EA025437B1 - Соединения, ингибирующие металлоферменты - Google Patents

Соединения, ингибирующие металлоферменты Download PDF

Info

Publication number
EA025437B1
EA025437B1 EA201491151A EA201491151A EA025437B1 EA 025437 B1 EA025437 B1 EA 025437B1 EA 201491151 A EA201491151 A EA 201491151A EA 201491151 A EA201491151 A EA 201491151A EA 025437 B1 EA025437 B1 EA 025437B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
difluorophenyl
difluoro
pyridin
ethynyl
tetrazol
Prior art date
Application number
EA201491151A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491151A1 (ru
Inventor
Уиллиам Дж. Хекстра
Кристофер М. Йейтс
Original Assignee
Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ваймет Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Ваймет Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201491151A1 publication Critical patent/EA201491151A1/ru
Publication of EA025437B1 publication Critical patent/EA025437B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/713—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/84—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds
    • A01N57/16—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-oxygen bonds or phosphorus-to-sulfur bonds containing heterocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к соединениям, обладающим модулирующей активностью в отношении металлоферментов, и способам лечения заболеваний, нарушений или их симптомов, опосредованных такими металлоферментами.

Description

Живые организмы имеют развитые глубоко регулируемые процессы, которые специфически импортируют металлы, переносят их во внутриклеточные сайты хранения и, в результате, переносят их в сайты применения. Одной из наиболее важных функций металлов, таких как цинк и железо, в биологических системах является способность активировать металлоферменты. Металлоферментами являются ферменты, которые включают металлические ионы в активном сайте фермента и используют металл как часть каталитического процесса. Более трети всех охарактеризованных ферментов составляют металлоферменты.
Функция металлоферментов сильно зависит от присутствия иона металла в активном сайте фермента. Хорошо известно, что агенты, которые связываются с металлическим ионом активного сайта и инактивируют его, критическим образом понижают активность фермента. В природе действует та же самая стратегия понижения активности определенных металлоферментов в ходе периодов, когда ферментативная активность нежелательна. Например, белок ΤΙΜΡ (тканевый ингибитор металлопротеаз) связывается с ионом цинка в активном сайте различных матриксных ферментов металлопротеаз и, таким образом, затормаживает ферментативную активность. В фармацевтической промышленности применялась та же самая стратегия при создании терапевтических агентов. Например, азольные противогрибковые агенты флуконазол и вориконазол содержат 1-(1,2,4-триазольную) группу, которая связывается с гем-железом, присутствующим в активном сайте целевого фермента ланостерол деметилазы и, таким образом, инактивирует фермент.
Другим примером является связывающая цинкгруппа гидроксаминовой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы матриксных металлопротеиназ и гистондеацетилаз. Другим примером является связывающая цинкгруппа карбоновой кислоты, которая была включена в наиболее известные ингибиторы ангиотензин-превращающих ферментов.
При создании клинически безопасных и эффективных ингибиторов металлоферментов критическое значение имеет применение металлсвязывающей группы, наиболее подходящей для конкретной цели и клинической индикации. Если применяется слабо связывающая металлсвязывающая группа, эффективность может быть субоптимальной. С другой стороны, если применяется очень сильно связывающая металлсвязывающая группа, селективность для целевого фермента по отношению к родственным металлоферментам может быть субоптимальной. Отсутствие оптимальной селективности может быть причиной клинической токсичности из-за непреднамеренного ингибирования этих нецелевых металлоферментов. Одним примером такой клинической токсичности является непреднамеренное ингибирование ферментов человека, метабилизирующих лекарственные средства, таких как СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4, доступными в настоящее время азольными противогрибковыми средствами, такими как флуконазол и вориконазол. Предполагают, что такое нецелевое ингибирование вызвано, прежде всего, неселективным связыванием применяемого в настоящее время 1-(1,2,4-триазола) с железом в активном сайте СУР2С9, СУР2С19 и СУР3Л4. Другим примером этого является суставная боль, которая наблюдалась при многих клинических испытаниях ингибиторов матриксных металлопротеиназ. Эта токсичность рассматривается как связанная с ингибированием нецелевых металлоферментов из-за неселективного связывания группы гидроксаминовой кислоты с цинком в нецелевых активных сайтах.
Поэтому поиск металлсвязывающих групп, которые могут достигнуть более хорошего баланса между эффективностью и селективностью, остается важной целью и был бы существенным для создания терапевтических средств и способов, для того чтобы удовлетворить неудовлетворенные в настоящее время потребности в лечении и профилактики заболеваний, нарушений и их симптомов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение направлено на соединения (например, любое из приведенных в настоящей заявке), способы модуляции активности металлоферментов и способы лечения заболеваний, нарушений или их симптомов. Способы могут основываться на соединениях, приведенных в описании настоящего изобретения.
Понимается, что варианты выполнения настоящего изобретения, описанные далее в отношении предпочтительно выбранных переменных, могут применяться как сами по себе, так и в комбинации с одним или более вариантами выполнения настоящего изобретения или предпочтительно выбранными переменными согласно настоящему изобретению, как если бы каждая комбинация была точно описана в настоящей заявке.
Соединение формулы (I)
где Κι представляет собой гало;
К2 представляет собой гало;
каждый К3 представляет собой независимо циано, гало-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гало, галоЮ-Сб-алкокси, гидрокси, амино, -ΝΚ6Κ9, -8Кю, -С(О)Кю, фенил-С1-С6-алкокси, необязательно за- 1 025437 мещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, пиразолил или оксазолил; -С(О)ИК6К7, -СН(ОН)-гало-С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1С6-алкил, изоциано, фенилокси-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано, гало, фенил и гало-С1-С6-алкил;
фенил-С1-С6-алкилтио, гало-С1-С6-алкилтио, фенил-С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано и гало; фенил-С1-С6-алкилсульфинил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано и гало; пиридинил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано; тиенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано; тиазолил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано, фенилтио-С1-С6-алкил, необязательно замещенный циано, или гало-С1-С6алкилкарбонил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми К8;
К5 представляет собой Н фосфато, фосфито или -С(О)-С1-С6-алкил, необязательно замещенный амино;
К6 представляет собой независимо Н или С1-С6-алкил;
К7 представляет собой независимо Н или фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;
каждый К8 представляет собой независимо гало-С1-С6-алкил или гало;
каждый К9 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, -С(О)-С1-С6-алкил, -С(О)Н, -С(О)-галоС1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный гало, или гало-С1-С6-алкил;
каждый К10 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями гало, пирролидинил, морфолинил, или фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями гало или циано;
Аг2 представляет собой
К11 представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил, пиридил, -СН(ОН)-гало-С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенилокси-С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, индолил, бензофуранил или
К12 представляет собой фенил, необязательно замещенный гало, фенилкарбонил, необязательно замещенный гало, гало-С1-С6-алкилкарбонил, Н или фенилсульфонил, необязательно замещенный гало; МВС представляет собой тетразолил.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К1 представляет собой фтор.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К2 представляет собой фтор.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К1 и К2 представляют собой фтор.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми
К8.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми гало.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми фтор.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К5 представляет собой Н.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К5 представляет собой -С(О)-С1-С6-алкил необязательно замещенный 1 или 2 амино.
- 2 025437
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К5 представляет собой фосфато.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где Κι представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой Н;
Аг2 представляет собой 'Ύ
МВС равно 1-тетразолил.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение заявленной в настоящем изобретении формулы, где К1 представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
К4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой Н;
Аг2 представляет собой
МВС равно 1-тетразолил;
К11 представляет собой фенил, тиенил, фенил-С1-С6-алкил, фенокси-С1-С6-алкил каждый К3 представляет собой независимо циано, гало-С1-С6-алкил, гало, гало-С1-С6-алкокси, фенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, пиразолил или оксазолил; гало-С1-С6-алкиламинокарбонил, или фенил-С1-С6-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или (II)), где соединение ингибирует (или идентифицируется как ингибирующее) ланостерол деметилазу (СУР51).
Другим объектом настоящего изобретения является соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или (II)), где соединение идентифицируется как имеющее диапазон активности против целевого организма (например, минимальная подавляющая концентрация (МЮ) для С. а1Ысап8 <1.0 мкг/мл и для А. ГитгдаФк МЮ<64 мкг/мл).
Соединения согласно настоящему изобретению включают те, которые идентифицируется как достигающее аффинности, по меньшей мере частично, с металлоферментом, путем образования одной или более из следующих типов химических взаимодействий или связей с металлом: сигма-связи, ковалентные связи, ковалентно-координационные связи, ионные связи, пи-связи, дельта-связи или взаимодействия обратного связывания. Соединения могут также достигать аффинности посредством более слабого взаимодействия с металлом, как, например, Ван-дер-Ваальсовы взаимодействия, пи-катионные взаимодействия, пи-анионные взаимодействия, диполь-дипольные взаимодействия, ион-дипольные взаимодействия. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через тетразолильную составляющую, триазолильную составляющую или пиразолильную составляющую соответственно. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через 1-тетразолильную составляющую; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N2 атом 1-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N3 атом 1тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N4 атом 1тетразолильной составляющей. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через 2-тетразолильную составляющую; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N2 атом 2-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N3 атом 2-тетразолильной составляющей; в другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение идентифицируется как способное к взаимодействию связыванием с металлом через N4 атом 2-тетразолильной составляющей.
Способы содействия металл-лиганд связывающим взаимодействиям известны в данной области техник, как приведено в ссылках, включающих, например, Ргтс1р1е8 о£ Вюшогдатс СЬетгкйу Ьу Ыррагй апй Вегг, ИтуегеНу §сгепсе Воокс, (1994); Мескатктк о£ Фогдатс КеасИопк Ьу Вако1о апй Реагкоп
- 3 025437
1оЬп \УПсу & 8опк 1пс; 2ηά βάίίίοη (8ер1ешЬег 1967); Вю1ощса1 1погдашс СЬет1к1гу Ьу 1уапо ВегИт, Наггу Сгау, Εά 8йе£е1, 1оап Уа1епйпе, ишуегкИу 8с1епсе Воокк (2007); Хие е1 а1. Ыа1иге СЬет1са1 Вю1о§у, уо1. 4, по. 2, 107-109 (2008).
В конкретных вариантах выполнения настоящего изобретения соединения согласно настоящему изобретению выбираются из следующих соединений формулы (I)
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил )-3-( 1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (1);
1- (5-((4-Хлорфенил)этинил)пиридин- 2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (2);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2ил)-3-( 1Н-тегразол-1-ил)пропан-2-ол (3);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((2,4-дифторфенил )этинил)пиридин-2-ил)-1,1дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (4),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметил)фенил) этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (5);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 177-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил) этинил )-]Ч-(4-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (6);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(177-тетразол-1ил) пропил) пиридин-3-ил) этинил) фенокси) метил)-2-фторбензонитрил (7),
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-( 177-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (8);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 177-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-( 2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил) фенил) этинил) пиридин-2-ил)пропан-2-ол (9);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((1 -метил- 177-пир рол-3 ил )этинил)пиридин-2-ил)-3-( 177-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)тиофен-2-ил)3 -(177-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (11);
- 4 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(6-((3,4-дифторфенил )этинил)пиридазин-3-ил )-1,1дифтор-3-(Щ-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (12);
4-( 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)бут-3-ин-2-ол (13);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 /7-тетразол-1 -ил)-1-(5-((5-(2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14);
2-(2,4-дифторфенил )-1-(5-((3,4-дифторфенил )этинил)пиразнн-2-ил)-1,1дифтор-3-(Щ-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (15);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1/У-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(( 5 -(2,2,2трифтор-1-гидрокси этил)фуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (16);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-(3-фторфенил)проп- 1-ин-1ил)пиридин-2-ил)-3-(1 //-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (17);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -(4-фторфенокси)проп-1 -ин-1 ил)пиридин-2-ил)-3 -(1 //-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (18);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((1 -(4-фторфенил)пиперидин-4ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(17/-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (19);
1-(5-((4-((4-Цианобензил)окси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(177-тетразол-1-ил) пропан-2-ил дигидрофосфат (20);
1- (5-((3-хлорфенил )этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил )-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (21);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(( 2-фтор-4(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (22);
- 5 025437
2-(2,4-дифторфенил )-1-(5-(3,3-дифторпроп-1 -инил)пиридин-2-ил)-1,1дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (23);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фторфенил)этинил)пиридин-2ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (24);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1 -(5-(( 3-фторфенил )этинил)пиридин-2ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (25),
1- (5-((4-(дифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)· 1,1 -дифтор-3-( 1Н-тетразол- 1-ил)пропан-2-ол (26);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4метилфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (27);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((3-фторпиридин-2ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (28);
-(5-((5-хлортиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (29);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((5(трифторметил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (30);
2-(2,4-дифторфенил )-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил)этинил)пиридин-2ил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (31),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((5-фторпиридин-2ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (32),
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-((6-фторпиридин-3ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (33);
- 6 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -днфтор-3-( 1 Н-тетразол- 1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (34);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4метоксифенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (35);
2-(2,4-дифторфенил )-1-(5-((2,6-днфторфенил)этинил)пнрнднн-2-ил )-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (36);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((3,4-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (37),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((5-метилтиофен-2ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (38),
1-(5-((4-(1,1 -дифторэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (39),
1- (5-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (40);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол- 1-ил )-1-(5-((4(трифторметилтио)фенил)этиннл)пиридин-2-ил)прОпан-2-ол (41),
1- (5-((4-хлор-3-фторфенил)этинил)пиридин-2-нл)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1· дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (42);
2- (4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5 -((4-фторфенил)этинил)пиридин-2· ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (43);
1,1-дифтор-2-(2-фтор-4-(трифтормегил)фенил)-1-(5-((4фторфенил )этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (44),
- 7 025437
2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2ил )-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (45),
2-(3,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этиннл)пиридин-2ил )-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (46),
-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидро кси-3 -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)этанон (47);
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(6-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (48),
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(6-((4-фторфенил)этинил)пиридазин-3ил)-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (49);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4(гидроксиметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (50) ,
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4(метоксиметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (51) ;
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-З -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3 -ил)-1,1,1 -трифторбут-3 -ин-2-ол (52),
1-(5-((5-бромтиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (53),
1-(5-((5-(дифторметил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2(4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (54);
-(5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (55),
- 8 025437
2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(( 1 -(2,2,2трифторэтил)-1Н-пиррол-3-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (56);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(3-(2,2,2трифторэтокси)проп-1 -инил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (57);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-(тиофен-2илэтинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (58);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4(метиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (59);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((4(метиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (60),
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5 -((3,4-дифторфенил)этинил)тиофен-2-ил)-1,1лигЬтпп-3-11 Н-тетпязпл-1-ил1ппппян-2-оп (61V „---χ------1------- -£------- —--2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((4-(диметиламино)фенил)этинил)пиридин-2ил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (62),
-(5-(( 1 Н-пиррол-3-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (63);
1- (5-((4-(дифторметил)-3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (64),
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-(3-(3 -фторфенил)проп-1 инил)пиридин-2-ил)-3-( 1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (65),
-(5-(( 1 -(дифторметил)-1 Н-пиррол-3-ил)этинил)пиридин-2-ил)- 2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (66),
- 9 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((2,5-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил )пропан-2-о л (67);
И-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тегразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)формамид (68),
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензонитрил (69);
2- (2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-1-(5-((4-изо цианофенил)этинил)пиридин· 2-ил)-3-( 1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (70);
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензонитрил (71);
1-(5-((5-бромфуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (72),
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-3-фторбензонитрил (73),
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-2-фторбензонитрил (74);
3-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-4-фторбензонитрил (75);
1- (5-((5-(дифторметил)фуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (76),
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((5 -( 2,2,2трифторэтил )тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (77),
- 10 025437
1- (5-((4-аминофенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (78),
6-(2-(2., 4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)-2,2,2-трифторацегамид (79);
2- (2,4- дифторфенил )-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1-ил )-1-(5-((4-(2,2,2трифторэтиламино)фенил)этнннл)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (80),
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенол (81);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензамид (82);
1-(5-((4-амино-2-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (83);
Ν-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)ацетамид (84),
1- (5-(3-(2,4-дифторфенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (85);
4-(3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)проп-2-инилокси)бензонитрил (86);
-(5-(( 1Н-индол-5-ил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (87);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-(4фторбензиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1 Н-тетразол-1-ил )пропан-2-ол (88);
- 11 025437
1- (5-(бензофуран-5-илэтинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил )-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (89);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4-(2,2,2трифторэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (90);
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-М-(2,2,2-трифторэтил(бензамид (91), (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-З -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)(пирролидин-1-ил)метанон (92);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-(4фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-3-( 1Н-тетр азол-1-ил)пропан-2-ол (93) ;
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-И-(2,2,2-трифторэтил)тиофен-2-карбоксамид (94) , (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-З -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)пиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метанон (95);
-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)пиперидин-1-ил)-2,212-трифторэтанон (96);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((3-(2,2,2трифторэтокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (97);
3- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-М-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (98),
1,1-дифтор-2-(4-фторфенил)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 (1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (99),
- 12 025437
3- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (100);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(4(трифторметокси)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (101),
4- ((4-(( 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-3-фторбензонитрил (102),
3- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-4-фторбензонитрил (103);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(3(трифторметокси)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (104),
1-(5-((4-(2,4-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (105),
1-(5-((4-(3,4-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (106);
1-(5-((4-(4-хлорбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (107),
1-(5-((4-(4-хлор-2-фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (108),
4- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-Н-метилбензамид (109),
6-((4-(( 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)никотинонитрил (110),
- 13 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(тиазол-2илметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (111),
5-((4-(( 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (112);
1-(5-((4-(2,3-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1 Н-тегразол-1-ил)пропан-2-ол (113);
1-(5-(3-(4-хлорфенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил )-2-(2,4-дифторфенил)1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (114);
4-(3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)проп-2-инилокси)-3-фторбензонитрил (115);
4- (3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1, 1-дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)проп-2-инилокси)-2-фторбензонитрил (116);
1-(5-(3-(4-хлор-2-фторфенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (117),
1-(5-(3-(4-(дифторметил)фенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тегразол-1-ил)пропан-2-ол (118);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-Н-(3-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (119),
М-(3-цианобензил )-5-( (6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-карбоксамид (120);
Т<-(4-цианобензил)-5-<(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокеи-3(1 Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-карбоксамид (121),
- 14 025437
5-(( 6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-И-(4-(трифторметил)бензил)тиофен-2карбоксамид (122), (5 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанон (123), (5 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон (124);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-1Ч-(4-(метилсульфонил)бензил)тиофен-2карбоксамид (125),
-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1 Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (126);
-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1 Н-тегразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-5-фторбензонитрил (127),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(пиперидин-4-илэтинил)пиридин-2· ил)-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (128),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((1-(4фторфенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (129);
-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенил)-2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ол (130);
4-((4-((6-(2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-( 1 Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (131);
- 15 025437
4-((4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (132),
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенилтио)метил)-2-фторбензонитрил (133);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенилсульфинил)метил)-2-фторбензонитрил (134) ,
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенилсульфонил)метил)-2-фторбензонитрил (135) ;
4-((4-((6-(2-(2,5-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (136);
4-((4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол1 -ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (137);
4- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенилтио)метил)бензонитрил (138);
5- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)пиколинонитрил (139),
1-(5-((4-(4-цианобензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ил дигидрофосфат (140);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-К-(4-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (141),
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-днфтор-2-гидроксн-3-(2Н-тетразол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (142);
- 16 025437
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифто р-2-гидрокси-3-(2Н-тегр азол-2ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (143),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -<5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ил 2-аминоацетат гидрохлорид (144);
(25)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин2-ил )-3-( 1/7-тетразол-1 -ил)пропан-2-ил 2,6-диаминогексаноат дигидрохлорид (145);
-(5 -((4-(4-хлор-3-фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (146),
1- (5-((4-(бифенил-4-илметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (147);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -( 5-((4-(4метилбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (148);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((4-(4-этилбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2ил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (149);
1- (5-((4-(4-(дифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)- 2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (150);
(+)-1-(5-((4-(4-(дифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол ((+)-150);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4-(4(трифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (151);
4-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензилокси)-3-фторбензонитрил (152);
- 17 025437
5-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетр азол-1 ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензилокси)-2-фторбензонитрил (153),
-(5-((4-(4-( 1Н-пиразол-1 -ил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (154),
4-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензилокси)бензонитрил (155);
1-(5-((4-((4-хлорфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (156);
1- (5-((4-((бифенил-4-илокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (157),
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(4-(оксазол-2ил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (158),
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-((4фторфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-3-(1 Н-тетразол-1-ил)пропан-2ол (159),
1-( 5-((4-((3,4-дифторфе но кси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил )-2-(2,4дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (160),
1-(5-((4-((4-( дифторметил)фенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (161);
4- (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензилтио)бензонитрил (162);
5- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетр азол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)гиофен-2-сагЬонитрил (163);
4-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)бензилокси)-2-фторбензонитрил (164);
1-(5-((4-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3-( 1 Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (165);
4-((3-((6-(2-(2,4-дифторфенил )-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетр азол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (166).
Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)) и фармацевтически приемлемый носитель.
- 18 025437
Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции активности металлофермента у субъекта, содержащий контакт субъекта с соединением любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)), в количестве и при условиях, достаточных для модуляции активности металлофермента.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции, так что субъект лечится от указанного нарушения.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения субъектом является животное отличное от человека.
Другим объектом настоящего изобретения являются соединения и композиции, указанные в настоящей заявке, полезные для лечения заболевания, нарушения или их симптомов, которые связаны с одним или более из следующих патогенных грибов: АЬкЮа согутЪйега, А_)е11отусек ДегтаййШс, АгШгобегта ЪепНат1ае, АгШгобегта Ги1уит, АгШгобегта дуркеит, АгШгобегта тсшуаШт, АгШгобегта о1ае. АгШгобегта уаиЪгеикедНетй, АкрегдШик йауие, АкрегдШик Гшшда1ес. АкрегдШик тдег, В1акЮтусек ДегтаййШс, СапШба а1Ъюапс, СапШба д1аЪга!а, СапбШа дшШегтопби, СапШба кике/ СапШба рагаркйокю, СапШба йорюаНс, СапШба реШси1ока, С1аборШа1орНога сатопл, СоссШюШек ттШк, Сгур!ососсик пеоПогтапк, СиптпдНатейа кр., ЕрШегторНуЮп Поссокит, ЕхорШа1а ДегтаННШс, ЕйоЪак1Ше11а пеоПогтапк, Еопкесаеа ребгоко1, Еикапит ко1ат, СеоНгсНит сапШбит, Н1к1ор1акта сарки1аШт, Нойаеа тетески, РкаРсНепШа опеп1аНс, Мабигейа дпкае, Ма1акке/1а Гиг Гиг, Ма1акке/1а д1оЪока, Ма1акке/1а оЪика, Ма1акке/1а расНубегтаНс, Ма1акке/1а гекйгсР, Ма1акке/1а к1оо.)йае, Ма1акке/1а кутроШаНс, Мюгокрогцт сотс, Мюгокрогит Ги1уцт, Мюгокрогцт дуркеит, Мисог сцсше11оШес, №с1па НаетаЮсосса, Раесйотусек уапоШ, РагасоссШюШек ЪгакШепкю, РетсШшт тагпейт, РюЫа апота1а, РюЫа дшШегтопби, Рпеитосукйк саппп, РкеиДаПексНепа Ъоуби, Ρΐιί/орик огу/ае, КНобо1оги1а гиЪга, Бсебокрогшт арюкрегпшт, 5сР/орНу11ит соттипе, БрогоШпх ксНепскп, ТпсНорНуЮп тепРдгорНуЮс, ТпсНорНуЮп гиЪгит, ТпсНорНуЮп уеггисокит, ТпсНорНуЮп ую1асеит, ТпсНокрогоп акаНи, ТпсНокрогоп сШапеит, ТпсНокрогоп шкш, ТпсНокрогоп тисоШек.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, где заболеванием или нарушением является аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, дерматомикоз, гистоплазмоз, кератомикоз, лобомикоз, Малассезиозная инфекция, мукороз, паракокцидиоидомикоз, РетсШшт тагпеПа инфекция, феогифомикоз, плазмоклеточная пневмония или риноспоридиоз.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, где заболеванием или нарушением является болезнь Чагаса (род Тгурапокота), африканский трипаносомоз (род Тгурапокота), лейшманиоз (род ЬеРНтата), туберкулез (род МусоЪас!егшт), проказа (род МусоЪас!егшт), малярия (род Р1актоШит), лишай (керион, дерматофития туловища, дермофития стопы, стригущий, разноцветный лишай).
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции, так что субъект лечится от указанного заболевания.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции, так что модулируется активность металлофермента у указанного субъекта (например, понижается, ингибируется).
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любым ферментом из 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозиндеаминазы, спиртовой дегидрогеназы, аминопептидазы Ν, ангиотензин-превращающего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат-синтазы, семейства углеродной ангидразы, катехоло-метилтрансферазы, семейства циклооксигеназы, дигидропиримидиндегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезилдифосфат синтазы, фарнезилтрансферазы, фумаратредуктазы, САВА аминотрансферазы, НГЕ-пролилгидроксилазы, семейства гистондеацетилазы, ВИЧ-интегразы, ВИЧ-1 обратной транскриптазы, изолейцин-тРНК-лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксной металлопротеазы,
- 19 025437 метионинаминопептидазы, природной эндопептидазы, семейства синтазы оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват ферредоксин оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы, тромбоксансинтазы (СУР5а), тироидпероксидазы, тирозиназы, уреазы или ксантиноксидазы.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболевание или нарушение опосредовано любым ферментом из 1-дезокси-б-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17-альфа гидроксилазы/17,20-лиазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы Р, летального фактора антракса, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, Д-а1а Д-а1а лигазы, допамин-бетагидроксилазы, эндотелин превращающего фермента-1, глютамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гем-оксигеназы, ΗΡν/Ηδν Е1 геликазы, индоламина 2,3-диоксигеназы, лейкотриен А4 гидролазы, метионинаминопептидазы 2, пептиддеформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ΤΝΕ-альфа превращающего фермента (ТАСЕ), υΌΡ-(3-Θ-(Κ-3гидроксимиристоил))-М-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), белка-1 сосудистой адгезии (νΑΡ-1) или витамин Ό гидроксилазы (СУР24).
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболеванием или нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
Способы согласно настоящему изобретению включают те, в которых заболеванием или нарушением является рак предстательной железы, рак молочной железы, воспалительная болезнь кишечника, псориаз, системный микоз, микоз кожной структуры, микоз слизистой оболочки или онихомикоз.
Способы, описанные в настоящей заявке, включают те, в которых субъект идентифицируется как нуждающийся в конкретно установленном лечении. Идентификация субъекта как нуждающегося в таком лечении может являться оценкой субъекта или профессионального работника в области здравоохранения и может быть субъективной (например, мнение) или объективной (например, определение с помощь способа тестирования или диагностики).
Другим объектом настоящего изобретения является композиция, содержащая соединение приведенной в настоящем изобретении формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) и сельскохозяйственно приемлемый носитель.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения в или на растении, содержащий контакт соединения согласно настоящему изобретению с растением.
Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования активности металлофермента в или на растении, содержащий контакт соединения согласно настоящему изобретению с растением.
Подробное описание изобретения
Определения.
Для того чтобы можно было более легко понять настоящее изобретение, прежде всего для удобства приводятся определения некоторых терминов.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин лечение заболевания охватывает профилактику, улучшение, смягчение и/или координацию нарушения и/или состояний, которые могут вызывать нарушение. Термины лечение и терапия относятся к способу облегчения или ослабления заболевания и/или сопровождающих его симптомов. В соответствии с настоящим изобретением термин лечение включает профилактику, блокирование, ингибирование, ослабление, защиту, модуляцию, реверсирование эффектов, вызванных нарушением, и уменьшение наличия, например, вредных эффектов, вызванных нарушением.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин ингибирование охватывает предупреждение, уменьшение и остановку развития. Необходимо отметить, что термин ингибирование фермента (например, ингибирование металлофермента) уточняется и описывается ниже.
Как применяется в описании настоящего изобретения, термин модулировать относится к повышению или уменьшению активности фермента в ответ на воздействие соединения по изобретению.
Термины выделенный, очищенный или биологически чистый относятся к материалу, который является по существу или существенно свободным от компонентов, которые, как правило, сопутствуют ему в его природном состоянии. Чистота и гомогенность, как правило, определяются с применением аналитических химических методик, таких как электрофорез на полиакриламидном геле и высокоэффективная жидкостная хроматография. В частности, в вариантах выполнения настоящего изобретения соединение имеет чистоту по меньшей мере 85%, более предпочтительно по меньшей мере 90%, более предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99%.
Термин ввод или введение включает маршруты введения соединения(ий) субъекту для осуществления предназначенной им функции. Примеры маршрутов введения, которые могут применяться, включают инъекцию (подкожную, внутривенное, парентеральное, интраперитонеальное, интратекальное введение), местное введение, пероральное введение, ингаляцию, ректальное введение и трансдермальное
- 20 025437 введение.
Термин эффективное количество включает количество эффективное, при дозах и в течение необходимых периодов времени, для достижения желательного результата. Эффективное количество соединения может варьироваться в соответствии с факторами, такими как болезненное состояние, возраст и масса субъекта, и способность соединения вызывать желательный ответ у субъекта. Режимы введения доз могут регулироваться для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Эффективным количество также является количество, при котором терапевтические благоприятные эффекты соединенияингибитора преобладают над токсическими или вредными эффектами (например, побочные эффекты) этого соединения.
Фразы системное введение, введенный системно, периферийное введение и введенный периферийно, как применяется в описании настоящего изобретения, означают введение соединения(ий), лекарственного средства или другого материала, таким образом, что оно включается в систему пациента и, таким образом, подвергается метаболизму и другим подобным процессам.
Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения, подлежащего введению, достаточному для предупреждения развития или улучшению до некоторой степени одного или более симптомов состояния или нарушения, подлежащих лечению.
