CN108347949B - 抗真菌化合物方法 - Google Patents
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- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
- B01J2231/34—Other additions, e.g. Monsanto-type carbonylations, addition to 1,2-C=X or 1,2-C-X triplebonds, additions to 1,4-C=C-C=X or 1,4-C=-C-X triple bonds with X, e.g. O, S, NH/N
- B01J2231/341—1,2-additions, e.g. aldol or Knoevenagel condensations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明涉及用于制备可用作抗真菌药剂的5或5*的化合物或其混合物、和/或14或14*的化合物或其混合物的方法。特别地,本发明寻求提供用于制备化合物7、7*、11、11*及其取代的衍生物的新方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年9月18日提交的美国临时申请No.62/220,384和2016年1月6日提交的美国临时申请No.62/275,504的优先权,其各自通过参考以其整体引入本文。
背景技术
活的生物体已经发展了专门输入金属、将它们输送至细胞内储存位点并且最终将它们输送至使用的位点的严格调控的过程。例如锌和铁等金属在生物***中的最重要的功能之一为能够使金属酶的活性实现。金属酶为将金属离子引入至酶活性位点并且利用金属作为催化过程的一部分的酶。大于三分之一的所有特征酶为金属酶。
金属酶的功能高度依赖于金属离子在酶的活性位点中的存在。公知的是结合至活性位点金属离子并且使其失活的试剂显著地降低酶的活性。自然界采用该相同的策略从而在其中不期望酶活性的时间期间降低某些金属酶的活性。例如,蛋白TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)结合至各种基质金属蛋白酶的活性位点中的锌离子并且由此阻止酶活性。制药工业已经在治疗剂的设计中使用相同的策略。例如,唑类抗真菌药剂氟康唑和伏立康唑包含结合至存在于靶酶羊毛甾醇脱甲基酶的活性位点中的血红素铁并且由此使酶失活的1-(1,2,4-***)基团。
在临床上安全且有效的金属酶抑制剂的设计中,使用对于特定的靶点和临床指征最合适的金属结合基团是关键的。如果利用弱结合的金属结合基团,则效力会是次优的。另一方面,如果利用非常紧密地结合的金属结合基团,则对靶酶的选择性相对于相关的金属酶会是次优的。由于这些脱靶金属酶的非预期的抑制导致的临床毒性,可为造成缺乏最佳选择性的原因。这样的临床毒性的一个实例为通过目前可用的例如氟康唑和伏立康唑等唑类抗真菌药剂对例如CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4等人类药物代谢酶的非预期的抑制。认为该脱靶抑制主要由目前利用的1-(1,2,4-***)与在CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的活性位点中的铁的不加选择的结合而引起。该临床毒性的另一实例为已经在基质金属蛋白酶抑制剂的许多临床试验中观察到的关节痛。认为该毒性与由于异羟肟酸基团与在脱靶活性位点的锌的不加选择的结合而导致的脱靶金属酶的抑制有关。
因此,寻找可以实现效力与选择性的更好的平衡的金属结合基团仍为重要的目标并且在实现如下的治疗剂和方法方面将是重要的:前述治疗剂和方法用于解决在治疗和预防疾病、病症及其症状中的目前未满足的需求。类似地,需要在实验室中、并且最终以商业规模合成这样的治疗剂的方法。金属系亲核试剂(Zn、Zr、Ce、Ti、Mg、Mn、Li)向唑-甲基取代的酮的添加已经在伏立康唑的合成中实现(M.Butters,Org.Process Res.Dev.2001,5,28-36)。这些实例中的亲核试剂为乙基-嘧啶底物。类似地,已经制备光学活性的唑-甲基环氧化物作为用于雷夫康唑(ravuconazole)的合成的前体亲电试剂(A.Tsuruoka,Chem.Pharm.Bull.1998,46,623-630)。尽管如此,期望具有改善的效率和选择性的方法的开发。
发明内容
本发明涉及化合物5或化合物5*的合成方法。该方法可以包括本文中的化合物。本发明的第一方面涉及用于制备式5或5*的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物或前药的方法。
本文中的化合物包括其中化合物鉴定为通过形成一个以上的以下类型的与金属的化学相互作用或键而至少部分地获得对金属酶的亲和力的那些:σ键、共价键、配位-共价键、离子键、π键、δ键或反馈键相互作用(backbonding interaction)。
用于评估金属-配体结合相互作用的方法是本领域已知的,如包括例如以下的参考文献中例举的:Lippard和Berg的“Principles of Bioinorganic Chemistry”,University Science Books,(1994);Basolo和Pearson的“Mechanisms of InorganicReactions”,John Wiley&Sons Inc;第2版(1967年9月);Ivano Bertini、Harry Gray、EdStiefel、Joan Valentine的“Biological Inorganic Chemistry”,University ScienceBooks(2007);Xue等人.“Nature Chemical Biology”,vol.4,no.2,107-109(2008)。
在以下方面,参考本文中的方案和化合物,包括本文中所述的试剂和反应条件。其它方面包括本文实例(全部或部分)中所述的任意化合物、试剂、转化物或其方法,包括具有单一要素(例如,化合物或转化物)的实施方案或包括多个要素(例如,化合物或转化物)的实施方案。
在一方面,本发明提供用于制备式1或1*的化合物或其混合物的方法:
该方法包括使式2的化合物在式3或3*的手性催化剂的存在下与硝基甲烷反应:
其中各R4独立地为H、任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的芳基;并且
各R5独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的芳基;
从而提供式1或1*的化合物或其混合物;
其中各R独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-取代的芳基、乙炔基、取代的乙炔基、或
在另一方面,本发明提供用于制备式1或1*的化合物或其混合物的方法:
该方法包括使式2的化合物在式3的手性催化剂的存在下与硝基甲烷反应:
其中R4为H、任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的芳基;并且
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的芳基;
从而提供式1或1*的化合物或其混合物;
其中各R独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-取代的芳基、乙炔基、取代的乙炔基、或
在另一方面,手性催化剂为在另一方面,用于本文中提出的任意方法的的摩尔百分比为约0.5-50。在另一方面,用于本文中提出的任意方法的的摩尔百分比为约0.5-25。在另一方面,用于本文中提出的任意方法的的摩尔百分比为约1-10。在另一方面,用于本文中提出的任意方法的的摩尔百分比为约5。
在另一实施方案中,用于本文中提出的任意方法的硝基甲烷的当量数为约1-25。在另一方面,用于本文中提出的任意方法的硝基甲烷的当量数为约5-15。在另一方面,用于本文中提出的任意方法的硝基甲烷的当量数为约10。
在另一实施方案中,本发明提供用于将式1或1*的化合物或其混合物还原,从而提供式4或4*的化合物或其混合物的方法:
其中各R独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、-O(SO2)-取代的芳基、乙炔基、取代的乙炔基、或
在另一实施方案中,本发明提供用于制备式5或5*的化合物或其混合物的方法:
该方法包括:
a.使式6的化合物在式3或3*的手性催化剂的存在下与硝基甲烷反应:
其中各R4独立地为H、任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的芳基;并且
各R5独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的芳基;
从而提供式7或7*的化合物或其混合物;和
b.使式7或7*的化合物或其混合物转化为式5或5*的化合物或其混合物的;
其中各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一实施方案中,本发明提供用于制备式5或5*的化合物或其混合物的方法:
该方法包括:
a.使式6的化合物在式3的手性催化剂的存在下与硝基甲烷反应:
其中R4为H、任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的烷基、-(C=O)-任选取代的芳基;并且
R5为H、任选取代的烷基、任选取代的芳基烷基、或任选取代的芳基;
从而提供式7或7*的化合物或其混合物;和
b.使式7或7*的化合物或其混合物转化为式5或5*的化合物或其混合物;
其中各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括:
酯9的芳基化;
从而提供酮6;
其中各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
其中M为Mg、MgX、Li或AlX2;X为卤素、烷基或芳基;并且
R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,M为Mg或MgX,并且X为卤素。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括:
a.酯9的酰胺化;
从而提供吗啉酰胺10;和
b.吗啉酰胺10的芳基化,从而提供酮6;
其中各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
其中M为Mg、MgX、Li或AlX2;X为卤素、烷基或芳基;并且
各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,M为Mg或MgX,并且X为卤素。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括:
将式7或7*的化合物或其混合物还原:
从而提供式11或11*的化合物或其混合物:
其中各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括:
a.使式11或11*的化合物或其混合物炔基化,
从而提供式12或12*的化合物或其混合物;和
b.形成式12或12*的化合物的四唑或其混合物,从而提供式18或18*的化合物或其混合物;
各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括:
a.形成式11或11*的化合物的四唑或其混合物,
从而提供式13或13*的化合物或其混合物;和
b.使式13或13*的化合物或其混合物炔基化,从而提供式18或18*的化合物或其混合物;
各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在以上任意实施方案中,当任意式18或18*中的R2为乙炔基时,该方法可以进一步包括将其中R2为乙炔基的式18或18*的化合物与偶联,其中Y为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基,
从而提供式5或5*的化合物或其混合物:
在以上任意实施方案中,当任意式18或18*中的R2为乙炔基时,该方法可以进一步包括:
