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮(0.46g，1.7mmol，1当量)在无水DMF(10mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌20分钟。随后，添加碘甲烷(0.22mL，3.5mmol，2当量)并将混合物在120℃下加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温并添加另外的K2CO3(0.7g，5.2mmol，3当量)和碘甲烷(0.22mL，3.5mmol，2当量)。将混合物在120℃下加热过夜。然后将反应混合物再次冷却至室温并添加额外量的K2CO3(0.7g，5.2mmol，3当量)和碘甲烷(0.215mL，3.5mmol，2当量)。将混合物在120℃下加热整个周末。然后在减压下蒸发DMF，并将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 50％至80％)纯化以得到作为黄色油的产物(0.105g，0.4mmol，产率25％)。
ESI-MS：239.9[M+H]+
d)8-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
在干燥的圆底烧瓶中，在惰性气氛下将8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮(0.105g，0.4mmol，1当量)和甲酸乙酯(0.106mL，1.3mmol，3当量)在无水THF(4mL)中混合。然后滴加在THF中的1M NaHMDS(1.2mL，0.7mmol，1.7当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将有机物浓缩至干燥并将剩余物溶解在无水MeOH(1mL)中。将MnO2(0.013g，0.2mmol，0.5当量)添加到上述的甲醇溶液中并在室温下搅拌3小时，然后另外搅拌20小时。随后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为棕色固体的产物(0.03g，0.1mmol，产率23％)。
ESI-MS：265.9[M+H]+
e)溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将溶解在无水DCE(1.5mL)中的8-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.063g，0.2mmol，1当量)和溶解在无水DCE(1.5mL)中的(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.084g，0.3mmol，1.2当量)彼此滴加到反应小瓶中。将溶液用氩气吹扫10分钟。经由注射器针头滴加AcOH滴，接着添加一撮干燥的MgSO4，并将所得混合物再次用氩气吹扫。将反应小瓶加盖并将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。然后将混合物在冰NaCl浴中冷却并分批添加NaBH(OAc)3(0.09g，0.4mmol，1.8当量)。将反应混合物在55℃下加热3小时。接着添加无水DCE(1mL)并将反应在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物通过硅藻土垫过滤并将所述垫用DCM∶MeOH(9∶1，100mL)的混合物洗涤。将有机层在真空中浓缩并将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 93∶7)纯化，接着通过RP-FCC(Si-C18；H2O/ACN)纯化以得到作为无色油的产物(0.012g，0.02mmol，产率9％)。
ESI-MS：546.3[M+H]+
步骤36. 7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
a)乙基2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯
使2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羧酸(5.4g，25.8mmol，1当量)悬浮在SOCl2(9.4mL，129.2mmol，5.0当量)中，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时，在此时间期间混合物变成澄清溶液。将反应混合物与DCM一起共浓缩。在室温下在5分钟内将剩余物添加到乙基3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(3.7mL，25.8mmol，1当量)、DIPEA(9.5mL，54.3mmol，2.1当量)和甲苯(20mL)的混合物中。将所得溶液在室温下搅拌15分钟，然后在该时间之后在90℃下加热3.5小时。随后将反应混合物在DCM和H2O之间分配。将经洗涤的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex/AcOEt)纯化以得到作为橙色油的产物(2.8g，8.4mmol，产率32％)。
ESI-MS：335.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.93(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H).
b)乙基2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-烯酸酯
将2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(1.05g，3.1mmol，1当量)在EtOH(16mL)和Et2O(6mL)的混合物中的溶液用丙-2-胺(0.3mL，3.4mmol，1.1当量)处理。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后蒸发溶剂以得到作为橙色油的粗产物(1.2g，3.4mmol，产率99％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
ESI-MS：349.0[M+H]+
c)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸酯
将2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-烯酸酯(0.85g，2.6mmol，1当量)在ACN(8mL)中的溶液用K2CO3(0.5g，3.8mmol，1.6当量)处理，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。之后通过添加H2O淬灭反应。然后，将反应混合物与使用不同溶剂(ACN、NMP和DMAc)]设置使用相同的条件但从更少量的2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙-2-基)氨基]丙-2-烯酸酯(0.1g，0.3mmol)开始的试验反应的三种其他粗混合物混合。将所得混合物用DCM洗涤。将合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物溶解在5mL DCM中并添加庚烷。滤出沉淀物并在真空下干燥，提供作为灰白色固体的乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸酯(0.81g，2.6mmol，产率85％)。
ESI-MS：313.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，5.53-5.43(m，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50(s，3H)，1.49(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
d)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸
将乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸酯(0.81g，2.6mmol，1当量)、浓HCl水溶液(2mL)、H2O(6mL)和1，4-二
烷(12mL)的混合物在100℃下搅拌4小时。随后，将反应混合物冷却至室温，并且将沉淀物滤出并干燥以得到作为灰白色固体的产物(0.67g，0.2mmol，产率90％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.40(s，1H)，9.01(s，1H)，8.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，6H).
e)7-氯-6-氟-1-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮和6-氟-7-甲氧基-1-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮
按照步骤7d中概述的方法，用7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，并将第二阶段缩短至在回流下加热1.5小时来合成标题化合物。将浓缩反应混合物之后的剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到两种化合物，作为黄色固体的7-氯-6-氟-1-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮(0.46g，0.1mmol，产率81％)，
ESI-MS：243.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.52-3.44(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，7H).
以及作为黄色固体的6-氟-7-甲氧基-1-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮(0.074g，0.02mmol，产率13％)。
ESI-MS：239.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝10.3Hz，1H)，4.93(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.46-3.39(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).
f)7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛
在0℃下将溶解在无水THF(2mL)中的7-氯-6-氟-1-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮(0.46g，1.9mmol，1当量)添加到NaHMDS(在THF中2M，1.1mL，2.3mmol，1.2当量)在无水THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，并添加甲酸乙酯(0.2mL，2.5mmol，1.3当量)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后通过添加饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。将混合物用AcOEt洗涤。将水层进一步用AcOEt(×3)洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥、过滤、浓缩并在减压下干燥。将剩余物溶解在无水1，4-二
烷(10mL)中并添加MnO2(0.82g，9.5mmol，4.2当量)。将所得混合物加热至50℃并搅拌16小时。随后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤并将所述垫用DCM∶MeOH(7∶3)的混合物洗涤。将滤液浓缩并将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶AcOEt 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛(0.29g，1.1mmol，产率57％)。
AP-MS：269.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.68(s，1H)，8.58(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H).
g)7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
向干燥的反应器容器装入置于DCE(10mL)中的(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.31g，1.0mmol，1.0当量)和7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛(0.29g，1.0mmol，1.0当量)。将混合物在50℃下加热4小时，然后冷却至0℃。添加NaBH(OAc}3(0.43g，2.0mmol，2.0当量)并将所得混合物在室温下搅拌16小时。随后，用H2O和NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用DCM洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。将产物通过FCC(SiHP；DCM/MeOH/NH3)和RP-FCC(Si-C18；H2O/ACN)再纯化以得到作为白色固体的产物(0.40g，0.7mmol，产率70％)。
ESI-MS：549.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.42-8.34(m，1H)，8.24-8.15(m，2H)，8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，5.75-5.59(m，1H)，3.96-3.76(m，5H)，3.64-3.53(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.48-2.35(m，6H)，2.22-2.07(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.53-1.36(m，6H).
步骤37. 3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
将1，3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醛(0.076g，0.6mmol，1.1当量)和1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮在DCE(5.0mL)中的溶液在60℃下搅拌1小时。然后添加NaBH(OAc)3(0.3g，1.4mmol，2.5当量)并将反应混合物在60℃下搅拌24小时。之后，通过添加1M NaOH(50mL)将反应淬灭。然后将所得混合物用DCM(3×50mL)洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。使最终的化合物悬浮在水中并冷冻干燥以得到作为淡黄色粉末的产物(0.14g，0.3mmol，产率53％)。
ESI-MS：457.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.6，3.1，1.4Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，5.97(s，1H)，4.03-3.49(m，12H)，2.93-2.80(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.07-1.91(m，4H)，1.83-1.69(m，1H)，1.68-1.35(m，2H).
步骤38. 1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
a)乙基2-[4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯
将乙基3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(0.6mL，4.2mmol，1当量)和DIPEA(1.5mL，8.8mmol，2.1当量)的混合物在室温下搅拌，并在5分钟内添加4-溴-2-氟苯甲酰基氯化物(0.57mL，4.2mmol，1当量)在甲苯(5mL)中的溶液。将黄色溶液放置在85℃至90℃的油浴中。加热3小时后，将混合物用DCM和H2O稀释。将分离的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 2∶3)纯化以得到作为黄色油的标题产物(1.24g，3.6mmol，产率81％)。
ESI-MS：344.0[M+H]+
b)乙基7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯
将乙基2-[4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯(1.24g，3.6mmol，1当量)和环丙胺(0.4mL，4.7mmol，1.3当量)在甲苯(10mL)中在110℃下加热2小时。将反应混合物浓缩并将剩余物在DMF(8mL)中稀释。然后，添加K2CO3(1.2g，9.0mmol，2.5当量)并将所得混合物在100℃下加热过夜。冷却后，将反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶4)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(0.97g，3.3mmol，产率88％)。
AP-MS：336.0[M+H]+
c)7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸
在95℃下将乙基7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯(0.95g，3.7mmol，1当量)在1M HCl水溶液(8mL)中的悬浮液搅拌过夜。将反应混合物浓缩并将剩余物与甲苯一起共浓缩以得到作为黄色固体的标题产物(0.8g，3.5mmol，产率92％)。
ESI-MS：308.0[M+H]+
d)7-溴-1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮
按照步骤7d中概述的方法，用7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸来合成标题化合物。将反应的第一阶段延长至与NaBH4一起搅拌过夜，并将用PTSA的第二缩短至在室温下搅拌3小时。此外，使用DCM进行洗涤。将粗产物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(0.52g，2.0mmol，产率65％)。
ESI-MS：266.0[M+H]+
e)7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲醛
按照步骤31e中概述的方法，用7-溴-1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮代替7-氯-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-4-酮并使用4.0当量的MeONa和甲酸乙酯来合成标题化合物。将反应时间缩短至3小时，并使用MgSO4作为干燥剂。获得作为橙色固体的标题化合物(0.44g，1.4mmol，产率91％)。
AP-MS：294.0[M+H]+
f)7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛
按照步骤31f中概述的方法，用7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲醛代替7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-甲醛来合成标题化合物。将反应时间延长至搅拌整个周末。使反应混合物直接通过硅藻土垫并将所述垫用DCM/MeOH混合物彻底洗涤。FCC纯化(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)提供作为黄色固体的标题化合物(0.17g，0.6mmol，产率98％)。
AP-MS：292.0[M+H]+
g)叔丁基3-(1-环丙基-3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基)吗啉-4-羧酸酯
将7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛(0.03g，0.1mmol，1当量)、4-[(叔丁氧基)羰基]吗啉-3-羧酸(0.07g，0.3mmol，3.0当量)、[4，4′-双(1，1-二甲基乙基)-2，2′-联吡啶-N1，N1′]双[3，5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]六氟磷酸铱(III)(0.001g，0.001mmol，0.01当量)、4，4′-二-叔丁基-2，-2′联吡啶(0.004g，0.015mmol，0.148当量)和氯化镍(II)二甲氧基乙烷加合物(0.002g，0.009mmol，0.09当量)的混合物在室温下在氩气下在Penn PhDM2光反应器(100％LED)中搅拌1小时。将反应混合物在真空中蒸发。使剩余物悬浮在DCM中，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到作为白色固体的标题产物(0.024g，0.06mmol，产率56％)。
ESI-MS：399.6[M+H]+
h)叔丁基3-[1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]吗啉-4-羧酸酯
使叔丁基3-(1-环丙基-3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基)吗啉-4-羧酸酯(0.024g，0.06mmol，1当量)和(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(0.027g，0.08mmol，1.5当量)悬浮在DCE(5mL)中。30分钟后，添加NaBH(OAc)3(0.034g，0.2mmol，2.8当量)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将剩余物通过FCC(RF-C18柱，ACN/H2O)纯化以得到作为白色固体的标题产物：(0.017g，0.02mmol，产率42％)。
ESI-MS：679.6[M+H]+
i)1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
将叔丁基3-[1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]吗啉-4-羧酸酯(0.017g，0.02mmol，1当量)溶解在无水1，4-二
烷(2mL)中。将溶液在冰浴中冷却并滴加在二
烷中的4M HCl(1mL)。将反应混合物浓缩。然后，将剩余物用DCM稀释，用NaHCO3洗涤并将有机层蒸发。将剩余物冷冻干燥以得到作为白色固体的标题产物1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)-甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮(0.009g，0.02mmol，产率62％)。
ESI-MS：579.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，8.01(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.1，3.3Hz，1H)，3.98-3.84(m，5H)，3.83(s，2H)，3.72-3.64(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.53-3.43(m，2H)，3.17-2.92(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.74-1.61(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.97-0.89(m，2H).