Терапевтически эффективное количество соединения (то есть эффективная доза) может находиться в интервале от около 0.005 до около 200 мг/кг, предпочтительно от около 0.01 до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0.015 до около 30 мг/кг массы тела. В других вариантах выполнения настоящего изобретения терапевтически эффективное количество может находиться в интервале от около 1.0 пМ до около 10 мкМ, от около 1.0 пМ до около 50 мкМ и от около 1.0 пМ до около 100 мкМ. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что определенные факторы могут влиять на дозу, необходимую для эффективного лечения субъекта, включая, но без ограничения к этому, серьезность заболевания или нарушения, предшествующее лечение, общее состояние здоровья и/или возраст субъекта и другие имеющиеся заболевания. Более того, лечение субъекта с применением терапевтически эффективного количества соединения может включать однократное лечение или предпочтительно может включать серию лечений. В одном примере субъекта лечат с применением соединения в количестве в интервале от около 0.005 мкг/кг до около 200 мг/кг массы тела, один раз в день в течение периода времени от 1 до 10 недель, предпочтительно от 2 до 8 недель, более предпочтительно от около 3 до 7 недель и даже более предпочтительно в течение около 4, 5 или 6 недель. В другом примере субъект может подвергаться лечению ежедневно в течение нескольких лет в случае хронического состояния или заболевания. Должно быть оценено по достоинству, что эффективная доза соединения, применяемого для лечения, может повышаться или понижаться в ходе конкретного лечения.
Термин хиральная относится к молекулам, которые обладаю свойством несовпадения при наложении с партнером зеркального отражения, тогда как термин ахиральная относится к молекулам, которые обладаю свойством совпадения с их зеркальным отражением.
Термин диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами асимметрии, молекулы которых не являются зеркальным отражением друг друга.
Термин энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальным отражением друг друга. Эквимолярная смесь двух энантиомеров называется рацемической смесью или рацематом.
Термин изомеры или стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но различаются с точки зрения расположения атомов или групп в пространстве.
Термин пролекарство включает соединения с составляющими, которые могут подвергаться метаболизму в νίνο. В общем, пролекарства метаболизируются в νίνο эстеразами или посредством других механизмов до активных лекарственных средств. Примеры пролекарств и их применения хорошо известны в данной области техники (смотрите, например, Вегде е! а1. (1977) Рйагтасеи11са1 БаИк, 1. Рйатт. 8οί. 66:1-19). Пролекарства могут быть получены в 8Йи в ходе конечного выделения и очищения соединений или путем отдельной реакции очищенного соединения в его свободной кислотной форме или в форме гидроксила с подходящим эстерифицирующим агентом. Гидроксильные группы могут быть превращены в сложные эфиры путем обработки карбоновой кислотой. Примеры пролекарственных составляющих включают составляющие на основе сложных эфиров замещенных и незамещенных разветвленных или неразветвленных низших алкилов (например, сложные эфиры пропионовой кислоты), низший алкенил-сложные эфиры, ди-низший алкил-амино-низший алкил-сложные эфиры (например, диметиламиноэтиловый сложный эфир), ациламино-низший алкил-сложные эфиры (например, ацетилоксиметиловый сложный эфир), ацилокси-низший алкил-сложные эфиры (например, пивалоилоксиметиловый сложный эфир), ариловые сложные эфиры (фениловый сложный эфир), арил-низший алкил-сложные эфиры (например, бензиловый сложный эфир), замещенный (например, метил, галоген или метокси заместителями) арил и арил-низший алкил-сложные эфиры, амиды, низший алкил-амиды, ди-низший алкил-амиды и гидрокси амиды. Предпочтительными пролекарственными составляющими являются сложные эфиры пропионовой кислоты и ациловые сложные эфиры. Пролекарства, которые превращаются в активные формы через другие механизмы ίη νίνο, также включены в настоящее изобретение. В вариантах
- 21 025437 выполнения настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению представляют собой пролекарства любой из формул, приведенных в настоящем документе.
Термин субъект относится к животным, таким как млекопитающие, включая, но без ограничения к этому, приматов (например, людей), коров, овец, козлов, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобное. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является человек.
Формы единственного числа относятся к одному или более, при применении в описании настоящего изобретения, включая формулу изобретения. Таким образом, например, ссылка на образец включает множество образцов, если из контекста ясным образом не следует иное (например, множество образцов), и так далее.
В описании изобретения и в формуле изобретения слова содержат, содержит и содержание применяются в смысле, обозначающем отсутствие исключения, если из контекста не следует иное.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин около, применяемый в отношении значения, означает и охватывает его вариации в некоторых вариантах выполнения изобретения ±20%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±10%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±5%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±1%, в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.5% и в некоторых вариантах выполнения изобретения ±0.1% от конкретного количества, так как такие вариации подходят для осуществления заявленных способов или применения заявленных композиций.
Термин ингибитор в описании настоящего изобретения означает молекулу, которая проявляет ингибирующую активность в отношении металлофермента. Термин ингибировать, при применении в описании настоящего изобретения, означает понижение активности металлофермента по сравнению с активностью металлофермента в отсутствии ингибитора. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения термин ингибирование означает понижение активности металлофермента на по меньшей мере около 5, по меньшей мере около 10, по меньшей мере около 20, по меньшей мере около 25, по меньшей мере около 50, по меньшей мере около 60, по меньшей мере около 70, по меньшей мере около 80, по меньшей мере около 90 или по меньшей мере около 95%. В других вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на от около 5 до около 25%, от около 25 до около 50%, от около 50 до около 75% или от около 75 до 100%. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения ингибирование означает понижение активности металлофермента на около 95-100%, например понижение активности фермента на 95, 96, 97, 98, 99 или 100%. Такие понижения могут быть измерены с применением множества методик, которые известны специалистам в данной области техники. Конкретный анализ измерения индивидуальной активности описывается ниже.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению включают олефины, имеющие одну из двух геометрий: Ζ относится к геометрии, которая обозначается как цис (та же сторона) конфигурация, тогда как Е относится к геометрии, которая обозначается как транс (противоположная сторона) конфигурация. В отношении номенклатуры хирального центра применяются термины ά и 1 конфигурация, как определено согласно рекомендациям ИЮПАК. Термины диастереомер, рацемат, эпимер и энантиомер применяются в описании настоящего изобретения в их обычном контексте для описания стереохимии препаратов.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин алкил относится к неразветвленной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Термин низший алкил относится к С1-С6 алкильной цепи. Примеры алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил и н-пентил. Алкильные группы могут быть при необходимости замещены одним или более заместителями.
Как применяется в описании настоящего изобретения термин галоалкил относится к алкильной группе, которая замещена одним или более заместителями гало. Примеры галоалкильных групп включают фторметил, дифторметил, трифторметил, бромметил, хлорметил и 2,2,2-трифторэтил.
Термин алкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
Термин арилалкенил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где один или более 8р2 гибридизованные атомы углерода алкенильной составляющей присоединяются к арильной составляющей. Алкенильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
Термин алкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены
- 22 025437 одним или более заместителями.
Термин арилалкинил относится к ненасыщенной углеводородной цепи, которая может быть неразветвленной цепью или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь где один или более 5р гибридизованные атомы углерода алкинильной составляющей присоединяются к арильной составляющей. Алкинильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями.
§р2 или §р углероды алкенильной группы и алкинильной группы соответственно могут при необходимости быть точкой присоединения алкенильной или алкинильной групп.
Термин алкокси относится к -О-алкил заместителю.
Как применяется в описании настоящего изобретения термины галоген, гал или гало означают -Р, -С1, -Вг или -I.
Термин алкилтио относится к -δ-алкил заместителю.
Термин алкоксиалкил относится к -алкил-О-алкил заместителю.
Термин галоалкокси относится к -О-алкилу, замещенному одним или более заместителями гало. Примеры галоалкокси групп включают трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
Термин галоалкоксиалкил относится к -алкил-О-алкилу', где алкил' замещен одним или более заместителями гало.
Термин галоалкиламинокарбонил относится к -С(О)-аминоалкилу, где алкил замещен одним или более заместителями гало.
Термин галоалкилтио относится к -δ-алкилу, где алкил замещен одним или более заместителями гало. Примеры галоалкилтиогрупп включают трифторметилтио и 2,2,2-трифторэтилито.
Термин галоалкилкарбонил относится к -С(О)-алкилу, который замещен одним или более заместителями гало. Примером галоалкилкарбонильной группы является трифторацетил.
Термин циклоалкил относится к углеводородной 3-8-членной моноциклической или 7-14-членной бициклической кольцевой системе, содержащей по меньшей мере одно насыщенное кольцо или содержащей по меньшей мере одно неароматическое кольцо, где неароматическое кольцо может иметь некоторую степень ненасыщенности. Циклоалкильные группы могут быть необязательно замещенными одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца циклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Характерные примеры циклоалкильной группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклобутил, циклогептил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил и тому подобное.
Термин циклоалкокси относится к -О-циклоалкильному заместителю.
Термин циклоалкоксиалкил относится к -алкил-О-циклоалкильному заместителю.
Термин циклоалкилалкокси относится к -О-алкилциклоалкильному заместителю.
Термин циклоалкиламинокарбонил относится к -С(О)-ПН-циклоалкильному заместителю.
Термин арил относится к углеводородной моноциклической, бициклической или трициклической ароматической кольцевой системе. Арильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов каждого кольца арильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, антраценил, фторенил, инденил, азуленил и тому подобное.
Термин арилокси относится к -О-арильному заместителю. Термин арилалкокси относится к -Оалкиларильному заместителю. Термин арилалкилтио относится к -δ-алкиларильному заместителю. Термин арилтиоалкил относится к -алкило-арильному заместителю.
Термин арилалкиламинокарбонил относится к -С(О)амино-алкиларильному заместителю.
Термин арилалкилсульфонил относится к О(0)2-алкиларильному заместителю. Термин арилалкилсульфинил относится к О(О)-алкиларильному заместителю. Термин арилоксиалкил относится к алкил-О-арильному заместителю. Термин алкиларил относится к -арилалкильному заместителю. Термин арилалкил относится к -алкиларильному заместителю.
Термин гетероарил относится к ароматической 5-8-членной моноциклической, 8-12-членной бициклической или 11-14-членной трициклической кольцевой системе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов в случае моноциклической, 1-6 гетероатомов в случае бициклической или 1-9 гетероатомов в случае трициклической, причем указанные гетероатомы выбираются из О, N или С, а оставшимися кольцевыми атомами являются атомы углерода (с соответствующим количеством атомов водорода, если иное не указано). Гетероарильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероарильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, оксадиазолил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, хинолинил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, изохинолинил, индазолил и тому подобное.
Термин гетероарилокси относится к -О-гетероарильному заместителю.
Термин гетероарилалкокси относится к -О-алкилгетероарильному заместителю.
Термин гетероарилоксиалкил относится к -алкил-О-гетероарильному заместителю.
- 23 025437
Термин азотсодержащий гетероарил относится к гетероарильной группе, имеющей 1-4 кольцевых гетероатомов азота в случае моноцикла, 1-6 кольцевых гетероатомов азота в случае бицикла, или 1-9 кольцевых гетероатомов азота в случае трицикла.
Термин гетероциклоалкил относится к неароматической 3-8-членной моноциклической, 7-12членной бициклической или 10-14-членной трициклической кольцевой системе, содержащей 1-3 гетероатома в случае моноцикла, 1-6 гетероатома в случае бицикла или 1-9 гетероатомов в случае трицикла, причем указанные гетероатомы выбираются из О, Ν, С, В, Р или δί, где неароматическая кольцевая система является полностью насыщенной. Гетероциклоалкильные группы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями. В одном варианте выполнения настоящего изобретения 0, 1, 2, 3 или 4 атома каждого кольца гетероциклоалкильной группы могут быть замещены заместителем. Примеры гетероциклоалкильных групп включают пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,3-диоксолан, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тииренил и тому подобное.
Термин алкиламино относится к аминозаместителю, который далее замещается одним или двумя алкильными группами. Термин аминоалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более аминогруппами. Термин гидроксиалкил или гидроксилалкил относится к алкильному заместителю, который далее замещается одной или более гидроксильными группами. Алкильная или арильная часть алкиламино, аминоалкила, меркаптоалкила, гидроксиалкила, меркаптоалкокси, сульфонилалкила, сульфониларила, алкилкарбонила и алкилкарбонилалкила может быть необязательно замещена одним или более заместителями.
Кислоты и основания, полезные в способах согласно настоящему изобретению, известны в данной области техники. Кислотными катализаторами являются любые известные кислотные соединения, которые могут быть неорганическими (например, соляная, серная, азотная кислоты, трихлорид алюминия) или органическими (например, камфорсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифлат иттербия) по своей природе. Кислоты полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям. Основаниями являются любые основные химические соединения, которые могут быть неорганическими (например, бикарбонат натрия, гидроксид калия) или органическими (например, триэтиламин, пиридин) по своей природе. Основания полезны либо в каталитическом, либо в стехиометрическом количествах для содействия химическим реакциям.
Алкилирующие агенты представляют собой любой реагент, который способен эффективно алкилировать рассматриваемую функциональную группу (например, атом кислорода спирта, атом азота аминогруппы). Алкилирующие агенты известны в данной области техники, включая приведенные ссылочные источники, и включают алкилгалогениды (например, метил иодид, бензилбромид или хлорид), алкилсульфаты (например, метилсульфат) или другие комбинации алкильная группа-уходящая группа, известные в данной области техники. Уходящими группами являются любые стабильные группы, которые могут быть отделены от молекулы в ходе реакции (например, реакция элиминирования, реакция замещения) и известны в данной области техники, включая приведенные в описании настоящего изобретения ссылочные источники, и включают галогениды (например, I-, С1-, Вг-, Р-), гидрокси, алкокси (например, -ОМе, -О-1-Ви), ацилокси анионы (например, -ОАс, -ОС(О)СР3), сульфонаты (например, мезил, тозил), ацетамиды (например, -NΗС(О)Ме), карбаматы (например, ЖМе)С(О)О1-Ви). фосфонаты (например, -ОР(О)(ОЕ1)2), воду или спирты (протонсодержащие условия) и тому подобное.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заместители при любой группе (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) могут находиться при любом атоме этой группы, где любая группа, которая может быть замещена (как, например, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил) может быть необязательно замещена одним или более заместителями (которые могут быть одинаковыми или различными), причем каждый замещает атом водорода. Примеры подходящих заместителей включают, но без ограничения к этому, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, аралкил, гетероаралкил, арил, гетероарил, галоген, галоалкил, циано, нитро, алкокси, арилокси, гидроксил, гидроксилалкил, оксо (то есть карбонил), карбоксил, формил, алкилкарбонил, алкилкарбонилалкил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, арилоксикарбонил, гетероарилокси, гетероарилоксикарбонил, тио, меркапто, меркаптоалкил, арилсульфонил, амино, аминоалкил, диалкиламино, алкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, алкоксикарбониламино, алкиламино, ариламино, диариламино, алкилкарбонил или ариламино-замещенный арил; арилалкиламино, аралкиламинокарбонил, амидо, алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, диалкиламиносульфонил, алкилсульфониламино, арилсульфониламино, имино, карбамидо, карбамил, тиоуреидо, тиоцианато, сульфоамидо, сульфонилалкил, сульфониларил, меркаптоалкокси, Ν-гидроксиамидил или Ν'-арил, Ν''-гидроксиамидинил.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены способами органического синтеза, известными в данной области техники. Способы оптимизации условий реакции, если необходимо уменьшить конкурирующие побочные продукты, известны в данной области техники. При оптимизации реакции и масштабировании могут предпочтительно применяться оборудование для высокоскоростного параллельного синтеза и микрореакторы, контролируемые компьютером (например, Оевтдп и Орй- 24 025437 пи/аПоп в Огдашс §уп1Ьек1с, 2пй ЕйШои, Саг1коп К., Ед, 2005; Е1кеу1ег §аепсе Ый.; ЛПииксЬ К. е1 а1., Апдеу. СЬет. ШЕ Ей. Епд1. 2004 43: 406; и ссылки, приведенные там). Дополнительные реакционные схемы и протоколы могут быть определены специалистами в данной области техники путем применения коммерчески доступного программного обеспечения для поиска структуры по базам данных, например, δαРшйег® (СА§ й1У181оп оГ Иге Атепсап СЬет1са1 8ос1е1у) и СгоккРие ВеПк1ет®® (Е1кеулег МИР), или путем соответствующего поиска по ключевому слову с применением средства для поиска в Интернете, такого как Соод1е®, или баз данных, допускающих поиск по ключевому слову, как, например, база данных текстов патентного ведомства США.
Как может быть очевидно специалисту в данной области техники, способы синтеза соединений приведенных в настоящем изобретении формул будут очевидны специалистам в данной области техники, включая схемы и примеры, приведенные в настоящей заявке. Кроме того, различные стадии синтеза могут осуществляться в альтернативной последовательности или порядке с получением целевых соединений. Кроме того, растворители, температуры, продолжительность реакций и т.д. приводятся в настоящей заявке только в целях иллюстрации, и специалист в данной области техники легко определит, что изменение условий реакции может обеспечить целевые соединения согласно настоящему изобретению.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также содержать связи (например, углеродуглеродные связи), где вращение связи ограничено около этой конкретной связи, например ограничение в результате присутствия кольца или двойной связи. Соответственно все цис/транс и Е-/2-изомеры определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть представлены во множественных таутомерных формах, в таком случае настоящее изобретение определенным образом охватывает все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем изобретении, даже если только одна таутомерная форма может быть представлена. Все такие изомерные формы таких соединений согласно настоящему изобретению определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Все кристаллические формы и полиморфы соединений, описанных в описании настоящего изобретения, определенным образом включены в объем настоящего изобретения. Также вариантами выполнения настоящего изобретения являются экстракты и фракции, содержащие соединения по настоящему изобретению. Термин изомеры, как подразумевается, включает диастереоизомеры, энантиомеры, региоизомеры, структурные изомеры, ротационные изомеры, таутомеры и тому подобное. Для соединений, которые содержат один или более стереогенных центров, например хиральных соединений, способы согласно настоящему изобретению могут выполняться с энантиомерно обогащенным соединением, рацематом или смесью диастереомеров.
Предпочтительные энанатиомерно обогащенные соединения имеют энантиомерный избыток 50% или более, более предпочтительно соединение имеет энантиомерный избыток 60, 70, 80, 90, 95, 98 или 99% или более. В предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения только один энантиомер или диастереомер хирального соединения согласно настоящему изобретению вводится в клетки или субъекту.
Способы лечения.
Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от нарушения или заболевания или подверженного ему, содержащий введение субъекту эффективного количества соединения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции активности металлофермента в клетке субъекта, содержащий контакт субъекта с соединением любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)), в количестве и при условиях, достаточных для модуляции активности металлофермента.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения модуляцией является ингибирование.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, содержащий введение указанному субъекту эффективного количества соединения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, содержащий введение указанному субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества со- 25 025437 единения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) или его фармацевтической композиции, так что указанный субъект лечится от указанного нарушения.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболевания, нарушения или их симптомов, где нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание или инфекционное заболевание. В других вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием, нарушением или их симптомами является нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание. В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием является рак предстательной железы, рак молочной железы, воспалительная болезнь кишечника, псориаз, системный микоз, микоз кожной структуры, микоз слизистой оболочки или онихомикоз.
В определенных вариантах выполнения настоящего изобретения субъектом является млекопитающее, предпочтительно примат или человек.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором эффективное количество соединения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) представляет собой эффективное количество как описано выше.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором соединение любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) вводится внутривенно, внутримышечно, подкожно, интрацеребровентрикулярно, перорально или местно.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)), где соединение идентифицируется как имеющее диапазон активности против целевого организма (например, минимальная подавляющая концентрация (\'ПС| для С. а1Ыеаи5 <1.0 мкг/мл и для А. Гитщ;Щ.15 \'ПС<64· мкг/мл).
В других вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ, как описано выше, в котором соединение любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) вводится само по себе или в комбинации с одним или более другими терапевтическими средствами. В другом варианте выполнения настоящего изобретения дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящей заявке), для получения лекарственного средства для применения при лечении металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящей заявке), при лечении металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения, как описано в настоящей заявке (например, соединения любой из формул, приведенных в настоящей заявке), для получения противогрибковой композиции для применения при лечении или профилактике металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения в области сельского хозяйства или аграрного хозяйства.
Фармацевтические композиции.
В одном варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую соединение любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)) и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом варианте выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, дополнительно содержащую дополнительное терапевтическое средство. В другом варианте выполнения настоящего изобретения дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочнокишечных заболеваний.
Одним объектом настоящего изобретения является набор, содержащий эффективное количество соединения любой приведенной в описании настоящего изобретения формулы (например, формулы (I) или формулы (II)), в стандартной лекарственной форме, вместе с инструкциями по введению соединения
- 26 025437 субъекту, страдающему от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, включая рак, солидную опухоль, сердечно-сосудистое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание. В других вариантах выполнения настоящего изобретения заболеванием, нарушением или их симптомами является нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочнокишечное заболевание.
Термин фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемый носитель согласно его значению включает соли активных соединений, которые получают с относительно нетоксичными кислотами или основаниями, в зависимости от конкретных заместителей, обнаруживаемых в соединениях, описанных в описании настоящего изобретения. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно кислотные функциональные группы, основно-аддитивные соли могут быть получены путем контакте нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательного основания, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей основного добавления включают соль натрия, калия, кальция, аммония, органическую аминосоль или соль магния, или подобную соль. Если соединения согласно настоящему изобретению содержат относительно основные функциональные группы, кислотно-аддитивные соли могут быть получены путем контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством желательной кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем инертном растворителе. Примеры фармацевтически приемлемых солей кислотного добавления включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, угольная кислота, моногидрокарбоновая кислота, фосфорная кислота, моногидрофосфорная кислота, дигидрофосфорная кислота, серная кислота, моногидросерная кислота, иодистоводородная кислота или фосфорная кислота, и тому подобное, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, как, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, бензойная кислота, янтарная кислота, пробковая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, миндальная кислота, фталевая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толилсульфоновая кислота, лимонная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота и тому подобное. Сюда также включены соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобное, и соли органических кислот, как, например, глюкуроновой или галактуроновая кислот, и тому подобное (смотрите, например, Вегде с1 а1., 1оигиа1 о£ РйагтасеиИса1 8с1еисе 66:1-19 (1977)). Определенные специфические соединения согласно настоящему изобретению содержат как основную, так и кислотную функциональные группы, что позволяет соединениям превращаться либо в соли основного добавления, либо в соли кислотного добавления. Другие фармацевтически приемлемые носители, известные специалистам в данной области техники, подходят согласно настоящему изобретению.
Нейтральные формы соединений могут регенерироваться контактированием соли с основанием или кислотой и выделением исходного соединения удобным образом. Исходная форма соединения отличается от различных солевых форм определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но что касается целей настоящего изобретения, то в остальном соли эквивалентны исходной форме соединений согласно настоящему изобретению.
Помимо солевых форм, настоящее изобретение предоставляет соединения, которые являются пролекарственной формой. Пролекарства активных соединений, описанных в настоящем изобретении, являются неактивными соединениями, которые легко подвергаются химическим превращениям в физиологических условиях с получением активных соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут подвергаться превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению химическими или биохимическими методами ех νίνο. Например, пролекарства могут подвергаться медленному превращению в активные соединения согласно настоящему изобретению при размещении их в резервуаре трансдермальной заплаты с подходящим ферментом или химическим реагентом.
Определенные соединения согласно настоящему изобретению могут существовать как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратные формы. Как правило, сольватированные формы эквиваленты несольватированным формам, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать во множестве кристаллических или аморфных форм. Обычно все физические формы эквивалентны для областей применения, предусмотренных настоящим изобретением, и подразумевается, что они включены в объем настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. В варианте выполнения настоящего изобретения соединение вводится субъекту с применением фармацевтически приемлемого состава, например фармацевтически приемлемого состава, который обеспечивает пролонгированную доставку соединения субъекту в течение по меньшей мере 12, 24, 36, 48 ч, одной, двух, трех или четырех недель после введения субъекту фармацевтически приемлемого состава.
Точные уровни доз и временной порядок введения активных ингредиентов в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению может варьироваться таким образом, чтобы получить
- 27 025437 количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения желательного терапевтического ответа для конкретного пациента, композиции и способа введения, без возникновения токсичных эффектов (или неприемлемых токсичных эффектов) в организме пациента.
При применении по меньшей мере одно соединение согласно настоящему изобретению вводится в фармацевтически эффективном количестве субъекту, нуждающемуся в этом, в фармацевтическом носителе, путем внутривенной, внутримышечной, подкожной или интрацеребровентрикулярной инъекции, или путем перорального введения, или путем местного введения. В соответствии с настоящим изобретением соединение согласно настоящему изобретению может вводиться само по себе или в комбинации со вторым отличным терапевтическим средством. Выражение в комбинации с означает совместное введение, по существу одновременное введение или последовательное введение. В одном варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению вводится пронзительно. Соединение согласно настоящему изобретению может, таким образом, вводиться в течение короткого курса лечения, такого как от около 1 дня до около 1 недели. В другом варианте выполнения настоящего изобретения соединение согласно настоящему изобретению может вводиться в течение более длительного периода лечения для улучшения хронических нарушений, такого как, например, в течение от около одной недели до нескольких месяцев, в зависимости от состояния, которое подлежит лечению.
Термин фармацевтически эффективное количество, как применяется в описании настоящего изобретения, означает количество соединения согласно изобретению, достаточно высокого для существенной положительной модификации состояния, которое подлежит лечению, но достаточно низкого, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при целесообразном соотношении благоприятный эффект/риск), по результатам тщательной медицинской клинической оценки. Фармацевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет варьироваться в зависимости от конкретной цели, которая должна быть достигнута, возраста и физического состояния пациента, подлежащего лечению, серьезности излечиваемого заболевания, продолжительности лечения, природы сопутствующей терапии и конкретного применяемого соединения. Например, терапевтически эффективное количество, вводимое ребенку или новорожденному, будет пропорционально уменьшено в соответствии с тщательной медицинской клинической оценки. Эффективным количеством соединения согласно настоящему изобретению будет, таким образом, минимальное количество, которое будет обеспечивать желательный эффект.
Несомненным преимуществом настоящего изобретения при практическом осуществлении является то, что соединение может вводиться обычным образом, например, с помощью таких путей введения, как внутривенный, внутримышечный, подкожный, пероральный или интрацеребровентрикулярная инъекция, или путем местного введения, например, в виде кремов или гелей. В зависимости от маршрута пути, активные ингредиенты, которые содержат соединение согласно настоящему изобретению, могут требовать покрытия материалом, для защиты соединения от действия ферментов, кислот и других естественных условий, которые могут инактивировать соединение. Для того чтобы ввести соединение согласно изобретению путем введения, отличного от парентерального, соединение может быть покрыто материалом для предотвращения инактивации или вводиться вместе с ним.
Соединение может вводиться парентерально или интраперитонеально. Дисперсии могут также быть получены, например, в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях, или в маслах.
Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтических носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетаты целлюлозы; порошкообразная трагакантовая камедь; солод; желатин; тальк; стеариновые кислоты; стеарат магния; сульфат кальция; растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и какао-масло; полиолы, такие как пропиленгликоль, глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; агар; альгиновые кислоты; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; и раствор фосфатного буфера; порошок из сухого молока; а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических композициях, такие как витамин С, эстроген и эхинацея, например. Также могут присутствовать смачивающие средства и смазывающие средства, такие как лаурилсульфат натрия, а также окрашивающие агенты, ароматизирующие вещества, лубриканты, эксципиенты, таблетирующие агенты, стабилизаторы, антиоксиданты и консерванты. Солюбилизирующие агенты, включая, например, кремофор и бета-циклодекстрины, также могут применяться в фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции, содержащие активные соединения согласно раскрываемому объекту изобретения (или их пролекарства) могут быть получены посредством обычных процессов смешивания, растворения, грануляции, растирания в порошок с получением драже, эмульгирования, инкапсуляции, включения или лиофилизации. Композиции могут быть получены обычным образом, с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей, эксципиентов или вспомогательных веществ, которые способствуют превращению активных соединений в препараты, которые могут применяться фармацевтическим путем.
Фармацевтические композиции согласно раскрываемому объекту изобретения могут иметь форму,
- 28 025437 подходящую практически для любого пути введения, включая, например, местное введение, окулярное введение, пероральное введение, буккальное введение, системное введение, назальное введение, инъекцию, трансдермальное введение, ректальное введение, вагинальное введение и тому подобное, или форму, подходящую для введения путем ингаляции или вдувания.
Для местного введения активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) могут быть получены в виде растворов, гелей, мазей, кремов, суспензий и тому подобного.
Системные составы включают составы, разработанные для введения путем инъекции, например подкожной, внутривенной, внутримышечной, интратекальной или интраперитонеальной инъекции, а также составы, разработанные для трансдермального, трансмукозального, перорального или пульмонального введения.
Применяемые инъецируемые препараты включают стерильные суспензии, растворы или эмульсии активного соединения (активных соединений) в водной или масляной среде Композиции могут также содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме (например, в ампулах или в контейнерах, содержащих множество доз) и могут содержать добавленные консерванты.
Альтернативным образом, инъецируемый состав может быть получен в форме порошка для восстановления подходящей средой, включая, но без ограничения к этому, стерильную апирогенную воду, буфер, раствор декстрозы и тому подобное, перед применением. С этой целью активное соединение (активные соединения) может быть высушено (могут быть высушены) любим известным в данной области техники методом, таким как лиофилизация, и восстановлены перед применением.
Для трансмукозального введения в составе применяются пенетранты, подходящие для барьера, через который необходимо проникнуть. Такие пенетранты известны в данной области техники.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму, например, лепешек, таблеток или капсул, полученных обычными средствами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например, предварительно желатинизированный крахмал маиса, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); дезинтегрирующие средства (например, картофельный крахмал или натрия крахмал гликолят); или смачивающие агенты (например, натрия лаурилсульфат). Таблетки могу быть покрыты способами, известными в данной области техники, например сахарами или энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, эликсиров, растворов, сиропов или суспензий, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть получены с помощью обычных средств с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбита, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или акация); неводными средами (например, миндальное масло, масляные сложные эфиры, этиловый спирт или фракционированные растительные масла); и консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Препараты также могут содержать буферные соли, консерванты, ароматизирующие вещества, окрашивающие и подслащивающие агенты, при необходимости.
