CN108299251B - 格列美脲杂质的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体的涉及一种格列美脲杂质的制备方法。将醋酐滴加到2‑苯乙胺与低沸点有机溶剂的溶液中反应，生成N‑乙酰基苯乙胺；将N‑乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加氯磺酸进行氯磺化反应，反应完毕后水解除去过量的氯磺酸；过滤，水洗后得到杂质J苯磺酰氯；杂质J苯磺酰氯进行氨解，得到杂质J苯磺酰胺；在丙酮中，杂质J苯磺酰胺先与催化剂反应，然后与反‑对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物；杂质J乙酰物在催化剂条件下与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯；经精制得到高纯度杂质J。本方法制备的格列美脲杂质J的纯度高，液相含量大于98.5％，本方法使用的原料易得，工艺参数可控，反应温和。

Description

格列美脲杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种格列美脲杂质的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
格列美脲为我公司和美国JC公司共同开发的二类新药。格列美脲最早由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型(非胰岛依赖型)糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。
格列美脲是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药，具有良好的市场前景。与同类产品相比，具有以下优点：(1)由于格列美脲与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。(2)格列美脲具有高效、长效、用药量少(2～4mg/d)的优点。(3)格列美脲具有副作用小、安全性高的优点，在降低血糖的同时，可预防和缓解心脑血管并发症的发生。
为了进一步保证药品质量，防范用药安全，对格列美脲相关杂质进行了研究。杂质J是格列美脲中的一种杂质，但其量极少，不可分离出。为了提供可供研究量的杂质J，对其制备方法进行了研究。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种格列美脲杂质的制备方法；该方法制备的格列美脲杂质J的液相纯度高，工艺参数可控，反应温和。
本发明所述的格列美脲杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将醋酐滴加到2-苯乙胺与低沸点有机溶剂的溶液反应，生成N-乙酰基苯乙胺；
(2)将N-乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加到氯磺酸中进行氯磺化反应，反应完毕后水解除去过量的氯磺酸；过滤，水洗后得到杂质J苯磺酰氯；杂质J苯磺酰氯进行氨解，得到杂质J苯磺酰胺；
(3)在丙酮中，杂质J苯磺酰胺先与催化剂反应，然后与反-对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物；
(4)杂质J乙酰物在催化剂条件下与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯；经精制得到高纯度格列美脲杂质J。
其中：
步骤(1)中反应温度为0-50℃，优选5-10℃；低沸点有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种，优选二氯甲烷。
步骤(1)中2-苯乙胺与醋酐的摩尔比为1∶1.0-1.1。
步骤(2)中氯磺化温度为10-50℃，优选20-30℃；氨解温度为10-60℃，优选20-30℃。
步骤(2)中N-乙酰基苯乙胺、氯磺酸与氨解所用氨水的质量比为1∶2.5-3.3∶2.5-3.5。
步骤(3)中催化剂为弱碱性物质，弱碱性物质是碳酸钾或碳酸钠中的一种，优选碳酸钾。
步骤(3)中反应温度为回流状态。
步骤(3)中杂质J苯磺酰胺、催化剂与反-对甲基环己基异氰酸酯的摩尔比为1∶1.28-1.32∶1.25-1.30。
步骤(4)中反应温度为30-80℃，优选68-72℃；催化剂为强碱性物质，强碱性物质是氢氧化钠或氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钠。
步骤(4)中杂质J乙酰物与催化剂的摩尔比为1∶4.8-5.2。
步骤(4)反应转化率大于80％。
作为一个优选的技术方案，本发明所述的格列美脲杂质的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)N-乙酰基苯乙胺的制备
将醋酐于10℃以下滴加到2-苯乙胺与二氯甲烷的溶液中反应，生成N-乙酰基苯乙胺。