制备例：
实施例1. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
根据步骤1a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，AcOEt 100％)纯化以提供作为浅黄色油的产物(3.2g，11.54mmol，产率61％)。
ESI-MS：278.4[M+H]+
(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3一胺的制备
根据步骤1b合成标题化合物以提供作为黄色油的产物(2.00g，11.28mmol，产率98％)。ESI-MS：178.1[M+H]+
(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
根据步骤4a用2-甲氧基吡啶-4-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 94∶6)纯化以提供作为黄色油的产物(942mg，3.2mmol，产率62％)。ESI-MS：299.3[M+H]+
3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤4b用(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替3-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以提供作为黄色粉末的产物(1.15g，2.0mmol，产率65％)。ESI-MS：470.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.29(m，1H)，8.22-8.16(m，1H)，8.08(s，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.77-7.69(m，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.42-7.34(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.87(s，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83-3.71(m，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.68-3.54(m，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.05-1.93(m，1H)，1.85-1.69(m，1H)，1.64-1.36(m，2H).
实施例2. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
根据步骤1a用叔丁基N-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯代替叔丁基N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为黄色油的产物(359mg，1.2mmol，产率47％)。ESI-MS：278.5[M+H]+
1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
根据步骤1b用叔丁基N-[1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。产物作为盐酸盐获得(111mg，0.500mmol，产率43％)。ESI-MS：178.15[M+H]+
N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤4a中概述的方法，用2-甲基吡啶-4-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛并且用1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为无色油的产物(50mg，0.17mmol，产率41％)。ESI-MS：283[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.31(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，3.79(s，2H)，3.63-3.53(m，1H)，2.79-2.68(m，1H)，2.58-2.53(m，2H)，2.44(s，3H)，1.96-1.87(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.56-1.42(m，1H)，1.32-1.16(m，1H).
脂族H与溶剂峰重叠。
1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，使用DCM作为溶剂，用N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为无色油的产物(28mg，0.06mmol，产率33％)。ESI-MS：454[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.28(m，2H)，8.22-8.18(m，1H)，8.05(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.18-7.13(m，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81-3.69(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.62-1.41(m，2H).
脂族H与溶剂峰重叠。
实施例3. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4酮
叔丁基3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4a中概述的方法，用2-甲氧基吡啶-4-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛并且用叔丁基3-氨基哌啶-1-羧酸酯代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色油的产物(3795g，7.556mmol，产率26％)。ESI-MS：322.3[M+H]+
叔丁基3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4b中概述的方法，用叔丁基3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过RP-FCC(SiC18，H2O∶MeCN)纯化以提供作为淡黄色粉末的产物(363mg，0.722mmol，产率25％)。ESI-MS：493.80[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.17(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.97(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.78(s，1H)，4.13-3.93(m，1H)，3.83(s，3H)，3.82-3.78(m，1H)，3.77(s，3H)，3.71(s，2H)，3.58(s，2H)，2.83(s，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.72-1.61(m，1H)，1.59-1.46(m，1H)，1.41-1.20(m，12H).
3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤2b中概述的方法，用叔丁基3-{[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。产物为游离碱。作为黄色油的产物(650mg，1.656mmol，产率22％)。ESI-MS：393.3[M+H]+
3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤5合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色油的产物(30mg，0.06mmol，产率31％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49-8.46(m，1H)，8.21-8.16(m，1H)，8.06(s，1H)，8.03-7.99(m，1H)，7.76-7.69(m，1H)，7.66-7.60(m，1H)，7.41-7.23(m，3H)，7.06-7.01(m，1H)，6.85(s，1H)，4.66-4.56(m，1H)，4.34-4.23(m，1H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，3.74-3.54(m，2H)，3.06-2.95(m，1H)，2.87-2.75(m，1H)，2.05-1.92(m，1H)，1.80-1.61(m，2H)，1.43-1.29(m，1H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.40-8.36(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.77(s，1H)，7.76-7.72(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.27-7.22(m，1H)，6.84-6.79(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，4.51-4.25(m，6H)，3.82-3.71(m，1H)，3.67(s，3H)，3.39(s，3H)，3.30-3.21(m，1H)，2.32-2.15(m，2H)，2.05-1.95(m，1H)，1.75-1.63(m，1H).
脂族H与溶剂峰重叠。
实施例4. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤6合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(28mg，0.059mmol产率29％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，8.21-8.15(m，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.78-7.68(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.85(s，1H)，4.59-4.48(m，1H)，4.34-4.22(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81-3.74(m，4H)，3.73-3.52(m，2H)，3.05-2.93(m，1H)，2.84-2.71(m，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.83-1.58(m，2H)，1.45-1.30(m，1H).
一些脂族H与溶剂峰重叠。
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.07(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.49-7.42(m，1H)，6.81(s，1H)，6.58(s，1H)，4.41-4.17(m，4H)，3.79-3.74(m，1H)，3.73-3.70(m，3H)，3.67-3.57(m，2H)，3.41(s，3H)，3.31-3.18(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.22-2.08(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.75-1.62(m，1H).
脂族H与溶剂峰重叠。
实施例5. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4a中概述的方法，用叔丁基(3S)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(中性Al2O3，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色固体的产物(5.600g，15.07mmol，产率94％)。ESI-MS：372.2[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.78(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.43(ddd，J＝8.0，6.8，1.2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.73(s，2H)，3.71-3.53(m，1H)，2.96-2.75(m，2H)，2.70-2.55(m，2H)，2.05-1.81(m，2H)，1.78-1.50(m，1H)，1.38(s，9H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4b中概述的方法，用叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。在添加还原剂之后，在45℃下继续反应3小时。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(610mg，1.280mmol，产率86％)。ESI-MS：477.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(ddd，J＝7.9，6.8，1.1Hz，1H)，7.22-7.08(m，2H)，4.05(br s，1H)，3.82(s，3H)，3.70(s，2H)，3.59(d，J＝2.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.97(d，J＝12.6Hz，1H)，1.67(d，J＝12.6Hz，1H)，1.53(br s，1H)，1.33(brs，11H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。标题化合物作为游离碱获得。作为白色粉末的产物(375mg，1.000mmol，产率79％)。ESI-MS：377.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.8，1.0Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝6.9，1.6Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.67(s，2H)，3.61(s，1H)，3.54(s，1H)，3.14-2.99(m，1H)，2.87-2.70(m，1H)，2.36(s，3H)，2.35-2.23(m，2H)，2.00-1.90(m，1H)，1.68-1.58(m，1H)，1.50-1.18(m，2H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤3合成标题化合物。将产物(48mg，0.106mmol，产率10％)转化成盐酸盐。ESI-MS：454.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(d，J＝5.9Hz，1H)，8.58(d，J＝2.7Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.11(m，3H)，8.06-7.93(m，2H)，7.89-7.73(m，2H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(ddd，J＝8.0，6.8，1.0Hz，1H)，4.49(d，J＝12.6Hz，1H)，4.40(s，2H)，4.04(s，2H)，3.94(d，J＝13.1Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.37-3.25(m，1H)，3.23-3.08(m，1H)，3.03-2.85(m，1H)，2.57(s，3H)，2.25-2.18(m，1H)，1.96-1.82(m，2H)，1.65-1.43(m，1H).
实施例6. 3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
按照步骤2a中概述的方法，用叔丁基N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基N-(哌啶-3-基)氨基甲酸酯来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，Hex∶AcOEt 1∶9)纯化以得到作为黄色油的产物(575mg，1.90mmol，产率7％)。ESI-MS：278[M+H]+
(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐的制备
按照步骤1b中描述的方案合成标题化合物。产物作为盐酸盐获得(490mg，2.20mmol，产率99％)。ESI-MS：178[M+H]+
(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤4a中概述的方法，使用TEA作为碱，用2-甲氧基吡啶-4-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛并且用(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺盐酸盐代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 94∶6)纯化以提供作为黄色油的产物(0.94g，3.20mmol，产率62％)。ESI-MS：299[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.22(m，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.22-7.13(m，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.85-6.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79(s，2H)，3.78-3.73(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，2.78-2.69(m，1H)，2.56-2.52(m，2H)，2.38-2.28(m，1H)，1.98-1.84(m，1H)，1.79-1.67(m，1H)，1.58-1.42(m，1H)，1.30-1.16(m，1H).
脂族H与溶剂峰重叠。
3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，使用DCE∶DMF(v/v 5∶7)的混合物作为溶剂，用(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲氧基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的产物(85mg，0.20mmol，产率48％)。ESI-MS：456[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77-11.65(m，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.15(s，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.05-8.01(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.65-7.58(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.86(s，1H)，3.93-3.84(m，1H)，3.83-3.74(m，5H)，3.71-3.61(m，3H)，2.86-2.77(m，1H)，2.76-2.59(m，2H)，2.04-1.92(m，1H)，1.82-1.71(m，1H)，1.63-1.38(m，2H).
实施例7. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤9b中概述的方法，用5-溴-2-甲基吡啶代替7-溴-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮，用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基哌嗪，用2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(Sphos)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3)代替2-二环己基膦-2′，6′二甲氧基联苯)[2-(2′-氨基-1，1′-联苯)]钯(II)甲磺酸盐(Sphos Pd 3G)来合成标题化合物。
将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(24mg，0.05mmol，产率48％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8.22-8.17(m，1H)，8.17-8.13(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.27-7.20(m，3H)，7.04-7.00(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81-3.72(m，2H)，3.72-3.55(m，3H)，2.83-2.66(m，2H)，2.64-2.56(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.04-1.97(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.56-1.42(m，2H).
脂族H与溶剂峰重叠。
实施例8. 3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用5-溴-2-甲氧基嘧啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(31mg，0.06mmol，产率30％)。ESI-MS：485[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，2H)，8.30-8.28(m，1H)，8.21-8.18(m，1H)，8.02(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.27-7.22(m，2H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81-3.73(m，2H)，3.71-3.63(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.79-2.74(m，2H)，2.61-2.53(m，1H)，2.38(s，3H)，2.02-1.97(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.53-1.46(m，2H).
脂族H与溶剂峰重叠。
实施例9. 1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。作为黄色固体的产物(55mg，0.11mmol，产率77％)。ESI-MS：491[M+H]+
1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用2-甲氧基吡啶-4-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的产物(17mg，0.03mmol，产率39％)。ESI-MS：612[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝3.0Hz，1H)，8.01(d，J＝5.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝13.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.5，3.0，1.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.79(s，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.77(s，3H)，3.76-3.74(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.61(s，2H)，3.54-3.47(m，1H)，3.24-3.16(m，4H)，2.84-2.58(m，3H)，2.25(s，3H)，1.99-1.92(m，1H)，1.81-1.73(m，1H)，1.61-1.43(m，2H)，1.26-1.18(m，2H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
实施例10. 1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤4b中概述的方法，用1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的产物(13mg，0.02mmol，产率31％)。ESI-MS：596[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.25(m，2H)，7.92(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.70(d，J＝13.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.6，3.1，1.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.19-7.12(m，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.77-3.72(m，2H)，3.72-3.65(m，1H)，3.61(s，2H)，3.54-3.46(m，1H)，3.23-3.17(m，4H)，2.86-2.60(m，3H)，2.37(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00-1.93(m，1H)，1.80-1.74(m，1H)，1.62-1.43(m，2H)，1.25-1.16(m，2H)，0.94-0.83(m，2H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
实施例11. 1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色固体的产物(0.60g，1.14mmol，产率58％)。将产物转化成盐酸盐。ESI-MS：532[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11-7.96(m，5H)，7.89(d，J＝5.3Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.9，5.3Hz，1H)，6.96(d，J＝5.3Hz，1H)，6.81(s，1H)，4.32-4.24(m，1H)，4.22-3.96(m，6H)，3.90-3.81(m，1H)，3.76(s，3H)，3.54-3.45(m，1H)，3.04-2.95(m，1H)，2.34-2.22(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.79-1.65(m，1H)，1.35-1.29(m，2H)，1.06-0.98(m，2H).