Препараты для перорального введения могут быть подходящим образом получены с обеспечением контролируемого высвобождения активного соединения или пролекарства, как хорошо известно.
Для буккального введения композиции могут иметь форму таблеток или лепешек, полученных обычным образом.
Для ректального и вагинального путей введения активное соединение(ия) могут быть приготовлены в виде растворов (для удерживающих клизм), суппозиториев или мазей, содержащих традиционные основы суппозитория, такие как какао-масло или другие глицериды.
Для назального введения или введения путем ингаляции или вдувания активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) могут, как правило, доставляться в форме аэрозольного спрея из контейнера, находящегося под давлением, или распылителя, с применением подходящего газавытеснителя, как, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, фторуглероды, диоксид углерода или другого подходящего газа. В случае сжатого аэрозоля, единица дозы может быть определена с помощью обеспечения клапана для доставки отмеренного количества. Капсулы и картриджи для применения в ингаляторах или вдувателях (например, капсулы и картриджи, состоящие из желатина) могут быть получены с содержанием порошкообразной смеси соединения и подходящей порошкообразной основы, такой как лактоза или крахмал.
Конкретный пример состава в виде водной суспензии, подходящего для назального введения с применением доступных для приобретения коммерческим путем устройств для распыления в нос, включает следующие ингредиенты: активное соединение или пролекарство (0.5-20 мг/мл); бензалкония хлорид (0.1-0.2 мг/мл); полисорбат 80 (Τ\νΕΕΝ® 80; 0.5-5 мг/мл); натрий-карбоксиметилцеллюлозу или
- 29 025437 микрокристаллически целлюлозу (1-15 мг/мл); фенилэтанол (1-4 мг/мл); и декстрозу (20-50 мг/мл). Значение рН конечной суспензии может быть доведено до интервала от около 5 до 7, причем рН около 5.5 является типичным.
Для окулярного введения активное(ые) соединение(ия) или пролекарство(а) получают в виде раствора, эмульсии, суспензии или тому подобного, подходящих для введения в глаза. В данной области техники известно многообразии сред, подходящих для введения соединений в глаза. Конкретные неограничивающие примеры приводятся в патенте США № 6261547; патенте США № 6197934; патенте США № 6056950; патенте США № 5800807; патенте США № 5776445; патенте США № 5698219; патенте США № 5521222; патенте США № 5403841; патенте США № 5077033; патенте США № 4882150 и патенте США № 4738851, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.
Для пролонгированной доставки активное(ые) соединение(ия) или пролекарство(а) могут быть получены в виде препарата-депо для введения путем имплантации или внутримышечной инъекции. Активный ингредиент может входить в состав вместе с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, как эмульсия в приемлемом масле) или ион-обменными смолами, или в виде труднорастворимых производных, например в виде труднорастворимой соли. Альтернативным образом, могут применяться трансдермальные системы доставки получают в виде трансдермального диска или пластыря, который медленно высвобождает активное(ые) соединение(ия) для подкожной абсорбции. С этой целью могут применяться усилители проникновения для облегчения трансдермального проникновения активного(ых) соединения(ий). Подходящие трансдермальные пластыри описываются, например, в патенте США № 5407713; патенте США № 5352456; патенте США № 5332213; патенте США № 5336168; патенте США № 5290561; патенте США № 5254346; патенте США № 5164189; патенте США № 5163899; патенте США № 5088977; патенте США № 5087240; патенте США № 5008110 и патенте США № 4921475, каждый из которых включен в настоящий документ в полном объеме путем ссылки.
Альтернативным образом, для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств) могут применяться другие фармацевтические системы доставки. Липосомы и эмульсии являются хорошо известными примерами носителей для доставки, которые могут применяться для доставки активного(ых) соединения(ий) или пролекарства (пролекарств). Также могут применяться определенные органические растворители, такие как диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ).
Если желательно, фармацевтические композиции могут присутствовать в виде набора или раздаточного устройства, которые могут содержать одну или более стандартных лекарственных форм, содержащих активное соединение (активные соединения). Набор может, например, содержать металлическую или пластиковую фольгу, как, например, блистерная упаковка. Набор или блистерная упаковка могут сопровождаться инструкциями по применению.
Активное соединение (активные соединения) или пролекарство(а) согласно раскрываемому объекту изобретения или их композиции, как правило, будут применяться в количестве, эффективном для достижения желательного результата, например, в количестве, эффективном для лечения или профилактики конкретного заболевания, подлежащего лечению. Соединение(ия) может (могут) вводиться терапевтически для достижения терапевтической пользы или профилактически для достижения профилактической пользы. Под терапевтической пользой понимается ликвидация или уменьшение рассматриваемого нарушения, подлежащего лечению, и/или ликвидация или уменьшение одного или более симптомов, связанных с рассматриваемым нарушением, так что улучшается самочувствие или состояние пациента, несмотря на то, что пациент может все еще страдать от рассматриваемого нарушения. Например, введение соединения пациенту, страдающему от аллергии, обеспечивает терапевтическую пользу, но только если рассматриваемая аллергическая реакция исключается или уменьшается, а также, если у пациента наблюдается уменьшение серьезности или продолжительности симптомов, связанных с аллергией, после воздействия аллергена. Другой пример, терапевтическая польза в контексте астмы включает улучшение дыхания после начала приступа астмы, или уменьшение частоты или серьезности астматических приступов. Терапевтическая польза также включает прекращение или замедление развития заболевания, независимо от того происходит ли улучшение.
В отношении профилактического введения необходимо отметить, что соединение может вводиться пациент в случае риска развития одного из ранее описанных заболеваний. Пациент в случае риска развития заболевания может быть пациентом, обладающим характеристиками, приводящими к помещению пациента в обозначенную группу риска, как определено соответствующим профессионалом в области медицины или группой. Пациентом с риском также может быть пациент, которые обычно или регулярно находится в среде, где происходит развитие рассматриваемого заболевания, которое можно лечить путем введения ингибитора металлоферментов согласно настоящему изобретению. Другими словами, пациентом с риском является пациент, который обычно или регулярно подвергается воздействию условий, вызывающий болезнь или расстройство, или может быть подвержен в высокой степени в течение ограниченного периода времени. Альтернативным образом, профилактическое введение может применяться, чтобы избежать возникновения у пациентов симптомов, позволяющих диагностировать рассматриваемое заболевание.
- 30 025437
Количество вводимого соединения будет завесить от множества факторов, включая, например, конкретное показание, подлежащее лечению, путь введения желательно ли достичь профилактики либо лечения, серьезность показания, подлежащего лечению, и возраст и вес пациента, биодоступность конкретного активного соединения и тому подобное. Определение эффективной дозы находится в компетенции специалиста в данной области техники.
Эффективные дозы могут быть оценены первоначально на основе анализов в νίΐτο. Например, начальная доза для применения на животных может быть получена для достижения концентрации активного соединения в циркулирующей крови или сыворотке, которая равно или больше 1С50 конкретного соединения, как измерено в анализе в νίΐτο, как, например, в νίΐτο грибковая М1С или МРС и других в νίΐτο анализах, описанных в разделе Примеры. Расчет доз для достижения таких концентраций в циркулирующей крови или сыворотке учитывает биодоступность конкретного соединения, что входит в компетенцию специалиста в данной области техники. Для руководства смотрите Ρίη§1 & ΧνοούόιίΓγ. Оепета1 Ргшс1р1ес, Ιη: Οοοάтаη апб ОПтап'к ТЬе РЬаттасеийса1 Ва818 ο£ ТЬетареиРсс, СНар1ег 1, р. 1-46, 1а1ек1 ебНю!! Радатοηοη Ргекс, и ссылки, приведенные там, которые включены в настоящий документ посредством ссылки.
Первоначальные дозы также могут быть оценены на основании в νίνο данных, как, например, животные модели. Животные модели, полезные для тестирования эффективности соединений для лечения или профилактики различных заболеваний, описанных выше, хорошо известны в данной области техники.
Количества доз будут, как правило, находится в интервале от около 0.0001, или 0.001, или 0.01 до около 100 мг/кг/день, но могут быть выше или ниже, в зависимости от, среди других факторов, активности соединения, его биодоступности, пути введения и различных факторов, обсуждаемых выше. Количество доз и интервал введения может регулироваться индивидуально для обеспечения уровней в плазме соединения(ий), которые достаточны для поддержания терапевтического или профилактического эффекта. В случаях локального введения или селективного поглощения, как, например, локальное местное введение, эффективная локальная концентрация активного соединения (активных соединений) не может быть связана с концентрацией в плазме. Специалисты в данной области техники смогут оптимизировать эффективные локальные дозы без дополнительных экспериментов.
Соединение (соединения) может (могут) вводиться один раз в день, немного или несколько раз в день, или даже множество раз в день, в зависимости от, среди прочего, показания, подлежащего лечению, и предписания лечащего врача.
Предпочтительно соединение(ия) будет (будут) обеспечивать терапевтическую или профилактическую пользу, не вызывая существенной токсичности. Токсичность соединения(ий) может быть определена с применением стандартных фармацевтических методик. Отношение доз между токсическим и терапевтическим (или профилактическим) эффектами представляет собой терапевтический индекс. Предпочтительным (предпочтительными) является (являются) соединение (соединения), которое (которые) проявляет (проявляют) высокий терапевтический индекс.
Перечисление списка химических групп в любом определении переменной в описании настоящего изобретения включает определения этой переменной как любой одиночной группы или комбинации перечисленных групп. Приведение варианта выполнения изобретения для переменной, указанной в настоящем изобретении, включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями. Приведение варианта выполнения изобретения в настоящей заявке включает этот вариант в виде любого одиночного варианта выполнения или в комбинации с любыми другими вариантами выполнения или их частями.
Сельскохозяйственные применения.
Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут применяться в способах модуляции активности металлофермента в микроорганизме на растении, содержащих контакт соединения по настоящему изобретению с растением (например, семенами, саженцем, травой, водорослями, зерном). Соединения и композиции согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения растения, поля или другой сельскохозяйственной области (как, например, гербициды, пестициды, регуляторы роста и т.д.) путем введения соединения или композиции (например, контакта, нанесения, распыления, пульверизации, напыления и т.д.) на субъект растение, поле или другую сельскохозяйственную область. Введение может осуществляться либо до, либо после выхода на поверхность. Введение может осуществляться либо в режиме лечения, либо в режиме профилактики.
Одним объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики грибкового заболевания или нарушения в или на растении, включающий контакт соединения любой формулы, приведенной в описании настоящего изобретения, с растением. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения или профилактики грибкового в или на растении, включающий контакт соединения любой формулы, приведенной в описании настоящего изобретения, с растением. Другим объектом настоящего изобретения является способ ингибирования микроорганизмов в или на растении, включающий контакт соединения любой формулы, приведенной в описании настоящего изобретения, с растением.
- 31 025437
Композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, могут применяться, например, в форме напрямую распыляемых водных растворов, порошков, суспензий, а также высоко концентрированных водных, масляных или других суспензий или дисперсий, эмульсий, масляных дисперсий, паст, пыли, веществ для распространения или гранул, посредством опрыскивания, распыления, обсыпания, распространения или обливания.
Водные формы применения могут быть получены из эмульсионных концентратов, суспензий, паст, смачиваемых порошков или диспергируемых в воде гранул посредством добавления воды. Для получения эмульсий, паст или масляных дисперсий, вещества, сами по себе или растворенные в масле или растворителе, могут быть гомогенизированы в воде посредством смачивающего агента, загустителя, диспергирующего вещества или эмульгирующего вещества. Однако также возможно получить концентраты, состоящие из активного вещества, смачивающего агента, загустителя, диспергирующего вещества или эмульгирующего вещества, и, при необходимости, растворителя или масла, и эти концентраты подходят для разбавления водой.
Гранулы, например покрытые гранулы, пропитанные гранулы и гомогенные гранулы, могут быть получены путем связывания активных ингредиентов (например, соединений согласно настоящему изобретению) с твердыми носителями. Твердыми носителями являются минеральные глины, такие как кремнезем, силикагели, силикаты, тальк, каолин, известняк, известь, мел, железистая известковая глина, лесс, глина, доломит, диатомовая земля, сульфат кальция, сульфат магния, оксид магния, абразивный синтетический материал, удобрения, такие как сульфат аммония, фосфат аммония, нитрат аммония, мочевины, и продукты растительного происхождения, такие как мука из злаков, мука из древесной коры, древесная мука и мука из скорлупы ореха, целлюлозные порошки или другие твердые носители.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в виде обычных таблеток, капсул, твердых веществ, жидкостей, эмульсий, суспензий, масел, тонкоизмельченных гранул или порошков, которые подходят для введения в растения, поля или другие сельскохозяйственные области. В предпочтительных вариантах выполнения настоящего изобретения, препарат включает от 1 до 95% (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 25, 75, 80, 90, 95%) соединения согласно настоящему изобретению в носителе или разбавителе. Композиции, описанные в настоящей заявке, включают соединения приведенных здесь формул, а также дополнительные сельскохозяйственные средства, если присутствуют, в количествах, эффективных для контроля (например, модуляции, ингибирования) металлоферментопосредованного сельскохозяйственного заболевания или нарушения.
В одном подходе, соединения согласно настоящему изобретения предоставляются в инкапсулированной форме (жидкость или порошок). Конкретные материалы, подходящие для применения в материалах капсул, включают, но без ограничения к этому, пористые твердые частицы или субстраты, такие как диоксид кремния, перлит, тальк, глина, пирофиллит, диатомовая земля, желатин и гели, полимеры (например, полимочевина, полиуретан, полиамид, сложный полиэфир и т.д.), полимерные частицы или целлюлозы. Они включают, например, полые волокна, полые трубы или трубки, которые высвобождают соединение, определенное в настоящем изобретении, через стенки, капиллярную трубку, которая высвобождает соединение через отверстие в трубке, полимерные блоки различных форм, например полосы, блоки, таблетки, диски, которые высвобождают соединение из полимерного матрикса, мембранные системы, которые содержат соединение внутри непроницаемого контейнера и высвобождают его через измеренную проницаемую мембрану, и комбинации вышеуказанного. Примерами таких дозирующих композиций являются полимерные слоистые материалы, гранулы поливинилхлорида и микрокапилляры.
Способы инкапсуляции, как правило, классифицируются как химические или механические. Примеры химических способов инкапсуляции включают, но без ограничения к этому, сложную коацервацию, несовместимость полимер-полимер, полимеризацию на границе фаз в жидкой среде, в δίΐιι полимеризацию, сушку в жидкой фазе, термальное и ионное гелеобразование в жидкой среде, десольвацию в жидкой среде, химические способы на основе крахмала, включение в циклодекстрины и образование липосом. Примеры механических способов инкапсуляции включают, но без ограничения к этому, распылительную сушку, охлаждение распылением, псевдоожиженный слой, электростатическое осаждение, центробежную экструзию, вращающийся диск или ротационное суспензионное разделение, инкапсуляцию кольцевой струей, полимеризацию на границе раздела фаз жидкость-газ или твердое вещество-газ, выпаривание растворителя, экструзия под давлением или распыление в ванну для экстракции растворителем.
Микрокапсулы также подходят для пролонгированного высвобождения активного соединения согласно настоящему изобретению. Микрокапсулы представляют собой маленькие частицы, которые содержат материал ядра или активный ингредиент, окруженный покрытием или оболочкой. Размер микрокапсул, как правило, варьируется от 1 до 1000 мкм, причем капсулы, которые меньше чем 1 мкм, классифицируются как нанокапсулы, и капсулы, которые больше чем 1000 мкм, классифицируются как макрокапсулы. Полезная загрузка ядра, как правило, варьируется от 0.1 до 98 мас.%. Микрокапсулы могут иметь множество структур (непрерывную ядро/оболочка, многоядерную или монолитную) и иметь неправильные формы или геометрические формы.
В другом подходе соединения согласно настоящему изобретению предоставляются в системе дос- 32 025437 тавки на основе масла. Масляные высвобождающие субстраты включают растительные и/или минеральные масла. В одном варианте выполнения настоящего изобретения субстрат также содержит поверхностно-активное средство, которое делает композицию легко диспергируемой в воде; такие средства включают смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, диспергирующие агенты и тому подобное.
Соединения согласно настоящему изобретению могут предоставляться в виде эмульсий. Эмульсионные составы могут представлять собой эмульсии вода-в-масле (в/м) или эмульсии масло-в-воде (м/в). Размер капли может варьироваться от нанометрового масштаба (коллоидная дисперсия) до нескольких сотен микрон. Разнообразие поверхностно-активных веществ и загустителей, как правило, включается в состав для модификации размера капель, стабилизации эмульсии и модификации высвобождения.
Альтернативным образом, соединения согласно настоящему изобретению могут также быть представлены в виде твердой таблетки и содержать (и предпочтительно состоять, по существу, из) масло, белок/углеводный материал (предпочтительно на растительной основе), подсластитель и активный ингредиент, полезный для профилактики или лечения металлофермент-опосредованного сельскохозяйственного заболевания или нарушения. В одном варианте выполнения настоящее изобретение обеспечивает твердую таблетку и содержит (и предпочтительно состоять, по существу, из) масло, белок/углеводный материал (предпочтительно на растительной основе), подсластитель и активный ингредиент (например, соединение согласно настоящему изобретению или его комбинации, или производные) полезный для профилактики или лечения металлофермент-опосредованного сельскохозяйственного заболевания или нарушения. Таблетки, как правило, содержат около 4-40 мас.% (например, 5, 10, 20, 30, 40 мас.%) масла (например, растительное масло, такое как кукурузное, подсолнечное, арахисовое, оливковое, виноградное, тунговое, репное, соевое, хлопковое, ореховое, пальмовое, касторовое масло, масло земляного миндаля, фундуковое масло, масло авокадо, кунжутное масло, масло сгоЮп Ιίβΐίιιιη. какао-масло, льняное масло, масло семян рапса и масло канола и их гидрогенизированные производные; полученные из нефти масла (например, парафины и вазелин)), и других несмешиваемых с водой углеводородов (например, парафины). Таблетки, кроме того, содержат от около 5-40 мас.% (например, 5, 10, 20, 30, 40 мас.%) белок/углеводного материала на растительной основе. Материал содержит как углеводную часть (например, полученную из зерновых злаков, как, например, пшеница, рожь, ячмень, овес, кукуруза, рис, просо, сорго, птичий корм, гречиха, люцерна, маис, кукурузная мука, мука из сои, микропорошок из зерна, отруби, пшеничные отруби, согп мука из кукурузной клейковины, тонко измельченные водоросли, сушеные дрожжи, бобы, рис), так и белковую часть.
При необходимости различные эксципиенты и связующие вещества могут применяться, чтобы способствовать доставке активного ингредиента или для придания таблетки подходящей структуры. Предпочтительные эксципиенты и связующие вещества включают безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси.
Настоящее изобретение обеспечивает набор для лечения или профилактики сельскохозяйственных или растительных заболеваний или нарушений. В одном варианте выполнения настоящего изобретения набор включает композицию, содержащую эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в форме, подходящей для доставки в сайт растения. В некоторых вариантах выполнения настоящего изобретения набор содержит контейнер, который содержит соединение любой из приведенных в настоящем изобретении формул (например, формулы (I) или формулы (II)); такими контейнерами могут быть боксы, ампулы, флаконы, пузырьки, тюбики, пакетики, мешочки, блистерные упаковки или другие подходящие контейнеры, известные в данной области техники. Такие контейнеры могут быть изготовлены из пластмассы, стекла, ламинированной бумаги, металлической фольги или других материалов, подходящих для хранения соединений.
Если желательно, соединение(ия) согласно настоящему изобретению предоставляется вместе с инструкциями по введению его в растение, поле или другую сельскохозяйственную область. Инструкции будут, как правило, включать информацию о применении композиции для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного сельскохозяйственного заболевания или нарушения. В других вариантах выполнения настоящего изобретения, инструкции включают по меньшей мере одно из следующего: описание соединения; схему применения введение для лечения или профилактики металлоферментопосредованного сельскохозяйственного заболевания или нарушения; меры предосторожности; предупреждения; описание научных исследований; и/или ссылки. Инструкции могут быть напечатаны непосредственно на контейнере (если имеется), или нанесены в виде этикетки на контейнер, или прилагаться к контейнеру, или находиться внутри него в виде отдельного листа, проспекта, схемы или каталога.
Примеры
Настоящее изобретение далее иллюстрируется посредством конкретных примеров, которые не являются ограничивающими.
Общие экспериментальные методики.
Определения переменных в структурах в схемах, приведенных в описании настоящего изобретения, соответствуют переменным в соответствующих положениях в формулах, приведенных в описании настоящего изобретения.
- 33 025437
Синтез азолов
Синтез алкиновых целевых соединений (I) может осуществляться с применением примерного синтеза, который показан ниже (схема 1). Широкий ряд аренов и гетероциклов (К.ц = арил или гетероарил), может быть получен исходя из арил-бромидированных исходных веществ (например, соединение 1). В целях этого примера, К4 представляет собой галогенизированную бензольную составляющую. Пример синтеза целевых соединений (I) начинается с конденсации 2,5-дибром-пиридина с активизированным медью этил α-бром-ацетатом с последующей конденсацией начального продукта этилового сложного эфира с лигированным бромдифторбензолом до конечного кетона В (схема 1). Кетон эпоксидируется диазометаном с получением соединения С. Продукт 1-тетразол Ό (и изомер 2-тетразол) получают посредством открытия эпоксида С с помощью тетразола в присутствии карбоната калия. Полученный пиридил-бромид Ό обрабатывается фенил-ацетиленами с получением связанных соединений (например, соединение 1).
Схема 1
В вариантах выполнения настоящего изобретения настоящее изобретение обеспечивает промежуточные соединения приведенных в настоящей заявке формул и способы превращения таких соединений в соединения приведенных в настоящей заявке формул (например, в схеме 1, А-В; В-Ό; С-1 или Ό-1), содержащие реакцию соединений приведенных в настоящей заявке формул с одним или более реагентами в одной или более химических трансформациях (включая приведенные в настоящей заявке) с обеспечением таким образом соединения любой из приведенных в настоящей заявке формул или их промежуточного соединения.
Способы синтеза, описанные в настоящей заявке, могут также дополнительно включать стадии, либо до, либо после любой стадии, описанной в любой схеме, для добавления или удаления подходящих защитных групп, чтобы в конечном счете обеспечить синтез соединения описанной в настоящем изобретении формулы. Описанные в настоящей заявке способы предполагают превращение соединений одной формулы в соединения другой формулы (например, в схеме 1, А-В; В-Ό; С-1 или Ό-1). Способы превращения относятся к одной или более химическим трансформациям, которые могут осуществляться ίη δίΐιι. или с выделением промежуточных соединений. Трансформации могут включать реакцию исходных соединений или промежуточных соединений с дополнительными реагентами, применяя методики и протоколы, известные в данной области техники, включая те, на которые приводится ссылка в настоящей заявке. Промежуточные соединения могут применяться после очистки или без нее (например, фильтрация, дистилляция, сублимация, кристаллизация, растирание, твердофазная экстракция и хроматография).
Пример 1. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (1).
К суспензии порошка меди (2.68 г, 42.2 ммоль) в ΌΜ8Θ (35 мл) добавили этил бромдифторацетат (2.70 мл, 21.10 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. 2,5Дибромпиридин (2.50 г, 10.55 ммоль) затем добавили и продолжали перемешивание в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакцию погасили с помощью водного ΝΗ4Ο1 и экстрагировали с помощью Όί','Μ (3x25 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным №28О4, и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которая после колоночной очистки с применением ЕЮАс/гексана дала этиловое сложноэфирное промежуточное соединение (2.40 г, 8.57 ммоль, 81%) в виде масла бледно-желтого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13): δ 8.71 (с, 1 Н), 8.00 (д, ί=9.0 Гц, 1Н), 7.64 (д, ί=9.0 Гц, 1Н), 4.42-4.35 (м, 2Н), 1.39-1.31 (м,
- 34 025437
3Н).
К перемешанному раствору 2,4-дифторбромбензола (1.65 г, 8.57 ммоль) в диэтиловом простом эфире (10 мл) добавили п-ВиЫ (3.70 мл, 8.57 ммоль) при -70°С с последующим добавлением сложного эфира (2.40 г, 8.57 ммоль) в диэтиловом простом эфире (5 мл) через 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С и нагрели до комнатной температуры, при которой еще 2 ч применялось перемешивание. Реакцию погасили с помощью водного раствора ΝΗ4Ο1 и экстрагировали с помощью этилацетата (3x20 мл). Объединенные органические слои промыли водой, промыли соляным раствором, высушили над безводным Να2δϋ4. и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии с получением кетона В (1.30 г, 3.73 ммоль, 43%) в виде жидкости желтого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.08-8.04 (м, 2Н), 7.74-7.70 (м, 1Н), 7.05-6.95 (м, 1Н), 6.88-6.78 (м, 1Н). М8 (Ε8Ι): 347, 349 [(М++1)+2].
К перемешанному раствору кетона В (1.30 г, 3.73 ммоль) в диэтиловом простом эфире (300 мл) добавили свежеприготовленный диазометан при 0°С с последующим нагреванием до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Летучие вещества удалили при пониженном давлении с получением неочищенной смеси, которую после колоночной хроматографии с применением ЕЮАс/гексана в качестве элюента дала оксирана С (800 мг, 2.20 ммоль, 59%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, ΟΌΟ13): δ 8.72 (с, 1Н), 7.89 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.39-7.35 (м, 2Н), 6.86-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.74 (м, 1Н), 3.44 (с, 1Н), 2.98 (с, 1Н). М8 (Ε8Ι): 362, 364 [(М++1)+2].
К перемешанному раствору эпоксида С (5 г, 13.8 ммоль) в ОМЕ (15 мл) добавили К2СО3 (1.9 г, 13.87 ммоль), а затем 1Н-тетразол (1.55 г, 20.72 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь нагрели до 70°С и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакцию погасили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3x50 мл). Объединенный органический слой промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл) и высушили над безводным Ν;·ι28Ο4 с получением неочищенного продукта, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 40% ЕЮАс/гексаном с получением 1-тетразольного продукта Ό (2.7 г, 6.24 ммоль, 45.3%) в вид твердого вещества белого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, СПСЬ): 8.73 (с, 1Η), 8.62 (с, 1Η), 7.95 (дд, 1=2.0 Гц, 8.0 Гц, 1Η), 7.46 (д, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.31-7.28 (м, 1Η), 6.86 (с, 1Η), 6.77-6.73 (м, 1Η), 6.70-6.66 (м, 1Η), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Η), 5.11 (д, 1=14.5 Гц, 1Η). Масса: т/ζ 433.3 [М++2].
К перемешанному раствору соединения Ό (100 мг, 0.23 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавили фенил ацетилен (35 мг, 0.34 ммоль), а затем ТРР (6 мг, 0.023 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (16 мг, 0.023 ммоль), Си1 (4 мг,0.023 ммоль) и Εΐ3Ν (5 мл) при комнатной температуре, продували аргоном в течение периода 30 мин и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (2x50 мл). Объединенный органический слой промыли водой (15 мл), соляным раствором (15 мл), высушили над безводным Ν;·ι28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом ЕЮАс/гексана с получением соединения 1 (30 мг, 0.06 ммоль, 28%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, СПСЬ): δ 8.75 (с, 1Η), 8.65 (с, 1Η), 7.88 (дд, 1=2.0 Гц, 8.5 Гц, 1Η), 7.55-7.53 (м, 3Н), 7.41-7.37 (м, 3Н), 7.31-7.26 (м, 2Н), 6.76-6.75 (м, 1Η), 6.66-6.64 (м, 1Η), 5.61 (д, 1=14.0 Гц, 1Η), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Η). ВЭЖХ: 96.4%. М8 (Ε8Ι): т/ζ 453 [М++1].
Пример 2. 1 -(5-((4-Хлорфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (2)
К перемешанному раствору соединения Ό (100 мг, 0.231 ммоль) в ТНЕ (5 мл) добавили 4-хлор фенил ацетилен (47 мг, 0.345 ммоль), а затем Рб(РРЬ3)2С12 (16 мг, 0.023 ммоль), Си1 (4.4 мг, 0.023 ммоль) и диизопропил этиламинит (0.08 мл, 0.462 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при температуре возврата флегмы в атмосфере аргона. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС и ЬС-М8. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили водой (15 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (4x30 мл). Объединенный органический слой промыли водой (10 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством преп. ВЭЖХ (подвижная фаза: СН3С№0.1% ТЕА в Н2О, градиент; скорость потока 15.0 мл/мин) с получением соединения 2 (14 мг, 0.028 ммоль, 12.5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.75 (с, 1Η), 8.64 (с, 1Η), 7.88 (д, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.55
- 35 025437 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.47 (д, 1=9.0 Гц, 1Н), 7.37 (д, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.33-7.28 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.686.65 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.5 Гц, 1Н). ВЭЖХ: 99.5%. Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 488 [Μ++1].
Пример 3. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (3)
К перемешанному раствору соединения Ό (250 мг, 0.578 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили 4-фтор фенил ацетилен (104 мг, 0.868 ммоль), а затем ΤΡΡ (15 мг, 0.0578 ммоль), Си1 (11 мг, 0.0578 ммоль) и Εΐ3Ν (16 мл) при комнатной температуре и продували аргоном в течение периода 20 мин. К полученной реакционной смеси добавили Рб(РРЬ3)2С12 (40 мг, 0.0578 ммоль), снова продували аргоном в течение 20 мин и перемешивали при комнатной температуре. Через 16 ч превращение только 0.87% наблюдалось посредством ЬС-Μδ; реакционную смесь затем медленно нагрели до 60°С и перемешивали в течение 6 ч. Через 6 ч реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3x40 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2x15 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя 35% ЕЮЛс/гексаном с получением соединения 3 (25 мг, 0.053 ммоль, 9.2%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 7.88 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (м, 2Н), 7.33-7.27 (м, 2Н), 7.09 (т, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.5 Гц, 1Н). ВЭЖХ: 92.97%. Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 472.4 [Μ++1].