(2)杂质J苯磺酰胺(化学名称：4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰胺)的制备
将N-乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加到氯磺酸中，于25-30℃反应4小时，水解除去过量的氯磺酸。过滤，水洗，得到杂质J苯磺酰氯。杂质J苯磺酰氯室温氨解，得到杂质J苯磺酰胺。
(3)杂质J乙酰物(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-N-乙酰基苯乙胺)的制备
在丙酮中，在回流状态下，杂质J苯磺酰胺先与碳酸钾反应，然后与反-对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物。其中，碳酸钾作为催化剂。
(4)杂质J(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-苯乙胺)的制备
杂质J乙酰物在强碱性条件下，与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯。经精制，得到高纯度杂质J。
本发明的反应原理如下：
Figure GDA0002613775470000021
Figure GDA0002613775470000031
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种有效的合成方法，得到可供研究量的杂质J；本方法制备的格列美脲杂质J的纯度高，液相含量大于98.5％。本方法使用的原料易得，工艺参数可控，反应温和。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
(1)N-乙酰基苯乙胺的制备
于四口瓶中加入2-苯乙胺24.2g，二氯甲烷50ml，搅拌降温至10℃以下。保温10℃以下滴加醋酐21.4g。加完，保温反应10分钟，滴加200ml纯化水。静置，分出有机层，水层用25ml二氯甲烷再提取一次。合并有机层，先用25ml×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用25ml×2纯化水洗涤2次。有机层用适量无水硫酸镁干燥，于45℃减压蒸除溶剂，得N-乙酰基苯乙胺粗品32.5g，无需精制，直接用于下一步。
(2)杂质J苯磺酰胺(化学名称：4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰胺)的制备
于四口瓶中加入氯磺酸50ml，搅拌降温至10℃以下。保温10-20℃滴加N-乙酰基苯乙胺粗品32.5g。加完，缓慢升温至25-30℃，保温反应4小时，搅拌下慢慢倒入600ml冰水中。过滤，大量纯化水洗涤滤饼，得4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品50.1g。
将上述4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品加入四口瓶，加入110ml浓氨水，室温搅拌氨解过夜。减压蒸除大部分氨，冰水降温至10℃以下，保温10-20℃滴加乙酸调pH至中性，过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J苯磺酰胺38.5g。HPLC含量：99.8％；MP：169-171℃。
(3)杂质J乙酰物(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-N-乙酰基苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入杂质J苯磺酰胺34.98g、无水碳酸钾25.96g、丙酮650ml。搅拌，升温回流反应6小时。滴加反-对甲基环己基异氰酸酯的丙酮溶液(25.51g/170ml)。加完，继续回流反应6小时。降温至室温，加入800ml纯化水，搅拌5分钟，过滤除去不溶物。滤液搅拌下滴加乙酸，调pH值为中性，析出大量固体。过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J乙酰物46.50g。HPLC含量：99.7％；MP：182-184℃；MS：m/z 382.2[(M+H)+]。
(4)杂质J(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入6.51g氢氧化钠、100ml无水乙醇、2.5ml纯化水。升温至35-40℃，搅拌至溶液澄清。加入杂质J乙酰物12.5g，慢慢升温至70±2℃反应。保温反应至反应80％以上，停止反应，降温至室温。用75ml×2乙酸乙酯洗涤2次。水层搅拌下加入500ml纯化水，室温搅拌析晶过夜。过滤，滤饼用大量纯化水洗涤。