实施例12. 1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。在添加三乙酰氧基硼氢化钠之前，使反应进行过夜而不使用分子筛。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 0至25％)纯化以提供作为黄色油的粗产物(1.7g，6.02mmol，产率66％，纯度84％)。ESI-MS：283[M+H]+
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的产物(0.34g，0.65mmol，产率28％)。ESI-MS：516[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.29(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(d，1H)，8.07(dd，J＝10.8，8.7Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.64(ddd，J＝8.7，3.0，1.2Hz，1H)，7.46-7.37(m，3H)，4.09-4.01(m，1H)，3.97(s，2H)，3.91-3.73(m，3H)，3.52-3.44(m，1H)，3.06-2.96(m，2H)，2.88-2.79(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，1.00-0.93(m，2H).
一些脂族H与溶剂信号重叠。
实施例13. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤8中概述的方法合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(10mg，0.02mmol产率9％)。ESI-MS：454[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.25(m，1H)，8.22-8.16(m，1H)，8.09-8.04(m，1H)，8.01(s，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.25(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.57-6.50(m，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.28-4.17(m，1H)，3.85(s，3H)，3.79-3.73(m，2H)，3.71-3.54(m，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.76-2.68(m，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.05-1.94(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.68-1.54(m，1H)，1.42-1.21(m，1H).
实施例14. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用5-溴-2-硝基吡啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiC18，H2O∶MeCN)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(0.08g，0.27mmol，产率60％)。ESI-MS：499[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(dd，J＝4.9，0.9Hz，1H)，8.26(d，J＝3.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝9.3Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.3，3.1Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，4.35-4.23(m，1H)，4.11-3.97(m，1H)，3.86(s，3H)，3.82-3.55(m，4H)，3.25-3.13(m，1H)，3.06-2.90(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.07-1.96(m，1H)，1.84-1.65(m，2H)，1.52-1.34(m，1H).
实施例15. 3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤6中概述的方法，使用叔丁醇钠作为碱以及使用二
烷作为溶剂，用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用3-溴-4-氟吡啶代替3-氯吡嗪来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiC18，H2O∶MeCN)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(21mg，0.03mmol，产率16％)。将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：532和534[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.60(d，J＝6.0Hz，1H)，8.48(d，J＝6.7Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.08-7.91(m，2H)，7.78(ddd，J＝8.6，6.8，1.6Hz，1H)，7.68(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54-7.32(m，2H)，4.47-4.38(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.83(s，3H)，3.51-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，3.13-3.01(m，1H)，2.58(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，2.01-1.80(m，2H)，1.73-1.53(m，1H).一些脂族H与溶剂信号重叠。
实施例16. 3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用5-溴-2-氟吡啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiC18，H2O∶MeCN)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(6mg，0.013mmol，产率55％)。ESI-MS：472[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.84-7.81(m，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.41-7.34(m，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.98(dd，J＝8.9，3.5Hz，1H)，3.92-3.81(m，4H)，3.80-3.68(m，2H)，3.68-3.54(m，3H)，2.86-2.55(m，3H)，2.38(s，3H)，2.04-1.94(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.61-1.43(m，2H).
实施例17. 3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤6中概述的方法，使用MeCN作为溶剂，用4，6-二氯嘧啶代替3-氯吡嗪来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(120mg，0.25mmol，产率62％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30-8.26(m，2H)，8.19(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.26-7.21(m，2H)，6.98(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.70-3.54(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，2.90-2.79(m，1H)，2.61-2.55(m，1H)，2.37(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.79-1.64(m，2H)，1.37-1.22(m，1H).一些脂族H与溶剂信号重叠。
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：490[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.14(s，1H)，8.10(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝5.8Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85-7.79(m，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.32(s，1H)，6.82(s，1H)，4.48-4.39(m，1H)，4.09-3.89(m，5H)，3.81(s，3H)，3.18-3.06(m，2H)，2.19(s，3H)，2.03-1.88(m，3H)，1.67-1.54(m，2H).
实施例18. 1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛来合成标题化合物。粗制物无需进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS：428[M+H]+
1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色固体的产物(35mg，0.06mmol，产率22％)。ESI-MS：552[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，2H)，7.99-7.95(m，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.86(s，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.17-7.11(m，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.68(s，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.77(s，3H)，3.75-3.65(m，3H)，3.64-3.49(m，2H)，3.37-3.34(m，4H)，2.88-2.79(m，1H)，2.70-2.58(m，2H)，2.50-2.42(m，4H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.61-1.36(m，2H).
实施例19. 3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤6中概述的方法，用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用2，4-二氯嘧啶代替3-氯吡嗪来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，AcOEt100％)纯化以提供作为黄色固体的产物(89mg，0.17mmol，产率52％)。ESI-MS：489[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.63-4.11(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，3.14-3.03(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.36(s，3H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.37-1.22(m，1H).
实施例20. 3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用4-溴-2-甲氧基吡啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为黄色油的产物(40mg，0.08mmol，产率62％)。ESI-MS：484[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.56(m，1H)，8.21-8.15(m，1H)，8.04(s，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.87(s，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.45-7.37(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.52-6.47(m，1H)，4.50-4.38(m，1H)，4.23-4.17(m，1H)，4.17-4.09(m，2H)，4.05(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81-3.68(m，2H)，3.42-3.30(m，1H)，3.16-3.01(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，2.57(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.91-1.71(m，2H)，1.54-1.35(m，1H).
实施例21. 3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基3-{[(2-乙基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4b中概述的方法，使用DCM作为溶剂，用(2-乙基吡啶-4-基)甲胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用叔丁基3-氧代哌啶-1-羧酸酯代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。作为金色油的产物(723mg，2.26mmol，产率98％)。ESI-MS：320[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39-8.35(m，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.13(m，1H)，3.73(s，2H)，3.68-3.56(m，1H)，2.88-2.77(m，1H)，2.76-2.66(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，1.92-1.80(m，1H)，1.69-1.55(m，1H)，1.52-1.43(m，1H)，1.36(s，9H)，1.25-1.18(m，3H).一些脂族H与溶剂信号重叠。
叔丁基3-{[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4b中概述的方法，使用DCM作为溶剂，用叔丁基3-{[(2-乙基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为金色油的产物(50mg，0.10mmol，产率39％)。ESI-MS：491[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.42-8.32(m，1H)，8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(d，J＝33.4Hz，1H)，7.86-7.74(m，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53-7.43(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，4.65(s，1H)，4.37-4.16(m，1H)，4.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.86-3.73(m，2H)，2.97-2.68(m，2H)，2.62(q，J＝7.7Hz，2H)，2.21-2.09(m，1H)，1.83-1.61(m，2H)，1，43(s，9H)，1.34-1.26(m，1H)，1.14(t，J＝7.6Hz，3H).脂族H与溶剂信号重叠。
3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基3-{[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯，用Et2o中的2N HCl代替二
烷中的4M HCl来合成标题化合物。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。作为黄色油的产物(40mg，0.10mmol，产率42％)。ESI-MS：391[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-ds)δ8.32-8.28(m，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)，7.22-7.17(m，2H)，3.82(s，3H)，3.81-3.77(m，1H)，3.70(s，2H)，3.14-3.05(m，1H)，2.87-2.77(m，1H)，2.65(q，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.41-2.31(m，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.53-1.39(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，
3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤3中概述的方法，用3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM：MeOH，95∶5)纯化以得到作为黄色固体的产物(20mg，0.042mmol，产率42％)。ESI-MS：468[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.28(m，2H)，8.23-8.16(m，1H)，8.05(s，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.76-7.68(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.18-7.12(m，1H)，4.02-3.92(m，1H)，3.86(s，3H)，3.80-3.74(m，2H)，3.73-3.67(m，1H)，3.66-3.54(m，2H)，2.91-2.79(m，1H)，2.71-2.60(m，4H)，2.07-1.96(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.65-1.40(m，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H).
实施例22. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤11中概述的方法合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH)纯化并通过制备型HPLC再纯化以提供作为米色固体的产物(3mg，0.006mmol，产率6％)。ESI-MS：471[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，8.29-8.25(m，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.1，6.9，1.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.23-7.19(m，1H)，5.30(s，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.22-4.12(m，1H)，3.85(s，3H)，3.80-3.70(m，2H)，3.70-3.51(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.68-1.57(m，1H)，1.35-1.25(m，1H).
实施例23. 7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
按照步骤9c中概述的方法，用7-溴-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物与乙酸乙酯一起研磨以得到作为黄色粉末的产物(2.02g，7.59mmol，71％)。ESI-MS：267[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-da)δ10.15(s，1H)，8.61(s，1H)，8.22-8.15(m，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.75-7.68(m，1H)，3.96(s，3H).
7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH4∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(474mg，1.11mmol，产率98％)。ESI-MS：428[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.26(m，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.06(s，1H)，7.95-7.92(m，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，3.83(s，3H)，3.80-3.75(m，1H)，3.67(s，2H)，3.58-3.52(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.69-2.56(m，3H)，1.90(d，J＝9.7Hz，1H)，1.80-1.69(m，1H)，1.60-1.44(m，1H)，1.35-1.20(m，1H).
7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(380mg，0.71mmol，产率62％)。将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：534[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.33-7.21(m，3H)，7.19-7.13(m，1H)，3.99-3.91(m，1H)，3.85(s，3H)，3.82-3.53(m，5H)，2.90-2.80(m，1H)，2.75-2.64(m，2H)，2.38(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.81-1.74(m，1H)，1.64-1.40(m，2H).
1H NMR(300MHz，氧化氘)δ8.35-8.31(m，1H)，8.23-8.19(m，1H)，8.05(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.83-7.78(m，2H)，7.72-7.66(m，1H)，7.65-7.61(m，1H)，4.66-4.59(m，2H)，4.54-4.37(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，3.85-3.73(m，4H)，3.66-3.51(m，2H)，3.22-3.12(m，1H)，2.44(s，3H)，2.38-2.25(m，1H)，2.23-1.98(m，2H)，1.83-1.70(m，1H).
实施例24. 3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基(3R，4R)-4-羟基-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4a中概述的方法，用叔丁基(3R，4R)-3-氨基-4-羟基哌啶-1-羧酸酯代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将粗产物通过FCC(SiHP，DCM：MeOH)纯化以提供作为白色固体的标题化合物(170mg，0.05mmol，产率93％)。ESI-MS：389[M+H]+
叔丁基(3R，4R)-4-羟基3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
按照步骤4b中概述的方法，用叔丁基(3R，4R)-4-羟基-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为白色固体的产物(200mg，0.41mmol，产率93％)。ESI-MS：493[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.20-8.13(m，1H)，8.04(s，1H)，7.75(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.02(d，J＝5.0Hz，1H)，6.00(d，J＝2.6Hz，1H)，4.16-3.82(m，5H)，3.79(s，3H)，3.71-3.63(m，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.81-2.64(m，2H)，2.24(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.34(s，9H)，1.24-1.09(m，1H).脂族H与溶剂信号重叠。
3-({[(3R，4R)-4-羟基哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基(3R，4R)-4-羟基-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。剩余物在未经进一步纯化的情况下使用。作为黄色固体的产物(157mg，0.39mmol，产率98％)。ESI-MS：393[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝5.1，0.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.74(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，J＝5.2Hz，1H)，5.81(d，J＝2.4Hz，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.78(s，3H)，3.75-3.67(m，2H)，3.57(s，6H)，3.16-307(m，2H)，2.85-2.78(m，1H)，2.24(s，3H)，1.89-1.81(m，1H).