Пример 4. 2-(2,4-Дифторфенил)-1 -(5-((2,4-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (4)
К перемешанному раствору соединения Ό (100 мг, 0.231 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) добавили 2,4-дифтор фенил ацетилен (47.9 мг, 0.347 ммоль), а затем ТРР (6 мг, 0.023 ммоль), Си1 (4.39 мг, 0.023 ммоль) при комнатной температуре и продували аргоном в течение периода 20 мин. К полученной реакционной смеси добавили Рб(РРЬ3)2С12 (16.24 мг, 0.023 ммоль), снова продували аргоном в течение 15 мин и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (4x20 мл). Объединенный органический слой промыли водой (2x10 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством преп. ВЭЖХ (подвижная фаза: (А) СН3С№ (В) 0.1% ΤΡΑ в Н2О, ЬосгаОс: А:В =70:30; скорость потока 15.0 мл/мин) с получением соединения 4 (18 мг, 0.036 ммоль, 15.9%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.66 (с, 1Н), 7.91 (дд, 1=1.5 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53-7.49 (м, 1Н), 7.32-7.27 (м, 1Н), 6.94-6.88 (м, 2Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.65 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.0 Гц, 1Н). ВЭЖХ: 99.7%. Μ8 (Ε8Ι): т/ζ 490 [Μ++1].
Пример 5. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1 -(5-((4(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (5) ν,Ν
Νχχ
N
N
К перемешанному раствору соединения Ό (300 мг, 0.69 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавили 4(трифторметил) фенил ацетилен (177 мг, 1.0 ммоль), а затем ТРР (18 мг, 0.069 ммоль), Си1 (13 мг, 0.069 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (48 мг, 0.069 ммоль) и Εΐ3Ν (10 мл) при комнатной температуре и продували аргоном в течение периода 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью этилацетата (3x40 мл). Объединенный органический слой
- 36 025437 промыли водой (2x20 мл), соляным раствором (20 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очистили посредством преп. ВЭЖХ (подвижная фаза: СН3С№0.1% ТРА в Н2О, градиент; скорость потока 15.0 мл/мин) с получением соединения 5 (18 мг, 0.034 ммоль, 5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ' Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.66 (с, 1Н), 7.92 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.65 (с, 3Н), 7.53 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (м, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.69-6.66 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.15 (д, 1=14.5 Гц, 1Н). ВЭЖХ: 99.3%. Μδ (ΕδΙ): т/ζ 522.3 [М++1].
Получение промежуточного соединения трибутилолова С.
К перемешанному раствору соединения С (20.0 г, 55.24 ммоль) в ТНР (300 мл) добавили ΤΜδацетилен (10.3 мл, 82.87 ммоль), а затем Си1 (525 мг, 2.76 ммоль), Р6(РРЬ3)2С12 (1.93 г, 2.76 ммоль) и Εΐ3Ν (20 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, и промыли с помощью ЕЮАс (3x100 мл). Фильтрат промыли водой (150 мл), соляным раствором (150 мл), высушили над безводным Να2δ02 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 7% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения Е (18.0 г, 47.5 ммоль, 85%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.69 (с, 1Н), 7.78 (д, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.76 (д, 1=10.0 Гц, 1Н), 7.37-7.31 (м, 1Н), 6.85-6.80 (м, 1Н), 6.76-6.71 (м, 1Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.96 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 0.26 (с, 9Н).
К перемешанному раствору соединения Е (18.0 г, 47.5 ммоль) в ТНР (200 мл) добавили ТВАР (52.2 мл, 52.25 ммоль; 1 М раствор в ТНР) при 0°С в инертной атмосфере и перемешивали в течение 1 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении; полученный остаток разбавили ЕЮАс (500 мл), промыли водой (250 мл), соляным раствором (250 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 8-10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения Р (9.0 г, 29.31 ммоль, 61.7%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.73 (д, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.82 (дд, 1=8.0, 1.5 Гц, 1Н), 7.44 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.38-7.34 (м, 1Н), 6.85-6.81 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 3.44 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.31 (с, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения Р (9.0 г, 29.31 ммоль) в Е120 (200 мл) добавили п-ВиЫ (22.0 мл, 35.18 ммоль; 1.6 М в гексане) при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, п-ВиОпС1 (11.9 мл, 43.97 ммоль) добавили. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΗ2Ο. экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x200 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (150 мл), соляным раствором (150 мл), высушили над безводным Να2δ02 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения С (20.0 г). Неочищенное вещество применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 37 025437
Пример 6. 5-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-Ы-(4-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (6).
К перемешанному раствору кислоты-Н (1.50 г, 7.24 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) добавили 4-фтор бензил аминит (1.35 г, 10.84 ммоль), а затем НОВ! (1.08 г, 7.95 ммоль) и ЭРЕА (3 мл, 18.07 ммоль) в инертной атмосфере при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 мин. Затем ЕЭС'! (1.52 г, 7.96 ммоль) добавили к реакционной смеси и продолжали перемешивание в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь затем разбавили с помощью Е(ОАс (100 мл) и промыли с помощью 0.1 N НС1 (100 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным раствором ΝαНСО3 (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Να28Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% ЕЮАс/гексан) с получением амида-! (1.5 г, 4.77 ммоль, 66%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.31-7.28 (м, 2Н), 7.23 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.05-6.99 (м, 3Н), 6.21 (уш с, 1Н), 4.55 (д, 1=5.6 Гц, 2Н).
К перемешанному раствору соединения О (4.0 г, неочищенное) в 1,4-диоксане (20 мл) добавили соединение I (600 мг, 1.91 ммоль), а затем продули аргоном в течение 20 мин. РД(РРЬ3)4 (434 мг, 0.37 ммоль) затем добавили к смеси при комнатной температуре и продували аргоном в течение еще 20 мин. Реакционную смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры, и летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением соединения 1 (1.0 г, неочищенное). Неочищенное соединение применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.76 (с, 1Н), 7.85 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Н), 7.47 (д, 1=8.0, Гц, 1Н), 7.40-7.31 (м, 4Н), 7.27 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.06-7.02 (м, 2Н), 6.86-6.81 (м, 1Н), 6.77-6.71 (м, 1Н), 6.25 (т, 1=5.6 Гц, 1Н), 4.59 (д, 1=5.6 Гц, 2Н),
3.47 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н). ЬС-Μδ (Ε8Σ): т/ζ 540.0 [М]+ при 4.28 КТ (86% чистота).
К перемешанному раствору эпоксида 1 (1.0 г, неочищенный) в сухом ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Нтетразол (194 мг, 2.77 ммоль), а затем К2СО3 (255 мг, 1.85 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали с помощью Е!ОАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 45-50% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 6 (500 мг, 0.82 ммоль) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.89 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.35-7.27 (м, 4Н), 7.14 (уш с, ОН), 7.05 (т, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.79-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.64 (м, 1Н), 6.22 (т, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.60 (д, 1=5.6 Гц, 2Н).
Способ хиральной препаративной ВЭЖХ для разделения 6-энантиомеров.
Рацемат-6 (303 мг, 0.49 ммоль) отделили посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (СНГОАЬРАК ΣΑ, 250x20 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан, (В) ЕЮН (А:В, 75:25) в качестве подвижной фазы; скорость потока 15 мл/мин) с получением соединения 6-(+) (100 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные для соединения 6-(+).
Хиральная ВЭЖХ. Чистота: 98.5% ее, К= 20.22 мин (СШКАЬРАК ΣΑ, 250x4.6мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) н-гексан, (В) ЕЮН (А:В:75:25); скорость потока 1.00 мл/мин).
Оптическое вращение [а]с 20: + 19.76° (с = 0.1% в МеОН).
Ή-ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.89 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.38 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.35-7.27 (м, 4Н), 7.14 (уш с, ОН), 7.05 (т, 1=8.4 Гц, 2Н), 6.79-6.73 (м, 1Н), 6.696.64 (м, 1Н), 6.22 (т, 1=5.6 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.14 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 4.60 (д, 1=5.6 Гц, 2Н). Масса: т/ζ 611 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98.5%.
Пример 7. 4-((4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (7).
К перемешанному раствору 4-бромфенола (К) (1.0 г, 5.78 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавили К2СО3 (1.6 г, 11.56 ммоль), а затем 4-циано-3-фтор бензил бромид (1.36 г, 6.36 ммоль) при комнатной темпера- 38 025437 туре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 70°С и перемешивали в течение 3 ч, развитие реакции контролировали посредством ТЬС Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x50 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 15% ЕЮАс/гексаны) с получением соединеия Ь (1.2 г, 3.93 ммоль, 68%) в виде твердого вещества коричневого цвета !Н ЯМР (400 МГц, СНС13) δ 7.66-7.62 (м, 1Н), 7.41 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.32-7.29 (м, 2Н), 6.82 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 5.09 (с, 2Н) ЬС-М8: т/ζ 304.7 [М-Н]- при 4.80 КТ (75.9% чистота).
К перемешанному раствору соединения О (3.0 г, неочищенное) в 1,4-диоксане (15 мл) добавили соединение Ь (1.2 г, 3.93 ммоль) и продували инертным газом в течение 15 мин. К полученной реакционной смеси добавили Рб(РРй3)4 (291 мг, 0 25 ммоль) и продували в течение еще 10 мин. Реакционную смесь затем постепенно нагрели до 90°С и перемешивали в течение 3 ч, развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры; летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 18% ЕЮЛс/гексаны) с получением соединения М (0.7 г, неочищенное) в виде твердого вещества желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.77 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.68 (дд, 1=8.4, 1.6 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 7.46 (д,
1=8.0 Гц, 1Н), 7.41-7.33 (м, 3Н), 6.97 (д, 1=6.8 Гц, 2Н), 6.88-6.83 (м, 1Н), 6.77-6.71 (м, 1Н), 5.17 (с, 2Н),
3.48 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.00 (д, 1=5.2 Гц, 1Н). ЬСМ8: т/ζ 533.9 [М+Н]+ при 5.29 КТ (89.0% чистота).
К перемешанному раствору соединения М (0.7 г, неочищенное) в ΌΜΡ (7 мл) добавили 1Н-тетразол (138 мг, 1.97 ммоль), а затем К2СО3 (181 мг, 1.31 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 7 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры; разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2x50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ЕЮЛс/гексаны) с получением соединения 7 (350 мг, 0.58 ммоль) в виде твердого вещества желтого цвета. !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.67 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.34-7.32 (м, 4Н), 6.95 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.77-6.75 (м, 1Н), 6.676.65 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.15 (с, 2Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Способ хиральной препаративной ВЭЖХ для разделения энантиомеров соединения 7.
Энантиомеры соединения 7 (35 мг) разделили посредством нормально-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (СШКАЬРАК 1С, 250x20 мм, 5 мкм; применяя (А) 0.1% ТЕА в н-гексане, (В) Этанол (А:В:70:30) в качестве подвижной фазы, Скорость потока 15 мл/мин) с получением соединения 7(+) (15 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные для соединения 7-(+).
Хиральная ВЭЖХ 100% ее, К= 27.72 мин (СЫта1рак 1С, 250x4.6мм, 5 мкм, подвижная фаза (А) 0.1% ТЕА в н-гексане, (В) Этанол (А:В:70:30), скорость потока 100 мл/мин).
Оптическое вращение [а]с 20 + 29.80° (с = 0.1% в МеОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 8.75 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.86 (д, 1=8 0 Гц, 1Н), 7.67 (т, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.50 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.34-7.32 (м, 4Н), 6.95 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.77-6.75 (м, 1Н), 6.67-6.65 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.15 (с, 2Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н). М8 (Е81) 603 [М+Н]+. ВЭЖХ 99.0%.
- 39 025437
Пример 8. 4-((4-((6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-( 1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (8).
К перемешанному раствору 4-бромфенола (К) (2.9 г, 14.45 ммоль) в БМР (20 мл) добавили К2СО3 (4.0 г, 28.90 ммоль), а затем 4-циано бензил бромид (3.4 г, 17.34 ммоль) в инертной атмосфере при комнатной температуре. Смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 1 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, погасили ледяной водой (100 мл), экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промыли водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексан) с получением соединения N (2.9 г, 10.06 ммоль, 71%) в виде бесцветной жидкости. 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 7.68 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.52 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.39 (д, 1=9.2 Гц, 2Н), 6.83 (д, 1=9.2 Гц, 2Н), 5.09 (с, 2Н).
К перемешанному раствору соединения О (3.5 г, неочищенное) в 1,4-диоксане (20 мл) добавили соединение N (2.7 г, 9.39 ммоль) и продували аргоном в течение 20 мин. Ρά(ΡΡή3)4 (678 мг, 0.58 ммоль) добавили к смеси при комнатной температуре и продували аргоном в течение еще 20 мин. Реакционную смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры и летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением соединения О (800 мг, неочищенное). Неочищенное вещество применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, СБС13): δ 8.74 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.69 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.55 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.51 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.44 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 6.96 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 6.85-6.82 (м, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 5.16 (с, 2Н), 3.47 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н). Масса (Е81): т/ζ 515 [М+Н]+.
К перемешанному раствору эпоксида О (800 мг, неочищенный) в сухом БМР (10 мл) добавили 1Нтетразол (163 мг, 2.33 ммоль), а затем К2СО3 (215 мг, 1.55 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюировали 40-45% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 8 (360 мг, 0.61 ммоль, 39.5%) в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н-ЯМР (400 МГц, СБСЕ): δ 8.76 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.84 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.69-7.51 (м, 3Н), 7.47 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.33-7.27 (м, 2Н), 6.96 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.69-6.64 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.0 Гц, 1Н),
5.16 (с, 2Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Способ хиральной препаративной ВЭЖХ для разделения энантиомеров соединения 8 (получение 8(+)).
Энантиомеры соединения 8 (300 мг, 0.51 ммоль) разделили посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (СШКАЬРАК 1С®, 250x20 мм, 5 мкм; применяя (А) 0.1% БЕЛ в н-гексане, (В) Е1ОН (А:В:60:40) в качестве подвижной фазы; скорость потока 15 мл/мин) с получением соединения 8-(+) (115 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные для соединения 8-(+).
Ή-ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.62 (с, 1Н), 7.84 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.70 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.69-7.51 (м, 3Н), 7.47 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 7.33-7.27 (м, 2Н), 6.96 (д, 1=7.5 Гц, 2Н), 6.78-6.73 (м, 1Н), 6.696.64 (м, 1Н), 5.60 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.16 (с, 2Н), 5.12 (д, 1=14.0 Гц, 1Н).
Хиральная ВЭЖХ. Чистота: 99.74% ее, К4= 18.11 мин (СН1КАЬРАК 1С®, 250x4.6 мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) 0.1% БЕА в н-гексане, (В) ЕЮН (А:В:60:40); скорость потока 1.00 мл/мин).
Оптическое вращение [а]с 20: + 27.00° (с = 0.1% в МеОН). Масса: т/ζ 585 [М+Н]+. ВЭЖХ: 98.7%.
Пример 9. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (9).
К перемешанному раствору 4-бромбензальдегида (Р) (2.0 г, 10.81 ммоль) в БМЕ (20 мл) добавили СР3ТМ8 (1.4 мл, 16.2 ммоль) и СкР (1.64 г, 10.81 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь затем погасили 1 N водной НС1 (8 мл) и перемешивание
- 40 025437 продолжали в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении; остаток разбавили водой (100 мл) и экстрагировали с помощью ЭС'М (2x100 мл). Объединенный органический слой промыли водой (100 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5-6% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения О (0.65 г, 2.54 ммоль, 23.5%) в виде сиропа желтого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.54 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.36 (д, 1=9.0 Гц, 2Н), 5.01-4.98 (м, 1Η), 2.87 (уш с, ОН).
К перемешанному раствору соединения О (0.45 г, 1.76 ммоль) в Εΐ3Ν (5 мл) добавили ΤΜδ-ацетилен (0.33 мл, 2.65 ммоль), РД(РРЬ3)2С12 (41 мг, 0.035 ммоль) и Си! (11 мг, 0.053 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 75°С перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры, разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью Εΐ2Ο (2x50 мл). Объединенный органический слой \\Л5 промыли соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №·ι28Ο2 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексан) с получением соединения К (0.4 г, 1.47 ммоль, 83%) в виде сиропа коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.56 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.37 (д, 1=8.8 Гц, 2Н), 5.04-5.01 (м, 1Η), 2.68 (уш с, ОН), 0.26 (с, 9Н).
К перемешанному раствору соединения К (0.4 г, 1.47 ммоль) в ΤΗΡ (3 мл) добавили ТВАЕ (1.5 мл, 1.47 ммоль, 1 М в ΤΗΕ) по каплям при 0°С и перемешивали в течение 1 ч; развитие реакции контролировали посредством !ЕС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексан) с получением соединения 8 (0.25 г, 1.25 ммоль, 85%) в виде сиропа коричневого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.53 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.36 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 5.04-5.02 (м, 1Η), 3.11 (с, 1Η), 2.62 (уш с, ОН).
К перемешанному раствору соединения 8 (0.1 г, 0.5 ммоль) в Εΐ2Ο (6 мл) добавили п-ВиМ (0.7 мл, 1.1 ммоль; 1.6 М в гексане) при -78°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 45 мин, пВи38пС1 (0.27 мл, 1.0 ммоль) добавили по каплям и перемешивали в течение еще 10 мин при -78°С. Полученную реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение еще 2 ч; развитие реакции контролировали посредством ΤΕ-С. Реакцию затем погасили с помощью водного ΝΗ4Ο (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промыли водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №·ι28Ο2 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединена Т (0.3 г, неочищенное) в виде сиропа желтого цвета. Его применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки.
К перемешанному раствору соединения С (10.0 г, 27.62 ммоль) в ΌΜΕ (20 мл) добавили 1Ηтетразол (2.85 г, 41.43 ммоль), а затем К2СО3 (3.81 г, 27.62 ммоль) при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ΤΕ-С. Реакцию разбавили ледяной водой (250 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x250 мл). Объединенный органический слой промыли водой (200 мл), соляным раствором (200 мл), высушили над безводным №·ι28Ο2 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения υ (5.20 г, 12.03 ммоль, 43.5%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13)^ 8.73 (с, 1Η), 8.62 (с, 1Η), 7.95 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Η), 7.46 (д, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.31-7.27 (м, 1Η), 6.86 (с, ОН), 6.77-6.73 (м, 1Η), 6.70-6.66 (м, 1Η), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Η), 5.11 (д, 1=14.5 Гц, 1Η).
Способ хиральной препаративной ВЭЖХ для разделения энантиомеров соединения υ (получение υ (-)).
Энантиомеры соединения υ (5.20 г, 12.03 ммоль) разделили посредством нормально-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (СШКАЕРАК ТА, 250x20 мм, 5 мкм; применяя (А) н-гексан, (В) ΕΐΟΗ (А:В:90:10) в качестве подвижной фазы; скорость потока 15 мл/мин) с получением соединения υ-(-) (2.5 г) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные для соединения υ-(-).
Хиральная ВЭЖХ: 99.46% ее К= 20.05 мин (СЫга1рак ^, 250x4.6мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) нгексан-(В) Этанол (А:В:90:10); скорость потока 1.00 мл/мин).
Оптическое вращение [а]с 25: -16.48° (с = 0.1% в МеОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Η), 8.62 (с, 1Η), 7.95 (дд, 1=8.0, 2.0 Гц, 1Η), 7.46 (д, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.31-7.27 (м, 1Η), 6.86 (с, ОН), 6.77-6.73 (м, 1Η), 6.70-6.66 (м, 1Η), 5.60 (д, 1=14.5 Гц, 1Η), 5.11 (д, 1=14.5 Гц, 1Η). Масса: т/ζ 430 [М-2]-.
ВЭЖХ: 99.7%.
К перемешанному раствору соединения Т (0.43 г, неочищенное) в 1,4-диоксане (5 мл) добавили со- 41 025437 единение И-(-) (0.18 г, 0.42 ммоль) при комнатной температуре и продували аргоном в течение 5 мин. К полученной реакционной смеси добавили Рб(РРЬ3)4 (24 мг, 0.03 ммоль) и продували аргоном в течение еще 10 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 90°С и перемешивали в течение 2 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры; летучие вещества выпарили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% Е1ОАс/гексан) с получением соединения 9 (90 мг, неочищенное) в виде твердого вещества коричневого цвета.
Способ хиральной препаративной ВЭЖХ для разделения энантиомеров соединения и (получение
9(-)).
Энантиомеры соединения 9 (35 мг) разделили посредством нормально-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии (СН1КАЬРАК ΙΑ, 250x20 мм, 5 мкм; применяя (А) 0.1% ЭЕЛ в н-гексане, (В) ЕЮН:МеОН (80:20) (А:В : 80:20) в качестве подвижной фазы; скорость потока 15 мл/мин) с получением соединения 9 (-) (15 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета.
Аналитические данные для соединения 9-(-).
Хиральная ВЭЖХ: 100% ее К1=19.56 мин (СЫга1рак ΙΑ, 250x4.6мм, 5 мкм; подвижная фаза (А) 0.1% ΌΕΑ в н-гексане-(В) ЕЮН: МеОН (80:20) (А:В:80:20); скорость потока 1.00 мл/мин).
Оптическое вращение [а]с 20: + 2.16° (с = 0.1% в МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.66 (с, 1Н), 7.90 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.60-7.51 (м, 5Н), 7.347.28 (м, 1Н), 6.79-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.65 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.4 Гц, 1Н), 5.13 (д, 1=14.4 Гц, 1Н), 5.09-5.06 (м, 1Н), 2.98 (уш с, ОН). Масса: т/ζ 552.1 [М+Н]+. ВЭЖХ: 99.5%.
Пример 10. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1-(5-((1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил)этинил)пиридин-2-ил)3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (10).
К перемешанному раствору 1Н-пиррола(У) (3.0 г, 44.7 ммоль) в ТНР (100 мл) добавили п-ВиЫ (30.7 мл, 49.1 ммоль; 1.6М раствор в гексане) при -78°С и поддерживали в течение 30 мин при той же температуре в атмосфере аргона. К реакционной смеси добавили триизопропилсилил хлорид (9.56 мл, 44.7 ммоль) при -78°С и полученную реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение дополнительных 30 мин. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения (6.5 г, 29.14 ммоль, 65%) в виде бесцветного сиропа. !Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 6.79 (с, 2Н), 6.31 (с, 2Н), 1.52-1.42 (м, 3Н), 1.09 (д, 1=7.5 Гц, 18Н).
К перемешанному раствору соединения (3.0 г, 13.45 ммоль) и Нд(ОАс)2(4.7 г, 14.84 ммоль) в ЭСМ (200 мл) добавили раствор иодина (3.41 г, 13.45 ммоль) в ЭСМ (300 мл) по каплям за период 45 мин при -25°С и затем поддерживали в течение 5 ч при той же температуре в атмосфере аргона. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения X. Неочищенное вещество растерли в порошок гексаном (15 мл) и полученное вещество (2.1 г) применяли непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 6.64 (с, 1Н), 6.36 (с, 1Н), 6.31 (с, 1Н), 1.53-1.25 (м, 3Н), 1.09 (д, 1=7.5 Гц, 18Н).
К перемешанному раствору соединения эпоксиолова С (1.0 г, неочищенное) в 1,4-диоксане (20 мл) добавили соединение X (936 мг, неочищенное), а затем Рб(РРЬ3)4 (193 мг, 0.167 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученный раствор продували газом аргоном в течение 15 мин. Реакционную смесь медленно нагрели до 90°С и затем поддерживали в течение 3 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением
- 42 025437 неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексан) с получением соединения Υ (90 мг) в виде полутвердого соединения бесцветного цвета. Это соединение содержало некоторое количество примесей олова, его применяли для следующей стадии без дальнейшей стадии. ЬС-М§ (ЕМ): т/ζ 529 [М+Н]+ при комнатной температуре 6.06 мин с 67.2% чистотой.
К перемешанному раствору соединения Υ (600 мг, смесь) в ТНР (20 мл) добавили ТВАР (1.1 мл, 1.13 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и поддерживали в течение 30 мин. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (40 мл), соляным раствором (40 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения Ζ (200 мг, 0.53 ммоль) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8.72 (с, 1Н), 8.38 (с, ИН), 7.78 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.40 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.38-7.33 (м, 1Н), 7.13 (с, 1Н), 6.84-6.71 (м, 3Н), 6.43 (с, 1Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н). М8 (Ы): т/ζ 373 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения Ζ (100 мг, 0.26 ммоль) в ΑСN (10 мл) добавили К2СО3 (111 мг, 0.80 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 30 мин иодметан (0.1 мл, 1.3 ммоль) добавили к реакционной смеси медленно при комнатной температуре, и полученную реакционную смесь нагрели до 80°С и затем перемешивали в течение 6 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в ЕЮАс (25 мл), промыли водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10-15% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения АА (50 мг, 0.12 ммоль, 48%) в виде сиропа коричневого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.70 (с, 1Н), 7.76 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.39 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.36-7.33 (м, 1Н), 6.93 (с, 1Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 6.33 (с, 1Н), 3.67 (с, 3Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н),2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения АА (100 мг, 0.25 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавили К2СО3 (35 мг, 0.25 ммоль), а затем 1Н-тетразол (27 мг, 0.38 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем нагрели до 65°С и затем перемешивали в течение 16 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в ЕЮАс (30 мл), промыли водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 3035% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения 10 (23 мг, 0.05 ммоль, 20%) в виде бесцветного твердого вещества. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.57 (с, 1Н), 7.79 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н),
7.49 (с, ОН), 7.48 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.30-7.27 (м, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 6.76-6.72 (м, 1Н), 6.66-6.63 (м, 1Н), 6.56 (с, 1Н), 6.31 (с, 1Н), 5.63 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.08 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.67 (с, 3Н). М8 (ЕГ): т/ζ 457 [М+Н]+'ВЭЖХ: 97.17%.
Пример 11. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)тиофен-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (11).
К перемешанной суспензии порошка меди (2.07 г, 33.0 ммоль) в ЭМ8О (5 мл) добавили этил бромдифторацетат (2.0 мл, 16.52 ммоль) при комнатной температуре, и затем перемешивание поддерживали в течение 1 ч в инертной атмосфере. К этому соединению добавили АВ (2.0 г, 8.26 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. После завершения реакции (контролировали посредством ТЬС), реакцию погасили насыщенным водным раствором МН4С1 (30 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-2% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения АС (0.56 г, 1.96 ммоль, 23.7%) в
- 43 025437 виде сиропа коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.17 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.02 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 4.39 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.38 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
К перемешанному раствору 1-бром-2,4-дифторбензола АС (0.25 мл, 1.96 ммоль) в Εΐ2Ο (10 мл) добавили п-ВиЫ (1.3 мл, 1.96 ммоль; 1.6 М в гексане) при -78°С и перемешивали в течение 30 мин в инертной атмосфере. Раствор сложного эфира АС (560 мг, 1.96 ммоль) в Εΐ2Ο (2 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С, и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. После завершения реакции (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь погасили насыщенным раствором МН4С1 (15 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3х 20 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением кетона ΑΌ (400 мг, 1.13 ммоль, 57.6%) в виде сиропа коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.86-7.81 (м, 1Н), 7.10 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.04 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.01-6.98 (м, 1Н), 6.91-6.84 (м, 1Н). Μδ(ΕΙ): т/ζ 354 [М+Н]+.
К перемешанному раствору кетона АО (430 мг, 1.218 ммоль) в Εΐ2Ο (10 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный посредством растворения ΝΜυ (627 мг, 6.09 ммоль) в 1:1 смеси 10% водного раствора КОН (40 мл) и Εΐ2Ο (40 мл) при 0°С с последующим разделением и сушкой органического слоя, применяя гранулы ΚΟ^ при -5°С и перемешивали в течение 2 ч. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученное неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20-25% ΕΐΟΑс в гексане, градиент) с получением эпоксиа АЕ (320 мг, 0.87 ммоль, 71.5%) в виде сиропа коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.36-7.29 (м, 1Н), 6.98 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.94 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.87-6.76 (м, 2Н), 3.36 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н). Μδ(ΕΙ): т/ζ 368 [М]+.
К перемешанному раствору эпоксида АЕ (320 мг, 0.87 ммоль) в ΏΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (92 мг, 1.3 ммоль), а затем Κ^Ο3 (120 мг, 0.87 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и поддерживали в течение 8 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. После того как исходные вещества были полностью израсходованы, реакционную смесь разбавили ледяной водой (20 мл) и затем экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (3x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (4045% ΕΐΟΑс в гексане, градиент) с получением соединения АЕ (120 мг, 0.27 ммоль, 31.5%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.61 (с, 1Н), 7.39-7.35 (м, 1Н), 6.93 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.83 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.79-6.75 (м, 2Н), 5.60 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.00 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 4.39 (с, ОН). Μδ(ΕΙ): т/ζ 435 [М-Н]-. ВЭЖХ: 91.2%.
1-Этинил-4-фторбензол (22 мг, 0.18 ммоль), Си1 (2 мг, 0.01ммоль), РРЬ3 (3 мг, 0.01 ммоль) добавили последовательно к перемешанному раствору соединения АЕ (50 мг, 0.114 ммоль) в Εΐ3Ν-ΟΜΡ (2:1; 6 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную смесь дегазировали посредством продувания аргоном в течение 15 мин. К нему добавили Рб(РРЬ3)2С12 (8 мг, 0.01 ммоль) и снова продували аргоном в течение 15 мин. Полученную смесь затем нагрели до 90°С и поддерживали в течение 16 ч при той же температуре. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟΑс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (40-45% ΕΐΟΑс в гексане, градиент) с получением соединения 11 (35 мг) с 79% ВЭЖХ чистотой. Необходимо отметить: Вышеописанную реакцию проводили в виде двух партий (50 мг х 2) и затем очищали Полученный продукт (70 мг) в виде смеси затем очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением соединения 11 (35 мг, 0.073 ммоль, 32%) 'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.64 (с, 1Н), 7.50-7.47 (м, 2Н), 7.36-7.29 (м, 1Н), 7.09-7.03 (м, 3Н), 6.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 6.806.74 (м, 2Н), 5.63 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.03 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 4.41 (с, ОН). Μδ(ΕΙ): т/ζ 475 [М-Н]-. ВЭЖХ: 98.43%.
- 44 025437
Пример 12. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(6-((3,4-дифторфенил)этинил)пиридазин-3 -ил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (12).