将滤饼加入四口瓶中，加入100ml纯化水，滴加乙酸至大部分固体溶解(pH＝5)。过滤，除去不溶物。滤液搅拌下滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH＝7。搅拌析晶3小时，过滤，用纯化水洗涤滤饼。滤饼于45℃鼓风干燥，得杂质J 5.2g。HPLC：98.6％；MP：168-170℃；MS：m/z 340.2[(M+H)+]。
实施例2
(1)N-乙酰基苯乙胺的制备
于四口瓶中加入2-苯乙胺24.2g，乙酸乙酯50ml，搅拌降温至10℃以下。保温10℃以下滴加醋酐21.4g。加完，保温反应10分钟，滴加200ml纯化水。静置，分出有机层，水层用25ml乙酸乙酯再提取一次。合并有机层，先用25ml×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用25ml×2纯化水洗涤2次。有机层用适量无水硫酸镁干燥，于50℃减压蒸除溶剂，得N-乙酰基苯乙胺粗品30.7g。无需精制，直接用于下一步。
(2)杂质J苯磺酰胺(化学名称：4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰胺)的制备
于四口瓶中加入氯磺酸50ml，搅拌降温至10℃以下。保温10-20℃滴加N-乙酰基苯乙胺粗品30.7g。加完，缓慢升温至30±2℃，保温反应4小时，搅拌下慢慢倒入600ml冰水中。过滤，大量纯化水洗涤滤饼，得4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品48.2g。
将上述4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品加入四口瓶，加入110ml浓氨水，保温30-40℃搅拌氨解过夜。减压蒸除大部分氨，冰水降温至10℃以下，保温10-20℃滴加乙酸调pH至中性，过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J苯磺酰胺36.3g。HPLC含量：99.7％。
(3)杂质J乙酰物(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-N-乙酰基苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入杂质J苯磺酰胺34.0g、无水碳酸钾25.23g、丙酮650ml。搅拌，升温回流反应6小时。滴加反-对甲基环己基异氰酸酯的丙酮溶液(24.80g/170ml)。加完，继续回流反应6小时。降温至室温，加入800ml纯化水，搅拌5分钟，过滤除去不溶物。滤液搅拌下滴加乙酸，调pH值为中性，析出大量固体。过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J乙酰物43.10g。HPLC含量：99.5％。
(4)杂质J(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入6.0g氢氧化钠、100ml无水乙醇、2.5ml纯化水。升温至35-40℃，搅拌至溶液澄清。加入杂质J乙酰物11.5g，慢慢升温至70±2℃反应。保温反应至反应80％以上，停止反应，降温至室温。用75ml×2乙酸乙酯洗涤2次。水层搅拌下加入500ml纯化水，室温搅拌析晶过夜。过滤，滤饼用大量纯化水洗涤。
将滤饼加入四口瓶中，加入100ml纯化水，滴加乙酸至大部分固体溶解(pH＝5)。过滤，除去不溶物。滤液搅拌下滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH＝7。搅拌析晶3小时，过滤，用纯化水洗涤滤饼。滤饼于45℃鼓风干燥，得杂质J 4.6g。HPLC：98.8％。
实施例3
(1)N-乙酰基苯乙胺的制备
于四口瓶中加入2-苯乙胺24.2g，二氯甲烷50ml，搅拌降温至15℃以下。保温15℃以下滴加醋酐21.4g。加完，保温反应10分钟，滴加200ml纯化水。静置，分出有机层，水层用25ml二氯甲烷再提取一次。合并有基层，先用25ml×2饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用25ml×2纯化水洗涤2次。有机层用适量无水硫酸镁干燥，于45℃减压蒸除溶剂，得N-乙酰基苯乙胺粗品31.7g。无需精制，直接用于下一步。
(2)杂质J苯磺酰胺(化学名称：4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰胺)的制备
于四口瓶中加入氯磺酸50ml，搅拌降温至10℃以下。保温10-20℃滴加N-乙酰基苯乙胺粗品31.7g。加完，缓慢升温至30±2℃，保温反应4小时，搅拌下慢慢倒入600ml冰水中。过滤，大量纯化水洗涤滤饼，得4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品49.1g。
将上述4-(N-乙酰基胺基乙基)-苯磺酰氯湿品加入四口瓶，加入110ml浓氨水，保温30±2℃搅拌氨解过夜。减压蒸除大部分氨，冰水降温至10℃以下，保温10-20℃滴加乙酸调pH至中性，过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J苯磺酰胺39.2g。HPLC含量：99.8％。