3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤5中概述的方法，用3-溴吡啶代替3-溴哒嗪并且用3-({[(3R，4R)-4-羟基哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(82mg，0.17mmol，产率53％)。ESI-MS：470[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝3.0Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.17(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.33(ddd，J＝8.5，3.1，1.4Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，5.92(d，J＝2.7Hz，1H)，4.19-4.13(m，1H)，4.06-3.94(m，2H)，3.90-3.83(m，2H)，3.82(s，3H)，3.78-3.70(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.44-2.36(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.47-1.33(m，1H).一些脂族H与溶剂信号重叠。
实施例25. 7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
按照步骤7c中概述的方法，用乙基7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯代替乙基1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯来合成标题化合物。在真空中除去溶剂。将混合物酸化，收集沉淀物并干燥(0.60g，2.34mmol，产率95％)。ESI-MS：256[M+H]+
7-氯-6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤7d中概述的方法，用7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸来合成标题化合物。作为黄色固体的产物(0.23g，1.08mmol，产率46％)。ESI-MS：214[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51(d，J＝9.4Hz，1H)，7.05(d，J＝6.0Hz，1H)，3.46(dd，J＝7.7，6.5Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.66(dd，J＝7.7，6.4Hz，2H).
7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
按照步骤7e中概述的方法，用7-氯-6-氟-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将粗制物通过FCC(SiHP，Hex∶AcOEt，1∶1)纯化以提供作为黄色固体的期望产物(0.07g，0.29mmol，产率34％)。ESI-MS：240[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.63(s，1H)，8.15(d，J＝6，0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.1Hz，1H)，3.97(s，3H).
7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用7-氯-6-氟-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将粗制物直接用于下一步骤。ESI-MS：401[M+H]+
7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH9∶1)纯化以提供作为黄色晶体的期望产物(40mg，0.08mmol，产率63％)。ESI-MS：506[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.25(m，2H)，8.06(s，1H)，7.99-7.95(m，2H)，7.91(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.32-7.26(m，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，3.98-3.91(m，1H)，3.86(s，3H)，3.81-3.66(m，3H)，3.64-3.53(m，2H)，2.91-2.81(m.1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.37(s，3H)，2.04-1.95(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.64-1.39(m，2H).
实施例26. 3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
按照步骤5中概述的方法，用3-溴吡啶代替3-溴哒嗪并且用叔丁基N-[(3S，5S)-5-氟哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，9∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(97mg，0.33mmol，产率72％)。ESI-MS：296[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.28(m，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，5.08-4.92(m，1H)，3.97-3.87(m，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.12-3.06(m，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.71-2.62(m，1H)，2.15-2.04(m，1H)，1.80-1.56(m，1H)，1.42(s，9H).
(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基N-[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。作为黄色油的产物(64mg，0.33mmol，产率99％)。ESI-MS：195[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.26(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.22-7.15(m，1H)，5.08-4.86(m，1H)，3.95-3.79(m，1H)，3.77-3.67(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.09-2.97(m，2H)，2.18-2.04(m，1H)，1.73-1.58(m，2H)，1.57-1.47(m，1H)，1.43-1.33(m，1H).
3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色油的产物(68mg，0.185mmol，产率54％)。ESI-MS：485[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.28(m，1H)，8.25-8.21(m，1H)，8.08(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，5.10-4.88(m，1H)，3.85(s，5H)，3.69(s，2H)，3.18-2.88(m，2H)，2.68-2.58(m，1H)，2.14(s，2H)，1.71-1.47(m，1H).脂族H与溶剂信号重叠。
3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，使用DCM作为溶剂，用3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色固体的产物(50mg，0.11mmol，产率57％)。ESI-MS：472[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33-8.29(m，2H)，8.23-8.18(m，1H)，8.08(s，1H)，7.93-7.90(m，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.18-7.13(m，1H)，5.14-4.98(m，1H)，4.07-3.93(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83-3.71(m，2H)，3.71-3.59(m，2H)，3.10-2.88(m，3H)，2.39(s，3H)，2.30-2.21(m，1H)，2.03-1.82(m，1H).
脂族H与溶剂信号重叠。
实施例27. 1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
按照步骤5中概述的方法，用3-溴吡啶代替3-溴哒嗪并且用叔丁基N-[(3S，5R)-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，己烷100％至AcOEt 100％)纯化以得到作为无色油的产物(142mg，0.49mmol，产率70％)。ESI-MS：292[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.32(d，J＝2.9Hz，1H)，8.07(dd，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.41-7.28(m，1H)，7.20(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.04-3.95(m，1H)，3.74(s，1H)，3.67-3.51(m，1H)，2.38(dt，J＝12.4，10.6Hz，2H)，2.07(s，2H)，1.97-1.80(m，1H)，1.49(s，9H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H).
(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基N-[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。作为黄色油的产物(83mg，0.47mmol，产率92％)。ESI-MS：192[M+H]+
1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。作为白色固体的产物(120mg，0.33mmol，产率76％)。ESI-MS：363[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝3.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.91(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，1H)，7.30(ddd，J＝8.5，3.0，1.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.85(s，3H)，3.75-3.71(m，1H)，3.68(s，3H)，2.37-2.10(m，3H)，1.95(d，J＝12.7Hz，1H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H).一些脂族H与溶剂信号重叠。
1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH9∶1)纯化以提供作为黄色固体的产物(55mg，0.12mmol，产率63％)。ESI-MS：468[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34-8.27(m，2H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.33-7.22(m，3H)，7.14(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.87(s，3H)，3.83-3.53(m，5H)，2.88-2.68(m，2H)，2.38(s，3H)，2.35-2.25(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.39-1.17(m，2H)，1.00-0.90(m，3H).
实施例28. 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤7d中概述的方法，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，Hex∶AcOEt 2∶1)纯化。作为黄色固体的产物(6.98g，29.14mmol，产率82％)。ESI-MS：240[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39(d，J＝6.2Hz，1H)，3.52(dd，J＝7.5，6.3Hz，2H)，2.61(dd，J＝7.5，6.3Hz，2H)，2.47-2.41(m，1H)，0.96-0.86(m，2H)，0.76-0.66(m，2H).
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
按照步骤7e中概述的方法，用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。粗制物无需纯化直接用于下一步骤。作为黄色固体的所获得的产物(3.86g，14.53mmol，产率60％)。ESI-MS：266[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.11(s，1H)，8.41(s，1H)，8.36(d，J＝6.1Hz，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，1.32-1.24(m，2H)，1.22-1.12(m，2H).
7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用(3S)-N-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色固体的产物(105mg，0.19mmol，产率57％)。ESI-MS：549[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝2.9Hz，1H)，8.15(d，J＝6.2Hz，1H)，8.00-7.90(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.15(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，6.95(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.75(s，5H)，3.64(s，3H)，3.59-3.50(m，1H)，2.86-2.59(m，3H)，1.97(d，J＝10.8Hz，1H)，1.78(d，J＝11.9Hz，1H)，1.63-1.42(m，2H)，1.27-1.19(m，2H)，0.96-0.87(m，2H).
实施例29.甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸酯
按照步骤3中概述的方法，用甲基哌啶-4-羧酸酯代替1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-溴吡啶来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以提供作为白色粉末的产物(26mg，0.04mmol，产率23％)。ESI-MS：595[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.28(m，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.85(s，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.17-7.12(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，3.96-3.87(m，3H)，3.79-3.66(m，6H)，3.62(s，3H)，3.59-3.50(m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.73-2.58(m，2H)，2.39(s，3H)，2.08(s，1H)，2.01-1.89(m，3H)，1.78-1.37(m，5H).
实施例30. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用4-溴-2-亚甲基-1，2-二氢吡啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物再溶解在DCM中并用15％NaOH洗涤。将产物通过FCC(SiHP；DCM/MeOH)纯化并通过RP-FCC(SiC18，H2O∶CH3CN)再纯化以提供作为黄色油的标题化合物(75mg，0.16mmol，产率60％)。将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：468[M-H]-
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91(s，1H)，8.59(d，J＝6.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.97-7.93(m，1H)，7.77(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，6.85-6.80(m，1H)，6.40(s，1H)，4.39(d，J＝12.8Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.96(s，1H)，3.93(s，2H)，3.85(s，3H)，3.41(t，J＝12.0Hz，1H)，3.06(t，J＝12.9Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.58(s，3H)，2.15(d，J＝11.1Hz，1H)，1.87(d，J＝11.6Hz，2H)，1.44(d，J＝13.3Hz，1H).
实施例31. 1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备。
按照步骤1a中概述的方法制备标题产物。将产物另外溶解在DCM中并在添加MPA清除剂的情况下在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物通过
过滤，用DCM洗涤并蒸发以提供作为黄色固体的产物(1.85g，6.35mmol，产率64％)。ESI-MS：292.3[M+H]+
(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照类似于步骤1b的方法，用叔丁基N-[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。反应在45℃下进行过夜。随后，将反应混合物用15％NaOH碱化，用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供作为橙色油的产物(1g，5.23mmol，产率82％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。ESI-MS：192.2[M+H]+
1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛并且用(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺，溶剂体系从MeOH到MeOH∶DCM(5∶1)的混合物来合成标题化合物。将粗产物通过FCC(SiHP；DCM-DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为黄色油的标题化合物(0.95g，2.24mmol，产率80％)。ESI-MS：425[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13-8.12(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，8.07-8.04(m，1H)，8.04-8.01(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，3.72-3.61(m，3H)，3.58-3.52(m，1H)，3.49-3.42(m，1H)，2.75-2.66(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.33(s，3H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.58-1.47(m，1H)，1.29-1.21(m，3H)，1.08-1.02(m，2H).
1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮并且用2-甲氧基吡啶-4-甲醛代替2-甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将混合物在室温下搅拌整个周末。在添加三乙酰氧基硼氢化钠之后，将反应加热至45℃持续1小时，加热至55℃持续2小时，并且最后加热至70℃持续1小时。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM：MeOH 95∶5)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以提供作为黄色粉末的标题化合物(0.635g，1.16mmol，产率52％)。将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：546[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.27-8.23(m，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.07-7.97(m，3H)，7.92-7.88(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.81(s，1H)，4.23-4.14(m，1H)，4.08-3.90(m，3H)，3.85-3.80(m，1H)，3.78(s，3H)，3.54-3.46(m，1H)，3.24-3.09(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.29-2.19(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.92-1.81(m，1H)，1.78-1.66(m，1H)，1.36-1.29(m，2H)，1.03(s，2H).
实施例32. 3-({[(3S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用5-溴-2-氟嘧啶代替3-溴哒嗪并且用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。反应进行过夜。用AcOEt洗涤
垫。接着，将滤液与MPA清除剂一起搅拌15分钟，过滤，蒸发并将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，9∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.076g，0.142mmol，产率67％)。ESI-MS：533.4[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，2H)，8.25(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.8，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，4.78-4.69(m，1H)，4.54-4.44(m，1H)，3.81(s，3H)，3.75(s，2H)，3.70-3.55(m，2H)，3.00(t，J＝11.8Hz，1H)，2.87-2.75(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，2.33(s，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.81-1.62(m，2H)，1.36-1.26(m，1H).
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：533.3[M+H]+。作为黄色粉末的产物。
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.39(d，J＝6.1Hz，1H)，8.32(s，2H)，8.15(s，1H)，8.06(dd，J＝8.2，1.5 Hz，1H)，7.94(ddd，J＝8.6，7.0，1.6Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.60(ddd，J＝8.1，7.1，0.9Hz，1H)，4.72-4.51(m，4H)，4.10-4.03(m，1H)，3.93(s，3H)，3.93-3.88(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.49(s，3H)，2.46-2.22(m，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.82-1.72(m，1H).