К перемешанному раствору соединения АС (6.0 г, 31.08 ммоль) в ТНР (20 мл), добавили триметилсилил ацетилен (6 мл, 42.4 ммоль), Εΐ3Ν (6.0 мл, 43.2 ммоль), а затем Си1 (344 мг, 181 ммоль) при комнатной температуре и продували аргоном в течение 10 мин. К этой смеси добавили Рб(РРЬ3)2С12 (1.3 г, 1.85 ммоль) при комнатной температуре и перемешивание продолжали в течение 16 ч в инертной атмосфере. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь \\Л5 отфильтровали через слой целита, и промыли слой целита Е(ОАс (3x75 мл). Фильтрат промыли водой (75 мл), соляным раствором (75 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: гексаны) с получением соединения АН (5.8 г, 27.61 ммоль, 88.8%) в виде жидкости темно-коричневго цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.28-7.20 (м, 1Н), 7.20-7.17 (м, 1Н), 7.10-7.05 (м, 1Н), 0.22 (с, 9Н).
К перемешанному раствору соединения АН (5.8 г, 27.61 ммоль) в ТНР (50 мл) добавили ТВАР (27 мл, 27.61 ммоль; 1 М раствор в ТНР) при 0°С в инертной атмосфере и перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (посредством ТЬС), летучие вещества концентрировали при пониженном давлении; полученный остаток разбавили Εΐ2Ο (100 мл), промыли водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения А1 (3.4 г) в виде жидкости коричневого цвета. Неочищенный продукт применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.31-7.21 (м, 2Н), 7.13-7.08 (м, 1Н), 3.06 (с, 1Н)
К перемешанному раствору соединения А1 (3.0 г, 12.61 ммоль) в ТНР (30 мл) добавили соединение ΑΙ (2.78 г, неочищенное), а затем Си1 (0.12 г, 0.63 ммоль), Рб(РРЬ3)2С12 (0.44 г, 0.63 ммоль) и Εΐ3Ν (3 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере и перемешивали в течение 16 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (посредством ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите ЕЮАс (3x75 мл). Фильтрат промыли водой (75 мл), соляным раствором (75 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения АК (1.3 г, 4.40 ммоль, 35%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 7.67 (д, >8.5 Гц, 1Н), 7.48 (д, >8.5 Гц, 1Н), 7.46-7.42 (м, 1Н), 7.39-7.37 (м, 1Н), 7.22-7.17 (м, 1Н).
К перемешанному раствору медной бронзы (3.23 г, 17.62 ммоль) в ΌΜδΟ (20 мл) добавили этил бромдифторацетат (1.13 мл, 8.81 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор соединения АК (1.3 г, 4.40 ммоль) в ΌΜδΟ (5 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. После того как исходное вещество было израсходовано (контролировали посредством ТЬС), реакцию разбавили с помощью водного раствора ΝΉ4Ο (20 мл), отфильтровали через слой целита и промыли остаток на целите с помощью ΌΟΜ (3x55 мл). Собранный фильтрат промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным Να2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии (элюент: 20% ЕЮАс/гексаны) с получением сложного эфира АЬ (550 мг, 1.62 ммоль, 37%) в виде твердого вещества коричневого цвета. !Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.88 (д, >8.5 Гц, 1Н), 7.78 (д, >8.5 Гц, 1Н), 7.42-7.39 (м, 2Н), 7.24-7.20 (м, 1Н), 4.43 (кв, >7.0 Гц, 2Н), 1.36 (т, >7.0 Гц, 3Н).
К перемешанному раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0.19 мл, 1.62 ммоль) в Εΐ2Ο (20 мл) добавили и-ВиЫ (1.6 мл, 2.43 ммоль; 1.6 М в гексане) по каплям при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. Раствор соединения АЬ (550 мг, 1.62 ммоль) в Εΐ2Ο (10 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 5 мин. После завершения исходного вещества (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50
- 45 025437 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством колоночной хроматографии (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) с получением кетона АМ (420 мг, 1.03 ммоль, 64%) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8.18-8.14 (м, 1Η), 7.90 (д, 1=9.0 Гц, 1Η), 7.80 (д, 1=9.0 Гц, 1Η), 7.46-7.39 (м, 2Н), 7.24-7.18 (м, 1Η), 7.05-7.02 (м, 1Η), 6.83-6.79 (м, 1Η).
К перемешанному раствору соединения АМ (420 мг, 1.03 ммоль) в ЕьО (10 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный посредством растворения ΝΜυ (527 мг, 5.17 ммоль) в 10% водном растворе КОН (100 мл) и ЕьО (100 мл) при 0°С с последующим отделением и сушкой органического слоя с применением гранул КОН] при 0°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин при 0°С. Полученную реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 20% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения АN (350 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. 1 Н-ЯМР показала все характерные пики наряду с другими несущественными примесями. Это вещество применяли непосредственно для следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ 8.09 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.45-7.40 (м, 3Н), 7.24-7.19 (м, 1Н), 6.88-6.85 (м, 1Н), 6.79-6.76 (м, 1Н), 3.51 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.04 (д, 7= 5.0 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения АN (300 мг, смесь) в ΌΜΡ (5 мл) добавили 1Н-тетразол (75 мг, 1.07 ммоль), а затем К2СО3 (99 мг, 0.71 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры; разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промыли водой (2 х50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное соединение очистили посредством преп. ВЭЖХ с получением соединения 12 (25 мг, 0.05 ммоль) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): δ 8.98 (с, 1Н), 7.95 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.78 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.64-7.60 (м, 1Н), 7.51-7.49 (м, 1Н), 7.40-7.35 (м, 1Н), 7.17-7.12 (м, 1Н), 6.98-6.95 (м, 1Н), 6.76-6.73 (м, 1Н), 5.82 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.25 (д, 1=14.5 Гц, 1Н). М8 (Е81): 491 [М+Н]+. ВЭЖХ: 97.19%
Пример 13. 4-(6-(2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бут-3-ин-2-ол (13).
К перемешанному раствору алкина Е (800 мг, 2.6 ммоль) в ЕьО (50 мл) добавили п-ВиЫ (1.63 мл, 2.6 ммоль; 1.6 М раствор в гексане) при -78°С и поддерживали в течение 30 мин при той же температуре. К полученной реакционной смеси, свежедистиллированный ацетальдегид (0.14 мл, 3.1 ммоль) добавили при -78°С. После перемешивания в течение 2 ч при -78°С, реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. После того как исходные вещества были полностью израсходованы, реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΗ3Ο (10 мл) и затем экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (10-15% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения АО (600 мг, 1.7 ммоль, 65%) в виде бесцветного полутвердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.68 (с, 1Н), 7.75 (дд, 1=8.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.37-7.33 (м, 1Н), 6.84-6.81 (м, 1Н), 6.75-6.71 (м, 1Н), 4.81-4.76 (м, 1Н), 3.45 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.97 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.04 (с, ОН), 1.58 (д, 1=7.0 Гц, 3Н). М8(Е1): т/ζ 353 [М+2]+.
К перемешанному раствору соединения АО (500 мг, 1.4 ммоль) в ЭМЕ (25 мл) добавили К2СО3 (196 мг, 1.4 ммоль), а затем 1Н-тетразол (150 мг, 2.1 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в ЕЮАс (40 мл), промыли водой (20 мл), соляным раствором (20 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (30-35% ЕЮАс в
- 46 025437 гексане, градиент) с получением соединения 13 (250 мг, 0.59 ммоль, 41%) в виде твердого вещества белого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.54 (с, 1Н), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.30-7.27 (м, 1Н), 7.22 (с, ОН), 6.77-6.73 (м, 1Н), 6.67-6.64 (м, 1Н), 5.58 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 4.79-4.76 (м, 1Н), 1.93 (с, ОН), 1.56 (д, 1=7.0 Гц, 3Н). Μδ(ΕΙ): т/ζ 421 [М]+. ВЭЖХ: 98.02%.
Пример 14. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14).
К перемешанному раствору 5-бромтиофен-2-карбоксальдегида АР (5.0 г, 26.1 ммоль) в ΌΜΕ (30 мл) добавили СкР (3.9 г, 26.1 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин в инертной атмосфере. СР3ТМ§ (6.2 мл, 39 ммоль) добавили к реакционной смеси при 0°С и перемешивание продолжали в течение еще 18 ч при комнатной температуре. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь погасили 1 N раствором НС1 (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (100 мл), соляным раствором (100 мл), высушили над безводным №ь5О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения неочищенный продукт. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 4-5% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения АО (5.0 г, 19.15 ммоль, 73.3%) в виде масла коричневого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 6.99 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.93 (д, 7= 4.0 Гц, 1Н), 5.215.16 (м, 1Н), 3.16 (д, 1=4.5 Гц, ОН).
К перемешанному раствору соединения О (1.5г, неочищенное) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили соединение Ар (985 мг, 3.77 ммоль) при комнатной температуре и продували аргоном в течение 20 мин. К полученной реакционной смеси добавили Рй(РРЬ3)4 (288 мг, 0.25 ммоль) и затем дегазировали в течение 15 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 90°С и перемешивали в течение 5 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита и остаток на целите промыли ЕЮАс (3x30 мл); фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 12% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения АК (800 мг) в виде бесцветной жидкости. Это соединение содержало некоторое количество примесей, которое непосредственно применяли на следующей стадии без какой-либо дальнейшей очистки. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭСЕ): δ 8.74 (с, 1Н), 7.83 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.46 (д, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.39-7.34 (м, 1Н), 7.27 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 7.12 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 6.856.82 (м, 1Н), 6.76-6.73 (м, 1Н), 5.28 (д, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.47 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.91 (с, ОН).
К перемешанному раствору соединения АК (800 мг, неочищенное) в ΌΜΡ (8 мл) добавили К2СО3 (224 мг, 1.63 ммоль), а затем 1Н-тетразол (172 мг, 2.45 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь затем нагрели до 65°С и затем перемешивали в течение 16 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в Е(ОАс (50 мл), промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 35% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 14 (280 мг, 0.50 ммоль) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.63 (с, 1Н), 7.87 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.55 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.32-7.27 (м, 2Н), 7.21 (с, ОН), 7.13 (д, 1=4.0 Гц, 1Н), 6.78-6.74 (м, 1Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 5.61 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 5.30-5.28 (м, 1Н), 5.13 (д, 1=14.0 Гц, 1Н), 3.08 (с, ОН). Μδ(ΕΙ): т/ζ 558 [М+Н]+. ВЭЖХ: 97.43%.
- 47 025437
Пример 15. 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(5-((3,4-дифторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (15).
К перемешанной суспензии порошка меди (1.48 г, 23.30 ммоль) в ΌΜδ0 (20 мл) добавили этил бромдифторацетат (1.6 мл, 11.65 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в инертной атмосфере. Раствор 2-бром-5-хлорпиразина Аδ (1.5 г, 7.77 ммоль) в ΌΜδ0 (5 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивание продолжали в течение еще 16 ч при комнатной температуре. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (определили посредством ТЬС), реакцию разбавили насыщенным водным раствором ΝΉ40 (100 мл), отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите Ωί','Μ (3x75 мл). Собранный фильтрат промыли водой (100 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексана) с получением сложного эфира АТ (1.0 г, 4.23 ммоль, 54.5%) в виде сиропа бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.78 (с, 1Н),
8.62 (с, 1Н), 4.38 (кв, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.34 (т, 1=7.0 Гц, 3Н).
К перемешанному раствору 1-бром-2,4-дифторбензола (0.816 г, 4.23 ммоль) в Е120 (20 мл) добавили п-ВиЫ (2.64 мл, 4.23 ммоль; 1.6 Μ в гексане) по каплям при -78°С и перемешивали в течение 30 мин. Раствор соединения АТ (1.0 г, 4.23 ммоль) в Е120 (10 мл) добавили к реакционной смеси при -78°С и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (определили посредством ТЬС) реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором ΝΗ40 (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл) и соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексаны) с получением кетона Аи (1.0 г, 3.28 ммоль, 77.6%) в виде сиропа бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 8.86 (с, 1Н), 8.56 (с, 1Н), 8.06-8.02 (м, 1Н), 7.05-7.01 (м, 1Н), 6.88-6.84 (м, 1Н).
К перемешанному раствору соединения Аи (1.0 г, 3.28 ммоль) в Е120 (10 мл) добавили свежеприготовленный диазометан [полученный посредством растворения ΝΜϋ (1.7 г, 16.49 ммоль) в 10% водном К0Н (30 мл) и Е120 (30 мл) при 0°С с последующим отделением и сушкой органического слоя, применяя К0Н гранулы] при 0°С и перемешивание продолжали в течение 30 мин при той же температуре. Полученной реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 5% ЕЮАс/гексаны) с получением эпоксида АУ (0.8 г, 2.51 ммоль, 76.5%) в виде твердого вещества коричневого цвета. 'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.62 (с, 1Н), 8.51 (с, 1Н), 7.42-7.37 (м, 1Н), 6.90-6.86 (м, 1Н), 6.79-6.75 (м, 1Н), 3.43 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.00 (д, 1=5.0 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения А1 (400 мг, 1.25 ммоль), соединения АУ (277 мг, 2.0 ммоль), Е1^ (0.4 мл, 3.12 ммоль) в ΌΜΤ (10 мл) добавили Си1 (12 мг, 0.08 ммоль) при комнатной температуре и затем продували аргоном в течение 10 мин. К этому добавили Р6(РРЬ3)2С12 (44 мг, 0.08 ммоль), и полученную смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС); реакционную смесь охладили до комнатной температуры; отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите с помощью ЕЮАс (4x50 мл). Фильтрат промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Να2δ04 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения Λ\ν (180 мг, 0.42 ммоль, 34%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 7.47-7.39 (м, 3Н), 7.23-7.18 (м, 1Н) 6.89-6.86 (м, 1Н), 6.79-6.74 (м, 1Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 3.01 (д, 1=5.0 Гц, 1Н). Μδ (Е1): т/ζ 421 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения АV (180 мг, 0.42 ммоль) в ΩΜΓ (5 мл) добавили К2С03 (59
- 48 025437 мг, 0.42 ммоль), а затем 1Н-тетразол (45 мг, 0.64 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и затем поддерживали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. После того как исходное вещество было израсходовано, реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 35% ΕΐОΑс/гексаны) с получением соединения 15 (25 мг, 0.05 ммоль, 12%) в виде твердого вещества коричневого цвета. Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.71 (с, 1Н),
8.62 (с, 1Н), 7.46-7.38 (м, 2Н), 7.38-7.18 (м, 2Н), 6.81-6.77 (м, 1Н), 6.74-6.71 (м, 1Н), 5.64 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.56 (с, ОН), 5.17 (д, 1=15.0 Гц, 1Н). Μδ (ΕΙ): 491[М+Н]+. ВЭЖХ: 92.9%.
Схема 13
Пример 16. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(2,2,2-трифтор-1гидроксиэтил)фуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (16).
К перемешанному раствору 5-бромфуран-2-карбальдегида АХ (250 мг, 1.43 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) добавили СкР (108 мг, 0.71 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 10 мин в инертной атмосфере. СРз'1'Μδ (0.27 мл, 1.71 ммоль) добавили к реакционной смеси при 0°С, и перемешивание продолжали при 0°С- комнатной температуре в течение 18 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь погасили с помощью 1 N НС1 (10 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №^О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения ΑΥ (200 мг), которое применяли на следующей стадии без очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 6.51 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 6.35 (д, 1=3.0 Гц, 1Н), 5.03-4.99 (м, 1Н), 2.78 (уш с, ОН).
К перемешанному раствору соединения О (500 мг, неочищенное) в 1,4-диоксане (20 мл) добавили соединение ΑΥ (309 мг, неочищенное) при комнатной температуре и продували аргоном в течение 15 мин. К этому добавили Рб(РРЬ3)4 (97 мг, 0.08 ммоль), а затем дегазировали в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите ΕΐОΑс (2x50 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10-12% ΕΐОΑс/гексаны) с получением эпоксида ΑΖ (200 мг, смесь) в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР показала все характерные пики наряду с маленькими пиками примесей олова. Продукт применяли для следующей реакции непосредственно без дальнейшей очистки. Ή-ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 8.77 (с, 1Н), 7.81 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.42 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.37-7.32 (м, 1Н), 6.79-6.75 (м, 3Н), 6.60 (д, 1=3.5 Гц, 1Н), 4.90-5.10 (м, 1Н), 3.46 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.98 (д, 1=5.0 Гц, 1Н), 2.75 (д, 1=7.0 Гц, ОН).
К перемешанному раствору эпоксида ΑΖ (200 мг, неочищенное) в ΌΜΡ (10 мл) добавили 1Нтетразол (44.5 мг, 0.63 ммоль), а затем К2СО3 (58.6 мг, 0.42 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐОΑс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ЖО3 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ΕΐОΑс/гексаны) с получением соединения 16 (20 мг, 0.037 ммоль) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета. Ή-ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.64 (с, 1Н), 7.89 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.56 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.32-7.29 (м, 1Н), 7.10 (с, ОН), 6.786.65 (м, 3Н), 6.60 (п, 1=3.5 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.13 (п, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.10-5.07 (м, 1Н), 2.78 (д, 1=7.0 Гц, ОН) Масса: т/ζ 542 [М+Н]+. ВЭЖХ: 95.59%.
- 49 025437
Пример 17. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-(3-(3-фторфенил)проп-1-ин-1-ил)пиридин-2-ил)3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (17).
К перемешанному раствору триметилсилилацетилена (1.49 мл, 10.47 ммоль) в ТНЕ (20 мл) добавили п-ВиЫ (6 мл, 9.67 ммоль, 1.6 М в гексане) при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч, 3-фторбензальдегид ВА (1.0 г, 8.06 ммоль) добавили при 0°С и перемешивание продолжали в течение дополнительных 2 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакцию погасили насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ν;·ι2δϋ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения ВВ (1.1 г, 4.95 ммоль, 61.5%) в виде сиропа желтого цвета. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.37-7.28 (м, 3Н), 7.04-6.99 (м, 1Н), 5.44 (д, 1=6.4 Гц, 1Н), 2.23 (д, 1=6.4 Гц, 1Н), 0.21 (с, 9Н).
К перемешанному раствору соединения ВВ (1.1 г, 4.95 ммоль) в МеОН (12 мл) добавили К2СО3 (1.02 г, 7.43 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере. После перемешивания в течение 1 ч, развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакцию погасили водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕьО (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения ВС (600 мг). Неочищенное вещество применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки. !Н ЯМР (500 МГц, СПС13): δ 7.38-7.26 (м, 3Н), 7.05-7.02 (м, 1Н), 5.47 (дд, 1=4.5, 2.0 Гц, 1Н), 2.69 (д, 1=2.0 Гц, 1Н), 2.33 (д, 1=4.5 Гц, 1Н).
К перемешанному раствору соединения и (250 мг, 0.578 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавили соединение ВС (140 мг, 1.5 экв.) и продували газом аргоном в течение 20 мин. К этому добавили СлО (11 мг, 0.05 ммоль), Рб(РРН3)4 (34 мг, 0.03 ммоль) с последующим Εΐ3Ν (0.1 мл, 0.69 ммоль) при комнатной температуре и затем продували снова газом аргоном в течение 15 мин. Полученную смесь постепенно нагрели до 90°С и поддерживали в течение 5 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x40 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным Ν2δΟ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (40-45% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения ΒΌ (180 мг, 0.35 ммоль, 62%) в виде сиропа бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.74 (с, 1Н), 8.58 (с, 1Н), 7.85 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.67-7.64 (м, 1Н), 7.54-7.28 (м, 4Н) 7.16 (с, ОН), 7.08-7.04 (м, 1Н), 6.78-6.72 (м, 1Н), 6.68-6.63 (м, 1Н), 5.71 (д, 1=5.2 Гц, 1Н), 5.59 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.12 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 2.74 (д, 1=5.2 Гц, 1Н). М8(Е]): т/ζ 502 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения ΒΌ (110 мг, 0.22 ммоль) в АСN (10 мл) добавили Е13ИН (0.052 мл, 0.33 ммоль), а затем ВЕ3-ЕьО (0.04 мл, 0.33 ммоль) при 0°С в инертной атмосфере и поддерживали в течение 5 ч при той же температуре. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакцию погасили ледяной водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (40 мл), соляным раствором (40 мл), высушили над безводным №-ь8О.-| и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенный продукт очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент 40-45% ЕЮАс/гексаны, 25-30% ЕЮАс в гексане, градиент) с получением соединения 17 (80 мг) в виде твердого вещества грязновато-белого цвета 1Н ЯМР (400 МГц, СИС13): δ 8.76 (с, 1Н), 8.48 (с, 1Н), 7.73 (д, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.48 (д, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.38-7.24 (м, 2Н), 7.14-7.09 (м, 1Н), 7.02-6.92 (м, 2Н), 6.78-6.72 (м, 1Н), 6.676.62 (м, 1Н), 6.41 (с, ОН), 5 60 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 5.09 (д, 1=14.5 Гц, 1Н), 3.53 (с, 2Н) ВЭЖХ: 79.36% ЬСМ§ (ЕИ): т/ζ 488 при комнатной температуре 4.01 мин с 88% чистотой.
- 50 025437
Пример 18. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3 -(4-фторфенокси)проп-1 -ин-1-ил)пиридин-2ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (18).
К перемешанному раствору 4-фторфенола (10 г, 8 9 ммоль) в ОМЕ (25 мл) добавили К2СО3 (1 84 г, 13 3 ммоль), а затем по каплям добавили пропаргил бромид (11 мл, 9 8 ммоль, 80 мас.% в толуоле) при 0°С в инертной атмосфере Полученную реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 8 ч, развитие реакции контролировали посредством ТЬС Реакционную смесь погасили ледяной водой (40 мл) и экстрагировали с помощью БЮс (2x40 мл) Объединенные органические экстракты промыли водой (40 мл), соляным раствором (40 мл), высушили над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% ΕΐΟАс в гексане, градиент) с получением соединения ΒΕ (0.6 г, 4.0 ммоль, 45%) в виде бесцветного сиропа. 'Η ЯМР (500 МГц, СОС13): δ 7.00-6.91 (м, 4Н), 4.65 (д, 1=2.5 Гц, 2Н), 2.51 (т, 1=2.5 Гц, 1Η). МЗ^): т/ζ 151 [М+Н]+.
Перемешанную смесь соединения и (50 мг, 0.11 ммоль), соединения ΒΕ (28 мг, 0.18 ммоль), Рй(брр1)С12 СН2С12 комплекса (8.1 мг, 0.011 ммоль), трифенилфосфина (3.0 мг, 0.011 ммоль) и Си1 (2.2 мг, 0.011 ммоль) в ΕΚΝ-ОМР (2:1; 6 мл) дегазировали посредством продувания аргоном в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь медленно нагрели до 90°С и перемешивание продолжали в течение 8 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (определили посредством ТЬС), реакционную смесь охладили до комнатной температуры, отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите ΕΐΟАс (3x20 мл). Фильтрат разбавили водой (40 мл) и экстрагировали с помощью ΕΐΟАс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (30 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (25-30% ΕΐΟАс в гексане, градиент) с получением соединения 18 (25 мг, 0.049 ммоль, 45%) в виде полутвердого вещества коричневого цвета. 'Η ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 8.73 (с, 1Η), 8.54 (с, 1Η), 7.80 (д, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 1Η), 7.30-7.28 (м, 1Η), 7.14 (с, ОН), 7.03-6.99 (м, 2Н), 6.96-6.93 (м, 2Н), 6.76-6.73 (м, 1Η), 6.67-6.64 (м, 1Η), 5.58 (д, 1=14.0 Гц, 1Η), 5.11 (д, 1=14.0 Гц, 1Η), 4.89 (с, 2Н). МЗ^): т/ζ 502 [М+Н]+. ВЭЖХ: 97.55%.
Пример 19. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((1-(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (19).
К суспензии пиперидин-4-илметанола (750 мг, 6.51 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавили 4фторфенилбороновую кислоту ВР (794 мг, 6.51 ммоль), Си(ОАс)2 (1.18 г, 6.51 ммоль), пиридин (2.6 мл, 32.55 ммоль), порошкообразные молекулярные сита 4А и реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере кислорода. После завершения исходного вещества (контролировали посредством ТЬС), реакционную смесь отфильтровали через слой целита и промыли остаток на целите с
- 51 025437 помощью ЭСМ (2x100 мл). Фильтрат промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения ВС (500 мг, смесь) в виде бесцветного густого сиропа. Это вещество применяли для следующей стадии без дальнейшей очистки.
Перемешанный раствор оксалил хлорида (0.42 мл, 4.78 ммоль) в ЭСМ (50 мл) охладили до -78°С, и ОМ8О (0.74 мл, 9.47 ммоль) добавили по каплям в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 15 мин, раствор соединения ВС (500 мг, неочищенное) в ЭСМ (10 мл) добавили медленно при -78°С и затем поддерживали при такой же температуре в течение 15 мин. К этому добавили Е1^ (1.25 мл, 9.47 ммоль) и перемешивание продолжали при -78°С в течение еще 30 мин. Полученной смеси позволили нагреться до комнатной температуры; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь разбавили водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли насыщенным водным раствором №3СО3 (50 мл), водой (50 мл), соляным раствором (30 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного ВН (500 мг). Неочищенное вещество применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки. !Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 9.71 (с, 1Н), 6.98-6.91 (м, 4Н), 3.50-3.45 (м, 2Н), 2.84-2.78 (м, 2Н), 2.392.36 (м, 1Н), 2.07-2.04 (м, 2Н), 1.87-1.77 (м, 2Н).
К перемешанному раствору соединения ВН (500 мг, неочищенное) в МеОН (15 мл) добавили К2СО3 (833 мг, 6.03 ммоль), а затем реагент Бестманна (695 мг, 3.62 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершения реакции (определили посредством ТЬС), летучие вещества удалили при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения В1 (320 мг, 1.58 ммоль) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.94-6.87 (м, 4Н), 3.38-3.33 (м, 2Н), 2.92-2.86 (м, 2Н), 2.57-2.53 (м, 1Н), 2.10 (с, 1Н), 2.00-1.96 (м, 2Н), 1.85-1.79 (м, 2Н). М8 (Е1): т/ζ 204 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения В1 (300 мг, неочищенное) в ЭСМ (20 мл) добавили Е1^ (0.28 мл, 1.20 ммоль), а затем Т£2О (0.24 мл, 1.46 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 20 мин; развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь погасили ледяной водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (50 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения ВК (360 мг, неочищенное). Неочищенное вещество применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
К перемешанному раствору соединения ВК (150 мг, неочищенное), соединения В1 (84.3 мг, 0.417 ммоль), Е1^ (0.15 мл, 0.62 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавили Си1 (3.3 мг, 0.017 ммоль) и Рб(РРЬ3)2С12 (24.4 мг, 0.034 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь постепенно нагрели до 120°С под микроволнами в течение 20 мин. После того как исходные вещества были полностью израсходованы (определили посредством ТЬС), реакционной смеси позволили охладиться до комнатной температуры; отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите с помощью ЕЮЛс (4x25 мл). Фильтрат промыли водой (40 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 10% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения ВЬ (200 мг, неочищенное) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
К перемешанному раствору соединения ВЬ (200 мг, неочищенное) в ЭМР (10 мл) добавили 1Нтетразол (43.4 мг, 0.619 ммоль), а затем К2СО3 (57 мг, 0.413 ммоль) при комнатной температуре в инертной атмосфере. Полученную реакционную смесь постепенно нагрели до 65°С и перемешивали в течение 16 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь разбавили ледяной водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промыли водой (40 мл), соляным раствором (40 мл), высушили над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: 40% ЕЮАс/гексаны) с получением соединения 19 (60 мг, 0.108 ммоль) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 8.75 (с, 1Н), 8.52 (с, 1Н), 7.77 (дд, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.49 (д, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.49 (с, ОН), 7.32-7.27 (м, 1Н), 6.996.85 (м, 4Н), 6.81-6.72 (м, 1Н), 6.70-6.60 (м, 1Н), 5.59 (д, 1=14.4 Гц, 1Н), 5.10 (д, 1=14.4 Гц, 1Н), 3.42-3.36 (м, 2Н), 2.97-2.91 (м, 2Н), 2.81-2.76 (м, 1Н), 2.06-2.04 (м, 2Н), 1.93-1.87 (м, 2Н). М8 (Е81): т/ζ 555 [М+Н]+. ВЭЖХ: 97.52%.
- 52 025437
Пример 20. 1 -(5-((4-((4-Цианобензил)окси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ил дигидрофосфат (20).
К перемешанной суспензии соединения 8(+) (400 мг, 0.686 ммоль) и 1Н-тетразола (236 мг, 3.43 ммоль) в ЭСМ (25 мл) добавили раствор диаллил-А^диизопропилфосфорамидита (0.72 мл, 2.74 ммоль) в ЭСМ (5 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 2 ч. Раствор тСРВА (472 мг, 2 74 ммоль) в ЭСМ (5 мл) добавили медленно при -5°С и перемешивали в течение 1 ч. После того как исходные вещества были полностью израсходованы, реакционную смесь разбавили ЭСМ (50 мл), промыли с 5% водным №282О5 (2x40 мл), 10% водным NаНСОз (2x40 мл), соляным раствором (50 мл), высушили над безводным №-ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Остаток очистили посредством основной препаративной ВЭЖХ с получением соединения ВМ (250 мг, 0.336 ммоль, 49%) в виде бесцветного полутвердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 9.10 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н), 7.76 (д, 1=8 0 Гц, 1Н), 7.70 (д, 7 = 8 0 Гц, 2Н), 7.56-7.50 (м, 4Н), 7.46-7.42 (м, 1Н), 7.17 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.96 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.83-6.80 (м, 1Н), 6.66-6.62 (м, 1Н), 6.19 (д, 1=160 Гц, 1Н), 6.02-5.97 (м, 1Н), 5.91 (д, 1=16.0 Гц, 1Н), 5.85-5.79 (м, 1Н), 5.44 (д, 1=17.0 Гц, 1Н), 5.33-5.22 (м, 3Н), 5.16 (с, 2Н), 4.74 (д, 7= 4.0 Гц, 2Н), 4.49-4.39 (м, 2Н) ВЭЖХ: 98.46%.