其中各Y独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在不对称Henry反应过程步骤中,在一方面,进行反应(并且选择催化剂)以使产物的对映异构体比例大于50:50、大于60:40、大于72:25、大于80:20、大于85:15、大于90:10、大于95:5或大于97:3。
在前述方法中,可以通过本领域已知的任意适宜的偶联反应过程(例如,Sonogashira偶联、Grignard反应、Heck偶联、Negishi偶联、Suzuki偶联、Suzuki-Miyaura反应、Kumada交叉偶联、Castro-Stephens偶联、Ullmann反应、Weinreb酮合成、Stille偶联和Stille-Kelly偶联等)和方法来完成“炔基化(alkynylkating)”或“炔基化(alkynylation)”,前述偶联反应过程包括本领域已知的有机金属偶联反应,包括有机硼烷、有机硼酸酯、有机铜、有机钯、有机镍、有机硅、有机铅、有机镁、有机铁、有机锂和/或有机锡试剂的使用。
在另一方面,本发明提供用于制备化合物5或5*或其混合物的方法:
其包括将酰胺15c转化为化合物5或5*或其混合物:
其中R1为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基;
p为1、2、3或4;
q为1、2、3或4;
各R8和R9独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。
在另一方面,本发明提供用于制备化合物5或5*或其混合物的方法:
其包括将酰胺15c转化为化合物5或5*或其混合物:
其中R1为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基;
X为O、NR8或S;
r为2、3或4;
s为2、3或4;
各R8和R9独立地为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。
在另一方面,本发明提供用于制备化合物5或5*或其混合物的方法:
其包括将吗啉酰胺15b转化为化合物5或5*或其混合物:
其中R1为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
其中M为Mg或MgX;并且X为卤素;
从而提供5或5*的化合物、或其混合物:
其中R1为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
其中M为Mg、MgX、Li或AlX2;并且X为卤素、烷基或芳基;
从而提供化合物5或5*、或其混合物:
其中R1为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括酯15的酰胺化:
从而提供吗啉酰胺15b:
其中各R1独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括酯15d的酰胺化:
从而提供吗啉酰胺15b:
其中各R1独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基;并且
R8为H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、或取代的杂芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括使酯15与吗啉反应从而提供吗啉酰胺15b:
其中各R1独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括富集对映异构性化合物混合物(例如,化合物7/7*或其混合物、和/或4/4*或其混合物、和/或11/11*或其混合物、和/或12/12*或其混合物、和/或18/18*或其混合物)的对映异构体纯度的方法,其包括:
(i)将所述对映异构性化合物混合物用手性酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中结晶,其中:
适宜的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇、或其组合;
(ii)将对映异构体富集的化合物混合物分离;和
(iii)将对映异构体富集的手性盐混合物游离碱化从而提供对映异构体富集的化合物混合物。
在另一方面,富集对映异构性化合物混合物的对映异构体纯度的方法进一步包括将对映异构体富集的手性盐混合物在浆化溶剂或浆化溶剂混合物中再浆化。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的手性酸选自由酒石酸、二-苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二-对甲苯酰酒石酸组成的组。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的适宜的溶剂或溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二***、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的浆化溶剂溶剂或浆化溶剂混合物为1-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二***、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸异丙酯、庚烷、己烷、环己烷、或辛烷、或其组合。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的适宜的溶剂或溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。可选地,另一方面为其中乙腈和异丙醇的混合物包含80-90%乙腈和10-20%异丙醇。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的浆化溶剂或浆化溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。可选地,另一方面为其中乙腈和异丙醇的混合物包含80-90%乙腈和10-20%异丙醇。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案进一步包括用于制备式14或14*的化合物或其混合物的方法,其包括:
(ii)将来自步骤(i)的混合物用结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物稀释;和(iii)将式14或14*的化合物或其混合物分离;
其中各Z独立地为芳基、取代的芳基、烷基、或取代的烷基。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的Z为苯基、对甲苯基、甲基或乙基。在某些实施方案中,Z为对甲苯基。
在某些实施方案中,式14或14*的化合物为
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的结晶溶剂或结晶溶剂混合物为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、或乙腈、或其组合。
在另一方面,来自本文中提出的任意实施方案的结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物为戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其组合。
在另一方面,本文中提出的任意实施方案可以包括重复对映异构体富集步骤直至获得期望水平的对映异构体富集。
在其它方面,本发明提供本文中的任意式的化合物,其中该化合物抑制(或确定为抑制)羊毛甾醇脱甲基酶(CYP51)。
在另一方面,本发明提供包含本文中的任意式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在其它方面,本发明提供在受试者中调节金属酶活性的方法,其包括使受试者与本文中的任意式的化合物以足以调节金属酶活性的量和条件下接触。
在一方面,本发明提供治疗患有或易患金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法,其包括向受试者施用有效量的本文中的任意式的化合物或药物组合物。
在另一方面,本发明提供治疗患有或易患金属酶相关的病症或疾病的受试者的方法,其中受试者已经确定为需要针对金属酶相关的病症或疾病的治疗,其包括向所述有需要的受试者施用有效量的本文中的任意式的化合物或药物组合物,从而针对所述病症治疗所述受试者。
在另一方面,本发明提供治疗患有或易患金属酶介导的病症或疾病的受试者的方法,其中受试者已经确定为需要针对金属酶介导的病症或疾病的治疗,其包括向所述有需要的受试者施用有效量的本文中的任意式的化合物或药物组合物,从而调节(例如,下调、抑制)所述受试者中的金属酶活性。在另一方面,本文中所述的化合物相对于非转化的细胞(nontransformed cell)优先地靶向癌细胞。
具体实施方式
定义
术语“手性”是指具有镜像体(mirror image partner)的不可重叠性的分子,而术语“非手性”是指它们的镜像体可重叠的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个以上的不对称中心并且其分子不为彼此镜像的立体异构体。
术语“对映异构体”是指化合物的彼此镜像不可重叠的两个立体异构体。两个对映异构体的等摩尔的混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋体”。
术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同的化学构成、但是关于原子或基团在空间中的排列不同的化合物。
术语“前药”包括具有可以在体内代谢的部分的化合物。通常,前药在体内通过酯酶或通过其它机理代谢成活性药物。前药的实例和它们的用途是本领域公知的(参见,例如,Berge等人.(1977)“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci.66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备,或者通过分别使以其游离酸形式或羟基形式的纯化的化合物与适宜的酯化剂反应来制备。羟基可以经由使用羧酸的处理转化为酯类。前药部分的实例包括取代和未取代的、支链或非支链的低级烷基酯部分(例如,丙酸酯)、低级烯基酯、二低级烷基氨基低级烷基酯(例如,二甲基氨基乙基酯)、酰基氨基低级烷基酯(例如,乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如,新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低级烷基酯(例如,苄基酯)、取代的(例如,具有甲基、卤基(halo)或甲氧基取代基的)芳基和芳基-低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺、和羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。还包括在体内通过其它机理转化为活性形式的前药。在一些方面,本发明的化合物为本文中的任意式的前药。
术语“受试者”是指例如哺乳动物等动物,包括但不限于灵长类(例如,人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、和小鼠等。在某些实施方案中,受试者为人。
当用于本申请(包括权利要求)时,术语“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”是指“一个/种以上”。因此,例如,提及“一个/种样品”包括多个/种样品,除非上下文明确地与此相反(例如,多个/种样品)等。
贯穿本说明书和权利要求,除了上下文另有要求以外,词语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”和“包括(comprising)”以非排他性含义使用。
如本文中使用的,术语“约”在指数值时意在涵盖相比于特定量在一些实施方案中±20%的变化、在一些实施方案中±10%的变化、在一些实施方案中±5%的变化、在一些实施方案中±1%的变化、在一些实施方案中±0.5%的变化和在一些实施方案中±0.1%的变化,因为这样的变化对于进行公开的方法或采用公开的组合物是合适的。