实施例33. 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤15合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，9∶1)纯化并通过制备型HPLC再纯化以提供作为黄色固体的产物(0.080g，0.043mmol，产率35％)。ESI-MS：533.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.22(m，2H)，8，16(d，J＝6.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.4Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.38-7.24(m，1H)，7.21(s，1H)，7.18-7.07(m，2H)，3.90(d，J＝11.8Hz，1H)，3.83-3.61(m，5H)，3.57-3.48(m，1H)，2.84(t，J＝11.3Hz，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.36(s，3H)，2.06-1.89(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.68-1.39(m，2H)，1.36-1.09(m，2H)，1.03-0.77(m，2H).
实施例34. 3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基N-[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯的制备
按照步骤1a中概述的方法，用叔丁基N-(5，5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酸酯(1.1当量)代替叔丁基N-[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。反应在115℃下进行1天。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt)纯化以得到作为浅黄色油的产物(0.150g，0.479mmol，产率84％)。ESI-MS：314.3[M+H]+
5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基N-[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯代替叔丁基M[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。反应进行24小时。分离作为黄色油的产物(0.078g，0.366mmol，产率76％)。ESI-MS：241.1[M+H]+
3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4a中概述的方法，用5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。在没有分子筛的情况下进行反应。分离作为黄色油的产物(0.130g，0.338mmol，产率97％)。ESI-MS：385.2[M+H]+
3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤16合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM：MeOH9∶1)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O：MeCN)再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.050g，0.102mmol，产率30％)。ESI-MS：490.4[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为浅黄色固体的产物。ESI-MS：490.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝2.9Hz，1H)，8.60(d，J＝6.1Hz，1H)，8.28(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，8.24-8.17(m，3H)，8.03(s，1H)，7.93(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝9.0，5.4Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.34(m，1H)，4.51-4.39(m，2H)，4.31-4.13(m，2H)，3.88(s，3H)，3.86-3.74(m，2H)，3.49(dd，J＝33.0，13.9Hz，1H)，3.38(t，J＝12.2Hz，1H)，3.18-3.03(m，1H)，2.67-2.62(m，3H)，2.62-2.53(m，1H)，2.47-2.35(m，1H).
实施例35. 3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤15中概述的方法，用4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛代替7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛并将反应的第一阶段延长至搅拌过夜来合成标题化合物。将粗反应混合物蒸发，并且将剩余物通过FCC(SiHP，DCM：MeOH 15％)纯化并通过FCC(SiC18，H2O∶MeCN)再纯化两次以提供作为米色固体的标题化合物(0.022g，0.050mmol，产率18％)。ESI-MS：440.2[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.36-8.23(m，2H)，8.11(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.92(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.4，6.8，1.5Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.34-7.25(m，3H)，7.22(d，J＝5.2Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，3.91(d，J＝11.7Hz，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.65(s，2H)，2.89-2.77(m，1H)，2.76-2.58(m，2H)，2.47-2.43(m，1H)，2.40(s，3H)，2.04-1.92(m，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.66-1.38(m，2H).
实施例36. 1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤17合成标题化合物。将剩余物与来自类似反应(0.133mmol的起始材料)的剩余物合并并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以提供作为橙色固体的产物(0.117g，0.345mmol，产率68％)。ESI-MS：499.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.09(dd，J＝4.4，1.3Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.77-7.59(m，3H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.9，1.1Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，3.83(s，3H)，3.72(s，2H)，3.68-3.51(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.11-3.02(m，1H)，2.95(t，J＝11.1Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.36(s，3H)，2.05-1.95(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.61-1.38(m，2H).
实施例37. 7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤4b中概述的方法，用7-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛和(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛和(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺，以及溶剂体系从MeOH到MeOH∶DCM(1∶1)的混合物来合成标题化合物。DCM也用于
垫洗涤。分离作为黄色固体的产物(0.900g，2.039mmol，产率97％)。ESI-MS：443.1[M+H]+
7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤16中概述的方法，用7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮并将反应的第二阶段的温度升高至50℃来合成标题化合物。将获得的滤液在水和DCM之间分配。然后，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过两次FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过两次RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.450g，0.825mmol，产率40％)。ESI-MS：546.3[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为橙色粉末的产物。ESI-MS：546.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，8.21(d，J＝3.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.87(s，1H)，7.67-7.55(m，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.48-7.36(m，2H)，7.30(d，J＝8.7Hz，1H)，4.21-3.53(m，9H)，3.03-2.81(m，1H)，2.82-2.59(m，2H)，2.43(s，6H)，2.12-1.91(m，1H)，1.87-1.71(m，1H)，1.67-1.33(m，2H).
实施例38. 3-({[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤18合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为米色固体的产物(0.031g，0.065mmol，产率45％)。ESI-MS：468.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.34(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.24(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.90(dd，J＝4.7，1.3Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.24(dd，J＝8.6，4.8Hz，1H)，7.01(s，2H)，4.05-3.94(m，1H)，3.84(s，3H)，3.81(d，J＝9.0Hz，4H)，3.77-3.65(m，1H)，3.03-2.84(m，2H)，2.82-2.61(m，1H)，2.28(s，6H)，2.21-2.10(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.77-1.56(m，2H).
实施例39. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤proC中概述的方法，用吡啶-4-甲醛代替2，6-二甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为米色固体的产物(0.031g，0.071mmol，产率49％)。ESI-MS：440.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.37(m，2H)，8.29(d，J＝2.9Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.91(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.14(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，4.02-3.91(m，1H)，3.87(s，3H)，3.84-3.52(m，5H)，2.85(t，J＝11.4Hz，1H)，2.77-2.58(m，2H)，2.06-1.92(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.66-1.36(m，2H).
实施例40. 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺的制备按照步骤4a中概述的方法，使用2当量的NaBH4和NaOAc，用2-甲基吡啶-4-甲醛和(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-胺(1当量)代替1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛和(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺来合成标题化合物。使用的溶剂为DCE。将第二阶段延长高至3小时。将剩余物通过FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以提供作为黄色油的产物(3.05g，9.863mmol，产率69％)。ESI-MS：297.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.36-8.32(m，1H)，8.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.20(dd，J＝8.5，3.1Hz，1H)，7.17(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.5Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.73-3.61(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.61-2.52(m，2H)，2.48-2.42(m，4H)，2.36-2.32(m，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)，1.57-1.43(m，1H)，1.28-1.14(m，1H).
7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤15中概述的方法，用(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺(1当量)代替(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺并将反应的第一阶段延长至12小时来合成标题化合物。将粗反应混合物在水和NaHCO3溶液之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)和RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为黄色粉末的产物(3.205g，5.677mmol，76％)。ESI-MS：546.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.25(m，1H)，8.16(d，J＝6.2Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)，7.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.17-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82-3.70(m，3H)，3.66-3.50(m，4H)，2.83-2.69(m，2H)，2.65-2.54(m，1H)，2.36(s，3H)，2.33(s，3H)，2.08-1.92(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.62-1.41(m，2H)，1.27-1.18(m，2H)，1.00-0.82(m，2H).
将产物转化为盐酸盐。作为产物。ESI-MS：546.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，8.26-8.13(m，2H)，8.05-7.65(m，3H)，7.50-7.33(m，3H)，4.15-3.80(m，3H)，3.80-3.61(m，3H)，3.61-3.52(m，2H)，2.94(br，1H)，2.83-2.70(m，1H)，2.50-2.40(m，6H)，2.00(br，1H)，1.89-1.75(m，1H)，1.63(br，1H)，1.57-1.44(m，1H)，1.33-1.18(m，2H)，0.94(s，2H).
实施例41. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤19合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH)纯化并通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH)再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.077g，0.159mmol，产率60％)。ESI-MS：484.7[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.83-7.57(m，2H)，7.45-7.30(m，2H)，7.30-7.19(m，2H)，6.06(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，5.50(d，J＝2.7Hz，1H)，4.05-3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85-3.46(m，5H)，3.23(s，4H)，2.98(t，J＝12.1Hz，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.38(s，4H)，2.10-1.88(m，2H)，1.79-1.51(m，3H)，1.43-1.25(m，2H).
将产物转化为盐酸盐。作为浅黄色固体的产物。ESI-MS：484.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34-8.28(m，2H)，8.06(s，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.74(d，J＝6.1Hz，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，6.26(dd，J＝7.8，2.8Hz，1H)，5.74(d，J＝2.8Hz，1H)，4.18-4.11(m，3H)，3.91(s，3H)，3.91-3.82(m，3H)，3.42(s，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.97-2.87(m，2H)，2.52(s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，1.92-1.75(m，2H)，1.63-1.50(m，1H).
实施例42. 7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基))甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
按照步骤7d中概述的方法，用7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，并将添加NaBH4的时间延长至1小时，将在添加PTSA之前在室温下搅拌延长至16小时，并将回流时间缩短至4小时来合成标题化合物。使用DCM进行萃取。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt2∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(5.974g，24.823mmol，产率70％)。ESI-MS：241.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，3.62-3.56(m，2H)，2.68-2.61(m，3H)，0.88-0.82(m，2H)，0.72-0.67(m，2H).
7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛的制备
按照步骤7e中概述的方法，用7-氯-1-环丙基-6-氟-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮代替1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.381g，1.429mmol，产率31％)。ESI-MS：267.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.54(d，J＝7.7Hz，1H)，8.52(s，1H)，3.75-3.68(m，1H)，1.21-1.15(m，2H)，1.15-1.09(m，2H).
7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
按照步骤15中概述的方法，用(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛(1当量)代替(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺和7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛来合成标题化合物。在不存在Na2SO4的情况下进行反应，并在反应开始时引入NaBH(OAc)3。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH，9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.077g，0.141mmol，产率46％)。ESI-MS：547.8[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：547.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(d，J＝7.8Hz，1H)，8.24(d，J＝5.5Hz，1H)，8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，4.09-4.01(m，1H)，3.95(s，2H)，3.90-3.82(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.62-3.54(m，1H)，3.06-2.90(m，2H)，2.89-2.80(m，1H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.98-1.90(m，1H)，1.78-1.61(m，2H)，1.27-1.20(m，2H)，0.95-0.89(m，2H)，1.20(m，2H)，0.95-0.89(m，2H).
实施例43. 1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
根据步骤20合成标题化合物。将剩余物溶解在DCM中，通过
过滤并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为白色粉末的产物(0.026g，0.049mmol，产率44％)。ESI-MS：529.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.33(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，3.91-3.80(m，3H)，3.75(s，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.99-2.88(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40(s，3H)，2.18-2.05(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.73-1.57(m，2H)，1.17-1.10(m，2H)，0.81-0.75(m，2H).
实施例44. 1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
根据步骤21合成标题化合物。将剩余物溶解在DCM中，通过
过滤并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)纯化以得到作为白色粉末的产物(0.037g，0.066mmol，产率60％)。ESI-MS：543.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10(d，J＝9.9Hz，1H)，8.08(d，J＝2.9Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.35(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.17(s，3H)，3.91-3.81(m，3H)，3.79(s，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.01-2.92(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.40(s，3H)，2.38(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.27-1.21(m，2H)，0.94-0.88(m，2H).
实施例45. 1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤22合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化，通过RP-FCC(SiC18，H2O∶CH3CN)和制备型HPLC再纯化。分离作为游离碱的标题化合物(0.036g，0.066mmol，产率36％)。作为白色粉末的产物。ESI-MS：542.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.09(d，J＝2.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.89(d，J＝11.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.92-3.83(m，3H)，3.79(s，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.89-2.82(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，2.41(s，3H)，2.35(s，3H)，2.19-2.11(m，1H)，1.97-1.89(m，1H)，1.75-1.59(m，2H)，1.37-1.29(m，2H)，0.98-0.92(m，2H)，
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。ESI-MS：542.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.24(d，1H)，8.19(d，1H)，7.95(s，1H)，7.92-7.86(m，2H)，7.53(d，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，4.12-3.89(m，7H)，3.85-3.74(m，2H)，3.56-3.49(m，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.92-2.82(m，1H)，2.56(s，3H)，2.43(s，3H)，2.23-2.15(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.82-1.62(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)，1.01-0.96(m，2H).