(3)杂质J乙酰物(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-N-乙酰基苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入杂质J苯磺酰胺35.0g、无水碳酸钠19.9g、丙酮650ml。搅拌，升温回流反应6小时。滴加反-对甲基环己基异氰酸酯的丙酮溶液(25.5g/170ml)。加完，继续回流反应6小时。降温至室温，加入800ml纯化水，搅拌5分钟，过滤除去不溶物。滤液搅拌下滴加乙酸，调pH值至中性，析出大量固体。过滤，纯化水洗涤滤饼。滤饼于50℃减压干燥，得杂质J乙酰物44.20g。HPLC含量：99.4％。
(4)杂质J(化学名称：4-((((4-反甲基环己基胺基)-羰基)-胺基)-磺酰基)-苯乙胺)的制备
于四口瓶中加入8.4g氢氧化钾、100ml无水乙醇、2.5ml纯化水。升温至35-40℃，搅拌至溶液澄清。加入杂质J乙酰物11.5g，慢慢升温至70±2℃反应。保温反应至反应80％以上，停止反应，降温至室温。用75ml×2乙酸乙酯洗涤2次。水层搅拌下加入500ml纯化水，室温搅拌析晶过夜。过滤，滤饼用大量纯化水洗涤。
将滤饼加入四口瓶中，加入100ml纯化水，滴加乙酸至大部分固体溶解(pH＝5)。过滤，除去不溶物。滤液搅拌下滴加30％氢氧化钠水溶液，调pH＝7。搅拌析晶3小时，过滤，用纯化水洗涤滤饼。滤饼于45℃鼓风干燥，得杂质J 4.7g。HPLC：98.6％。
以上结合实施例对本发明进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所做的均等变化与改进等，均应仍属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
(1)将醋酐滴加到2-苯乙胺与低沸点有机溶剂的溶液中，反应生成N-乙酰基苯乙胺；
(2)将N-乙酰基苯乙胺于20℃以下滴加到氯磺酸中进行氯磺化反应，反应完毕后水解除去过量的氯磺酸；过滤，水洗后得到杂质J苯磺酰氯；杂质J苯磺酰氯进行氨解，得到杂质J苯磺酰胺；
(3)在丙酮中，杂质J苯磺酰胺先与催化剂反应，然后与反-对甲基环己基异氰酸酯反应，得到杂质J乙酰物；
(4)杂质J乙酰物在催化剂条件下与乙醇发生醇解，生成杂质J和乙酸乙酯；经精制得到格列美脲杂质J；
杂质J苯磺酰氯、杂质J苯磺酰胺、杂质J乙酰物和杂质J的分子结构式分别如下：
Figure FDA0002646739010000011
低沸点有机溶剂是乙酸乙酯或二氯甲烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度为0-50℃。
3.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中2-苯乙胺与醋酐的摩尔比为1∶1.0-1.1。
4.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中氯磺化温度为10-50℃；氨解温度为10-50℃。
5.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(2)中N-乙酰基苯乙胺、氯磺酸与氨解所用氨水的质量比为1∶2.5-3.3∶2.5-3.5。
6.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中催化剂为弱碱性物质，弱碱性物质是无水碳酸钾或碳酸钠中的一种。
7.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中反应温度为回流状态。
8.根据权利要求1或6所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(3)中杂质J苯磺酰胺、催化剂与反-对甲基环己基异氰酸酯的摩尔比为1∶1.28-1.32∶1.25-1.30。
9.根据权利要求1所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(4)中反应温度为30-80℃；催化剂为强碱性物质，强碱性物质是氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；反应转化率大于80％。
10.根据权利要求1或9所述的格列美脲杂质的制备方法，其特征在于：步骤(4)中杂质J乙酰物与催化剂的摩尔比为1∶4.8-5.2。
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降血糖新药-格列美脲合成工艺研究;邓勇等;《中国药物化学杂志》;20000630;第10卷(第2期);第134-137页 *

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