К перемешанному раствору соединения ВМ (220 мг, 0.295 ммоль) в ТНР (10 мл) добавили ТРР (58 мг, 0.221 ммоль), а затем Рй(РРй3)4 (27 мг, 0.023 ммоль), Е1^ (0.08 мл, 0.59 ммоль) и 1 М раствор уксусной кислоты (1.47 мл, 1.47 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакционную смесь \уак отфильтровали через слой целита, и промыли остаток на целите с помощью ЭСМ (3x30 мл) и Е1ОН (3x10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества. Неочищенное вещество очистили посредством основной препаративной ВЭЖХ с получением соединения 20 (70 мг, 0.105 ммоль, 35.60%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ 9.33 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 7.92 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.75 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.64 (д, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.51 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.45-7.39 (м, 1Н), 7.34-7.27 (м, 1Н), 7.05 (д, 1=8.0 Гц, 2Н), 6.95-6.89 (м, 1Н), 6.83-6.78 (м, 1Н), 6.21 (д, 1=15.2 Гц, 1Н), 5.94 (д, 1=15.2 Гц, 1Н), 5.21(с, 2Н) 31Р ЯМР (500 МГц, СП3ОП): δ 6.98 (к). М8 (Е81): т/ζ 665 [М]+ ВЭЖХ: 97.83%.
Пример 144. 2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ил 2-аминоацетат гидрохлорид (144).
К перемешанному раствору соединения 3(+) (25 мг, 0.053 ммоль) в сухом ТНР (3 мл) добавили ΝαΗ (5 мг, 0.21 ммоль) при 0°С и перемешивали при 0°С в течение 2 ч в инертной атмосфере. Раствор Ν-ВосО1у-О8и (28.8 мг, 0.10 ммоль) в сухом ТНР (2 мл) добавили к реакционной смеси при 0°С и перемешивание продолжали при той же температуре в течение еще 10 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Реакцию погасили ледяной водой (10 мл) и затем экстрагировали с помощью Е1ОАс (2x15 мл). Объединенные органические слои промыли водой (10 мл), соляным раствором (10 мл), высушили над безводным №ь8О3 и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта.
Необходимо отметить: реакцию проводили партиями по 2x25 мг, и полученный неочищенный продукт объединили и очистили посредством препаративной ТЬС с получением соединения ΒΝ (12 мг, 0.019 ммоль, 18%) в виде полутвердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): δ 9.27 (с,
- 53 025437
1Н), 8.82 (с, 1Н), 7.75 (д, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.57-7.54 (м, 2Н), 7.40-7.39 (м, 1Н), 7.11-7.08 (м, 2Н), 6.99 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 6.93-6.91 (м, 1Н), 6.67-6.63 (м, 1Н), 6.05 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.68 (д, 1=15.0 Гц, 1Н), 5.09 (уш с, 1Н), 4.19-4.14 (м, 1Н), 3.97-3.93 (м, 1Н), 1.45 (с, 9Н). Μ8 (Ε8Σ): т/ζ 629 [М+Н]+.
К перемешанному раствору соединения ΒΝ (18 мг, 0.028 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавили 4Μ раствор НС1 в 1,4-диоксане (0.5 мл) по каплям при комнатной температуре и поддерживали в течение 2 ч. Развитие реакции контролировали посредством ТЬС. Летучие вещества выпарили при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество растерли в порошок с диэтиловым простым эфиром (3x3 мл) с получением соединения 144 (10 мг, 0.017 ммоль, 62%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ^-^): δ 9.66 (с, 1Н), 8.82 (с, 1Н), 8.59 (уш с, 3Н), 8.03 (д, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.69-7.67 (м, 2Н), 7.44-7.42 (м, 1Н), 7.34-7.30 (м, 4Н), 7.12-7.10 (м, 1Н), 6.15 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 5.56 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 4.13 (д, 1=17.6 Гц, 1Н), 3.90 (д, 1=17.6 Гц, 1Н). Μ8 (Е8Т): т/ζ 529 [^-^1)+^+. ВЭЖХ: 97.9%.
Пример 145. (28)-2-(2,4-Дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ил 2,6-диаминогексаноат дигидрохлорид (145).
Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6): δ 9.69 (с, 1Н), 8.86 (с, 1Н), 8.73 (уш с, 3Н), 8.07 (д, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.97 (уш с, 3Н), 7.71-7.69 (м, 3Н), 7.33-7.21 (м, 4Н), 7.18-7.12 (м, 1Н), 6.15 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 5.63 (д, 1=15.6 Гц, 1Н), 4.25-4.20 (м, 1Н), 2.76-2.72 (м, 2Н), 1.90-1.83 (м, 2Н), 1.61-1.22 (м, 4Н). Μδ (Ε8Σ) т/ζ 600 [(М2НС1)+Н]+ ВЭЖХ 96.5%.
- 54 025437
Примеры 21-166 были получены, по существу, согласно вышеописанным методикам синтеза. В следующей таблице приведена информация о соединениях и аналитические данные для соединений примеров 1-166.
Номер примера Способ ВЭЖХ вэжх (КТ) М5(Е81) (М+Н) Стереохимия /Оптическое вращение Структура
1 Способ Л; Колонка,Тип,Размер: Αοςιιϊίγ ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В* 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.808 454 Рацемат ,Ν НО Т1 ν' 'м ν=/ Т ы 1
2 СпособА Колонка,ТищРазмер: Αοςιπίν ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3 005 488 Рацемат Р Р Ж но \/ г м=/ II Р ^^С1
3 Способ А Колонка, Тип+Размер: Αοςιπίν ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2,797 472 Рацемат Г с Ж но СТ ν=^1 ' 1
3(4·) Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςιηΐν ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Способ В Колонка, Тип, Размер: СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм. 5 μ Подвижная фаза А: п- 2.700 17.397 472 (+) 28.7 ,Ν. НО Ν' N— Ν=/ Т 11 1
- 55 025437
Гексан Подвижная фаза В: ΙΡΑ А: В:: 50:50 Скорость потока 1.0 мл/мин
4 Способ А 2.813 490 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: АсдиНу ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) но Ργ Ρ
Подвижная фаза: V τ
Растворитель А; Ν. Ρ
Ацетонитрил о
Растворитель В: 0.025% ο
ТТЛ (Аф Скорость потока 0.50 Ρ
мл/мин
5 Способ С Колонка,Тип,Размер: Асдш1у иРЬС ВЕН С18 ( 2.1 X 50 мм. 1.7 2.918 522 Рацемат Ρ 40 γ, Ρ
мкм) Ν' N 'ϊί
Подвижная фаза: 14 Р Ί.
Растворитель А:
Ацетонитрил Ια
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ - С=:
б Способ А Колонка,Тип,Размер: Асдш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.69 611.5 Рацемат НО ρ\/
Подвижная фаза: ψ Ύ Ν
Растворитель А; 0
Ацетонитрил ίζ
Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ Ή,
6(+) Способ А 2.725 611
Колонка,Тип,Размер: Ααμιίΐγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) ,Ν Ν* [КГ'' но
Подвижная фата: Τ Τ ;ι
Растворитель А: Ο ο
Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% (+) 19.76 Ρ ΙΖ
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 20.224 Γ
- 56 025437
Способ / Колонка,Тип,Размер: СЫга1Рак ΙΑ. 250 X 4.6мм, 5 μ Подвижная фаза А; нГексан Подвижная фаза В; Этанол А: В:: 75:25 Скорость потока 1.0 мл/мин
7 Способ А Колонка, Тип^Размер: АсциНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (АЧ) Скорость потока 0.50 мд/мин 2.95 603.4 Рацемат Р £
7(+) Способ А Колонка,Тип^Размер: АсдшГу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин Способ С Колонка, Тип^Размер: С1ига1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1 % ТЕА в н-гексане Подвижная фаза В: Этанол А: В:: 70:30 Скорость потока 1.0 мл/мин 3.022 28.550 603 (+)23.12 Р £
- 57 025437
8 Способ А Колонка.Тип,Размер: Асдш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.919 585 Рацемат Ν* Ν Ρ но У V % ΆΧ
8(+) Способ А Колонка, ТипД’азмер: Αοςιιίΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2+990 585 N Ν- |ч- Ρ но ν Ρ
Подвижная фата: ΊιΊ
Растворитель А: Ο
Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин СпособЬ Колонка,ТищРазмер: СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1% ОЕА в н-гексане Подвижная фаза В: Этанол Л В 60:40 Скорость потока 1.0 мл/мин 16 681 (+) 29.0 Ρ ’Χς.
9 Способ А 2.60 552 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: Αεςιιίΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: ,Ν Ν' Ν Ν=^ ΗΟ %Ρ τΓ^ι
Растворитель А:
Ацетонитрил 4,
Растворитель В: 0.025% Ρ
ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин ОН
- 58 025437
9(-) Способ А Колон ка,Ти п ,Раз мер: Асцийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТЕА (Ας> Скорость потока 0.50 мл/мин Способ К Колонка,ТищРазмер: СЫга1Рак ΙΑ, 250 X 4.6 мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1% ОБА б н-гексане Подвижная фаза В: Метанол А; В;; 80;20 Скорость потока 1.0 мл/мин 2.604 19.563 552 (-) 2.160 Ν' Ν' но
тп он
9 Ύ Р
10 Способ А Колонка,ТищРазмер: АсдийуВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТЕА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин 2.525 457 Рацемат ν=ν ' Ν р. он 90 Р У -Ν СН3
11 Способ Л Колонка,ТищРатмер: Ααριίΐν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фата: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТЕА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.997 475 (Μ-Н)' Рацемат 1 , / 0 2-. г ОН Γ,Ε —-409-3 X γιΊ ν
- 59 025437
12 СпособΡ Колонка,Тип,Размер; ЕсИрзе ХОВ С-18 <150 X 4.63 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: Α0Ν Подвижная фаза В: 5мМ КНцОАС Скорость потока 1.0 мл/мин 10.567 491 Рацемат ,М Ν' Ы' Ν=/ρ \—/ Υ-^ι '%, ,Ρ
13 Способ А 2.056 420 Рацемат
Колонка, Тип.Ратчер: АсчшГу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1,7 мкм) (М-Н)' ОН Λρ
Подвижная фата: м Ν
Растворитель А: 1 Ίι
Ацетонитрил ΎΊ '
Растворитель В: 0.025% Μ
ТРА (АЧ) он
Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
14 Способ А 2.626 558 Рацемат
Колонка, ТипД’азмер: АсчшГу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1,7 мкм) ОН >
Подвижная фаза: -1ч/· Ψ ϊ Ί
Растворитель А: Λ он
Ацетонитрил и τ
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин Γ |_ V,
15 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсдшГу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.732 491 Рацемат ,Ν. ΗΟ V κι
Подвижная фата: Ν' Ν' II Ί
Растворитель А:
Ацетонитрил ^4 ,Ρ
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин ρ V 'Ρ
- 60 025437
16 Способ С Кол он ка/Гн п ,Раз мер: АсдцЦу иРЬС ВЕН С18 ( 2.1 X 50 мм. 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.474 542 Рацемат 11-=» ί м— ν^ν он Γρ
Λ Ρ Ιίη χ ο 0Η
17 Способ А Колонка, Тип,Размер: Асдш(у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2,830 486 Рацемат ы Ν_ Ν-4/ он
Подвижная фа [а: ϊ
Растворитель А: Ρ, ν хЛч
Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% Ύ ;ΐ?
ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
18 СпособР Колонка, ТипД*азмер: ЕсНрве ХОВ С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) 8.753 502 Рацемат ,Ρ
Подвижная фаза А: Ν·=/ ΊΑ
АСИ Подвижная фаза В: 5мМ ΝΗ,ΟΑΟ Ρ4 φ
Скорость потока 1,0 А
мл/мин
19 Способ А Колонка, ТипД’азмер: Αοηιιιίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.426 555 Рацемат τ-ν οι/^,ρ
Подвижная фаза: Ν-ϊ·7 ψ τ
Растворитель А:
Ацетонитрил
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ Ό,
- 61 025437
20 Способ А Кол он ка/Гн п ,Раз мер: АсдцЦу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТЕ А (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.574 509 Рацемат ' А.
21 Способ С Колонка, Тип, Размер: АсдиНу иРЬС ВЕН С18 ( 2.1 X 50 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.931 488 Рацемат Ξ С- Ή НО \/Р ν ναΑα-α V %'ϊ Υ1
22 Способ А Колонка, Тип,Размер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (АЧ) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.015 540 Рацемат И с и НО Ь ό Ад Р ЛЛср3
23 Способ А Колонка, Тип4*азмер: Αοςιιιίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (АЧ) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.401 428 Рацемат Р Р N НО % Ν* Ν-ΑΑζΑ Ν=/ Т 1 1 ΥΊ ЧП снр2 Р
- 62 025437
24 Способ А Колонка,Тип Д*азмер: Αοςωίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.754 472 Рацемат N Ν' Ν' м% р с но \,Ε
. X Ν. Ρ ά
V Ρ <<
25 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςωίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ΤΡΑ (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.788 472 Рацемат Ν=\ но у 0“^ Ρ Ρτ
26 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιπΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ΤΡΑ (Ας) С корость пото ка 0.50 мл/мин 2.751 504 Рацемат ,,Ν. Ν' 4Ν· \—/ Ο :κ,. ΐΓ •^^СНРг
27 Способ А Колонка,Тип,Размер: Лсч|и||у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ΤΡΑ (Αη> Скорость потока 0.50 мл/мин 2.910 486 Рацемат Ν' Ν- Ρ Ρ но Vе ϊ ι'^Ι τΑ Ρ [ Ρ У
- 63 025437
28 Способ А Колонка,ТищРазмер: Асдийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.336 473 Рацемат ,Ν, НО Ν' Ν=/ Τ Τι Ί Τ Μ
29 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.013 494 Рацемат л но \Ζ Τ Υ | Ύΐ τ Ο01 1=
30 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсдиНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: (1.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.002 528 Рацемат ί: = СНГп Τ Ρ
31 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсчиЦу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.480 491 Рацемат Г к „Ν. НО \хн У ο Τ
- 64 025437
32 Способ А Колонка, ТилД* азмер: Αοςιιίίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0,50 мл/мин 2.401 473 Рацемат Ж Ν* Аг Г С но \/ ΓΪΙ Γ ιθ г. А
33 Способ А Колон ка/Гн п ,Раз мер; АсдиНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.508 473 Рацемат НО
Подвижная фаза: Ν/ Ν- а. / τΊΆ
Растворитель А*
Ацетонитрил
Растворитель В: 0.025% Τα
ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
34 Способ А 3.007 538 Рацемат
Кол он ка,Т и п .Раз мер: АсдцЦу ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) ^,Ν, НО \/Ρ
Подвижная фаза: Νϋ/ X Υ'ΐΊ
Растворитель А; рч Λ
Ацетонитрил υ 1
Растворитель В: 0.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ '^^ОСР,
35 Способ А 2.777 502 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: ЛстртПу ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) Ν* Ν- НО
Подвижная фаза:
Растворитель А. % Λ Ρ
Ацетонитрил υ π
Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ '^’^осн.
- 65 025437
36 Способ А Колонка,ТищРазмер: АсцшГу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фага: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.739 490 Рацемат ,Ν, Ν' 'Ν но 'Τ^Ί Е Е Е ΊΓί
37 Способ А 2.820 490 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: АсциКу ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) Ж НО \/р
Подвижная фаза: м-
Растворитель А; Ацетонитрил Ν г.
Растворитель В; 0.025% т I
ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин Р
38 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцш<у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.896 474 Рацемат ,Ν. Р Р НО \/
Подвижная фаза: Ν' Ν-
Растворитель А' Ν Ρ, Ά
Ацетонитрил Ό 5
Растворитель В: 0.025% т 1 СН3
ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин Р
39 Способ А 2.908 518 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) ж НО
Подвижная фаза: Ϋ Ύ4)
Растворитель А. %
Ацетонитрил У
Растворитель В. 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин у и ^СРгСН,
- 66 025437
40 СпособА Колонка,ТищРазмер: АсдиНу ВЕН С-18 <50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0,50 мл/мин 2.799 520 Рацемат Ν* Ν- Н— ' р Р. НО \/Н ΓΪΙ Р '^^ОСНР;.
41 Способ А 3.165 554 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Асяийу ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) НО V
Подвижная фаза: Ν·'' Ν- Ν·=/
Растворитель А: рх
Ацетонитрил ο
Растворитель В: 0.025%
ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин
42 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцш<у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 3.015 506 Рацемат -Ν НО
Подвижная фаза: Ν' Ν' тА
Растворитель А'
Ацетонитрил
Растворитель В: 0.025% сх
ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
43 Способ А Колон ка,Ти п ,Раз мер: Асцийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.939 489 Рацемат Л Ε СΗΟ \/
Подвижная фаза: Ν' Ν- V ΎΑ
Растворитель А.
Ацетонитрил V
Растворитель В; 0.025% С1 их
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин
- 67 025437
44 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 2. 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фата: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.995 522 Рацемат Ы но Ά СРз
45 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςιιϊίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.802 472 Рацемат Р Р N НО \/ т ί· 1 Ά'Αα
46 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιπΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В. 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мд/мин 2.829 472 Рацемат Р с N НО ν=/
47 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсциЙу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.565 496 Рацемат ΥΛχ 0
- 68 025437
48 Способ А Колонка, ТищРазмер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.726 472 Рацемат .11 НО Р\Л Ν=Λ Т И 1 'ф Р
49 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςωΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.538 473 Рацемат Е Р N НО \хК ΐΓ 3 Ν 7 М-р
50 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асчийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В’ 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.309 484 Рацемат Е Ρ но V Т ΐΐ 1 ^ОН
51 Способ А Колонка,Тип,Размер: Ααμιίΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: (1.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.751 498 Рацемат Υ)
- 69 025437
52 Способ С Колонка,ТищРазмер: Αςςυίΐγ иРЬС ВЕН С18 ( 2,1 X 50 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.300 476 Рацемат N=4 ОН Г.Р Ν</ Τ ϊ| Τ он Ρ
53 Способ А Колон ка,Т и п ,Раз мер: АсяиЦу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.040 539 Рацемат ν=ν он Ер Άι ' τ Ρ
54 Способ А Колон ка,Т и п ,Раз мер: АсяиЦу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.790 510 Рацемат Γ' ™ Ρ »4ϊ/Ν— γνΆ, Β Υ /?_СГ: Ρ
55 Способ Ζ) Колон ка,Т и п ,Раз мер: Х-Тегга КР-18 (50 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А; АСИ: ТНР (80:20) Подвижная фаза В: 0.1% ТРА в воде Скорость потока ТО мл/мин 6.429 556 Рацемат ОН Ερ γΥ4! ρ <Ι;
- 70 025437
56 Способ Е Колонка, Тип+Размер: ЕсНрке ХОВ С-18 (150 X 4.6 мм, 5.0 мкм) 11.270 525 Рацемат N=4
Подвижная фаза А: Ν-Χ’1 Τ ήα
ЛСМ 4$%.
Подвижная фаза В: χχ
0.1% Ας ТРА π /
Скорость потока 1.0 Αρ3
мл/мин
57 Способ А 2.371 490 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Αοςιιίΐγ ВЕН С-18 (50 X N=4
2.1 мм, 1.7 мкм) он ι,γ
Подвижная фаза: ψ' γχ?
Растворитель А: рх
Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% Τιΐ
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин
58 Способ А Кол он ка ,Тн п .Раз мер: Αοςιιϊίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.731 460 Рацемат ν=ν ОН Γ.Ρ
Подвижная фаза: 'V'1 А
Растворитель А. Ρ Τ τι ν А ч Αχ
Ацетонитрил ίί ν А
Растворитель В: 0.025% ΧΑ Ο
ТРА (Ας)
Скорость потока 0.50 мл/мин
59 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιιϊΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.613 501 Рацемат Ρ ρ НО \/Η
Подвижная фаза:
Растворитель А. ι\ Λ Ρ
Ацетонитрил υ1 Δ
Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин ΝΗΜε
- 71 025437
60 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асциту ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.55 483 Рацемат Р г М но \7 ТА'ТТТ 1-.1=/ ' и
60(+) Способ А Колонка, ТипД’азмер: Ααμίίΐ}’ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фата: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин Способ С Колонка, 1ип.Размер: СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 μ Подвижная фаза А: 0.1 % ΙΈΑ в н-гексане Подвижная фаза В: Этанол Л В 70:30 Скорость потока 1.0 мл/мин 2.647 10.965 483 (+)51.72 но Ν' νΑεΑ/Κ Т τι 1 1- -+''ΊΗΙι'ί
61 Способ А Колонка,Типоразмер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0 50 мл/мин 3.017 493 (М-Н)' Рацемат Ν=\ СИ Гр к
- 72 025437
62 Способ А 2.714 497 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: А«ци(у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) -Ν ΗΟ V
Подвижная фаза: Ν' Ν- Τ τΓ
Растворитель А; τΛΝ
Ацетонитрил ο 004
Растворитель В: 0.025%
ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ ν
63 Способ А 2.373 441 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: Асдш1у ВЕН С-18 (50 X (М-Н)' Ν=Ν
2.1 мм, 1.7 мкм) οη£ Ρ
Подвижная фаза: μ Ν- Ά,
Растворитель А: Ацетонитрил Ρ π X .0^ Αχ,
Растворитель В: 0.025% μ
ТРА (Аф -ΝΗ
Скорость потока 0 50 мл/мин
64 Способ А Колонка, Тип^Размер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) 2.821 522 Рацемат Ν=Ν Ρ он 0
Подвижная фаза: Ν</[' | Ύ
Растворитель А: ΑΝ'
Ацетонитрил Ο >04
Растворитель В: 0.025%
ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
65 Способ С 2.770 486 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: АсдиИу иРЬС ВЕН С-
18 ( 2.1 X 50 мм, 1.7 он
мкм) Τ Ύ Λ .ρ
Подвижная фаза: Ρ^ 0^· г
Растворитель А: Μ
Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
- 73 025437
66 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсфШу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.656 493 Рацемат ГЛ ρψ. у ΐ Ц СНР2
67 Способ С Колонка, Тип,Размер: Αοςιιιίν иРЬС ВЕН ΟΙ» ( 2.1 X 50 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.708 490 Рацемат ,,,ν ля V Л м=/ Т Τι 1 Ху Р
68 Способ А Колонка,Тип Д’атмер: Асдийу ВЕН С-18 (50 X 2,1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фата: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Аф Скорость потока 0,50 мл/мин 2.332 497 Рацемат Е с Ж НР νρ Ν' Г.ЖЖЖ Т н 1 и
69 Способ А Колонка, ТипД*азмер: Αοςιιίΐγ ВЕН С-18 (50 X 21 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.560 479 Рацемат ,Ν но Ν' N— Ν-' Т к! 1 V Жь р ''Л-сн
- 74 025437
70 Способ А Колонка,Тип^азмер: Асчийу ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.740 479 Рацемат N но РЬР Ν' Ν=/ Т ίί 1 и Ρ
71 Способ Н Колон к а,Т н п .Раз мер: Ьипа С-18 (150 X 2.0 мм, 5.0 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 0.1% ТРА в воде Скорость потока 1.0 мл/мин 6.840 479 Рацемат ы но р\/ Ν' Μ'№ν<,, ы=/ Т ίί 1 ΊΠ ^уу™
72 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: (1.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.873 521 (М-Н)’ Рацемат Ν=\ ОН Γ,Ρ ΎΊ о V Р
73 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΛοςιιίΙν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.681 495 (М-Н)' Рацемат К р м НО V иΝχ
- 75 025437
74 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцш<у ВЕН С-18(50Х 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В. 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.699 497 Рацемат А 1- Ρ 40 \Ζ V Ύ V
75 Способ С Колонка, ТищРатмер: ЛссцШу иРЬС ВЕН с18 ( 2.1 X 50 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.597 497 Рацемат N N ' Ы- Ν=/ρ Ε Γ но Vе Ρ Ρ ΟΝ
76 СпособЕ Колонка, ТищРатмер: ЕсИрте ХОВ С-18 (150 X 4.6 мм. 5.0 мкм) Подвижная фаза А: АС'4 Подвижная фаза В: 0.1%АцТРА Скорость потока 1.0 мл/мин 8.55 494 Рацемат ΝτΛ κί Ν — Ρ^ ρ 04 ί,Γ ЗнЗ V υ Ρ -СНР2
77 Способ А Колонка, ТищРатмер: Ααριίΐν ВЕН С-18 (50 X 21 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мвн 2.87 542 Рацемат ΝτΑ Ζ Ν— Ρ ΟΗ ίζ Ρ СР,
- 76 025437
77(+) Способ А Колон ка.Тн п ,Раз мер: ΑοςιιΚγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТЕА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Способ ί Колонка, ТищРазмер: СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 μ Подвижная фаза А’ пГексана Подвижная фаза В: Этанол А; В;; 80:20 Скорость потока ТО мл/мин 2.904 13.045 542 (+) 33.24 N=4 си Лр V ιίΆχ Р СЕ'
78 Способ А Колонка,ТищРашер: Асс|ш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фата: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.382 469 Рацемат N НО А м=У Т и ] φ γ, И N |_|
79 Способ А Колонка, ТищРазмер: ΑοςιιίίνΒΕΗ С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.763 563 (М-Н)‘ Рацемат N НО Ν- ] N | V г %^%НСОСР?
- 77 025437
80 СпособЕ Кол он ка/Гн п .Раз мер: ЕсИрзе ХОВ С-18 (150 X 4 6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 5мМ ΝΗ,ΟΑΌ Скорость потока 10 мл/мин 8.760 551 Рацемат Р Р ,Ν„ НО \/Н
Τ « Ί
94 Ρ 4, ^^МНСНгСР;
81 СпособЕ Колонка,Тип,Размер: ЕсНрзе ХОВ С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 5мМ 1\1Н|ОАС Скорость потока 1.0 мл/мин 7.960 470 Рацемат Д Ν' V Ν=?ρ НО V ΑιΑ ρ
82 Способ С Колонка,Тип,Размер: АсдиНу иРЬС ВЕН С18 ( 2.1 X 50 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.094 495 (М-Н)' Рацемат ,Ν Ν' Ν- ч. χ 4 \—/ \_-·η Ο
83 Способ А Кол он ка/Гн п ,Раз мер: Асдийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.536 487 Рацемат Ν. Ν' Ν' Ρ Ρ но V/ Ρ Ρ ΝΗ;
- 78 025437
84 СпособР Колонка, Тип, Размер: ЕсНрк ХЛВ С-18 (150 X 4.6 мм. 5 мкм) Подвижная фаза А: ΑΟΝ Подвижная фаза В: 5мМ МЬОЛС Скорость потока 1.0 мл/мин 7.833 511 Рацемат ΧΝ. Ν Ν м=7р ИО т'А
Р , '^'МНСССНз
85 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςωΙγ ВЕН С-18(50Х 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.797 520 Рацемат Ν-Λ оь^т
Подвижная фаза: н=7
Растворитель А: К Ά Пх
Ацетонитрил V Пх. Υ Р
Растворитель В: 0.025% °ук|
ТРА (Αη)
Скорость потока 0.50 мл/мин -Ά
86 Способ С 2.876 550 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Асчийу ирье ВЕН с18 (2.1 X 50 мм. 1.7 (М-Н1' Ά- ОН^Р
мкм)
Подвижная фаза: Р„ Α
Растворитель А: Μ
Ацетонитрил Растворитель В’ 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ 7Х,
87 Способ С Колонка,Тип,Размер: АсчиНу иРЬС ВЕН С18 (2,1 X 50 мм. 1.7 2.591 493 Рацемат Ж НО Vе
мкм) Ν' N Ν=Λ Υ τη
Подвижная фаза:
Растворитель А:
Ацетонитрил
Растворитель В: 0.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин Н
- 79 025437
88 Способ С Колонка,Тип,Размер: Асчш<у ирье ВЕН с18 ( 2.1 X 50 мм. 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.923 577 Рацемат N Ν' 'Ν— | I λ. Ν·> X ρ X.
89 Способ А 2,857 492 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: Αοςιύΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) (М-Н)' .Ν. но \ Ρ
Подвижная фаза: Ν' ν Ν=/
Растворитель А: Ν Ρ νπ
Ацетонитрил ο χχχ
Растворитель В: 0.025% υο
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
90 Снося# Л 2.910 536 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: Αςςυιΐγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм. 1.7 мкм) .,Ή. но V Ρ
Подвижная фаза: Η=/ Ύ
Растворитель А: Ρ Τιΐ
Ацетонитрил X
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин Γ
91 Способ А 2.555 579 Рацемат
Колонка,ТищРазмер: Αςςυίΐγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм. 1.7 мкм) ,Ν, но ’у/
Подвижная фаза: Τ Ύ
Растворитель А: η1
Ацетонитрил X Н
Растворитель В: 0.025% Ρ
ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин
- 80 025437
92 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αςςυί^ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фага: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.451 551 Рацемат N Ν' -Ν' Ν=/ρ Ε ρ но V/ 'νΡι
ρ Ε Ууо о
93 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсциНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А' Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.096 578 Рацемат Ν Ν' Ν'” Ж но Ό5 1 тУ ФУ Ρ 4
94 Способ А Колонка,Тип,Размер: Аоци(у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.568 585 Рацемат ,Ν Ν' Ν Ν=/ρ Ε ρ но Vе ту-Ч (= ί> V-, Н СИ,
95 Способ А Колон ка,Ти п ,Раз мер: ΑςςιιίΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.591 583 Рацемат У- ι\ онУ У У Р ЗуУ о
- 81 025437
96 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αςςίπΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.682 557 Рацемат Ν'Ν· онЬ Ν·^/ ~ О г ί^ΝγΰΡ3 О
97 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А' Ацетонитрил Растворитель В’ 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.910 552 Рацемат Г с N НО ЕЛ Ν
98 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιιΚγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.571 579 Рацемат Р Р N НО V/ Ν' Сб~ЧНСН;СР;.
99 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςιΐϊίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.792 454 Рацемат Ρ Ρ χΝ НО V/ Ν' Ν— <? * Γ. Ρ ^^4
- 82 025437
100 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.932 585 Рацемат _Ν У N НО
1 Ίί η ΤΧ-ρ СМ
Ά ί ΧΑ Ρ
101 Способ А 3.236 644 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: А«ЦШу ВЕН С-18 (50 X с —
2.1 мм, 1.7 мкм) «Ж.