实施例46. 1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基(2R)-4-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
根据步骤23合成标题化合物。将剩余物通过FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.055g，0.077mmol，产率42％)。ESI-MS：710.9[M+H]+
1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤1b中概述的方法，用叔丁基(2R)-4-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯代替叔丁基N-[(3S)1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基甲酸酯来合成标题化合物。将蒸发之后的剩余物用MeOH中的NH3溶液碱化并通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的产物(0.026g，0.043mmol，产率55％)。ESI-MS：610.8[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为浅黄色固体的产物。ESI-MS：610.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.34-8.29(m，1H)，8.12(s，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.69(d，J＝12.9Hz，1H)，7.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，4.67-4.50(m，2H)，4.48-4.27(m，2H)，4.02-3.94(m，1H)，3.84-3.75(m，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.57-3.41(m，4H)，3.41-3.30(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.16-2.99(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)，2.32-2.23(m，1H)，2.15-1.98(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.25(m，2H)，0.98-0.90(m，2H).
实施例47. 1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤24合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过制备型HPLC再纯化。在使用DCM/NaHCO3水溶液萃取，用无水Na2SO4干燥有机层并蒸发之后获得作为游离碱的产物。分离作为浅黄色固体的标题化合物(0.019g，0.032mmol，产率17％)。ESI-MS：596.8[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：596.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，氧化氘)δ8.02(s，1H)，7.82(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74-7.58(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)，6.73(s，1H)，3.75-3.47(m，5H)，3.44-3.17(m，10H)，2.94-2.77(m，1H)，2.69-2.54(m，1H)，2.55-2.42(m，1H)，2.36-2.20(m，3H)，2.06-1.96(m，1H)，1.93-1.75(m，4H)，1.65-1.38(m，2H)，1.24-1.06(m，2H)，0.75-0.56(m，2H).
实施例48. 1-环丙基-7-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤24中概述的方法，用1-(2，2-二氟乙基)哌嗪代替哌嗪来合成标题化合物。在将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH)纯化之后，使用与MPA清除剂一起在DCM中搅拌。然后将样品通过制备型HPLC再纯化以得到作为黄色固体的产物(0.053g，0.08mmol，产率44％)。ESI-MS：660.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71(d，J＝13.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.4Hz，1H)，7.23-7.18(m，2H)，7.16(d，J＝5.2Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，6.18(tt，J＝55.6，4.2Hz，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.76-3.72(m，2H)，3.60(s，2H)，3.58-3.55(m，1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.22-3.16(m，4H)，2.88-2.77(m，2H)，2.77-2.72(m，6H)，2.62-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.58-1.43(m，2H)，1.25-1.17(m，2H)，0.93-0.82(m，2H).
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：660.3[M+H]+。作为黄色固体的产物。
1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ8.58(d，J＝5.0Hz，1H)，8.55(d，J＝3.0Hz，1H)，8.41(d，J＝13.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.28(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，6.22(tt，J＝55.9，4.3Hz，1H)，4.14-4.05(m，1H)，4.03(s，2H)，3.92-3.77(m，2H)，3.58-3.45(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，3.25-3.16(m，4H)，3.15-3.03(m，1H)，2.90-2.76(m，3H)，2.76-2.70(m，4H)，2.56-2.50(m，4H)，2.48(s，3H)，2.13-2.01(m，1H)，1.72-1.62(m，1H)，1.60-1.43(m，2H)，1.18-1.03(m，2H)，0.95-0.80(m，2H).
实施例49. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基4-[1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-3-氧代哌嗪-1-羧酸酯的制备
根据步骤25a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。将获得的样品溶解在DCM中并与MPA清除剂一起搅拌10分钟。滤出清除剂，并将滤液在减压下蒸发以得到作为米色粉末的产物(0.047g，0.068mmol，产率37％)。ESI-MS：666.8[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.28(m，1H)，8.18(d，J＝8.7Hz，1H)，8.15(d，J＝3.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.88-3.79(m，6H)，3.78-3.69(m，4H)，3.68-3.56(m，2H)，3.44-3.35(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，2.03-1.96(m，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.56-1.48(m，1H)，1.46(s，9H).
1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤25b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为灰白色粉末的产物(0.023g，0.038mmol，产率56％)。ESI-MS：566.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8，16(d，J＝8.7Hz，1H)，8.14(d，J＝3.1Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.56(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.26-7.19(m，3H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88-3.80(m，4H)，3.79-3.68(m，4H)，3.67-3.54(m，3H)，3.43(s，2H)，3.09-3.01(m，2H)，2.85-2.69(m，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.60-1.38(m，2H).
实施例50. 3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
根据步骤26a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过RP-FCC(SiC18；H2O∶MeCN)再纯化以得到作为米色固体的产物(0.037g，0.139mmol，产率21％)。ESI-MS：230.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.47(s，1H)，8.34(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.7，7.1，1.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，5.82(p，J＝6.9Hz，1H)，5.13-5.06(m，2H)，5.00-4.94(m，2H)，
3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤26b合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的产物(0.037g，0.073mmol，产率36％)。ESI-MS：510.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.38(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，8.10(d，J＝3.0Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.47(ddd，J＝8.0，7.0，1.0Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，5.80-5.72(m，1H)，5.20(td，J＝7.2，2.5Hz，2H)，4.86(t，J＝6.7Hz，2H)，3.96-3.87(m，5H)，3.66-3.56(m，1H)，3.08-2.95(m，1H)，2.89(t，J＝11.1Hz，1H)，2.77-2.66(m，1H)，2.41(s，3H)，2.34(s，3H)，2.23-2.13(m，1H)，2.03-1.89(m，1H)，1.78-1.63(m，2H).
实施例51. 2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸
甲基2-(3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基)乙酸酯的制备
根据步骤27a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；己烷∶DCM∶EtOAc)纯化以提供作为白色固体的产物(0.073g，0.294mmol)。ESI-MS：246.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.66(s，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.6，7.1，1.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.55(ddd，J＝8.0，7.1，D.9Hz，1H)，5.43(s，2H)，3.72(s，3H).
甲基2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸酯的制备
根据步骤27b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以提供作为浅黄色玻璃状物的产物(0.043g，0.076mmol，产率26％)。ESI-MS：526.7[M+H]+
2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸的制备
根据步骤27c合成标题化合物。将剩余物通过FCC(C18HP；H2O∶MeCN)纯化以提供作为灰白色固体的产物(0.030g，0.058mmol，产率71％)。ESI-MS：512.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.33(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，8.10-8.01(m，2H)，7.70(ddd，J＝8.6，6.9，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.94-3.76(m，5H)，3.65-3.55(m，1H)，2.99-2.80(m，2H)，2.75-2.62(m，1H)，2.40(s，6H)，2.20-2.09(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.71-1.55(m，2H).
实施例52. 1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[25]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基7-[1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]-4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯的制备
按照步骤24中概述的方法，用叔丁基4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸酯(2.09当量)代替哌嗪并使用2.2当量的Cs2CO3来合成标题化合物。在将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH)纯化之后，使用与MPA清除剂一起在DCM中搅拌。分离作为黄色油的产物(0.087g，0.120mmol，产率57％)。AP-MS：722.9[M+H]+
1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤28合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.034g，0.055mmol，产率45％)。ESI-MS：622.7[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.27(m，1H)，8.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.69(d，J＝13.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，3.83-3.56(m，6H)，3.54-3.45(m，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.98(d，J＝24.0Hz，4H)，2.75(d，J＝7.8Hz，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，3H)，2.01-1.93(m，1H)，1.81-1.72(m，1H)，1.59-1.44(m，2H)，1.27-1.16(m，3H)，0.94-0.82(m，2H)，0.54-0.50(m，4H).
将产物转化为盐酸盐。ESI-MS：622.4[M+H]+。作为白色固体的产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝3.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71(d，J＝13.6Hz，1H)，7.30(d，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.20-7.15(m，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.83-3.72(m，3H)，3.62-3.56(m，3H)，3.55-3.46(m，1H)，3.26-3.18(m，2H)，3.12-3.03(m，4H)，2.81-2.70(m，2H)，2.64-2.55(m，1H)，2.38(s，3H)，2.33(s，4H)，2.02-1.93(m，1H)，1.80-1.72(m，1H)，1.59-1.43(m，2H)，1.28-1.18(m，2H)，0.93-0.83(m，2H)，0.71-0.59(m，4H).
实施例53. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(5-甲基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
根据步骤29a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(Al2O3；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(5.6g，15.1mmol，产率94％)。AP-MS：372.4[M+H]+
叔丁基(3S)-3-{[(1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-基)甲基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}哌啶-1-羧酸酯的制备
根据步骤29b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP，DCM/MeOH)纯化以得到作为黄色油的产物(2.4g，5.0mmol，产率62％)。ESI-MS：477.6[M+H]+
1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤29c合成标题化合物。作为黄色油的产物(1.6g，4.2mmol，产率83％)。
ESI-MS：377.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29-8.23(m，1H)，8.18(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.36(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，3.82(s，3H)，3.66(s，2H)，3.63-3.49(m，5H)，3.11-3.00(m，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.35(s，3H)，2.34-2.24(m，1H)，2.01-1.88(m，1H)，1.63(d，J＝12.3Hz，1H)，1.51-1.36(m，1H)，1.33-1.18(m，1H).
制备1-甲基-3-({[(3S)-1-(5-甲基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
按照步骤5中概述的方法，用1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3s)-哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮代替3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基](哌啶-3-基)氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮，用2-溴-5-甲基-1，3，4-
二唑(1当量)代替3-溴哒嗪，并将反应时间缩短至加热过夜来合成标题化合物。在通过硅藻土过滤之后，添加MPA清除剂并将所得混合物搅拌15分钟。随后，将混合物过滤并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为白色粉末的产物(0.025g，0.06mmol，产率41％)。ESI-MS：459.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.19(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.83(s，3H)，3.79-3.56(m，5H)，3.15-3.07(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.82-1.74(m，1H)，1.67-1.55(m，1H)，1.50-1.38(m，1H).
实施例54. 3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤30合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP∶DCM/MeOH)纯化以得到作为微黄色固体的产物(0.076g，0.1mmol，产率48％)。将0.026g样品通过制备型HPLC再纯化，提供作为微黄色固体的所述化合物的甲酸盐(0.013g，0.03mmol，产率8％)。
ESI-MS：489.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.03-7.97(m，2H)，7.71(ddd，J＝8.6，6.9，1.7Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，6.9，1.0Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，4.63-4.11(m，2H)，3.84(s，3H)，3.82-3.71(m，2H)，3.69-3.57(m，2H)，3.14-3.03(m，1H)，2.91-2.80(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.36(s，3H)，2.02-1.95(m，1H)，1.80-1.65(m，2H)，1.37-1.22(m，1H).
实施例55. 1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(1，2-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(1，2-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
按照步骤18中概述的方法，用1，2-噻唑-5-甲醛(1.2当量)代替2，6-二甲基吡啶-4-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过制备型HPLC纯化以得到作为米色固体的产物(0.032g，0.07mmol，产率50％)。ESI-MS：446.2[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.39-8.33(m，1H)，8.31(d，J＝1.7Hz，1H)，8.20(d，J＝3.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.89(dd，J＝4.6，1.3Hz，1H)，7.78(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.47(ddd，J＝8.1，6.8，1.2Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.6，3.0，1.3Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，4.27-4.15(m，2H)，4.02-3.81(m，6H)，3.75-3.59(m，1H)，3.01-2.85(m，2H)，2.81-2.66(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.96-1.83(m，1H)，1.76-1.53(m，2H).
实施例56. 7-氯-1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-酮
4，6-二氯吡啶-3-碳酰氯的制备
根据步骤31a合成标题化合物。获得作为黄色油的产物(1.1g，5.2mmol，产率99％)并且无需进一步纯化将所述产物用于下一步骤。
乙基7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸酯的制备
根据步骤31b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt0至100％)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.38g，1.3mmol，产率25％)。
ESI-MS：293.8[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.62(tt，J＝7.2，3.9Hz，1H)，1.32-1.21(m，5H)，1.15-1.08(m，2H).