本文中词语“抑制剂”的使用意欲意指显示用于抑制金属酶的活性的分子。与在抑制剂不存在下的金属酶的活性相比,通过本文中的“抑制”意指降低金属酶的活性。在一些实施方案中,术语“抑制”意指金属酶活性降低至少约5%、至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%或至少约95%。在其它实施方案中,抑制意指金属酶活性降低约5%至约25%、约25%至约50%、约50%至约75%、或约75%至100%。在一些实施方案中,抑制意指金属酶活性降低约95%至100%,例如,活性降低95%、96%、97%、98%、99%或100%。这样的降低可以使用本领域技术人员可所知的各种技术测量。以下描述用于测量个体活性的特定的分析。
此外,本发明的化合物包括具有任一几何形状的烯烃:“Z”是指称为“顺式(cis)”(相同侧)构型的几何形状而“E”是指称为“反式(trans)”(相反侧)构型的几何形状。关于手性中心的命名,术语“d”和“l”构型如由IUPAC建议(IUPAC Recommendations)所定义。关于术语非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体的使用,这些将用于它们的正常的语境从而描述制剂的立体化学。
如本文中使用的,术语“烷基”是指包含1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”是指C1-C6烷基链。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。可以用一个以上的取代基任选地取代烷基。
术语“烯基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的可以为直链或支链的不饱和烃链。可以用一个以上的取代基任选地取代烯基。
术语“炔基”是指包含2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的可以为直链或支链的不饱和烃链。可以用一个以上的取代基任选地取代炔基。
烯基和炔基的sp2或sp碳分别可以任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
如本文中使用的,术语“卤素(halogen)”、“卤(hal)”或“卤基(halo)”意指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“卤代烷氧基”是指被一个以上的卤基取代基取代的-O-烷基。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”是指具有至少一个饱和环或具有至少一个非芳族环的烃3-8元单环或7-14元双环环系,其中非芳族环可以具有一些程度的不饱和。可以用一个以上的取代基任选地取代环烷基。在一个实施方案中,环烷基的各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。环烷基的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环己二烯基等。
术语“芳基”是指烃单环、双环或三环芳族环系。可以用一个以上的取代基任选地取代芳基。在一个实施方案中,芳基的各环的0、1、2、3、4、5或6个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基和薁基等。
术语“杂芳基”是指芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系,如果为单环则具有1-4个环杂原子,如果为双环则具有1-6个杂原子,或如果为三环则具有1-9个杂原子,所述杂原子选自O、N或S,并且其余的环原子为碳(与适当的氢原子,除非另有说明)。可以用一个以上的取代基任选地取代杂芳基。在一个实施方案中,杂芳基的各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基和吲唑基等。
术语“含氮杂芳基”是指如果为单环则具有1-4个环氮杂原子、如果为双环则具有1-6个环氮杂原子、或如果为三环则具有1-9个环氮杂原子的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指非芳族3-8元单环、7-12元双环或10-14元三环环系,如果为单环则包含1-3个杂原子、如果为双环则包含1-6个杂原子、或如果为三环则包含1-9个杂原子,所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si,其中非芳族环系完全饱和。可以用一个以上的取代基任选地取代杂环烷基。在一个实施方案中,杂环烷基的各环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基和噻丙烯基(thiirenyl)等。
术语“烷基氨基”是指用一个或两个烷基进一步取代的氨基取代基。术语“氨基烷基”是指用一个以上的氨基进一步取代的烷基取代基。术语“羟基烷基(hydroxyalkyl)”或“羟基烷基(hydroxyalkyl)”是指用一个以上的羟基进一步取代的烷基取代基。烷基氨基、氨基烷基、巯基烷基、羟基烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可以用一个以上的取代基任选地取代。
用于本文中的方法的酸和碱是本领域已知的。酸催化剂为在性质上可以为无机的(例如,盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机的(例如,樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟甲磺酸镱)的任意酸性化学品。酸可以促进化学反应的催化或化学计量的量使用。碱为在性质上可以为无机的(例如,碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机的(例如,三乙胺、吡啶)的任意碱性化学品。碱可以促进化学反应的催化或化学计量的量来使用。
烷基化剂为能够实现所讨论的官能团(例如,醇的氧原子、氨基的氮原子)的烷基化的任意试剂。烷基化剂为本领域已知的,包括在本文所引用的参考文献中,并且包括烷基卤化物(例如,甲基碘、苄基溴或苄基氯)、硫酸烷基酯(例如,硫酸甲酯)、或本领域已知的其它烷基-离去基团组合。离去基团为可以在反应(例如,消除反应、取代反应)期间从分子脱离并且为本领域已知的任意稳定的物质,包括在本文所引用的参考文献中,并且包括卤化物(例如,I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如,-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(例如,-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如,甲磺酰基、甲苯磺酰基)、乙酰胺(例如,-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如,N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如,-OP(O)(OEt)2)、和水或醇(质子条件)等。
在某些实施方案中,任意基团(如,例如,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可以在该基团的任意原子处,其中可以被取代的任意基团(如,例如,烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可以用一个以上的取代基(其可以是相同的或不同的)任选地取代,各替换一个氢原子。适宜的取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟基烷基、氧基(即,羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫基、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、或芳基氨基取代的芳基;芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰胺基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨基甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰胺基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、巯基烷氧基、N-羟基脒基、或N’-芳基,N”-羟基脒基。
本发明的化合物可以通过有机合成领域已知的手段来制备。用于优化反应条件如果有必要使竞争性副产物的最少化的方法为本领域已知的。反应优化和规模扩大可以有利地利用高速平行合成设备和计算机控制的微型反应器(例如,Design And Optimizationin Organic Synthesis,第2版,Carlson R编,2005;Elsevier Science Ltd.;K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.200443:406;和其中的参考文献)。可以由本领域技术人员通过使用例如(美国化学学会的CAS部门)和CrossFire (ElsevierMDL)等商购可得的架构可检索的数据库软件、或通过使用例如等因特网搜索引擎或例如美国专利和商标局全文数据库等关键词数据库的合适的关键词检索来确定另外的反应方案和流程。本发明包括用于制备本文中的结构式的化合物的中间化合物以及制备这样的化合物和中间体的方法,包括但不限于如在本文中的实例中具体描述的那些。
本文中的化合物还可以包含连接键(例如,碳-碳键),其中键旋转受限于特定的连接键,例如由环或双键的存在导致的限制。因此,所有顺式/反式和E/Z异构体明确地包括在本发明中。本文中的化合物还可以以多种互变异构形式表示,在这样的情况下,本发明明确地包括本文中所述的化合物的所有互变异构形式,即使可能仅表示单一的互变异构形式。本文中这样的化合物的所有这样的异构形式明确地包括在本发明中。本文中所述的化合物的所有晶型和多晶型物明确地包括在本发明中。还包括包含本发明的化合物的提取物和级分。术语异构体意欲包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体和互变异构体等。对于包含一个以上的立体源中心的化合物,例如手性化合物,本发明的方法可以用对映异构体富集的化合物、外消旋体或非对映异构体的混合物来进行。
优选的对映异构体富集的化合物的对映异构体过量为50%以上,更优选地,化合物的对映异构体过量为60%、70%、80%、90%、95%、98%或99%以上。在优选的实施方案中,将本发明的手性化合物的仅一种对映异构体或非对映异构体施用至细胞或受试者。
药物组合物
在一方面,本发明提供包含本文中的任意式的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一实施方案中,本发明提供进一步包含另外的治疗剂的药物组合物。在进一步的实施方案中,另外的治疗剂为抗癌剂、抗真菌剂、心血管剂、抗炎剂、化疗剂、抗血管生成剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、代谢性疾病剂、眼科疾病剂、中枢神经***(CNS)疾病剂、泌尿疾病剂或胃肠疾病剂。
在一方面,本发明提供一种试剂盒(kit),其包含以单位剂型的有效量的本文中的任意式的化合物,连同用于将前述化合物施用至患有或易患包括癌症、实体瘤、心血管疾病、炎性疾病、感染性疾病的金属酶介导的疾病或病症的受试者的说明书。在其它实施方案中,疾病、病症或其症状为代谢性疾病、眼科疾病、中枢神经***(CNS)疾病、泌尿疾病或胃肠疾病。
术语“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的载体”意在包括取决于在本文中所述的化合物上发现的特定的取代基用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性的官能度时,可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的期望的碱纯净地或在适宜的惰性溶剂中接触来得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨基盐或镁盐、或类似的盐。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时,可以通过使这样的化合物的中性形式与足够量的期望的酸纯净的或在适宜的惰性溶剂中接触来得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括源自如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或磷酸等无机酸的那些,以及源自如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等相对无毒的有机酸的盐。还包括例如精氨酸等氨基酸的盐、和如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(参见,例如,Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些具体的化合物包含使化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能度二者。本领域技术人员已知的其它药学上可接受的载体适合于本发明。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并且以常规的方式将母体化合物分离来再生。化合物的母体形式在例如在极性溶剂中的溶解性等某些物理性质方面不同于各种盐形式,但是对于本发明的目的,前述盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式以外,本发明提供以前药形式的化合物。本文中所述的化合物的前药为容易在生理条件下经历化学变化从而提供本发明的化合物的那些化合物。此外,前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如,当放置在具有适宜的酶或化学试剂的透皮贴剂储器中时,前药可以缓慢地转化为本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常,溶剂化形式等同于非溶剂化形式并且旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常,所有物理形式对于由本发明预期的用途是等同的并且旨在在本发明的范围内。
本发明还提供包含有效量的本文中所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中,使用药学上可接受的制剂,例如,在将药学上可接受的制剂施用至受试者之后向受试者提供化合物的持续的递送至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周的药学上可接受的制剂,将施用至受试者。
本发明的药物组合物中的活性成分的给药的实际剂量水平和时间过程可以变化从而得到对于实现针对特定的患者、组合物和给药模式的期望的治疗反应而不对患者产生毒性(或不可接受的毒性)有效的活性成分的量。
在使用中,将根据本发明的至少一种化合物通过静脉内、肌内、皮下或脑室内(intracerebro-ventricular)注射或通过口服给药或局部施用在药物载体中向有需要的受试者以药学上有效量施用。根据本发明,本发明的化合物可以单独或与第二种不同的治疗剂结合施用。通过“与…结合”意指一起、基本上同时地或相继地。在一个实施方案中,急性施用本发明的化合物。本发明的化合物因此可以给药用于例如约1天至约1周等短期的治疗。在另一实施方案中,可以在更长的时间段施用本发明的化合物来改善慢性病症,如,例如,取决于要治疗的病状为约一周至数月。
通过如本文中使用的“药学上有效量”意指在合理的医学判断的范围内,本发明的化合物的量足够高以显著地正向改变要治疗的病状但是足够低以避免严重的副作用(以合理的收益/风险比)。本发明的化合物的药学上有效量将随着要实现的特定的目标、所治疗的患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重性、治疗的持续时间、同时疗法的性质和采用的具体化合物而变化。例如,向儿童或婴儿施用的本发明的化合物的治疗有效量将根据合理的医学判断成比例地降低。本发明的化合物的有效量因此将为将提供期望的效果的最小量。
本发明的明显的实际优势在于可以以例如通过静脉内、肌内、皮下、口服或脑室内注射途径或通过以例如乳膏或凝胶等局部施用等便利的方式施用化合物。取决于给药途径,可能需要将包含本发明的化合物的活性成分包覆在材料中从而保护化合物免受可使化合物失活的酶、酸和其它自然条件的作用。为了通过除了肠胃外给药以外的方式施用本发明的化合物,化合物可以由用于防止失活的材料包衣或与用于防止失活的材料一起施用。
该化合物可以肠胃外或腹腔内给药。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中制备分散液。
可以用作药物载体的物质的一些实例为糖,例如乳糖、葡萄糖和蔗糖;淀粉,例如玉米淀粉和马铃薯淀粉;纤维素和其衍生物,例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素;粉状黄蓍胶(powdered tragancanth);麦芽;明胶;滑石;硬脂酸;硬脂酸镁;硫酸钙;植物油,例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油;多元醇,例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇;琼脂;褐藻酸(alginic acid);无热原水;等渗盐水;和磷酸盐缓冲溶液;脱脂奶粉;以及用于药物制剂的其它无毒的相容性物质,例如,如维生素C、***和紫锥菊(echinacea)。还可以存在润湿剂和润滑剂例如月桂基硫酸钠,以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂(tableting agent)、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。包括例如Cremaphore和β-环糊精等的增溶剂也可以用于本文中的药物组合物。
包含当前公开的主题的活性化合物(或其前药)的药物组合物可以借助常规的混合、溶解、制粒、糖衣丸制备(dragee-making)、研磨、乳化、囊封、包埋(entrapping)或冻干过程来制造。可以使用便于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的一种以上的生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规的方式配制该组合物。
当前公开的主题的药物组合物可以采取适用于实际上包括例如局部给药、眼部给药、口服给药、口腔给药、全身给药、鼻内给药、注射给药、经皮给药、直肠给药和***给药等任意给药模式的形式,或适用于通过吸入或吹入给药的形式。
对于局部给药,活性化合物或前药可以配制为溶液、凝胶、软膏、乳膏和悬浮液等。
全身性制剂包括设计用于通过例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射等注射给药的那些,以及设计用于经皮、经粘膜、口服或肺部给药的那些。
有用的可注射制剂包括活性化合物在水性或油性溶媒中的无菌悬浮液、溶液或乳液。该组合物还可以包含配制剂(formulating agent),例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。用于注射的制剂可以以单位剂型(例如,在安瓿中或在多剂量容器中)存在并且可以包含添加的防腐剂。
可选地,可注射的制剂可以以粉末形式提供以在使用之前用适宜的溶媒包括但不限于无菌无热原的水、缓冲液和葡萄糖溶液等复原(reconstitution)。为此,活性化合物可以通过例如冻干等任意本领域已知的技术干燥,并且在使用之前复原。
对于经粘膜给药,将适于要渗透的屏障的渗透剂用于制剂。这样的渗透剂为本领域已知的。
对于口服给药,药物组合物可以采取通过常规的手段用例如以下药学上可接受的赋形剂制备的例如含片(lozenge)、片剂或胶囊剂的形式:粘合剂(例如,预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填料(例如,乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(例如,硬脂酸镁、滑石或二氧化硅);崩解剂(例如,马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠);或润湿剂(例如,月桂基硫酸钠)。可以将片剂用例如糖或肠溶包衣通过本领域公知的方法包衣。
用于口服给药的液体制剂可以采取例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式,或者它们可以作为在使用之前用水或其它适宜的溶媒复原的干燥产品呈现。这样的液体制剂可以通过常规的手段用例如以下药学上可接受的添加剂制备:悬浮剂(例如,山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪);乳化剂(例如,卵磷脂或***胶);非水性溶媒(例如,杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油);和防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。前述制剂还可以适当地包含缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
如公知的,用于口服给药的制剂可以适当地配制从而得到活性化合物或前药的控制释放。
对于口腔给药,组合物可以采取以常规的方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于直肠和***给药途径,活性化合物可以配制为溶液(用于保留灌肠)、栓剂或包含例如可可脂或其它甘油酯等常规的栓剂基质的软膏剂。
对于鼻内给药或通过吸入或吹入给药,可以使用例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟碳化合物、二氧化碳或其它适宜的气体等适宜的喷射剂从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾的形式方便地递送活性化合物或前药。在加压气溶胶剂的情况下,剂量单位可以通过设置阀门来递送计量的量来确定。可以配制包含化合物和例如乳糖或淀粉等适宜的粉末基质的粉末混合物用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(cartridge)(例如包含明胶的胶囊和药筒)。
适用于使用商购可得的鼻腔喷雾装置的鼻内给药的水性悬浮液制剂的具体实例包括以下成分:活性化合物或前药(0.5-20mg/ml);苯扎氯铵(0.1-0.2mg/mL);聚山梨醇酯80(80;0.5-5mg/ml);羧甲基纤维素钠或微晶纤维素(1-15mg/ml);苯乙醇(1-4mg/ml);和葡萄糖(20-50mg/ml)。可以将最终的悬浮液的pH调节至范围为从约pH 5至pH7,pH为约pH 5.5是典型的。
对于延长递送,活性化合物或前药可以配制为用于通过植入或肌内注射给药的储存(depot)制剂。可以用适宜的聚合物或疏水性材料(例如,作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配置、或配置为例如作为微溶性盐等微溶性衍生物来配制活性成分。可选地,可以使用制造为缓慢地释放用于经皮吸收的活性化合物的粘着性圆盘(adhesive disc)或贴剂的经皮递送***。为此,渗透促进剂可以用于促进活性化合物的经皮渗透。适宜的透皮贴剂记载于例如美国专利No.5,407,713、美国专利No.5,352,456、美国专利No.5,332,213、美国专利No.5,336,168、美国专利No.5,290,561、美国专利No.5,254,346、美国专利No.5,164,189、美国专利No.5,163,899、美国专利No.5,088,977、美国专利No.5,087,240、美国专利No.5,008,110和美国专利No.4,921,475中,其各自以其整体通过参考并入本文。
可选地,可以采用其它药物递送***。脂质体和乳液为可以用于递送活性化合物或前药的递送溶媒的公知的实例。还可以采用某些有机溶剂例如二甲亚砜(DMSO)。
如果需要,药物组合物可以存在于可以包含一个以上的含有活性化合物的单位剂型的包装或分配器装置中。包装例如可以包括金属或塑料箔例如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有用于给药的说明。
当前公开的主题的活性化合物或前药、或其组合物将通常以对于实现预期的结果有效的量(例如以对于治疗或预防所治疗的特定的疾病有效的量)来使用。该化合物可以治疗性地给药从而实现治疗益处或预防性地给药从而实现预防益处。通过治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在的病症和/或根除或改善与潜在的病症相关的一种以上的症状,以使患者报告在感觉或病状方面的改善,尽管患者可能仍然受潜在的病症困扰。例如,向患有过敏症的患者施用化合物不仅在根除或改善潜在的过敏反应时、还在患者报告在与暴露于过敏原之后的过敏症相关的症状的严重性或持续时间方面的降低时提供治疗益处。作为另一实例,在哮喘的情况下的治疗益处包括在哮喘发作开始之后在呼吸方面的改善、或在哮喘发作的频率或严重性方面的降低。治疗益处还包括停止或减缓疾病的进展,而无论是否实现了改善。
对于预防性给药,可以将该化合物施用至处于发生前述疾病之一的风险中的患者。如由合适的医学专家或组定义的,处于发生疾病的风险中的患者可以为具有将患者置于风险患者(at risk patient)的指定的组的特征的患者。处于风险中的患者也可以为通常或常规地处于其中会发生可以通过施用根据本发明的金属酶抑制剂治疗的潜在的疾病的发展的环境中的患者。换言之,风险患者为通常或常规地暴露于引起疾病或病痛的条件或可以急性暴露有限的时间的患者。可选地,可以应用预防性给药从而避免诊断患有潜在的病症的患者中的症状的发作。
施用的化合物的量将取决于多种因素,包括例如所治疗的特定的适应症、给药模式、期望的益处为预防性的还是治疗性的、所治疗的适应证的严重性以及患者的年龄和体重、以及特定的活性化合物的生物利用度等。有效剂量的确定完全在本领域技术人员的能力之内。
可以从体外分析初步地估计有效剂量。例如,可以配制用于动物的初始剂量从而实现等于或高于如在如体外分析(例如体外真菌的MIC或MFC和实施例部分中记载的其它体外分析)中测量的特定化合物的IC50的活性化合物的循环血液或血清浓度。考虑到特定化合物的生物利用度,计算为了实现这样的循环血液或血清浓度的剂量完全在本领域技术人员的能力之内。用于指导,参见Fingl&Woodbury在Goodman and Gilman’s ThePharmaceutical Basis of Therapeutics,第1章,pp.1-46,最新版,Pagamonon Press,“General Principles,”和其中引用的参考文献,其通过参考引入本文。
还可以从例如动物模型等体内数据估计初始剂量。可用于测试治疗或预防上述各种疾病的化合物的效力的动物模型是本领域公知的。
典型地,剂量将在约0.0001或0.001或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内,但是可以更高或更低,在其它因素中,取决于化合物的活性、其生物利用度、给药模式和以上讨论的各种因素。剂量和间隔可以个别地调节从而提供足以维持治疗性或预防性效果的化合物的血浆水平。在例如局部外用(topical)给药等局部给药或选择性摄取的情况下,无法将活性化合物的有效的局部浓度与血浆浓度相关联。技术人员将能够优化有效的局部剂量而无需过度的实验。
该化合物可以每天一次、每天几次或数次、或甚至每天多次给药,其中,取决于所治疗的适应症和处方医师的判断。
优选地,该化合物将提供治疗或预防益处而不引起实质上的毒性。该化合物的毒性可以使用标准药学方法来确定。毒性与治疗性(或预防性)效果之间的剂量比为治疗指数。显示高的治疗指数的化合物是优选的。
本文中的变量的任意定义中的化学基团的列表的叙述包括作为任意单个基团或所列出基团的组合的变量的定义。针对本文中的变量的实施方案的叙述包括作为任意单个实施方案或与任意其它实施方案或其部分的组合的实施方案。本文中的实施方案的叙述包括作为任意单个实施方案或与任意其它实施方案或其部分的组合的实施方案。
本发明的另一目的为如本文中所述的化合物(例如,本文中的任意结构式)在制造用于金属酶介导的病症或疾病的治疗的药物中的用途。本发明的另一目的为如本文中所述的化合物(例如,本文中的任意结构式)用于治疗金属酶介导的病症或疾病的用途。本发明的另一目的为如本文中所述的化合物(例如,本文中的任意结构式)在制造用于治疗或预防农业或土地环境中的金属酶介导的病症或疾病的农业组合物中的用途。
农业应用
本文中的化合物和组合物可以用于包括使本文中的化合物(或组合物)与植物(例如,种子、秧苗、禾草、杂草、谷物)接触的调节植物上的微生物中的金属酶活性的方法。本文中的化合物和组合物可以通过向受试植物、田地或其它农业区施用化合物或组合物(例如,接触、涂覆、喷淋、喷雾(atomizing)、粉化(dusting)等)用于处理植物、田地或其它农业区(例如,作为除草剂、杀虫剂、生长调节剂等)。可以在出苗前或出苗后给药。给药可以作为治疗或预防性方案。
实施例
现在将使用不应理解为限制的具体的实例来说明本发明。
一般实验步骤
本文中的方案中的结构中的变量的定义与本文中所述的式中的相应位置的那些对应。
5或5*的合成
公开了用于制备对映异构体纯化合物5或5*的方法。5或5*的合成可以使用以下示出的示例的合成(方案1-4)来完成。以2,5-二溴-吡啶与2-溴-二氟乙酸乙酯的反应开始进行前体酮16-Br的制备,从而产生酯15-Br。该酯可以与吗啉反应来提供吗啉酰胺15b-Br,随后通过芳基化来提供酮16-Br。可选地,如方案1中所示,可以从酯15-Br直接提供酮16-Br。
方案1.酮16-Br的合成
从可以根据本领域已知的并包含在本文中引用的参考文献中的合成转化制备的相应的取代的2-溴-吡啶开始,可以以如方案1中所述的类似的方式制备酮16(方案2)。
方案2.酮16的合成
R1=卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
酮16可以用于通过以下三步法制备13(或13*、13的对映异构体、或其混合物)或5(或5*、5的对映异构体、或其混合物)(方案3)。在手性催化剂/试剂(例如,式3或3*的化合物)的存在下,将碱处理的硝基甲烷分别地添加至16或16-1从而提供7(或7*、7的对映异构体、或其混合物)或7-1(或7*-1、7-1的对映异构体、或其混合物)。7(或7*、7的对映异构体、或其混合物)或7-1(或7*-1、7-1的对映异构体、或其混合物)的还原(例如,氢化)产生11(或11*、11的对映异构体、或其混合物)或4(或4*、4的对映异构体、或其混合物)。11(或11*、11的对映异构体、或其混合物)或4(或4*、4的对映异构体、或其混合物)的通过用叠氮化钠/原甲酸三甲酯处理的环化提供四唑13(或13*、13的对映异构体、或其混合物)或5(或5*、5的对映异构体、或其混合物)。13或13*(例如,13或13*,其中R=Br;也称为13-Br或13*-Br)与4-((4-乙炔基苯氧基)甲基)苄腈的Sonogashira偶联产生5(或5*、5的对映异构体、或其混合物)。
方案3.不对称Henry反应
R1=卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-取代的烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-取代的芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-取代的烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(C=O)-O-取代的芳基、-O(SO2)-烷基、-O(SO2)-取代的烷基、-O(SO2)-芳基、或-O(SO2)-取代的芳基。
如方案4中所示,通过本文中提出的任意方法制备的化合物5(或5*、5的对映异构体、或其混合物)可以转化为式14(或14*、14的对映异构体、或其混合物)的磺酸盐。这可以通过以下来完成:a)将化合物5(或5*、5的对映异构体、或其混合物)、结晶溶剂或结晶溶剂混合物(例如,EtOAc、iPrOAc、EtOH、MeOH、或乙腈、或其组合)、和磺酸(例如,Z=Ph、对甲苯基、Me或Et)合并,b)将混合物用合适的结晶共溶剂或结晶共溶剂混合物(例如,戊烷、甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、或甲苯、或其组合)稀释,和c)将混合物过滤从而得到式14(或14*、14的对映异构体、或其混合物)的磺酸盐。
方案4.化合物5或5*的磺酸盐的合成
缩写:
A% | 面积百分比 |
AcOH | 乙酸 |
ACN | 乙腈 |
Amt | 量 |
API | 活性药物成分 |
Aq. | 水溶液 |
Besylate,Bs | 苯磺酸 |
DEA | 二乙胺 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲亚砜 |
Eq,当量 | 当量 |
Et<sub>3</sub>N | 三乙胺 |
EtOH | 乙醇 |
FID | 火焰离子化检测器 |
GC | 气相色谱 |
HPLC | 高效液相色谱 |
ID | 鉴别 |
IPA | 异丙醇 |
iPrMgCl | 异丙基氯化镁 |
K-OtBu | 叔丁醇钾 |
L-DTTA | 二-O-对甲苯甲酰-L-酒石酸 |
M | 摩尔/升 |
MeOH | 甲醇 |
Min | 分钟 |
Mol | 摩尔 |
MTBE | 叔丁基甲基醚 |
MW | 分子量 |
NA | 不适用 |
Na<sub>2</sub>EDTA-2H<sub>2</sub>O | 乙二胺四乙酸二钠盐二水合物 |
ND | 未检测到 |
NMR | 核磁共振谱法 |
ppm | 百万分率 |
THF | 四氢呋喃 |
TLC | 薄层色谱 |
TMS | 三甲基甲硅烷基 |
TMSI | 三甲基氧化锍碘化物 |
Tosylate,Ts | 对甲苯磺酸酯 |
Wt | 重量 |
XRD | x-射线粉末衍射 |
采用以下分析技术:
NMR:
在Bruker Avance III FT-NMR仪器上在400MHz下以1H NMR运行获得NMR光谱。光谱参考在0.00ppm处的TMS。
过程中的GC分析:
柱:DB-624,30m×0.25mm,1.4μm
载气:氢气
流速:20psi
入口压力:20psi
分流比:50:1
注入温度:250℃
注入体积:1μL
柱温箱程序:60℃(保持3min),40℃/min升高至240℃,在240℃保持23min。
检测器:FID,280℃
进程中的HPLC分析:
柱:XBridge BEH C18,2.1×50mm,2.5μm
流动相:A=0.1%TFA/H2O,B=0.1%TFA/ACN
自动进样器冲洗:1:1ACN/H2O
流量:0.8ml/min
温度:50℃
检测器:UV 218nm
泵参数:
步骤 | 区段时间 | A | B | 曲线 |
0 | 0.5 | 90.0 | 10.0 | 0 |
1 | 0.5 | 90.0 | 10.0 | 0 |
2 | 6.0 | 10.0 | 90.0 | 1 |
3 | 1.1 | 10.0 | 90.0 | 0 |
4 | 4.0 | 90.0 | 10.0 | 0 |
用于评估5和5*、以及14和14*的HPLC纯度的HPLC方法:
柱:Waters Sunfire C18,3.5μm,4.6×150mm
流动相:A=在水中的0.05%H3PO4,B=在ACN中的0.05%H3PO4;C=NA;D=在甲醇中的0.05%H3PO4
稀释剂:ACN
自动进样器冲洗:1:1ACN/H2O
流量:1.0ml/min
温度:30℃
检测器:UV 225nm(参比=380nm)
泵参数:
步骤 | 区段时间 | A | B | D | 曲线 |
0 | 0.5 | 80.0 | 10.0 | 10.0 | 0 |
1 | 3.0 | 80.0 | 10.0 | 10.0 | 0 |
2 | 20.0 | 0.0 | 80.0 | 20.0 | 1 |
3 | 5.0 | 0.0 | 80.0 | 20.0 | 0 |
4 | 7.0 | 80.0 | 10.0 | 10.0 | 0 |
方法是开展-催化剂选择
表1采集了用于使用各种手性催化剂体系将16-Br转化为1-Br和1*-Br的不对称Henry反应的实验条件、转化%和对映异构体比例。
表1.
采用手性配体L2、L3、L4、L5、L7和L10的不对称Henry反应导致向产物的低的转化率并且不以立体选择性方式进行。然而,使用手性配体17的不对称Henry反应以高对映选择性的方式提供向产物的完全的转化(参见来自表1的条目3)。在不受任何科学理论束缚的情况下,认为当与单环和较小碱性的手性配体L2、L3、L4、L5、L7和L10相比时,式3或3*的手性配体(例如,手性配体17)的双环结构和较高的碱性可以导致增加的反应转化率和对映选择性。
实施例1
2-(5-溴吡啶-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(15-Br)的制备
在干净的多颈圆底烧瓶中,将铜粉(274.7g,2.05eq)在20-35℃下悬浮在二甲亚砜(3.5L,7体积)中。将溴二氟乙酸乙酯(449g,1.05eq)在20-25℃下缓慢地添加至反应混合物中并且搅拌1-2h。将2,5-二溴吡啶(500g,1eq)添加至反应混合物中并且将温度升高至35-40℃。将反应混合物在该温度下维持18-24h并且通过GC监测反应进程。
在完成反应之后,将乙酸乙酯(7L,14体积)添加至反应混合物中并且在20-35℃下继续搅拌60-90min。将反应混合物通过硅藻土床(100g;0.2倍w/w硅藻土和1L,2体积乙酸乙酯)过滤。将反应器用乙酸乙酯(6L,12体积)洗涤并且将洗出液通过硅藻土床过滤。最后将硅藻土床用乙酸乙酯(1L,2体积)洗涤并且将所有滤过的母液合并。将合并的乙酸乙酯溶液冷却至8-10℃,用低于15℃的缓冲溶液(5L,10体积)洗涤(注意:缓冲溶液的添加本质上是放热的。要求控制添加缓冲液从而将反应混合物温度维持在低于15℃)。将乙酸乙酯层用缓冲溶液再次洗涤(7.5L;3×5体积)直至水层保持无色。将有机层用10%w/w水性氯化钠与缓冲溶液的1:1溶液(2.5L;5体积)洗涤。然后将有机层转移至干燥的反应器中并且将乙酸乙酯在减压下蒸馏从而提供粗15-Br。
将粗15-Br通过高真空分馏纯化并且将15-Br纯度大于93%(二烷基化不超过2%并且起始材料低于0.5%)的蒸馏馏分合并在一起从而提供15-Br。
蒸馏后的收率:47.7%,通过GC的纯度>93%(浅黄色液体)。另外10%收率通过不纯的馏分的再蒸馏得到,导致总收率为~55-60%。
1H NMR:相对于TMS(DMSO-d6;400MHz)的δ值:8.85(1H,d,1.6Hz),8.34(1H,dd,J=2.0Hz,6.8Hz),7.83(1H,d,J=6.8Hz),4.33(2H,q,J=6.0Hz),1.22(3H,t,J=6.0Hz)。13CNMR:162.22(t,-C=O),150.40(Ar-C-),149.35(t,Ar-C),140.52(Ar-C),123.01(Ar-C),122.07(Ar-C),111.80(t,-CF2),63.23(-OCH2-),13.45(-CH2CH3)。
实施例2
2-(5-溴吡啶-2-基)-1-(2,4-二氟苯基)-2,2-二氟乙酮(16-Br)的制备
A.一步法
将1-溴-2,4-二氟苯(268.7g;1.3eq)在20-35℃下溶解在甲基叔丁基醚(MTBE,3.78L,12.6体积)中并且将反应混合物使用丙酮/干冰浴冷却至-70至-65℃。然后将正丁基锂(689mL,1.3eq;2.5M)添加至反应混合物中,将反应温度维持在低于-65℃(注意:需要向反应混合物中控制添加正丁基锂,从而将反应混合物温度维持在低于-65℃)。在将反应混合物在该温度下维持30-45min之后,将溶解在MTBE(900mL,3体积)中的15-Br(300g,1eq)在低于-65℃添加至反应混合物中。将反应混合物在该温度下继续搅拌60-90min并且通过GC监测反应进程。
通过在低于-65℃缓慢添加20%w/w氯化铵溶液(750mL,2.5体积)猝灭反应。将反应混合物逐渐加温至20-35℃并且添加额外量的20%w/w氯化铵溶液(750mL,2.5体积)。将水层分离,将有机层用10%w/w碳酸氢钠溶液(600mL,2体积)洗涤,随后用5%氯化钠(600mL,2体积)洗涤。将有机层经硫酸钠(60g;0.2倍w/w)干燥、过滤并且将硫酸钠用MTBE(300mL,1体积)洗涤。将有机层连同洗出液一起在减压下在低于45℃蒸馏直至在接收器中不再收集到溶剂。将蒸馏温度升高至55-60℃,在真空下维持3-4h并且冷却至20-35℃从而提供275g(收率73.6%,HPLC纯度72.71%)的作为浅黄色液体的16-Br。
1H NMR:相对于TMS(DMSO-d6;400MHz)的δ值:8.63(1H,d,1.6Hz,Ar-H),8.07-8.01(2H,m,2x Ar-H),7.72(1H,d,J=6.8Hz,Ar-H),7.07-6.82(1H,m,Ar-H),6.81-6.80(1H,m,Ar-H)。
13C NMR:185.60(t,-C=O),166.42(dd,Ar-C-),162.24(dd,Ar-C),150.80(Ar-C),150.35(Ar-C),140.02(Ar-C),133.82(Ar-C),123.06(Ar-C),1122.33(Ar-C),118.44(Ar-C),114.07(-CF2-),122.07(Ar-C),105.09(Ar-C)。
B.经由15b-Br的两步法
将15-Br(147.0g)溶解在正庚烷(1.21L)中并且转移至装配有顶置搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的5-L反应器中。添加吗啉(202mL)。将溶液加热至60℃并且搅拌过夜。通过HPLC分析(0.2%15-Br;94.7%15b-Br)完成反应。将反应冷却至室温并且添加1.21L的MTBE。将溶液冷却至约4℃并且通过缓慢添加30%柠檬酸(563mL)猝灭,从而维持内部温度<15℃。在搅拌1小时之后,使各层沉降并且分离(Aq.pH=5)。将有机层用30%柠檬酸(322mL)和9%NaHCO3(322mL,分离后pH 7+的水溶液)洗涤。将有机层在旋转蒸发器上浓缩至454g(一些沉淀立即开始并且在浓缩期间增加)。在室温下搅拌之后,将悬浮液过滤并且将产物滤饼用正庚烷(200mL)洗涤。将固体在真空烘箱中在室温下干燥从而提供129.2g(77%)致密粉末。通过HPLC分析纯度为96.5%。
向装配有顶置搅拌器、热电偶、冷凝器和加料漏斗的1-L烧瓶中添加镁屑(14.65g)、THF(580mL)和1-溴-2,4-二氟苯(30.2g,0.39当量)。搅拌混合物直至反应开始并且自加热使反应温度达到44℃。当在35-40℃的内部温度下、在约30min内添加剩余的1-溴-2,4-二氟苯(86.1g,1.11当量)时,用冷却浴控制温度。将反应搅拌2小时,同时逐渐冷却至室温。将深黄色溶液进一步冷却至12℃。
在格氏试剂形成期间,向装配有顶置搅拌器、热电偶和加料漏斗的带夹套的2-L烧瓶中加入吗啉酰胺15b-Br(129.0g)和THF(645mL)。将混合物在室温下搅拌直至固体溶解,然后将溶液冷却至-8.7℃。在-5至0℃的温度下、在约30min内经由加料漏斗添加格氏溶液。将反应在0℃下搅拌1小时并且通过HPLC分析终止。将反应混合物冷却至-5℃并且在≤10℃、在1小时内通过缓慢添加2N HCl猝灭。将混合物搅拌0.5h然后使各层沉降并且分离。将水层用MTBE(280mL)萃取。将合并的有机层用9%NaHCO3(263g)和20%NaCl(258mL)洗涤。将有机层在旋转蒸发器上浓缩,用THF冲洗,从而将所有溶液转移至蒸馏烧瓶中。添加另外的THF(100mL)和甲苯(3×100mL)并且蒸馏从而从产物中除去残留的水。在真空下干燥之后,残余物为159.8g的深棕色蜡状固体(>理论)。通过HPLC分析纯度为约93%。
格氏试剂形成/偶联反应2:
将镁(0.022kg,0.903mol)、1-溴-2,4-二氟苯(0.027kg,0.14mol)和四氢呋喃(THF)(1.4L)加入至安装有氮入口/出口、0.25L滴液漏斗、温度探针和回流冷凝器的2L反应器中。在22℃下搅拌约40min之后,反应开始并且使其达到35℃。施加冷却并且进一步在0.5hr内在35-40℃下添加1-溴-2,4-二氟苯(0.153kg,0.79mol)。在完成添加时,在将格氏试剂的溶液在1hr内冷却至20-25℃之前,将反应在35-40℃下再搅拌1h。在1hr冷却期间,将15b-Br(0.2kg,0.62mol)和THF(0.8L)加入至安装有氮入口/出口、0.5L滴液漏斗、温度探针和回流冷凝器的5L反应器中并且在15-20℃下搅拌从而在冷却至-5至0℃之前得到溶液。
将格氏试剂在50min内在-3至2℃添加至吗啉酰胺在THF中的溶液中并且将该溶液在约0℃下搅拌1hr。对反应混合物的样品进行GC分析。将1mL样品在2M盐酸溶液(5mL)中猝灭并且用MTBE(2mL)萃取。对有机层进行分析,其表明剩余0.76%吗啉酰胺。
通过在低于10℃、在0.75hr内添加2M盐酸溶液(1L)来猝灭反应并且再搅拌0.5hr。停止搅拌并且使各相分离。将下部水层除去并且用叔丁基甲基醚(MTBE)(0.4L)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(0.4L)和饱和氯化钠溶液(0.4L)洗涤。将溶剂在低于50℃在真空下蒸发并且与部分甲苯(0.2L)共蒸馏直至通过卡尔费休(Karl Fischer,KF)分析的水含量低于0.1%。
将甲苯(0.37L)和正庚烷(0.37L)与SilicaFlash P60(40-63微米)(0.11kg)一起添加至残余物中,并且反应在20-25℃下搅拌1hr。将反应过滤并且用甲苯/正庚烷(1:1)(2L)洗涤。将溶剂在<50℃下蒸发并且将溶剂交换成THF从而得到16-Br的约36wt%溶液。在蒸发之前的甲苯/正庚烷溶液的样品的重量分析表明质量收率为0.21kg(98.5%)。该材料的GC分析为95.34%,从而得到包含收率(contained yield)为93.9%。经蒸发的样品的GC(AUC)分析为94.5%,并且HPLC(AUC)为97.1%。
实施例3
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇(1-Br或1*-Br)的制备
向反应烧瓶中加入16-Br(1.3g,3.7mmol,1.0eq)和THF(3.3mL),产生黄色溶液。将根据J.Am.Chem.Soc.2012,164,169-172制备的有机催化剂17(59mg,0.19mmol,0.05eq)添加至混合物中并且将内容物冷却至5℃。随后,添加硝基甲烷(2.0mL,2.27g,37mmol,10eq)并且将混合物在5℃下搅拌23.5h。此时,取HPLC样品来确定转化率(>95%转化率)和对映异构体比例(约90:101-Br:1*-Br)。对于后处理(work up),将混合物用乙酸乙酯(12mL)稀释并且添加乙酸的水溶液(乙酸0.6mL和水10mL)。将相分离并且将有机相用水(8mL)和盐水(8mL)洗涤。在减压下除去挥发物从而得到1.15g(收率75%)的粗产物。
1H NMR:相对于TMS(DMSO-d6;400MHz)的δ值:8.59(1H,d,J=2.0Hz),7.92(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),7.45(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.4Hz,2.3Hz),6.86-6.75(2H,m),5.70(1H,d,J=12.8Hz),5.16(1H,d,J=12.8Hz)。
手性HPLC:保留时间:10.97min(1*-Br);14.82min(1-Br)
实施例4
3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇(11-Br或11*-Br)的制备
向筛分高压釜的腔室中加入1-Br/1*-Br(150mg,0.366mmol)、P80711(相对于1-Br/1*-Br约0.40mol%Pt)和MeOH(1.5mL)。将腔室用H2冲扫数次并且加压至4巴。在16h之后,通过HPLC分析样品。在反应完成后,将反应混合物通过玻璃过滤器过滤并且在减压下除去溶剂从而得到粗产物。
1H NMR:相对于TMS(CDCl3;400MHz)的δ值:8.59(1H,d,J=2.1Hz),7.83(1H,dd,J=8.4Hz,2.2Hz),7.43(1H,m),7.24(1H,d,J=8.4Hz),6.80-6.67(2H,m),5.20(2H,s),3.89(1H,d,J=14.2Hz),3.47(1H,d,J=14.2Hz)。
非手性HPLC:保留时间:7.25min(11-Br/11*-Br)
11-Br/11*-Br的对映异构体富集
将二对甲苯酰-L-酒石酸(0.069kg,0.178mL;0.3eq.)在氮气下加入至装配有氮入口/出口的5L反应器中。添加11-Br/11*-Br在异丙醇(IPA,1.718kg;所包含的质量0.225kg,0.59mol;1eq.)中的溶液,随后添加乙腈(0.35kg)。将反应混合物在约20℃下搅拌并且得到溶液。将反应加热至50-55℃(目标52℃)并且在该温度下搅拌4hr,在此期间得到沉淀物。通过样品的热过滤和用IPA/乙腈(4:1)洗涤来获取反应的进程中的手性HPLC样品。这表明手性纯度>99%。
使反应冷却并且在16hr内在20-25℃下搅拌。对第二样品进行手性HPLC分析,其为99.5%。将反应混合物过滤并且用IPA/乙腈(4:1)的混合物(0.84L)洗涤。将所得固体在50℃下在真空下干燥从而得到作为白色固体的11-Br半L-DTTA盐(0.113kg)。质量收率为33.2%,其为期望的异构体的66.35%。手性HPLC为99.6%,并且非手性HPLC为99.7%。
11-Br半L-DTTA盐的中和
将11-Br半L-DTTA盐(250g,0.437mol)加入至装配有顶置搅拌器、氮气入口、滴液漏斗和热电偶的三颈烧瓶中。将固体悬浮在MTBE(1.25L)中。在搅拌下,在室温下(轻微地放热)缓慢地添加10%K2CO3水溶液。在完成添加之后,将两相混合物搅拌10分钟直至所有固体溶解。将水层分离并且用另外0.625L的MTBE萃取。将合并的有机层在真空下在旋转蒸发器上浓缩。将残余物在甲苯(0.30L)中稀释并且再次浓缩从而提供11-Br(169.7g)的浆液残余物。分别用250g和243g的11-Br半L-DTTA盐开始将该步骤重复两次以上。
实施例5
1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四唑-1-基)丙-2-醇(13-Br或13*-Br)的制备
将11-Br/11*-Br(20.0g,1eq.)在25-35℃下添加至乙酸(50mL,2.5体积)中,随后添加无水乙酸钠(4.32g,1eq)和原甲酸三甲酯(15.08g,2.7eq)。将反应混合物在该温度下搅拌15-20min并且将三甲基甲硅烷基叠氮化物(12.74g,2.1eq)添加至反应混合物中(使冷却水通过冷凝器循环从而使三甲基甲硅烷基叠氮化物通过蒸发从反应混合物的损失最小化)。然后将反应混合物加热至70-75℃并且在该温度下维持2-3h。通过HPLC监测反应进程。一旦反应完成,将反应混合物冷却至25-35℃并且添加水(200mL,10体积)。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL,20体积)萃取并且将水层用乙酸乙酯(100mL,5体积)反萃取。将合并的有机层用10%碳酸钾溶液(3×200mL;3×10体积)洗涤,随后用10%NaCl(1×200mL,10体积)洗涤。将有机层在低于45℃减压蒸馏。将得到的粗产物与庚烷(3×200mL)共沸从而提供作为浅棕色固体的21.5g(收率94%,纯度99.26%)的四唑13-Br/13*-Br化合物(低熔点固体)。
1H NMR:相对于TMS(DMSO-d6;400MHz NMR仪器)的δ值:9.13(1H,Ar-H),8.74(1H,Ar-H),8.22-8.20(1H,m,Ar-H),7.44(1H,d,J=7.2Hz,Ar-H),7.29(1H,,Ar-H),7.23-7.17(1H,m,Ar-H),6.92-6.88(1H,Ar-H),5.61(1H,d,J=11.2Hz,-OCHAHB-),5.08(1H,d,J=5.6Hz,-OCHAHB-)。
13C NMR:163.67-161.59(dd,Ar-C-),160.60-158.50(dd,Ar-C-),149.65(Ar-C),144.99(Ar-C),139.75(Ar-C),131.65(Ar-C),124.26(Ar-C),122.32(d,Ar-C),119.16(t,-CF2-),118.70(d,Ar-C),111.05(d,Ar-C)104.29(t,Ar-C),76.79(t,-C-OH),59.72(Ar-C),50.23(-OCH2N-)。
用于13-Br/13*-Br的合成的可选的方法
将11-Br/11*-Br(76.6g,理论上包含33.1g 11-Br,87.4mmol)转移至耐压瓶中。添加冰醋酸(117g,通过KF分析0.1%水)、乙酸钠(7.18g,87.6mmol,1当量,通过KF分析0.44%水)、和原甲酸三甲酯(55.75g,525mmol,6当量,通过KF分析0.02%水)并且将混合物在室温下在氮气下搅拌2小时(在此期间,原甲酸三甲酯在开始反应之前反应耗尽了体系中的任何残留的水分)。一次性添加三甲基甲硅烷基叠氮化物(18.5mL,131mmol,1.5当量)。将耐压瓶密封并且在67℃下在油浴中加热过夜(16h),然后冷却并且取样以完成(未检测到11-Br/11*-Br。预期的不完全反应的副产物11-Br/11*-Br的甲酰胺如果存在也非常少)。将反应混合物用2-MeTHF(332mL)和总共312mL的水稀释(最初添加232mL的水,并且随后在冷中和期间当一些推测为乙酸钠的沉淀物形成时添加80mL)。将混合物冷却至0℃并且通过缓慢添加50%NaOH来中和(放热,以维持内部温度<25℃的速度添加)。总共177g 50%NaOH使pH达到10。在加温至25℃之后,使各层沉降并且分离。将有机产物相用10%碳酸钾(181g)水溶液洗涤至水溶液pH=>10。将有机层用20%氯化钠水溶液(191g)洗涤至水溶液pH=≥7。
为了扩大规模,可以将有机层在真空下浓缩并且通过另外的2-MeTHF的蒸馏干燥,最终目标体积为5mL 2-MeTHF每克理论13-Br/13*-Br并且目标水含量<0.1%。在蒸馏期间,将溶液精细过滤(polish-filtered)从而除去观察到的小量的无机固体。
实施例6
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苄腈(5或5*)的制备
向装配有顶置搅拌器、滴液漏斗、氮气入口和热电偶的圆底烧瓶中加入13-Br/13*-Br(47.4g,110mmol,1当量.)。添加总共237mL的2-MeTHF(5体积)从而将残余物溶解并且转移至反应烧瓶中。添加二异丙胺(236mL,5体积)、化合物A(27.38g,117.4mmol,1.07当量.)和CuI(0.21g,1.1mmol,1mol%)。将混合物用氮气喷射11min。添加Pd(PPh3)2Cl2(0.385g,0.5mol%),并且将混合物再次用氮气喷射6分钟。将反应混合物加热至50℃并且搅拌过夜。在24h之后,通过如在下表中所述的HPLC分析完成反应。
将反应混合物冷却至室温。添加硅藻土545(5.2g),随后缓慢添加水(237mL,5体积)并且将双相混合物搅拌1/2小时。将混合物在2-MeTHF(50mL,1体积)冲洗的情况下过滤并且使各层沉降。除去水层(241g,pH 11-12)。将上部产物层用2-MeTHF(200mL,4体积)稀释并且在室温下与EDTA二钠二水合物的10%水溶液(247g)搅拌5小时。使各层沉降并且分离(水溶液254g,pH 12,颜色为蓝色)。将上部有机层在50℃下与10%N-乙酰半胱氨酸水溶液(237mL)搅拌22h。在冷却至室温之后,使各层沉降(缓慢)并且分离。将水层(287g,pH 10-11)排出。将上部有机层在50℃下再次与10%N-乙酰半胱氨酸水溶液(238g)搅拌22h。在冷却至室温之后,使各层沉降(缓慢)并且分离。将水层(277g,pH 10)除去。
对所得深琥珀色的有机层(460g)取样用于Pd和Cu分析(结果在下表中)并且浓缩至约1/2体积。添加2-MeTHF并且浓缩至约1/2体积。再次添加2-MeTHF并且浓缩至295g溶液。通过蒸馏除去总共约482g的溶剂。通过KF分析最终溶液的水含量为0.55%。NMR分析表明除去了大部分二异丙胺。
将溶液分成两等份。将一半用SSI Si-DMT金属清除剂(3.2g,10%,基于5/5*的理论收率)和Darco G-60碳(6.4g,20%,基于5/5*的理论收率)处理。将另一半用PhosphonicsSTA3金属清除剂(3.2g)和Darco G-60碳(6.4g)处理。将两部分在50℃下搅拌20-21小时。然后将两部分在2-MeTHF冲洗(各约35g)的情况下分别通过玻璃纤维过滤器和1微米PTFE膜过滤。对两种滤液取样用于Pd和Cu分析(结果在下表中)。
样品 | Cu(ppm) | Pd(ppm) |
在N-乙酰半胱氨酸洗涤后 | <3.7 | 287 |
SSI Si-DMT+Darco处理 | <3.7 | 49 |
Phosphonics STA3+Darco处理 | <2.5 | 70 |
将滤液合并为总共345g溶液。将溶液部分浓缩并且在反复添加甲苯(总计643g)的情况下使溶剂交换成甲苯,并且部分浓缩至最终的甲苯溶液重量为268.5g(理论上64.1g的5/5*和236mL的甲苯)。NMR分析表明没有二异丙胺残留和约1%的2-MeTHF。
使混合物在搅拌过夜的同时结晶。将悬浮液加热至55-60℃直至剩余非常稀的悬浮液,然后以1℃/h缓慢冷却过夜(如果混合物冷却得太快,产物会沉淀成“布丁”稠度。一旦良好的悬浮液形成,其可以更快地冷却至分离温度)。第二天将悬浮液在约10℃下在冰浴中冷却3.5小时。在真空过滤器上收集产物并且用冷甲苯冲洗(50mL分批)。将湿滤饼在真空烘箱中在40-50℃下干燥从而提供作为浅棕色粉末的45.2g(总收率70.6%)的5/5*。通过APIHPLC分析方法的纯度为99.2A%。
实施例7
4-((4-((6-(2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-2-羟基-3-(1H-四唑-1-基)丙基)吡啶-3-基)乙炔基)苯氧基)甲基)苄腈4-甲苯磺酸酯(14或14*)的制备
将5/5*(15g,25.7mmol)悬浮在乙酸异丙酯(120mL,8体积)中并且加温至30℃。添加对甲苯磺酸一水合物(4.88g,25.7mmol,1当量)并且将混合物加热至50-60℃直至得到均一的悬浮液(最初形成粗糙的块状的悬浮液,其随时间推移(~1hr)转化为细颗粒的均一的悬浮液)。将悬浮液冷却并且在室温下搅拌过夜然后在冰浴中数小时。将产物在真空过滤器上分离并且用冷乙酸异丙酯(15mL)洗涤。将湿滤饼在真空烘箱中在50℃下干燥从而提供作为米色粉末的16.7g(收率86%)的标题化合物。
实施例8
4-((4-乙炔基苯氧基)甲基)苄腈(A)的制备
4-((4-碘苯氧基)甲基)苄腈(ii)
将4-碘苯酚(1.745kg,7.93mol)加入至装配有顶置搅拌器、氮气入口、热电偶和加料漏斗的50-L带半夹套的烧瓶中。添加DMF(17.5L)并且在20℃下搅拌直至所有固体溶解。将溶液冷却至-3.5℃。添加粉末状K2CO3(2.18kg,15.8mol,Sigma-Aldrich-325目粉末,目录编号347825)并且将悬浮液在约-1℃下剧烈搅拌3小时。将混合物冷却至-2.5℃并且添加4-(溴甲基)苄腈(1.48kg,7.55mol)。在约0℃下搅拌1小时之后,使混合物加温并且在25℃下搅拌过夜。获取样品用于分析。进程中的HPLC分析显示4-(溴甲基)苄腈的完全消失。将反应混合物冷却至10℃并且通过在25分钟内缓慢添加冷水(18L)猝灭(在添加期间的最高温度为22℃)。将悬浮液在室温下搅拌2小时,然后将产物通过真空过滤分离并且使其在真空过滤器上干燥过夜(滤液=38.0kg)。将固体加回至反应器中并且在去离子水(18L)中悬浮1.2小时。将产物通过真空过滤分离并且使其在真空过滤器上干燥2小时(滤液=19.6kg)。(第二次真空过滤可以替换为两次各自2.5体积的水洗)。将湿滤饼(3827g)在真空烘箱中在50℃下干燥至恒重(4天)为2476.5g(97.9%)。通过进程中的HPLC分析的纯度为100A%。
4-((4-乙炔基苯氧基)甲基)苄腈(A)
将4-((4-碘苯氧基)甲基)苄腈(ii)(100g,298mmol)和CuI(571mg,1mol%)加入至装配有顶置搅拌器、加料漏斗、氮气入口和热电偶的经氮气冲扫的3-L圆底烧瓶中。添加干燥THF(500mL,5体积)和三乙胺(204mL,2体积)并且搅拌从而形成浅绿色溶液。将溶液冷却至目标0℃。添加三甲基甲硅烷基乙炔(42.0g,428mmol,1.43当量)并且将所得稀的浅绿色悬浮液用氮气喷射11分钟。添加Pd(PPh3)2Cl2(421mg,0.2mol%)并且将混合物用氮气喷射10分钟。在喷射之后温度为-7℃。除去冷却浴并且将混合物在1.3h内缓慢地加温至23.5℃,在此期间,其变成具有一些悬浮固体的黄色溶液。将反应在该温度下搅拌过夜。在14h之后,进程中的HPLC分析显示4-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)甲基)苄腈(iii)的出现、和4-((4-碘苯氧基)甲基)苄腈(ii)的完全消失。
分别地,制备45%KOH(75.0g,613mmol,2.06当量)、水(38.1g)和甲醇(310mL/243g)的溶液。将该溶液冷却至<10℃并且用氮气喷射14分钟。
将包含4-((4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)甲基)苄腈(iii)的混合物冷却至5℃并且在17分钟内缓慢地添加KOH/甲醇/水溶液至最终温度为10℃。使所得棕色的稀的悬浮液加温并且在约1小时之后通过进程中的HPLC分析完成反应(检测到0.8%的iii)。将混合物冷却并且在10-14℃下缓慢地添加去离子水(总计866g),导致A的沉淀。在降低的温度下搅拌2.8小时之后,将产物在真空过滤器(6℃)上分离。将湿滤饼用5:1(v/v)水/THF(2×600mL)、然后用水(2×200mL)洗涤。将湿滤饼在真空烘箱中在40℃下干燥从而提供作为棕色粉末的66.5g的标题化合物(从ii的总收率为95.5%)。通过进程中的HPLC方法的纯度为99.5A%。
通过参考引入
在整篇本申请中引用的所有参考文献(包括参考文献、授权的专利、公开的专利申请和共同待审的专利申请)的内容通过参考以它们的整体在此明确地引入本文。
等同内容
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规的实验确定本文中所述的本发明的具体实施方案的许多等同内容。这样的等同内容旨在包括在所附权利要求中。
Claims (27)
1.一种用于制备式5或5*的化合物或其混合物的方法:
所述方法包括:
a.使式6的化合物在式3的手性催化剂的存在下与硝基甲烷反应:
其中R4为H、烷基、-(C=O)-烷基或-(C=O)-芳基;并且R5为H、烷基或芳基;其中所述烷基为C1-C12烷基,所述芳基为苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基或薁基;
从而提供式7或7*的化合物或其混合物;
b.将式7或7*的化合物或其混合物还原,从而提供式11或11*的化合物或其混合物;
c.形成式11或11*的化合物的四唑或其混合物,从而提供式13或13*的化合物或其混合物;和
d.使式13或13*的化合物或其混合物炔基化,从而提供式18或18*的化合物或其混合物;
各R3独立地为卤基、-O(C=O)-烷基、-O(C=O)-芳基、-O(C=O)-O-烷基、-O(C=O)-O-芳基、-O(SO2)-烷基或-O(SO2)-芳基;其中所述烷基为C1-C12烷基,所述芳基为苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基或薁基。
4.根据权利要求3所述的方法,其中M为MgX,并且X为卤素。
12.根据权利要求1所述的方法,其进一步包括富集式7和7*的对映异构性化合物混合物的对映异构体纯度和/或富集式11和11*的对映异构性化合物混合物的对映异构体纯度,其包括:
(i)将所述对映异构性化合物混合物用手性酸在适宜的溶剂或溶剂混合物中结晶,其中:
所述适宜的溶剂或溶剂混合物选自乙腈、异丙醇、乙醇、水、甲醇或其组合;
(ii)将对映异构体富集的手性盐混合物分离;和
(iii)将所述对映异构体富集的手性盐混合物游离碱化从而提供对映异构体富集的化合物混合物。
13.根据权利要求12所述的方法,其进一步包括将所述对映异构体富集的手性盐混合物在浆化溶剂或浆化溶剂混合物中再浆化。
14.根据权利要求12所述的方法,其中所述适宜的溶剂或溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。
15.根据权利要求13所述的方法,其中所述浆化溶剂或浆化溶剂混合物为a)乙腈或b)乙腈和异丙醇的混合物。
16.根据权利要求14所述的方法,其中所述乙腈和异丙醇的混合物包含80-90%乙腈和10-20%异丙醇。
17.根据权利要求15所述的方法,其中所述乙腈和异丙醇的混合物包含80-90%乙腈和10-20%异丙醇。
18.根据权利要求12所述的方法,其中所述手性酸选自由酒石酸、二-苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二-对甲苯酰酒石酸组成的组。
19.根据权利要求13所述的方法,其中所述手性酸选自由酒石酸、二-苯甲酰酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、抗坏血酸和二-对甲苯酰酒石酸组成的组。
25.根据权利要求1所述的方法,其中硝基甲烷的当量数为1-25。
26.根据权利要求25所述的方法,其中硝基甲烷的当量数为5-15。
27.根据权利要求25所述的方法,其中硝基甲烷的当量数为10。
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