Подвижная фаза: Ν=/Ρχ
Растворитель А: ο
Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Λψ Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ '-''ОСГ;
102 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςωΙχ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.987 603 Рацемат N Ν' но 3/
Подвижная фаза: X X
Растворитель А. Ό -Άί Ρ
Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Ρ
103 Способ А 2.924 603 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Αοςωίγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) ж Ν'' Ν' но
Подвижная фаза: Ν=/ Τ Ίί
Растворитель А. ΤΊ
Ацетонитрил
Растворитель В; 0.025% ° у
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Τ
- 83 025437
104 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асдш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.283 644 Рацемат .,+. Л9 \ ν г.АА А Р ΖΡ Υ4! Ν,^Α, А- Ά.
105 Способ А Колонка, Тип,Размер: Асчийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ад) Скорость потока 0.5(1 мл/мин 3.128 596 Рацемат ,Ν НО Ν' ΝΑ, %- Р . Ρ А Μ,
106 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςυίίν ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.123 596 Рацемат N НО Г Ν' 'νΑΑ А Р А
107 Способ А Колонка, Тип^Размер: Αςςίύΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.252 594 Рацемат ,Ν НО * Ν' Н-АчА !Ά_ 1 ν Ρ Ρ τΥ 4-Ά А °^α.
- 84 025437
108 Способ А Колонка,Тип4*азмер: Асчийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1,7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин 3.264 612 Рацемат Р г л но ί/ Ν' N- <,==/ I ΐ 1
109 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςωίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А. Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.605 617 Рацемат „ N НО V Ν%.Ι ^'-τοΝΗΜΦ
110 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςωίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.781 586 Рацемат но А/ Ν'
111 Способ А Болонка,Тип,Размер: АсфШу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.749 567 Рацемат но Ν' иклА/Э. ν=/ Т н Ί V Ээ ,
- 85 025437
112 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιιϊΙγ ВЕН С-18(50Х 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В’ 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.002 603 Рацемат Р К НО V. Ν- X Р Ρ ΤΧ Μ.
Τ
113 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 2 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.129 596 Рацемат N НО \ Ν- N-“4^ х Р χΡ ι 'Ну
114 Способ Р Колонка, Гип.Ряэмер: Εοΐίρεε ХОВ С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: ΑΌΝ Подвижная фаза В: 5мМ МН.ОАС Скорость потока 1.0 мл/мин Ί 1 687 518 Рацемат ,Ν НО Ν' Ν-^ψ· Ν—Ζ _ Τ X, ί ρ X
115 Способ А Колонка,ТшцРазмер: Αοςιύΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.685 527 Рацемат чс! Ν' νΧχ Ν~' [ X, ρ X
- 86 025437
116 Способ А Кол он ка/Гн п .Раз мер: Асдш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Аф Скорость потока 0.50 мл/мин 2.656 527 Рацемат р Г ,Ν НО Vе Ν' Т л 1 У ν^4. ' ж
117 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсциНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0 50 мл/мин 2.925 536 Рацемат Р - N НО 0
118 Способ А Колонка, Тип,Размер: Асдш1у ВЕН с-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.913 534 Рацемат Р С ,Ν НО 0 Ν Ν-0Ζ04, 904 ’ ύχ
119 Способ А Колонка, ТипД*азмер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (АЧ) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.711 611 Рацемат К р N НО Ν' N00/4 ГО к,; ? V г н гуг
- 87 025437
120 Способ А Колонка,Тип,Размер: Ααμιίίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0025% ТРА (Ας) С корость потока 0.50 мл/мин 2.674 618 Рацемат N Ν ' Ν Г Ε до д/
Τ Τι 1 Λ κ. ^>1 о йу-у»
φ Γ ^5
121 Способ А 2,624 616 Рацемат
Колонка,ТипД'азмер: Αςςίΐίΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) (М-Н)’ ,Ν но дТ
Подвижная фаза: V Ίΐ
Растворитель А: Ό Ха о
Ацетонитрил О-
Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Эд сы
122 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 21 мм, 1.7 мкм) 2.831 661 Рацемат ,Ν, но у/
Подвижная фаза: ХСС
Растворитель А: и о
Ацетонитрил V Ή-\
Растворитель В: 0.025% г о
ТРА (Ας)
Скорость потока 0 50 мл/мин
123 Способ А 2.414 573 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Αοςυίΐγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Ν Ν' Ν Ν=> НО Т н
Растворитель А: УУ №. < о
Ацетонитрил о о
Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин Р
- 88 025437
124 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςιιίίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.509 557 Рацемат ,Ν Ν' Ν Ν=/ Ρ С но у Ρ Т/ ' Ν—\ О
125 Способ А Колонка, Тип^азмер: Αοςιιιίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.532 671 Рацемат Ν’ 'μΝ=/% но Τρ Ττη N.,χΛ. 9 У Ρ X
126 Способ А Колонка,ТипД*азмер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм. 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.243 603 Рацемат ,Ν Ν- Ν Ν=/ρ Ρ г НО \/Η -фж Ρ У Жсг-'уч, Р'Т сн
127 Способ А Колонка,Тип4*азмер: Αοςυίΐν ВЕН С-18 (50 X 21 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.198 603 Рацемат ,Ν. Μ' ΝΝ=/ί НО У ‘К.-А. V У ΟΝ
- 89 025437
128 Способ А Кол онка,Т ип ^Размер: Αεςιΰΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0 50 мл/мин 1.893 461 Рацемат Ρ οηΡρ
¥ Ρ ίΓ'Ί X Α^,νη
129 Способ А 2.936 619 Рацемат
Кол он ка,Т н п «Раз мер: Αοςιιϊΐγ ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) Μ-Ν У Ν- ΟΗμΡ
Подвижная фаза: Ν</ Τ Τ
Растворитель А: X А
Ацетонитрил А ο ΓΤ
Растворитель В: 0.025% г
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин δ
130 Способ А Кол он к а,Т и п «Раз мер: Αοςιιϊίγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) 2.974 602 Рацемат Ρ но ν
Подвижная фаза: Ν=/ Άί
Растворитель А. А
Ацетонитрил Μ у
Растворитель В: 0.025% Р
ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин он
131 Способ А 2.943 603 Рацемат
Колонка,Тип,Размер: Α,ςιιιΙν ВЕН С-18 (50 X
2.1 мм, 1.7 мкм) Ν Ν' Ή-* но А
Подвижная фаза: % τ τ
Растворитель А. о.
Ацетонитрил
Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин •ЭХ
- 90 025437
132 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςυιίν ВЕН С-18 (50 X 2. 1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0,025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.335 619 Рацемат Р с N но Ν* >Ι«-\ϊΧ/% Т и 1 ΓύΝ'Λ^η
133 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсфШу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Αη) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.224 619 Рацемат м НО \ л Ν* 'Ν— а 'Ап
134 Способ А Колонка,Тип,Размер: Асцш1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А' Ацетонитрил Растворитель В’ 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.674 635 Рацемат Р с и но V Ατχ
135 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑοςιπΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.811 649 (М-Н)’ Рацемат Г г ,Ν НО >р ν=ϊ/ | Τι 1 ό'Άπ А:
- 91 025437
136 Способ А Колонка, ТищРазмер: Асчийу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.906 585 Рацемат N Ν' Ν' ρ НО У У 1 Ά 4.
137 Способ А Колонка,Тип,Размер: Лсфп1у ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.022 601 Рацемат Ν Ν' ГС Ρ Ηΰ У С1 Ρ ту 4
138 Способ А Колонка/Гип, Размер: АсдиНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А; Ацетонитрил Растворитель В. 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 3.251 601 Рацемат „Ν„ Ν'* Ц Ρ НО 1 У Ρ Αχ
139 Способ А Колонка,Тип,Размер: АсчиНу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ач) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.828 586 Рацемат ,Ν. Ν' Ν' Ρ но γΑ· Αχ. Ρ ΐ тУ 4 Αχ
- 92 025437
140 Способ А Колонка,ТищРазмер: Αοςιιίϋν ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ац) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.447 665 (М/ О ОН А г Ν О V Ν' |·,ΆΐΑ· Ν=^, I V Ρ ΊΑΑ Ν^Α αΑ.
141 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςιιϊΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В; 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.752 611 Рацемат „Ν. НО \ Ν' νΑΑ ρ Ρ Ρ Ν^> Ά Α Ν'-®, Α.
142 Способ А Колонка,Тип,Размер: Αοςιιιΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.979 585 Рацемат .Ν НО Ρν Ν' Ή Ρ Ρ Αχ
143 Способ А Колонка,Тип,Размер: ΑςςιιιΙγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин 2.990 6(13 Рацемат Ν НО V Ν* 'Ν— ζ Ρ Ρ Ύ^ι '^Α Ζ... Αχ
- 93 025437
144 Способ А Колонка, ТищРазмер: Αοςιΰΐγ ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза: 2.234 529 (+) КН?НС1 О ΤΎ р Чч чйгА. -Ч- А-р
Растворитель Ацетонитрил Растворитель В: 0.0 ТРА (Ας) Скорость потока мл/мин А: 25% (1.5(1
145 Способ Р 8.670 600 (+)
Колонка, Тип, Размер:
ЕсИр&е ХПВ С-18 X 4.63 мм, 5 мкм) (150 С1Н н,ы )
Подвижная фаза АС'4 А:
Подвижная фаза В:
5мМ ΝΗ,ΟΑί' Л Р
Скорость потока 1.0 Ж О. Ь-р Чу
мл/мин
о χ4ι
Р М-р
146 Способ М 13.20 613 Рацемат
Колонка, Тип, Размер:
Зипйге С-18 (150 λ 4.6
мм, 5 мкм) Η,Ν Ηον
Подвижная фаза А: ιΜ X Ύ
Λί’Ν
Подвижная фаза В 50 О ΐίΆ
мМ ЖНСО2 Скорость потока мл/мин 1.0 Ρ Р
ΌΙ
- 94 025437
147 Способ Μ Колонка, Тип, Размер: Бипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: Α€Ν Подвижная фаза В’ 50 мМ ΝΗ+Η€Ο2 Скорость потока 1.0 мл/мин 19 90 636 Рацемат N=0 Н0\/ Ρ
148 Способ М 12.30 574 Рацемат
Колонка, Тип, Размер: Зипйге С-18 (150 X 4.6
мм, 5 мкм) ν=ν. но\/ -
Подвижная фаза А: Μ Ν Υ εττ
АСИ Ρ,
Подвижная фаза В: 50 ψι
мм ьп-цнеоз Скорость потока 1.0 мл/мин Ρ
149 Способ М 16 90 588 Рацемат
Колонка, Тип, Размер: Бипйге С-18 (150 X 4.6
мм, 5 мкм) м-Л нор\/ _
Подвижная фаза А: Λ Ν V ΊίΊ
АСИ К τη
Подвижная фаза В: 50 Μ
мМ '4Н.НСО2
Скорость потока 1.0 мл/мин
150 Способ М 7.60 610 Рацемат
Колонка, Тип, Размер: Бипйге С-18 (150 X 4.6
мм, 5 мкм) ν-ν. ΗΟΡΥ ,.
Подвижная фаза А: Ν^ζΝ У X
АСИ ТП Ν ^4
Подвижная фаза В: 50 ^Ч·.
мМ N1Ы1СО2 Ρ
Скорость потока 1.0
мл/мин 1 ρ
- 95 025437
(+)-150 Способ Ν Колонка, Тип, Размер: С1ига1рак ΙΑ (250 X 10 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: 15% ΕίΟΗ Подвижная фаза В: 30% ΙΡΑ Подвижная фаза С: 55% гексаны Скорость потока 1.0 мл/мин 20.669 610 [а]23/О = + 12.0’ (с о ί мюн) 8ее аЬохе
151 Способ М Колонка, Тип, Размер: δυηΤίΓΟ С-18 (150 X 4,6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 50 мМ КНЦНСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 21.20 628 Рацемат ν=.ν нр\7 л йХтУ ΤΊ
152 СпособМ Колонка, Тип, Размер: 5ипЯге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: ЛСМ Подвижная фаза В: 50 мМ мы КОЗ Скорость потока 1.0 мл/мин 5.90 603 Рацемат ν=ν ноУ
153 СпособМ Колонка, Тип, Размер: Зипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: Α€Ν Подвижная фаза В: 50 мМ 1ЧН,НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 6.30 603 Рацемат ν=ν ноУ νΝ гл Рук СИ
- 96 025437
154 Способ Μ Колонка, Тип, Размер: ЗипЯге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: Α(’Ν Подвижная фаза В: 50 мМ ЬН ,НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 6.30 626 Рацемат н, м ноу о. /ТП όΆ ί А/у 'Д-
155 СпособМ Колонка, Тип, Размер: ЗипЯте С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: ΑΟΝ Подвижная фаза В: 50 мМ КН,НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 5.30 585 Рацемат Η=Ν НО У Λ Ν,Υ ^'Γ χτΆ, 'Ύ'όη
156 Способ Λί Колонка, Тип, Размер: ЗипЯге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: ΑСN Подвижная фаза В: 50 мМ КН,НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 12.50 594 Рацемат ν_ν НОу ν Ν τ^τΓί ДА
157 СпособМ Колонка, Тип, Размер: ЗипЯге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСМ Подвижная фаза В: 50 мМ КН<НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 19.20 636 Рацемат Ν=Ν
- 97 025437
158 Способ Μ Колонка, Тип, Размер: йипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В’ 50 мМ ΝΗ4ΗΟΟ2 Скорость потока 1.0 мл/мин 15.2 627 м=ы АЛ N Л
159 Способ М Колонка, Тип, Размер: йипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В. 50 мМ ΝΗιΗΟΟ2 Скорость потока 1.0 мл/мин 12.0 578 Рацемат ν-ν АЛ У
160 Способ М Колонка, Тип, Размер: йипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 50 мМ ΝΗ,ίΚ02 Скорость потока 1.0 мл/мин 14 6 596 Рацемат ы=ы но у Α'Ν τΊ Р
161 СпособМ Колонка, Тип, Размер: $цпйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АС1Ч Подвижная фаза В: 50 мМ ЧН,НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 20,1 610 Рацемат Νιν НОу АА Г Р
- 98 025437
162 Способ Μ Колонка, Тип, Размер: Зипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСК Подвижная фаза В: 50 мМ ΝΗ+Η€Ο2 Скорость потока 1.0 мл/мин 16.2 601 Рацемат ν=ν ДЯРУР Л ΑΝ ТА όΎ т -~^см
163 Способ М Колонка, Тип, Размер: Зипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСК Подвижная фаза В: 50 мМ МН+НСО2 Скорость потока 1.0 мл/мин 12.9 591 Рацемат ν-.ν но\/ . Ν,/1 ά όΎ ί А'Ху
164 Способ И Колонка, Тип, Размер: Бипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСИ Подвижная фаза В: 50 мМ Г4Н4НСО2 С корость потока 1.0 мл/мин 12.5 603 Рацемат Ν-Л ΑϊΖ Λ А' Т 'А Ο ΝΎ+, Ρ
165 Способ М Колонка, Тип, Размер: $ипйге С-18 (150 X 4.6 мм. 5 мкм) Подвижная фаза А; АСИ Подвижная фаза В; 50 мМ ΝΗ+Η€Ο2 Скорость потока 10 мл/мин 38.0 613 Рацемат Η+Ι НОрур ΑΝ ττΑ Υα
166 Способ М Колонка, Тип, Размер: $ипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А; АСИ Подвижная фаза В. 50 мМ ΝΗ4Η€Ο2 Скорость потока 1.0 мл/мин 13.9 585 Рацемат Ν;ν Н9РУР Μ Ν ΤϊΛ ν Ύτ ' τ ΟΝ
- 99 025437
Описания способов.
Способ А:
Колонка, Тип, Размер:
ЛсриИу ВЕН С-18 (50 X 2.1 мм, 1.7 мкм) Подвижная фаза:
Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин Способ С:
Колонка, Тип, Размер:
Αοψιίίγ ЦРЬС ВЕН С-18 (2.1 X 50 мм, 1 мкм)
Подвижная фаза:
Растворитель А: Ацетонитрил Растворитель В: 0.025% ТРА (Ας) Скорость потока 0.50 мл/мин
Способ Е:
Колонка, Тип, Размер:
ЕсПрзе ХЛВ С-18 (150 Х4.6 мм, 5.0 мкм) Подвижная фаза А: Α€Ν Подвижная фаза В: 0.1% Ας ТРА Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ В:
Колонка, Тип, Размер:
СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: н-Гексан Подвижная фаза В: ΙΡΑ А: В:: 50:50
Скорость потока 1.0 мл/мин Способ Р:
Колонка, Тип, Размер:
Х-Тегга КР-18 (50 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: АСЫ: ТНР (80:20) Подвижная фаза В: 0.1% ТРА в воде Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ Р:
Колонка, Тип, Размер:
ЕсНрье ХЛВ С-18 (150 X 4.63 мм, 5 мкм)
Подвижная фаза А: АСИ
Подвижная фаза В 5мМ ЫРЦОАС Скорость потока 1.0 мл/мин
- 100 025437
Способ 6:
Способ Н:
Колонка, Тип, Размер:
СН1га1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1 % ΤΕΑ в н-гексане Подвижная фаза В: Этанол
А: В:: 70:30
Скорость потока 1.0 мл/мин
Колонка, Тип, Размер:
Ьипа С-18 (150 X 2.0 мм, 5.0 мкм) Подвижная фаза Α: Αί'Ν Подвижная фаза В: 0.1% ТРА в воде Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ I:
Способ 4:
Колонка, Тип, Размер:
СЫга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А н-Гексан Подвижная фаза В: Этанол А: В:: 80:20
Скорость потока 1,0 мл/мин
Колонка, Тип, Размер:
СЫга1Рак ΙΑ, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А η-Гексана Подвижная фаза В: Этанол А: В:: 75:25
Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ К:
Способ Ь:
Колонка, Тип, Размер:
С1ига1Рак ΙΑ, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1 % ϋΕΑ в н-гексане Подвижная фаза В: Метанол
А: В:: 80:20
Скорость потока 1.0 мл/мин
Колонка, Тип, Размер:
С1нга1Рак 1С, 250 X 4.6мм, 5 мкм Подвижная фаза А: 0.1% ϋΕΑ в нгексане
Подвижная фаза В: Этанол А В:: 60:40
Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ М:
Колонка, Тип, Размер:
Зипйге С-18 (150 X 4.6 мм, 5 мкм) Подвижная фаза Α: ΛΕΝ Подвижная фаза В: 50 мМ ΝΉ|ΗΕΟ2 Скорость потока 1.0 мл/мин
Способ Ν:
Колонка, Тип, Размер:
СЫга1рак ΙΑ (250 X 10 мм, 5 мкм) Подвижная фаза А: 15% ЕЮН Подвижная фаза В: 30% ΙΡΑ Подвижная фаза С: 55% гексаны Скорость потока 1.0 мл/мин
Пример 167. Активность металлофермента.
А. Минимальная ингибирующая концентрация (М1С).
Соединения оценили по их способности ингибировать рост обычных штаммов грибов, С. а1Ысап8, с применением стандартной методики (СЬ8ГМ27-А2).
Сток растворы тестируемых соединений и стандарты были получены в ЭМ§О при концентрации 1,600 мкг/мл (С. а1Ысап8). Одиннадцать серийных разбавлений на половину соединений были получены в 96-луночных планшетах КРМ1 + МОР8. Анализируемый интервал концентрации составлял 1-0.001 мкг/мл (С. а1Ысап8). Клеточные суспензии С. а1Ысап8 были получены и добавлены в каждую лунку при концентрациях около 3.7х103 колониеобразующих единиц на миллилитр (сРц/мл). Все тесты проводили дважды. Инокулированные планшеты инкубировали в течение 48 ч при 35±1°С. По завершению инкубации лунки каждого планшета оценили визуально на наличие грибкового роста.
Для флуконазола и тестируемых соединений М1С была концентрация, при которой рост значительно уменьшался (около 50% уменьшения). Для вориконазола М1С была концентрация, при которой рост С. а1Ысап8 уменьшался на 50% (на СЬ81, М27-А2). Для ОС целей С. кги8е1 изолят АТСС 6258 (4.0х103 сРц/мл) включили в УОК анализ. Этот изолят не проявлял замедление роста по сравнению с вориконазолом, поэтому М1С была концентрация, при которой рост полностью ингибировался.
- 101 025437
М1С для А. ГшшдаШк определяли как для 50%, так и для 100% ингибирования роста согласно СЬ81 руководству при диапазоне концентрации 64-0.062 мкг/мл (СБ81М38-А2).
Результаты. Противогрибковая активность.
[оимец Сап(1к1а М1С* А$оеггШи$ М1С
0.004 8
0.016 8
<0.001 0.5
01 0.25 2
108 0.062 4
Вориконазол 0.016 0.25
Значения М1С50 для СапЛба а1Ысапк (средняя ингибирующая концентрация) выражались в мкг/мл; Значения М1С50 для АкрегдШик Гит1да1ик выражались в мкг/мл.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост А. ГипндаШк в стандартной 4дневной мышиной модели. Например, пероральное введения соединения (-)-9 при 20 мг/кг каждые 4 дня уменьшало развитие грибков в почках мыши на 84% по сравнению с контролем.
Соединения согласно настоящему изобретению ингибируют рост 8ер1опа и Рисшта для защиты растений от грибковой инфекции (ш νίίΓΟ и ίη р1ап1а). Например, соединения 2, 3 и 21 проявляют М1С в диапазоне 0.25-1.0 мкг/мл в стандартном анализе М1С 8ер1опа ΙπΙία (АТСС 26517, СЬ81 протокол).
Соединения согласно настоящему изобретению, например соединение 2, обеспечивают защиту от грибкового роста, когда применяются при концентрации 50 ч./млн ίη р1ап1а против обоих патогенов 8ерЮпа и Рисата.
Включение посредством ссылки.
Содержания всех ссылочных источников (включая литературные источники, выданные патенты, опубликованные заявки на выдачу патента и совместно рассматриваемые патентные заявки), процитированные в настоящей заявке, таким образом, определенно включены в настоящую заявку в их полном объеме посредством ссылки.
Эквиваленты.
Специалистам в данной области техники очевидно или они могут установить без проведения дополнительных рутинных экспериментов множество эквивалентов конкретных вариантов выполнения описанного в изобретении. Такие эквиваленты, как подразумевается, охватываются приложенной формулой изобретения.

Claims (57)

1. Соединение формулы (I)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К1 представляет собой гало;
К2 представляет собой гало;
каждый К3 представляет собой независимо циано, гало-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси, гало, гало-Сг С6-алкокси, гидрокси, амино, -ΝΚ6Κ9, -8К10, -С(О)К10, фенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6алкокси, С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, пиразолил или оксазолил; ί'.’(Ό)ΝΚ6Κ-. -СН(ОН)-гало-С1-С6-алкил, С1-С6-алкил, гидрокси-С1-С6-алкил, С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, изоциано, фенилокси-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано, гало, фенил и гало-С1-С6-алкил; фенил-С1-С6-алкилтио, гало-С1-С6-алкилтио, фенил-С1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано и гало; фенил-С1-С6-алкилсульфинил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей циано и гало; пиридинил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано; тиенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано; тиазолил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный циано, фенилтио-С1-С6алкил, необязательно замещенный циано, или гало-С1-С6-алкилкарбонил;
п равно 0, 1, 2 или 3;
К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 0, 1, 2 или 3 независимыми заместителями К8;
К5 представляет собой Н, фосфато, фосфито или -С(О)-С1-С6-алкил, необязательно замещенный амино;
К6 представляет собой независимо Н или С1-С6-алкил;
К7 представляет собой независимо Н или фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2
- 102 025437 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;
каждый К8 представляет собой независимо гало-С1-С6-алкил или гало;
каждый К9 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, -С(О)-С1-С6-алкил, -С(О)Н, -С(О)-галоС1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный гало, или гало-С1-С6-алкил;
каждый К.10 представляет собой независимо Н, С1-С6-алкил, фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями гало, пирролидинил, морфолинил или фенил-С1-С6-алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями гало или циано;
Аг2 представляет собой
Кц представляет собой фенил, тиенил, пирролил, фуранил, пиридил, -СН(ОН)-гало-С1-С6-алкил, фенил-С1-С6-алкил, фенилокси-С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкокси-С1-С6-алкил, индолил, бензофуранил или 8 θ к,!;
К12 представляет собой фенил, необязательно замещенный гало, фенилкарбонил, необязательно замещенный гало, гало-С1-С6-алкилкарбонил, Н или фенилсульфонил, необязательно замещенный гало;
МВС представляет собой тетразолил.
2. Соединение по п.1, где Κι представляет собой фтор.
3. Соединение по п.1, где К2 представляет собой фтор.
4. Соединение по п.1, где К1 и К2 представляют собой фтор.
5. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями гало.
6. Соединение по п.1, где К4 представляет собой фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 независимыми заместителями фтор.
7. Соединение по п.1, где К4 представляет собой 2,4-дифторфенил.
8. Соединение по п.1, где К5 представляет собой Н.
9. Соединение по п.1, где К5 представляет собой -С(О)-С1-С6-алкил, замещенный амино.
10. Соединение по п.1, где К5 представляет собой фосфато.
11. Соединение по п.1, где Κι представляет собой фтор;
К2 представляет собой фтор;
Κ4 представляет собой 2,4-дифторфенил;
К5 представляет собой Н;
Аг2 представляет собой А
МВС равно 1-тетразолил.
12. Соединение по п.11, где Кп представляет собой фенил, тиенил, фенил-С1-С6-алкил или фенокси-С1-С6-алкил; каждый К3 представляет собой независимо циано, гало-С1-С6-алкил, гало, гало-С1-С6-алкокси, фенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, пиразолил или оксазолил; гало-С4-С6-алкиламинокарбонил или фенил-С1-С6-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;
п равно 1 или 2.
13. Соединение по п.11, где Кп представляет собой фенил, тиенил, фенил-С1-С6-алкил, фенилокси-С1-С6-алкил;
каждый К3 представляет собой независимо циано, гало-С1-С6-алкил, гало, гало-С1-С6-алкокси, фенил-С1-С6-алкокси, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламинокарбонил, фенил, С1-С6-алкил, гало-С1-С6-алкил, пиразолил или оксазолил; гало-С1-С6-алкиламинокарбонил или фенил-С1-С6-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;
п равно 1.
14. Соединение по п.11, где К11 представляет собой фенил, необязательно замещенный независимыми циано, гало-С1-С6-алкил или гало;
- 103 025437 п равно 1 или 2.
15. Соединение по п.11, где Кп представляет собой тиенил, необязательно замещенный независимыми заместителями галоС1-С6-алкиламинокарбонил или фенил-С1-С6-алкиламинокарбонил, необязательно замещенный 1 или 2 независимыми заместителями, выбранными из группы, включающей гало, циано, гало-С1-С6-алкил или С1-С6-алкилсульфонил;
п равно 1 или 2.
