CN114573503B - 一种制备奥特康唑中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奥特康唑的式I中间体的制备方法，该方法通过将式II中间体经还原反应制备式I中间体。本发明的奥特康唑的式I中间体的制备方法反应更彻底，目标产物转化率高，杂质少，质量高，操作简单，易于工业应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备奥特康唑中间体的方法。
背景技术
奥特康唑(VT-1161)，其英文名称为Oteseconazole，化学名称为(R)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-四氮唑-1-基)-1-(5-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡啶-2-基)丙烷-2-醇，CAS：1340593-59-0，其化学结构式如下：
奥特康唑是一款由美国Mycovia公司开发的新型口服小分子选择性真菌CYP51抑制剂，且对真菌CYP51的选择性显著优于其他常用唑类抗真菌药。从目前的临床研究来看，奥特康唑也表现出了优秀的药物动力学特征、疗效以及安全性。临床上用于复发性外阴***念珠菌病、侵袭性真菌感染和甲真菌病等疾病治疗。
中间体胺化物(其结构如下式I)是奥特康唑的关键中间体，它是由中间体硝基化物(其结构如下式II)还原而来。
CN108289457B提供了使用约0.40mol％Pt还原合成3-氨基-1-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟丙-2-醇的方法，
但是该方法会产生较多的脱溴杂质(其结构如下式III)以及较多的还原中间态胺肟杂质(其结构如下式IV)，同时Pt价格昂贵，不利于产业化。
针对现有技术的不足，需要提供一种改进的能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的适合产业化的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种改进的奥特康唑中间体胺化物(式I中间体)的制备方法，该方法能使中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)产生，目标产物转化率高，杂质少，质量高，操作简单，易于工业应用。
本发明的奥特康唑的式I中间体的制备方法包括以下步骤：
将式II中间体与醇类溶剂、乙酸、雷尼镍混合于高压釜中，通过氢气置换后进行加氢还原反应，反应结束后分离获得式I中间体。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂，优选甲醇。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4～12：1(w/w)，优选4～10：1。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.2～0.8：1，优选0.3～0.6：1。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.05～0.3：1，优选0.1～0.2：1。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述高压釜中氢气压力为0～1.0MPa，优选0.2～0.5MPa。
根据本发明所述的制备方法，其中，所述加氢还原反应的反应温度范围为15～40℃，优选20～35℃。
根据本发明所述的制备方法，其中，式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐，得到式I化合物的半L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
根据本发明所述的制备方法，其中，式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的步骤中使用醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇中的一种或多种，优选异丙醇)作为溶剂。
本发明的有益效果包括：
现有技术制备方法中因式II中间体中氟的影响，硝基还原不易顺利进行，需采用价格昂贵的Pt催化剂，而且即使采用价格昂贵的Pt催化剂，反应产生的副产物还是较多。本发明通过使用雷尼镍+乙酸作为催化剂代替现有技术中的Pt催化剂，出乎意料地发现，中间体硝基化物(式II中间体)反应更彻底，特定用量范围的雷尼镍+乙酸作为催化剂能够显著抑制并有效减少脱溴杂质(式III杂质)和胺肟杂质(式IV杂质)的产生，目标产物转化率高，操作简单，显著降低生产成本，易于工业化应用；该方法制备得到的式I中间体杂质少、质量高，有较高的经济价值。
附图说明
图1为参考例1中以Pt为催化剂的反应液有关物质图谱。
图2为参考例2中以雷尼镍为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
图3为实施例1中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以甲醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
图4为实施例2中以雷尼镍+乙酸为催化剂、以乙醇为溶剂的反应液有关物质图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例部分
本发明实施例中使用的原料和试剂均为常规可购买获得。
参考例1：
参考CN108289457B实施例4的制备方法，以Pt为催化剂进行还原反应。还原反应完成后，取样检测反应液，有关物质图谱见图1，面积百分比报告见表1。
表1面积百分比报告
参考例2：以雷尼镍为催化剂，甲醇为溶剂
加入20g式II中间体，加入100g(5w/w)乙醇，加入2g(0.1w/w)雷尼镍，氮气置换，氢气置换，加压至0.1MPa，于20～25℃保温反应10小时，通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液，有关物质图谱见图2，面积百分比报告见表2。参考CN108289457B实施例4进行后处理得到14.6g式I化合物的半L-DTTA盐，收率52％。
表2面积百分比报告
实施例1：以雷尼镍+乙酸为催化剂，甲醇为溶剂
加入20g式II中间体，加入200g(10w/w)甲醇，加入1.8g(0.6eq)乙酸，加入4g(0.2w/w)雷尼镍，氮气置换，氢气置换，加压至0.3MPa，于20～30℃保温反应8小时，通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液，有关物质图谱见图3，面积百分比报告见表3。反应液过滤后减压脱溶至干，加入60g异丙醇继续脱溶，再加入160g异丙醇，升温溶解，加入11.4g的L-DTTA，升温至50～55℃保温4小时，降温至20～30℃保温16小时，过滤，干燥得21.3g式I化合物的半L-DTTA盐，收率76％。
表3面积百分比报告
实施例2：以雷尼镍+乙酸为催化剂，乙醇为溶剂
加入20g式II中间体，加入80g(4w/w)乙醇，加入0.9g(0.3eq)乙酸，加入6g(0.3w/w)雷尼镍，氮气置换，氢气置换，加压至0.5MPa，于25～35℃保温反应10小时，通过HPLC确认反应完成。取样检测反应液，有关物质图谱见图4，面积百分比报告见表4。反应液过滤后减压脱溶至干，加入60g异丙醇继续脱溶，再加入140g异丙醇，升温溶解，滴加入9.5g的L-DTTA的40g异丙醇溶液，升温至50～55℃保温4小时，降温至20～30℃保温16小时，过滤，干燥得17.7g式I中间体的半L-DTTA盐，收率63％。
表4面积百分比报告
实验部分
有关物质检测方法：
溶液配制
流动相A：0.03mol/L KH2PO4溶液，pH3.0
流动相B：乙腈
稀释液：乙腈/水(50:50,v/v)
HPLC检测条件如下表1所示。
表1
上述各实施方案中反应液的检测结果如下表2所示。
表2
本发明的发明人在研究过程中，尝试用多种试剂进行还原，如锌粉等。发现通过使用本发明的特定用量范围的雷尼镍+乙酸作为催化剂才能达到预期的效果。另一方面，本发明制备方法中各物料的用量比在发明内容公开的用量比范围内，且其效果近似。
Claims (15)
1.一种奥特康唑的式I中间体的制备方法，包括以下步骤：
将式II中间体与醇类溶剂、乙酸、雷尼镍混合于高压釜中，通过氢气置换后进行加氢还原反应，反应结束后分离获得式I中间体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4～12：1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.2～0.8：1。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.05～0.3：1。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述高压釜中氢气压力为0～1.0MPa。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述加氢还原反应的反应温度范围为15～40℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂为甲醇。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述醇类溶剂与式II中间体的重量比为4～10：1。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述乙酸与式II中间体的摩尔比为0.3～0.6：1。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述雷尼镍与式II中间体的重量比为0.1～0.2：1。
12.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述高压釜中氢气压力为0.2～0.5MPa。
13.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述加氢还原反应的反应温度范围为20～35℃。
14.一种奥特康唑的式I中间体的半L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：根据权利要求1或2所述的制备方法制备得到式I中间体；
步骤2：式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐得到式I中间体的半L-二对甲基苯甲酰酒石酸盐。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，式I中间体与L-二对甲基苯甲酰酒石酸成盐的步骤中使用醇类作为溶剂。
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