7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸的制备
根据步骤31c合成标题化合物。获得作为白色固体的产物(0.14g，0.5mmol，产率99％)。
ESI-MS：265.8[M+H]+
7-氯-1-环丙基-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-4-酮的制备
根据步骤31d合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 4∶1)纯化以得到作为白色固体的产物(0.05g，0.2mmol，产率42％)。ESI-MS：223.0[M+H]+
7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢-1，6-萘啶-3-甲醛的制备
根据步骤31e合成标题化合物。获得作为黄色固体的粗产物(0.053g，0.2mmol，产率94％)，并将所述粗产物直接用于下一步骤。ESI-MS：250.9[M+H]+
7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲醛的制备
根据步骤31f合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为浅黄色固体的产物(0.036g，0.2mmol，产率68％)。
ESI-MS：249.9[M+H]+
7-氯-1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-酮的制备
按照步骤15中概述的方法，用(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌啶-3-胺代替(3S)-N-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-胺并且用7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-1，6-萘啶-3-甲醛代替7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛来合成标题化合物。将步骤的第一阶段和第二阶段的时间分别延长至搅拌整个周末和搅拌24小时。在用DCM稀释之后，将反应混合物用NaHCO3、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化并通过FCC(SiHP；AcOEt∶MeOH 9∶1)再纯化，得到作为黄色固体的产物(0.04g，0.08mmol，产率34％)。
AP-MS：529.7[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。
ESI-MS：529.2[M+H]+
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ9.14(s，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)，8.18(d，J＝3.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.57-7.47(m，2H)，7.47-7.41(m，1H)，4.11-4.02(m，1H)，3.97(s，2H)，3.91-3.67(m，3H)，3.51-3.38(m，1H)，3.07-2.76(m，3H)，2.57(s，3H)，2.46(s，3H)，2.21-2.10(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.77-1.60(m，2H)，1.37-1.24(m，2H)，1.02-0.90(m，2H).
实施例57. 7-(环己-1-烯-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
根据步骤32合成标题化合物。将滤液在二氧化硅下蒸发并且通过FCC(用NH3∶DCM去活化的SiHP；DCM∶MeOH 8∶2)纯化并通过制备型HPLC再纯化以得到作为白色固体的产物(0.031g，0.05mmol，产率47％)。
ESI-MS：592.7[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为浅黄色固体的产物。
ESI-MS：592.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝6.4Hz，1H)，7.76(d，J＝11.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.20(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15-6.10(m，1H)，3.88-3.72(m，3H)，3.68-3.58(m，3H)，3.57-3.51(m，1H)，2.85-2.69(m，2H)，2.66-2.57(m，1H)，2.43-2.38(m，2H)，2.36(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，2.07-1.88(m，1H)，1.82-1.70(m，3H)，1.70-1.62(m，2H)，1.61-1.39(m，2H)，1.25-1.17(m，2H)，0.95-0.84(m，2H).
实施例58. 3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤33合成标题化合物。将剩余物悬浮在水中并冷冻干燥以得到作为米色粉末的产物(0.08g，0.2mmol，产率14％)。
ESI-MS：454.2[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(d，J＝3.1Hz，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.94(s，1H)，7.60(ddd，J＝8.5，6.9，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.17(m，4H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，3.84-3.70(m，3H)，3.66-3.54(m，3H)，2.79-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.59-1.39(m，2H).
实施例59. 1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤34合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化，得到作为米色固体的产物(0.06g，0.1mmol，产率57％)。
ESI-MS：528.3[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.13(d，J＝2.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74(d，J＝11.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28-7.12(m，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.89-3.50(m，6H)，3.47-3.37(m，1H)，2.83-2.65(m，2H)，2.64-2.54(m，1H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.04-1.90(m，1H)，1.83-1.67(m，1H)，1.60-1.38(m，2H)，1.23-1.08(m，2H)，0.95-0.81(m，2H).
实施例60. 8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
3-[(2-溴苯基)氨基]丙酸的制备
根据步骤35a合成标题化合物。获得作为黄色固体的粗产物(2.7g，11.1mmol，产率95％)，其无需进一步纯化用于下一步骤。
8-溴-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤35b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 8∶2)纯化以得到作为黄色粘性固体的产物(0.52g，2.3mmol，产率21％)。
ESI-MS：225.9[M+H]+
1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.82(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，6.62(t，J＝7.9Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.66(td，J＝7.1，2.2Hz，2H)，2.79-2.64(m，2H).
8-溴-1-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤35c合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex：AcOEt50％至80％)纯化以得到作为黄色油的产物(0.1g，0.4mmol，产率25％)。
ESI-MS：239.9[M+H]+
8-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
根据步骤35d合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)纯化以得到作为棕色固体的产物(0.03g，0.1mmol，产率23％)。
ESI-MS：265.9[M+H]+
8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤35e合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 93∶7)纯化，然后通过RP-FCC(Si-C18；H2O/ACN)纯化，以得到作为无色油的产物(0.012g，0.02mmol，产率9％)。
ESI-MS：546.3[M+H]+
将产物转化为盐酸盐。作为黄色固体的产物。
ESI-MS：547.6[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.65-8.57(m，1H)，8.41(d，J＝3.0Hz，1H)，8.38-8.33(m，1H)，8.31(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.26-8.22(m，1H)，8.22-8.17(m，2H)，8.15(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，1H)，7.44-7.29(m，1H)，4.81(s，2H)，4.67-4.57(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，4.31(s，3H)，3.92-3.81(m，1H)，3.73-3.57(m，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.11-2.95(m，1H)，2.69(s，3H)，2.64(s，3H)，2.58-2.48(m，1H)，2.17-2.00(m，2H)，1.89-1.69(m，1H).
实施例61. 7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
乙基2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯的制备
根据步骤36a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex/AcOEt)纯化以得到作为橙色油的产物(2.8g，8.4mmol，产率32％)。
ESI-MS：335.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(s，1H)，3.91(q，J＝7.1Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.93(s，3H)，0.94(t，J＝7，1Hz，3H).
乙基2-(2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羰基)-3-[(丙烷-2-基)氨基]丙-2-烯酸酯的制备
根据步骤36b合成标题化合物。获得作为橙色油的粗产物(1.2g，3.4mmol，产率99％)并且所述粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
乙基7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸酯的制备
根据步骤36c合成标题化合物。获得作为灰白色固体的产物(0.8g，2.6mmol)。
ESI-MS：313.9[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.48(d，J＝7.9Hz，1H)，5.47(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H).
7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-羧酸的制备
根据步骤36d合成标题化合物。获得作为灰白色固体的产物(0.67g，0.2mmol，产率90％)，并且所述产物无需进一步纯化用于下一步骤。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.40(s，1H)，9.01(s，1H)，8.73(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61(七重峰，J＝6.4Hz，1H)，1.56(d，J＝6.7Hz，6H).
7-氯-6-氟-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮和6-氟-7-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
根据步骤36e合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.46g，0.1mmol，产率81％)
ESI-MS：243.1[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，3.52-3.44(m，2H)，2.67-2.59(m，2H)，1.17(d，J＝6.8Hz，7H).
和作为黄色固体的6-氟-7-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮(0.074g，0.02mmol，产率13％)。
ESI-MS：239.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝10.3Hz，1H)，4.99-4.88(m，1H)，3.96(s，3H)，3.46-3.39(m，2H)，2.55-2.51(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).
7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-l，8-萘啶-3-甲醛和7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛的制备
根据步骤36f合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶AcOEt 9∶1)纯化至作为黄色固体的产物(0.29g，1.0mmol，产率57％)。AP-MS：269.0[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.68(s，1H)，8.58(d，J＝7.7Hz，1H)，5.51(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H).
7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
根据步骤36g合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。将产物通过FCC(SiHP；DCM/MeOH/NH3)和RP-FCC(Si-C18；H2O/ACN)再纯化以得到作为白色固体的产物(0.40g，0.7mmol，产率70％)。
ESI-MS：549.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)68.42-8.34(m，1H)，8.24-8.15(m，2H)，8.06(d，J＝3.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，5.75-5.59(m，1H)，3.96-3.76(m，5H)，3.64-3.53(m，1H)，3.02-2.92(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.77-2.64(m，1H)，2.48-2.35(m，6H)，2.22-2.07(m，1H)，2.00-1.85(m，1H)，1.77-1.57(m，2H)，1.53-1.36(m，6H).
实施例62. 6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮
6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛的制备按照步骤36f中概述的方法，用6-氟-7-甲氧基-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮代替7-氯-6-氟-1-(丙烷-2-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶-4-酮，并使用6.1当量的MnO2来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化以得到作为黄色固体的产物(0.09g，0.3mmol)。
ESI-MS：265.4[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)810.15(s，1H)，8.57(s，1H)，8.28(d，J＝9.8Hz，1H)，5.59-5.48(m，1H)，4.13(s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H).
6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮的制备
按照步骤36g中概述的方法，用6-氟-7-甲氧基-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛代替7-氯-6-氟-4-氧代-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲醛来合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化，通过制备型HPLC再纯化，以得到作为白色固体的产物(0.022g，0.04mmol，产率12％)。
ESI-MS：545.3[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(d，J＝9.9Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.07(d，J＝2.9Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，5.68(hept，J＝6.5Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.90-3.80(m，5H)，3.64-3.56(m，1H)，3.00-2.91(m，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.74-2.65(m，1H)，2.44-2.37(m，6H)，2.17-2.09(m，1H)，1.97-1.87(m，1H)，1.74-1.59(m，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例63. 3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮
3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤37合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；DCM∶MeOH 9∶1)纯化。将最终化合物悬浮在水中并冷冻干燥成作为浅黄色粉末的产物(0.14g，0.3mmol，产率53％)。
ESI-MS：457.5[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(d，J＝3.0Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(ddd，J＝8.5，6.8，1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(ddd，J＝8.0，6.8，1.1Hz，1H)，7.29(ddd，J＝8.6，3.1，1.4Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，5.97(s，1H)，4.03-3.49(m，12H)，2.93-2.80(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.07-1.91(m，4H)，1.83-1.69(m，1H)，1.68-1.35(m，2H).
实施例64. 1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮
乙基2-[4-溴-2-氟苯甲酰基]-3-(二甲氨基)丙-2-烯酸酯的制备
根据步骤38a合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 2∶3)纯化以得到作为黄色油的标题产物(1.24g，3.6mmol，产率81％)。
ESI-MS：344.0[M+H]+
乙基7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸酯的制备
根据步骤38b合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶4)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(0.97g，3.3mmol，产率88％)。
AP-MS：336.0[M+H]+
7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的制备
根据步骤38c合成标题化合物。获得作为黄色固体的产物(0.8g，3.5mmol，产率92％)。
ESI-MS：308.0[M+H]+
7-溴-1-环丙基-1，2，3，4-四氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤38d合成标题化合物。将粗产物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到作为黄色固体的标题产物(0.52g，2.0mmol，产率65％)。
ESI-MS：266.0[M+H]+
7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲醛的制备
根据步骤38e合成标题化合物。获得作为橙色固体的标题化合物(0.44g，1.4mmol，产率91％)。
AP-MS：294.0[M+H]+
7-溴-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲醛的制备
根据步骤38f合成标题化合物。FCC纯化(SiHP；DCM∶MeOH 95∶5)提供作为黄色固体的产物(0.17g，0.6mmol，产率98％)。
AP-MS：292.0[M+H]+
叔丁基3-(1-环丙基-3-甲酰基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基)吗啉-4-羧酸酯的制备
根据步骤38g合成标题化合物。将剩余物通过FCC(SiHP；Hex∶AcOEt 1∶1)纯化以得到作为白色固体的标题产物(0.024g，0.06mmol，产率56％)。
ESI-MS：399.6[M+H]+
叔丁基3-[1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]吗啉-4-羧酸酯的制备
根据步骤38h合成标题化合物。将剩余物通过FCC(RF-C18柱，ACN/H2O)纯化以得到作为白色固体的标题产物(0.017g，0.02mmol，产率42％)。
1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮的制备
根据步骤38i合成标题化合物。获得作为白色固体的产物(0.009g，0.02mmol，产率62％)。
ESI-MS：579.5[M+H]+
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.28(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，8.01(s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.11(dd，J＝10.1，3.3Hz，1H)，3.98-3.84(m，5H)，3.83(s，2H)，3.72-3.64(m，1H)，3.64-3.58(m，1H)，3.53-3.43(m，2H)，3.17-2.92(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，2.75-2.64(m，1H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，1.95-1.90(m，1H)，1.74-1.61(m，2H)，1.39-1.28(m，2H)，0.97-0.89(m，2H).
生物测定和数据：
如上所述，本发明的化合物是STING调节剂并且可用于通过STING活性调节来治疗疾病。本发明化合物的生物活性可以通过用于确定所述化合物作为STING调节剂的活性的任何合适试验，以及细胞系和体内模型来确定。
荧光热位移测定
在荧光热位移测定中测试本发明化合物与人STING的结合。将STING与所述化合物在16μl体积的50mM Hepes、150mM NaCl、pH 7.5中一起预孵育20分钟，然后添加4μlSyproOrange染料稀释液(ThermoFisher，目录号S-6651)。最终STING浓度为0.1mg/ml。在实时PCR QuantStudio 6 Flex***(Applied Biosystems)中，从25℃到99℃，在连续变化模式和0.033℃/秒的变化速率情况下，进行热去折叠(thermal unfolding)。使用ProteinThermal Shift软件(ThermoFisher)分析数据。
使用上述荧光热位移测定，实施例1至64表现出在以下范围内的ΔTm[℃]值：+＝ΔTm＜10℃；++＝ΔTm＞10℃。例如，以下实施例的FTS测定的ΔTm[℃]为：
NA-不可用
THP-1 Dual报道子测定
使用THP-1 dual细胞(Invivogen，目录号thpd-nfis)测试本发明化合物允许同时研究NF-κB途径和干扰素调节因子(interferon regulatory factor，IRF)途径的活性。THP-1 dual细胞包含在与五个干扰素刺激应答元件结合的ISG54(干扰素刺激基因)最小启动子的控制下的萤光素酶报道基因以及在与NF-κB共有转录应答元件的五个拷贝和c-Rel结合位点的三个拷贝融合的IFN(干扰素)-β最小启动子的控制下的分泌性胚胎碱性磷酸酶报道基因。在用STING激动剂刺激18小时之后，收集培养基并转移到新鲜的细胞培养板上。为了验证IRF途径的活性，在将10μl培养基添加至50μl(或40μl)发光试剂(Invivogen，目录号rep-qlc2)之后，立即用标准实验室板读取仪测量发光活性。为了验证NF-κB途径的活性，将20μl(或10μl)培养基与80μl检测培养基(Invivogen，目录号rep-qb2)混合，并在37℃下在包含5％CO2的湿润气氛中孵育2小时(或1小时)。接着，使用标准实验室板读取仪记录630nm(或655nm)下的吸光度。
如实施例1至64中例示的本公开内容的化合物表现出在以下范围内的EC50值：+＝EC50≥10μM；++＝1μM＜EC50＜10μM；+++＝EC50≤1μM。
体内抗肿瘤效力
在雌性Balb/C小鼠中在建立的CT26鼠结肠癌同种异体移植物中评价实施例1的效力。实施例1在10％在PBS中的Captisol中配制并静脉内施用，每五天一次，施用三次。溶液在每次施用之前新鲜制备。CT26肿瘤显著地响应于用实施例1以2mg/kg的中等有效剂量和3mg/kg的全有效剂量进行的处理(见图1(i)至(iii))。在与对照组相比时，在两个治疗组中均观察到肿瘤生长延迟。到研究结束时，在第42天，对于分别以2mg/kg和3mg/kg E5Dx3处理的小鼠记录了3次和6次完全响应。对于这些组，在第11天(每组中至少90％的动物参与研究的最后一天)的TGI分别达到52％和80％(见图2)。
对具有完全响应的小鼠进行再攻击研究。向与原始接种部位相对的腹侧(flank)注射CT26细胞。原初小鼠被包括到再攻击研究中作为肿瘤生长动力学的对照。在先前以2mg/kg给药的具有完全响应的三只小鼠中，它们中没有一只出现肿瘤。在先前以3mg/kg给药的具有完全响应的六只小鼠的情况下，它们中的两只出现肿瘤，然而观察到肿瘤生长显著延迟(见图3(i)至(iii))。
特别地，本发明涉及以下条目：
1.式(I)的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物：
其中
X1为CR1或N；
X2为CR3或N；
R1、R2和R3独立地为H；OH；CN；卤素；C1-C4-烷基；C1-C4-烷氧基；芳氧基；苄氧基；C(＝O)RE；NRFC(＝O)RE；NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE；或者4元至6元饱和、部分或完全不饱和或者芳族的碳环基；碳环基-C1-C2-烷基；杂环基；杂环基氧基或者杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；
以及其中
RN为H、CH3、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或者3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RA为H；卤素；CN；OH；C1-C3-烷基；C1-C3-烷氧基；或者3元至6元饱和、部分或完全不饱和或者芳族的碳环基；或者杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RC和RD独立地为H、或C1-C2-烷基；或者
RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和或者芳族的杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RE为H、C1-C2-烷基、苯基、苄基、ORG、或NRHRI；或者5元或6元饱和的、部分或完全不饱和的杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RF取代；
RF为H、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基、或C(＝O)NRHRI；
RG为H、C1-C2-烷基、或者5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、或者杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地为氧化的或未氧化的；
RH和RI独立地为H、C1-C2-烷基、或者5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地为氧化的或未氧化的；或者
RH和RI与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和或者芳族的杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RX为卤素、CN、NO2、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C(＝O)RE，或者两个RX形成＝O；
RY为卤素；CN；OH；C1-C2-烷基；C1-C2-烷基-OH；C3-C6-环烷基；C1-C2-烷氧基；NRCRD；S(＝O)2NRCRD；C(＝O)RE；或者5元或6元饱和、部分或完全不饱和或者芳族的碳环基；碳环基-C1-C2-烷基；杂环基；以及杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至同一或相邻碳原子的两个RY可以形成3元碳环。
2.根据条目1所述的化合物，其中
RA为H。
3.根据条目1或2所述的化合物，其中
RN为H、CH3或环丙基，优选为CH3。
4.根据条目1至3中任一项所述的化合物，其中
R1、R2和R3为H。
5.根据条目1至4中任一项所述的化合物，其中
R5为6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S中的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地为氧化的或未氧化的，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
6.根据条目1至5中任一项所述的化合物，其中
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或被一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
7.根据条目1至6中任一项所述的化合物，其中
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或被一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子优选经为吡啶基的RY取代。
8.根据条目1至7中任一项所述的化合物，其中
R4为吡啶基，其中环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或被一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
9.根据条目1至8中任一项所述的化合物，其中
X1为CR1；以及
X2为CR3；
以及其中
R1和R3优选为H。
10.根据条目1至9中任一项所述的化合物，其中根据式(I)的化合物选自3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-l，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
11.根据条目1至10中任一项所述的化合物，其中根据式(I)的化合物优选选自3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮和1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
12.药物组合物，其包含药学上有效量的根据条目1至11中任一项所述的化合物和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据条目1至11中任一项所述的化合物或根据条目12所述的药物组合物，其用于医学。
14.根据条目1至11中任一项所述的化合物或根据条目12所述的药物组合物，其用于治疗选自癌症、癌前综合征和感染性疾病的疾病；或者用于免疫原性组合物中或用作疫苗佐剂。
15.根据条目1至11中任一项所述的化合物或根据条目12所述的药物组合物，其用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病和自身免疫病的疾病。
Claims (16)
1.式(I)的化合物或其盐、立体异构体、互变异构体或N-氧化物，
其中，
X1为CR1或N；
X2为CR3或N；
R1、R2和R3独立地为H、OH、CN、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、芳氧基、苄氧基、C(＝O)RE、NRFC(＝O)RE、NRF-(C1-C4-亚烷基)-C(＝O)RE、或4元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、杂环基氧基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R4为5元或6元芳族碳环或杂环、或者9元或10元芳族碳双环或杂双环，其中所述杂环或杂双环包含至少一个氮原子和任选的选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的另外的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
R5为5元或6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；
以及其中
RN为H、C1-C4-烷基、HO(C＝O)-C1-C4-烷基、或3元或4元饱和碳环基或杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RA为H、卤素、CN、OH、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基或3元至6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基或杂环基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RC和RD独立地为H或C1-C2-烷基；或者
RC和RD与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RE为H、C1-C2-烷基、苯基、苄基、ORG或NRHRI；或5元或6元饱和、部分或完全不饱和杂环基，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RF取代；
RF为H、C1-C2-烷基、C3-C6-环烷基、苯基、苄基或C(＝O)NRHRI；
RG为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；
RH和RI独立地为H、C1-C2-烷基、或5元或6元芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基或杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子独立地被氧化或未被氧化；或者
RH和RI与它们所键合的氮原子一起形成5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中所述杂环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；
RX为卤素、CN、NO2、C1-C2-烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C(＝O)RE，或者两个RX形成＝O，或者两个RX与它们所键合的碳原子一起形成3元至5元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环；
RY为卤素、CN、OH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷基-OH、C3-C6-环烷基、C1-C2-烷氧基、NRCRD、S(＝O)2NRCRD、C(＝O)RE，或5元或6元饱和、部分或完全不饱和、或芳族碳环基、碳环基-C1-C2-烷基、杂环基、以及杂环基-C1-C2-烷基，其中上述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N-原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中上述基团中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代；或者两个RY形成＝O；或者附接至相同或相邻碳原子的两个RY能够形成3元碳环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
RA为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
RN为H、CH3或环丙基，优选CH3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中：
R1、R2和R3为H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
R5为6元饱和杂环，其中所述杂环包含选自O、N或S的一个或更多个相同或不同的杂原子，其中所述N原子和/或S-原子独立地被氧化或未被氧化，并且其中每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中：
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳或杂原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中：
R5为哌啶，其中哌啶环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RY取代；以及其中哌啶环中的氮原子经RY取代，RY为吡啶基，其未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代，其中RX优选为甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
R4为吡啶基，其中环中的每个可取代的碳原子独立地未经取代或经一个或更多个相同或不同的取代基RX取代。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中：
X1为CR1；以及
X2为CR3；
以及其中
R1和R3优选为H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中根据式(I)的所述化合物选自3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(哒嗪-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][1-(吡嗪-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(3-溴吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氟吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-乙基吡啶-4-基)甲基][1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3R，4R)-4-羟基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S，5R)-5-甲基-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、甲基1-[1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-7-基]哌啶-4-羧酸盐/酯、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(3S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[5，5-二氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(2-硝基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2，6-二甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-7-[4-(2，2-二氟乙基)哌嗪-1-基]-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-l，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(2-氧代哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、2-[3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-1-基]乙酸、和1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中根据式(I)的所述化合物选自3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-1-甲基-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S，5S)-5-氟-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6，7-二氟-3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(2-甲基吡啶-4-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(哌嗪-1-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基}-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中根据式(I)的所述化合物选自1-甲基-3-({[(3S)-1-(5-甲基-1，3，4-
二唑-2-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-甲基-3-({[(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基][(1，2-噻唑-5-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢-1，6-萘啶-4-酮、7-(环己-1-烯-1-基)-1-环丙基-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、8-溴-1-甲基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、7-氯-6-氟-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、3-({[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基][(3S)-1-(吡啶-3-基)哌啶-3-基]氨基}甲基)-1-甲基-1，4-二氢喹啉-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮；并且优选为选自以下的化合物：3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、1-环丙基-6-氟-7-羟基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，4-二氢喹啉-4-酮、6-氟-7-甲氧基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-1-(丙烷-2-基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮、和1-环丙基-3-({[(3S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基][(2-甲基吡啶-4-基)甲基]氨基}甲基)-7-(吗啉-3-基)-1，4-二氢喹啉-4-酮。
13.药物组合物，其包含药学上有效量的根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和任选的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其用于医学。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗选自癌症、癌前综合征和感染性疾病的疾病；或者用于免疫原性组合物中或用作疫苗佐剂。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，其用于治疗选自炎性疾病、变应性疾病和自身免疫病的疾病。
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- 2020-06-12 CN CN202080042583.8A patent/CN113950473A/zh active Pending
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