16. Соединение по п.1, которое представляет собой одно из следующего:
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(фенилэтинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2ол (1);
1- (5-((4-хлорфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-( 1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (2);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан2-ол (3);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((2,4-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (4);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (5);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-^(4-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (6);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (7);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (8);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (9);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (10);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)тиофен-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (11);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(6-((3,4-дифторфенил)этинил)пиридазин-3 -ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (12);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)бут-3 ин-2-ол (13);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (14);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,4-дифторфенил)этинил)пиразин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (15);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)фуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (16);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-(3 -фторфенил)проп-1-ин-1 -ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (17);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-(4-фторфенокси)проп-1 -ин-1-ил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (18);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((1 -(4-фторфенил)пиперидин-4-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (19);
1 -(5-((4-((4-цианобензил)окси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ил дигидрофосфат (20);
1- (5-((3 -хлорфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (21);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4-(трифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (22);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-(3,3-дифторпроп-1-инил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (23);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (24);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 (5-((3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (25);
1 -(5-((4-(дифторметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (26);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((2-фтор-4-метилфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (27);
- 104 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((3-фторпиридин-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (28);
1- (5-((5-хлортиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (29);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(трифторметил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (30);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,5-дифторпиридин-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (31);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((5-фторпиридин-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (32);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((6-фторпиридин-3-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (33);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(трифторметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (34);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фтор-4-метоксифенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (35);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((2,6-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (36);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,4-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (37);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((5-метилтиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (38);
1-(5-((4-(1,1-дифторэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (39);
1- (5-((4-(дифторметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (40);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(трифторметилтио)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (41);
1- (5-((4-хлор-3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (42);
2- (4-хлор-2-фторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (43);
1,1-дифтор-2-(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (44);
2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (45);
2-(3,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (46);
1- (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенил)этанон (47);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(6-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (48);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(6-((4-фторфенил)этинил)пиридазин-3-ил)-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (49);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(гидроксиметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (50);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(метоксиметил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (51);
4-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)-1,1,1трифторбут-3-ин-2-ол (52);
1-(5-((5-бромтиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (53);
1-(5-((5-(дифторметил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (54);
1- (5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)тиофен-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон (55);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиррол-3ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (56);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(3-(2,2,2-трифторэтокси)проп-1инил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (57);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-(тиофен-2-илэтинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (58);
- 105 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((2-фтор-4-(метиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (59);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-(метиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (60);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((3,4-дифторфенил)этинил)тиофен-2-ил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (61);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((4-(диметиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (62);
1- (5-((1Н-пиррол-3 -ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (63);
1 -(5-((4-(дифторметил)-3-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (64);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(3-(3-фторфенил)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол1-ил)пропан-2-ол (65);
1 -(5-((1 -(дифторметил)-1Н-пиррол-3 -ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (66);
2-(2,4-дифторфенил)-1 -(5-((2,5-дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (67);
Ы-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенил)формамид (68);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)бензонитрил (69);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-изоцианофенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (70);
3 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)бензонитрил (71);
1- (5-((5-бромфуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ол (72);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)-3-фторбензонитрил (73);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)-2-фторбензонитрил (74);
3 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)-4-фторбензонитрил (75);
1 -(5-((5-(дифторметил)фуран-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (76);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((5-(2,2,2-трифторэтил)тиофен-2-ил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (77);
1- (5-((4-аминофенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (78);
Ы-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенил)-2,2,2-трифторацетамид (79);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифторэтиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (80);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)фенол (81);
4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)бензамид (82);
1-(5-((4-амино-2-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (83);
Ы-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенил)ацетамид (84);
1-(5-(3 -(2,4-дифторфенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (85);
4-(3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-инилокси)бензонитрил (86);
1- (5-((1Н-индол-5-ил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (87);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(4-фторбензиламино)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (88);
1-(5-(бензофуран-5-илэтинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (89);
- 106 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(2,2,2-трифторэтил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (90);
4- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (91);
(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)фенил)(пирролидин-1-ил)метанон (92);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(4-фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (93);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)тиофен-2-карбоксамид (94);
(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)пиперидин-1-ил)(4-фторфенил)метанон (95);
1 -(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)пиперидин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон (96);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (97);
3 -((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)-Ы-(2,2,2-трифторэтил)бензамид (98);
1,1-дифтор-2-(4-фторфенил)-1-(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (99);
3- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (100);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4-(4-(трифторметокси)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (101);
4- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-3-фторбензонитрил (102);
3- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-4-фторбензонитрил (103);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4-(3 -(трифторметокси)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (104);
1-(5-((4-(2,4-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (105);
1-(5-((4-(3,4-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (106);
1-(5-((4-(4-хлорбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (107);
1- (5-((4-(4-хлор-2-фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (108);
4- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-Ы-метилбензамид (109);
6- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)никотинонитрил (110);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)-1-(5-((4-(тиазол-2-илметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (111);
5- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (112);
1 -(5-((4-(2,3-дифторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (113);
1-(5-(3 -(4-хлорфенокси)проп-1-инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (114);
4-(3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-инилокси)-3-фторбензонитрил (115);
4- (3-(6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)проп-2-инилокси)-2-фторбензонитрил (116);
1-(5-(3 -(4-хлор-2-фторфенокси)проп-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (117);
1-(5-(3 -(4-(дифторметил)фенокси)проп-1 -инил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (118);
5- ((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-Ы-(3-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (119);
N-(3 -цианобензил)-5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-карбоксамид (120);
- 107 025437 ^(4-цианобензил)-5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)тиофен-2-карбоксамид (121);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-^(4-(трифторметил)бензил)тиофен-2-карбоксамид (122);
(5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанон (123);
(5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)тиофен-2-ил)(пирролидин-1-ил)метанон (124);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)-^(4-(метилсульфонил)бензил)тиофен-2-карбоксамид (125);
3-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (126);
3- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-5-фторбензонитрил (127);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-(пиперидин-4-илэтинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1ил)пропан-2-ол (128);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((1 -(4-фторфенилсульфонил)пиперидин-4-ил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (129);
1 -(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенил)-2,2,3,3,3-пентафторпропан-1-ол (130);
4- ((4-((6-(2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (131);
4-((4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (132);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенилтио)метил)-2-фторбензонитрил (133);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенилсульфинил)метил)-2-фторбензонитрил (134);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенилсульфонил)метил)-2-фторбензонитрил (135);
4-((4-((6-(2-(2,5-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (136);
4-((4-((6-(2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,1 -дифтор-2-гидрокси-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (137);
4- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенилтио)метил)бензонитрил (138);
5- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)пиколинонитрил (139);
1- (5-((4-(4-цианобензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ил дигидрофосфат (140);
5-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3-ил)этинил)-^(4-фторбензил)тиофен-2-карбоксамид (141);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (142);
4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(2Н-тетразол-2-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (143);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ил 2-аминоацетат гидрохлорид (144);
(2δ)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1 -(5-((4-фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3-(1Н-тетразол-1 ил)пропан-2-ил 2,6-диаминогексаноат дигидрохлорид (145);
1 -(5-((4-(4-хлор-3 -фторбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (146);
1 -(5-((4-(бифенил-4-илметокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 (1Н-тетразол-1-ил)пропан-2-ол (147);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-(4-метилбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (148);
2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((4-(4-этилбензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1-дифтор-3-(1Нтетразол-1-ил)пропан-2-ол (149);
1 -(5-((4-(4-(дифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (150);
(+)-1-(5-((4-(4-(дифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1 дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол ((+)-150);
- 108 025437
2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3-(1Н-тетразол-1-ил)-1-(5-((4-(4-(трифторметил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол (151);
4- (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)бензилокси)-3-фторбензонитрил (152);
5- (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)бензилокси)-2-фторбензонитрил (153);
1-(5-((4-(4-(1Н-пиразол-1-ил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (154);
4-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)бензилокси)бензонитрил (155);
1-(5-((4-((4-хлорфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-3(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (156);
1- (5-((4-((бифенил-4-илокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (157);
2- (2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4-(4-(оксазол-2-ил)бензилокси)фенил)этинил)пиридин-2ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (158);
2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -дифтор-1 -(5-((4-((4-фторфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-3(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (159);
1-(5-((4-((3,4-дифторфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (160);
1-(5-((4-((4-(дифторметил)фенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (161);
4- (4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)бензилтио)бензонитрил (162);
5- ((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенокси)метил)тиофен-2-карбонитрил (163);
4-(4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3ил)этинил)бензилокси)-2-фторбензонитрил (164);
1-(5-((4-((4-хлор-3-фторфенокси)метил)фенил)этинил)пиридин-2-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-1,1дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (165);
4-((3-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-3-(1Н-тетразол-1-ил)пропил)пиридин-3 ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (166).
17. Применение соединения по любому одному из пп.1-16 для ингибирования активности металлофермента.
18. Применение по п.17, включающее ίη νίνο контакт соединения по любому одному из пп.1-16 с металлоферментом.
19. Применение по п.17, включающее ίη νίίτο контакт соединения по любому одному из пп.1-16 с металлоферментом.
20. Применение по п.17, где металлофермент содержит атом металла, который является железом, цинком, гем-железом, марганцем, магнием, сульфидным кластером железа, никелем, молибденом или медью.
21. Применение по п.17, где металлофермент является членом класса ферментов, выбранного из семейства цитохрома Р450, гистондеацетилаз, матриксных металлопротеиназ, фосфодиэстераз, циклооксигеназ, углеродных ангидраз и синтаз оксида азота.
22. Применение по п.17, где металлоферментом является ланостерол деметилаза (СУР51).
23. Применение по п.17, где металлофермент выбирается из 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы,
5-липоксигеназы, аденозиндеаминазы, спиртовой дегидрогеназы, аминопептидазы Ν, ангиотензинпревращающего фермента, ароматазы (СУР 19), кальциневрина, карбамоилфосфат-синтазы, семейства углеродной ангидразы, катехол-о-метилтрансферазы, семейства циклооксигеназы, дигидропиримидиндегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезилдифосфат синтазы, фарнезилтрансферазы, фумаратредуктазы, ОАВА аминотрансферазы, Н1Р-пролилгидроксилазы, семейства гистондеацетилазы, ВИЧ интегразы, ВИЧ-1 обратной транскриптазы, изолейцин-тРНК-лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксной металлопротеазы, метионинаминопептидазы, природной эндопептидазы, семейства синтазы оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват ферредоксин оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфат-редуктазы, тромбоксансинтазы (СУР5а), тироидпероксидазы, тирозиназы, уреазы или ксантиноксидазы.
24. Применение по п.17, где металлофермент выбирается из 1-дезокси-Д-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17-альфа гидроксилазы/17,20-лиазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы Р, летального фактора антракса, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, Д-а1а Д-а1а лигазы, допамин-бета-гидроксилазы, эндотелин превращающего фермента-1, глютамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гем-оксигеназы, ^ν^δν Е1 геликазы, индоламина 2,3-диоксигеназы, лейкотриен А4 гидролазы, метионинаминопептидазы 2, пептиддеформилазы, фосфо- 109 025437 диэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ΤΝΕ-альфа превращающего фермента (ТАСЕ), υ^Ρ-(3-О-(К-3-гидроксимиристоил))-N-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), белка-1 сосудистой адгезии ХАР-1) или витамин Ό гидроксилазы (СУР24).
25. Применение по п.17, где соединение формулы (I) идентифицируется как имеющее диапазон активности против С. а1Ысап8 МТС<1.0 мкг/мл и А. ГшпщаЩк МЮ<64 мкг/мл.
26. Применение соединения по п.1 для модуляции активности металлофермента у субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему.
27. Применение эффективного количества соединения по п.1 для лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему.
28. Применение эффективного количества соединения по п.1 для лечения субъекта, страдающего от металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении металлофермент-опосредованного нарушения или заболевания, так что активность металлофермента у указанного субъекта модулируется.
29. Применение по п.28, где заболевание или нарушение вызвано металлоферментом, выбранным из 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, 5-липоксигеназы, аденозиндеаминазы, спиртовой дегидрогеназы, аминопептидазы Ν, ангиотензин-превращающего фермента, ароматазы (СУР19), кальциневрина, карбамоилфосфат-синтазы, семейства углеродной ангидразы, катехол-о-метилтрансферазы, семейства циклооксигеназы, дигидропиримидиндегидрогеназы-1, ДНК полимеразы, фарнезилдифосфат синтазы, фарнезилтрансферазы, фумаратредуктазы, САВА аминотрансферазы, ШЕ-пролилгидроксилазы, семейства гистондеацетилазы, ВИЧ интегразы, ВИЧ-1 обратной транскриптазы, изолейцин-тРНК-лигазы, ланостерол деметилазы (СУР51), семейства матриксной металлопротеазы, метионинаминопептидазы, природной эндопептидазы, семейства синтазы оксида азота, фосфодиэстеразы III, фосфодиэстеразы IV, фосфодиэстеразы V, пируват ферредоксин оксидоредуктазы, почечной пептидазы, рибонуклеозид-дифосфатредуктазы, тромбоксансинтазы (СУР5а), тироидпероксидазы, тирозиназы, уреазы или ксантиноксидазы.
30. Применение по п.28, где заболевание или нарушение вызвано металлоферментом, выбранным из 1-дезокси-Д-ксилулоза-5-фосфат редуктоизомеразы (ΌΧΚ), 17-альфа гидроксилазы/17,20-лиазы (СУР17), альдостерон синтазы (СУР11В2), аминопептидазы Ν, летального фактора антракса, аргиназы, бета-лактамазы, цитохрома Р450 2А6, Д-а1а Д-а1а лигазы, допамин-бета-гидроксилазы, эндотелин превращающего фермента-1, глютамат карбоксипептидазы II, глутаминил циклазы, глиоксалазы, гемоксигеназы, ΗΡV/Η8V Е1 геликазы, индоламина 2,3-диоксигеназы, лейкотриен А4 гидролазы, метионинаминопептидазы 2, пептиддеформилазы, фосфодиэстеразы VII, релаксазы, гидроксилазы ретиноевой кислоты (СУР26), ΤΝΡ-альфа превращающего фермента (ТАСЕ), υ^Ρ-(3-О-(К-3-гидроксимиристоил))Ν-ацетилглюкозамин деацетилазы (ЬрхС), белка-1 сосудистой адгезии ХАР-1) или витамин Ό гидроксилазы (СУР24).
31. Применение по п.28, где заболеванием или нарушением является рак, сердечно-сосудистое заболевание, эндокринологическое заболевание, воспалительное заболевание, инфекционное заболевание, гинекологическое заболевание, нарушение обмена веществ, офтальмологическое заболевание, заболевание центральной нервной системы (ЦНС), урологическое заболевание или желудочно-кишечное заболевание.
32. Применение по п.28, где заболеванием или нарушением является системная грибковая инфекция или оникомикоз.
33. Композиция для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения в или на растении, содержащая соединение по п.1 и сельскохозяйственно приемлемый носитель.
34. Способ лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения в или на растении, содержащий контакт соединения по п.1 с растением или семенами.
35. Способ ингибирования активности металлофермента в микроорганизме на растении, содержащий контакт соединения по любому из пп.1-16 с растением или семенами.
36. Способ лечения или профилактики грибкового заболевания или нарушения в или на растении, содержащий контакт соединения по любому из пп.1-16 с растением или семенами.
37. Способ лечения или профилактики грибкового роста в или на растении, содержащий контакт соединения по любому из пп.1-16 с растением или семенами.
38. Способ ингибирования микроорганизмов в или на растении, содержащий контакт соединения по любому из пп.1-16 с растением или семенами.
39. Композиция по п.33, дополнительно содержащая азольный фунгицид, выбранный из эпоксиконазола, тебуконазола, фуквинконазола, флутриафола, метконазола, миклобутанила, цикпроконазола, протиоконазола и пропиконазола.
40. Композиция по п.33, дополнительно содержащая стробилуриновый фунгицид из группы трифлоксистробина, пираклостробина, оризастробина, флуоксастробина и азоксистробина.
41. Композиция для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения у субъекта, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
42. Композиция по п.41, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, где
- 110 025437 дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
43. Применение эффективного количества соединения по п.1 для лечения субъекта, страдающего от нарушения или заболевания или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении нарушения или заболевания, где нарушение или заболевание связано с одним или более следующими патогенными грибками: Αόδίάία согутЬкГега, Αίο11θΓη\Όθ5 бегтаббЛс, Αι6ιΐΌ6οπη;·ι Ьепбат1ае, ΑγΙΙιη^πικι Ги1уит, ΑγΙΙιη^πικι дурзеит, ΑγΙΙιη^πικι тсшуакит, ΑγΟιη^πικι окае, Αιΐΐιπ^πηη уапЬгеизедбетб, Αзре^дШиз йауис, Αзре^д^11из Гит1дакес, Αзре^дШиз тдег, В1азкотусез бегтабббк, Сап616а а1Ысапс, Сапбкба д1аЬгака, Сапбкба дшШегтопбб, Сапбкба кгизек Сапбкба рагарзбозк, Сапбкба борб сабс, Сапбкба ре1бси1оза, С1аборЫа1орбога сатопб, СосабЮбез пппчбз. Сгуркососсиз пеоГогтапз, Сиптпдбатеба зр., Εр^бе^торбукоη Йоссозит, Εxорб^а1а бегтабббк, РбоЬаз1б1е11а пеоГогтапз, Ропзесаеа ребгозок Ризабит зо1ат, Оеокбсбит сапбкбит, Шзкор1азта сарзи1акигп, Ногкаеа тетескб, !зза1зсбепк1а обепкабс, [^абитИа дпзае, Μа1аззеζ^а Гиг Гиг, Μа1аззеζ^а д1оЬоза, Μа1аззеζ^а оЬкиза, Μа1аззеζ^а расбубегтабс, Μа1аззеζ^а гезбкска, Μа1аззеζ^а з1ооГйае, Μа1аззеζ^а зутробкабс, Μ^с^озро^ит сатс, Μ^с^озро^ит Ги1уит, Μ^с^озро^ит дурзеит, Μυ^Γ сбстебокбес, №скба баетакососса, Раесботусез уабоки, РагасосибЮбез ЬгазШепз1с, Ретсббит татеГГе1, Р1сб1а апота1а, Р1сб1а дшШегтопбб, Рпеитосузбз сабпи, Рзеибабезсбеба Ьоубб, НЮориз огу^ае, Кбобокоги1а гиЬга, δсебозро^^ит арюзрегтит, δсб^ζорбу11ит соттипе, δро^окб^^x зсбепски, Тпсборбукоп тепкадгорбукес, Тпсборбукоп гиЬгит, Тпсборбукоп уеггисозит, Тпсборбукоп ую1асеит, Тпсбозрогоп азаби, Тпсбозрогоп сикапеит, Тпсбозрогоп шкш, Тпсбозрогоп тисо1без.
44. Применение по п.43, где нарушением или заболеванием является аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, дерматомикоз, гистоплазмоз, кератомикоз, лобомикоз, Малассезиозная инфекция, мукороз, паракокцидиоидомикоз, Ретсббит татейш инфекция, феогифомикоз, плазмоклеточная пневмония или риноспоридиоз.
45. Применение по п.43, где заболеванием или нарушением является болезнь Чагаса (род Тгурапозота), африканский трипаносомоз (род Тгурапозота), лейшманиоз (род Ье1збтата), туберкулез (род ΜусоЬаске^^ит), проказа (род ΜусоЬаске^^ит), малярия (род Р1азтобшт), лишай.
46. Применение по п.43, где субъектом является животное, отличное от человека.
47. Применение по п.43, где заболеванием или нарушением является керион, дерматофития туловища, дермофития стопы, стригущий лишай или разноцветный лишай.
48. Соединение, которое представляет собой 2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-1-(5-((4фторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (3).
49. Соединение, которое представляет собой 2-(2,4-дифторфенил)-1-(5-((3,4дифторфенил)этинил)пиридин-2-ил)-1,1 -дифтор-3 -(1Н-тетразол-1 -ил)пропан-2-ол (37).
50. Соединение, которое представляет собой 4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)фенокси)метил)бензонитрил (8).
51. Соединение, которое представляет собой 4-((4-((6-(2-(2,4-дифторфенил)-1,1-дифтор-2-гидрокси3-(1Н-тетразол-1 -ил)пропил)пиридин-3 -ил)этинил)фенокси)метил)-2-фторбензонитрил (7).
52. Композиция для лечения или профилактики металлофермент-опосредованного заболевания или нарушения у субъекта, содержащая соединение по любому из пп.48-51 и фармацевтически приемлемый носитель.
53. Композиция по п.52, дополнительно содержащая дополнительное терапевтическое средство, где дополнительным терапевтическим средством является противораковое средство, противогрибковое средство, сердечно-сосудистое средство, противовоспалительное средство, химиотерапевтическое средство, антиангиогенное средство, цитотоксическое средство, антипролиферативное средство, средство для лечения нарушения обмена веществ, средство для лечения офтальмологических заболеваний, средство для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), средство для лечения урологических заболеваний или средство для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
54. Применение эффективного количества соединения по любому из пп.48-51 для лечения субъекта, страдающего от нарушения или заболевания или подверженного ему, где субъект был идентифицирован как нуждающийся в лечении нарушения или заболевания, где нарушение или заболевание связано с одним или более следующими патогенными грибками: ΑЬз^б^а согутЬбега, Л|е11огпусез бегтабббк, Αγкбгобегта Ьепбат1ае, Α^кб^обе^та Ги1уит, Α^кб^обе^та дурзеит, Α^кб^обе^та тсигуакигп, Α^кб^обе^та окае, Αι-кбгобегта уапЬгеизедбетб, Αзре^д^11из йауис, Αзре^д^11из Гиткдакес, Αзре^д^11из тдег, В1азкотусез бегтабббк, Сапбкба а1Ысапс, Сапбкба д1аЬгака, Сапбкба дшШегтопбб, Сапбкба кгизек Сапбкба рагарзбозт, Сапбкба кгор1сабс, Сапбкба ре1бси1оза, С1аборб1а1орбога сатопб, СосабЮбез 1тт1бз, Сгуркососсиз пеоГогтапз, Сиптпдбатеба зр., Εр^бе^торбукоη йоссозит, Εxорб^а1а бегтабббк, РбоЬаз1б1е11а пеоГогтапз, Ропзесаеа ребгозо!, Ризабит зо1ат, Оеобасбит сапбкбит, Шзкор1азта сарзи1акигп, Ногкаеа тетески, Ь- 111 025437
8ак8сЬепк1а опепкаПс, Майиге11а дп8ае, Ма1а88еζ^а Гиг Гиг, Ма1а88(Х1а §1оЬо8а, Ма1а88(Х1а оЬки8а, Ма1а88(Х1а расЬуйегтайс, Ма1а88еζ^а ге81г1с1а, Ма1а88еζ^а 81ооГйае, Ма1а88еζ^а 8утроШаНс, М1сго8рогит сатс, Мкго8рогит Ги1уит, М1сго8рогит дур8еит, Мисог снсшеПоШес, Ыескпа НаетаЮсосса, РаесПотусе8 уапоки, Рагасосс1±оке8 Ьга8Шеп81с, РетсШшт тагпеГГе1, РкЫа апота1а, РкЫа дтШегтопШк Рпеитосу8Й8 сапшк Р8еи0а11е8скепа ЬоуШк Р1Шори8 огу^ае, КЬобокоги1а гиЬга, Зсейо8рогшт арю8регтит, Зс1ШорИу11ит соттипе, ЗрогоШгк\ 8сЬепскн, ТпсЬорЬукоп тепкадгорЬукес, ТпсЬорЬукоп гиЬгит, ТпсЬорЬукоп уеггисо8ит, ТпсЬорЬукоп ую1асеит, Тпс1ю8рогоп а8аНи, Тпс1ю8рогоп сикапеит, Тпс1ю8рогоп шкт, ТпсНо8рогоп тисоке8.
55. Применение по п.54, где нарушением или заболеванием является аспергиллез, бластомикоз, кандидоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, дерматомикоз, гистоплазмоз, кератомикоз, лобомикоз, Малассезиозная инфекция, мукороз, паракокцидиоидомикоз, РетсШшт татейт инфекция, феогифомикоз, плазмоклеточная пневмония или риноспоридиоз.
56. Применение по п.54, где заболеванием или нарушением является болезнь Чагаса (род Тгурапо8ота), африканский трипаносомоз (род Тгурапо8ота), лейшманиоз (род Ье18Ьтата), туберкулез (род МусоЬаскепит), проказа (род МусоЬаскепит), малярия (род Р1а8тоШит), лишай.
57. Применение по п.54, где заболеванием или нарушением является керион, дерматофития туловища, дермофития стопы, стригущий лишай или разноцветный лишай.
EA201491151A 2011-12-11 2012-12-10 Соединения, ингибирующие металлоферменты EA025437B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161569279P 2011-12-11 2011-12-11
US201261701370P 2012-09-14 2012-09-14
PCT/US2012/068818 WO2013090210A1 (en) 2011-12-11 2012-12-10 Metalloenzyme inhibitor compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491151A1 EA201491151A1 (ru) 2014-11-28
EA025437B1 true EA025437B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=48613101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491151A EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2012-12-10 Соединения, ингибирующие металлоферменты

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9309273B2 (ru)
EP (2) EP2788343B1 (ru)
JP (1) JP6085613B2 (ru)
KR (1) KR102070345B1 (ru)
CN (2) CN104203936B (ru)
AU (1) AU2012352555B2 (ru)
BR (1) BR112014013963B1 (ru)
CA (1) CA2858681C (ru)
CY (1) CY1120246T1 (ru)
DK (1) DK2788343T3 (ru)
EA (1) EA025437B1 (ru)
ES (1) ES2671387T3 (ru)
HK (3) HK1202872A1 (ru)
HR (1) HRP20180809T1 (ru)
HU (1) HUE037899T2 (ru)
IN (1) IN2014MN01378A (ru)
LT (1) LT2788343T (ru)
PL (1) PL2788343T3 (ru)
PT (1) PT2788343T (ru)
RS (1) RS57248B1 (ru)
SI (1) SI2788343T1 (ru)
TR (1) TR201807418T4 (ru)
WO (1) WO2013090210A1 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103764646A (zh) 2011-06-19 2014-04-30 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
IN2014DN00286A (ru) 2011-06-23 2015-06-05 Viamet Pharmaceuticals Inc
EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
AU2013209516A1 (en) 2012-01-20 2014-08-28 Viamet Pharmaceuticals (NC), Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
AU2014278172B2 (en) 2013-06-12 2018-08-09 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EA201691648A1 (ru) * 2014-03-19 2017-01-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Способ получения противогрибковых соединений
WO2015143142A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
HUE052446T2 (hu) * 2014-03-19 2021-04-28 Mycovia Pharmaceuticals Inc Eljárás gombaellenes vegyület elõállítása céljából
CA2942936A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143192A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
CA2942979A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. 2-(2,4-difluorophenyl)-1,1-difluoro-1-(5-substituted-pyridin-2-yl)-3-(1h-tetrazol-1-yl)propan-2-ols and processes for their preparation
CA2942231A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
WO2015143162A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
AU2015231234B2 (en) 2014-03-19 2019-04-04 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
JP6359940B2 (ja) * 2014-10-14 2018-07-18 国立大学法人 名古屋工業大学 ジフルオロメチルアセチレン化合物類及びその製造方法
TW201636329A (zh) 2015-02-02 2016-10-16 佛瑪治療公司 作為ｈｄａｃ抑制劑之雙環［４，６，０］異羥肟酸
IL280856B (en) 2015-02-02 2022-09-01 Forma Therapeutics Inc 3-Alkyl-4-amino-[0,5,4] bicyclic hydroxamic acids as hdac inhibitors
JP6887993B2 (ja) 2015-09-18 2021-06-16 エヌキューピー １５９８，リミテッド 抗真菌化合物調製方法
CN105348324B (zh) * 2015-12-02 2017-06-30 河南农业大学 含有四唑杂环的有机磷化合物及其合成方法与应用
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
TWI818902B (zh) 2016-12-22 2023-10-21 美商卡利泰拉生物科技公司 用於抑制精胺酸酶活性的組合物及方法
CN109666019B (zh) * 2017-10-14 2021-04-06 朱允涛 一种氘代的氮唑醇类化合物及其制备方法和用途
CN107970143B (zh) * 2017-12-27 2020-11-20 广东省微生物研究所（广东省微生物分析检测中心） 尖孢镰刀菌a654提取物在制备美白化妆品中的应用
CN110885323A (zh) * 2019-12-02 2020-03-17 中国人民解放军第二军医大学 一种三氮唑醇类衍生物、其制备方法及应用
WO2024067784A1 (zh) * 2022-09-30 2024-04-04 上海济煜医药科技有限公司 双环类化合物的无定形、结晶固体及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0069442A1 (en) * 1981-06-06 1983-01-12 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4616026A (en) * 1983-02-16 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
WO2004108684A1 (ja) * 2003-06-09 2004-12-16 Hisamitsu Medical Co., Ltd. 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体
WO2011133875A2 (en) * 2010-04-24 2011-10-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS228931B2 (cs) * 1981-06-06 1984-05-14 Pfizer Způsob výroby 2-(2,4-difluorfenyl)-l,3-bis(lH-l,2,4-triazol-l-yl)propan- -2-oiu
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4616036A (en) * 1985-09-12 1986-10-07 Byron Hodgin Formulation for the control of nematodes
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
DE69212850T2 (de) 1991-01-15 1997-03-06 Alcon Lab Inc Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
WO1993011938A1 (en) 1991-12-18 1993-06-24 Minnesota Mining And Manufacturing Company Multilayered barrier structures
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH &amp; CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
UA108596C2 (xx) 2007-11-09 2015-05-25 Інгібітори пептиддеформілази
CN103764646A (zh) * 2011-06-19 2014-04-30 威尔金制药有限公司 金属酶抑制剂化合物
IN2014DN00286A (ru) 2011-06-23 2015-06-05 Viamet Pharmaceuticals Inc
TW201329025A (zh) 2011-11-01 2013-07-16 Astex Therapeutics Ltd 醫藥化合物
EA025437B1 (ru) 2011-12-11 2016-12-30 Ваймет Фармасьютикалс, Инк. Соединения, ингибирующие металлоферменты
CN110354132A (zh) 2012-06-04 2019-10-22 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形
AU2014278172B2 (en) 2013-06-12 2018-08-09 Mycovia Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2015143142A1 (en) 2014-03-19 2015-09-24 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compound process
EA037556B1 (ru) 2015-03-19 2021-04-14 Майковиа Фармасьютикалс, Инк. Полиморфные формы противогрибковых соединений и способы их получения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0069442A1 (en) * 1981-06-06 1983-01-12 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4616026A (en) * 1983-02-16 1986-10-07 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-1,1-difluoro-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)2-propanols
WO2004108684A1 (ja) * 2003-06-09 2004-12-16 Hisamitsu Medical Co., Ltd. 抗真菌活性を有する新規アゾール誘導体
WO2011133875A2 (en) * 2010-04-24 2011-10-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ETO, H. et al., New Antifungal 1,2,4-Triazoles with Difluoro(heteroaryl) methyl Moiety. Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 2000, Vol. 48, pages 982-990, See charts 1-2; and table 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012352555B2 (en) 2017-08-03
US10370354B2 (en) 2019-08-06
CA2858681C (en) 2021-07-06
EP2788343B1 (en) 2018-02-28
WO2013090210A1 (en) 2013-06-20
PL2788343T3 (pl) 2018-10-31
RS57248B1 (sr) 2018-07-31
BR112014013963A2 (pt) 2017-06-13
HRP20180809T1 (hr) 2018-06-29
HK1202872A1 (en) 2015-10-09
US10919874B2 (en) 2021-02-16
JP2015505841A (ja) 2015-02-26
US9309273B2 (en) 2016-04-12
HK1205103A1 (en) 2015-12-11
US20190382370A1 (en) 2019-12-19
AU2012352555A1 (en) 2014-07-24
KR102070345B1 (ko) 2020-01-28
CN107011323A (zh) 2017-08-04
ES2671387T3 (es) 2018-06-06
PT2788343T (pt) 2018-06-01
LT2788343T (lt) 2018-06-11
BR112014013963A8 (pt) 2017-06-13
BR112014013963B1 (pt) 2021-06-22
CA2858681A1 (en) 2013-06-20
HK1257823A1 (zh) 2019-11-01
HUE037899T2 (hu) 2018-09-28
EP2788343A4 (en) 2015-06-03
US20140349973A1 (en) 2014-11-27
EP3351541A1 (en) 2018-07-25
IN2014MN01378A (ru) 2015-07-03
TR201807418T4 (tr) 2018-06-21
JP6085613B2 (ja) 2017-02-22
SI2788343T1 (sl) 2019-09-30
CN104203936A (zh) 2014-12-10
US9938255B2 (en) 2018-04-10
EA201491151A1 (ru) 2014-11-28
US20160214959A1 (en) 2016-07-28
CN104203936B (zh) 2017-04-19
CY1120246T1 (el) 2019-07-10
US20180222884A1 (en) 2018-08-09
KR20140122226A (ko) 2014-10-17
DK2788343T3 (en) 2018-06-14
EP2788343A1 (en) 2014-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025437B1 (ru) Соединения, ингибирующие металлоферменты
JP6386035B2 (ja) 金属酵素阻害剤化合物
TWI578987B (zh) 金屬酶抑制劑化合物
ES2703498T3 (es) 1-(6,7-Bis(difluorometoxi)naftalen-2-il)-2-metil-1-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propan-1-ol como inhibidor de CYP17 para el tratamiento de enfermedades dependientes de andrógenos como el cáncer de próstata
JP5921560B2 (ja) 金属酵素阻害化合物

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment