WO2012171377A1 - 一类积雪草酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2012171377A1
WO2012171377A1 PCT/CN2012/072701 CN2012072701W WO2012171377A1 WO 2012171377 A1 WO2012171377 A1 WO 2012171377A1 CN 2012072701 W CN2012072701 W CN 2012072701W WO 2012171377 A1 WO2012171377 A1 WO 2012171377A1
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asiatic acid
acid tromethamine
acetonitrile
alcohol
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任国宾
刘�英
陈金瑶
黄晓玲
齐明辉
刘珉宇
张瑱
肖璘
吴学军
邓轶方
陈仁海
汤生荣
刘全海
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上海医药工业研究院
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
    • C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to crystals A and B of asiatic acid tromethamine salt and a process for the preparation thereof.
  • hydrophilic groups three alcoholic hydroxyl groups and one carboxyl group
  • it has poor wettability and is almost insoluble in water, and its physical and chemical properties require configuration suitable for local use.
  • Formulations, especially hydrophilic formulations require the use of unique methods and special excipients.
  • skin absorption is mainly carried out in an epidermal manner (intracellular and through cells) and is mainly controlled by the action of an effective component on the stratum corneum composed mainly of keratin and water. Therefore, in addition to the configuration problems, the problem of the appropriate bioavailability of asiatic acid at the epidermal level has still not been solved.
  • Snow oxalate is a protonated salt formed by the combination of asiatic acid and a medically acceptable base.
  • the water solubility of asiatic oxalate is greater than that of asiatic acid, which makes the development of asiatic acid oxalate very important.
  • snow oxalates that have been reported in the patents include the asiatic acid succinic acid and hemisuccinates disclosed in USP 3. 3,366,669, and the decylamino chain sterols and dimethylamino chain sterols of asiatic acid. salt.
  • a salt such as ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, lysine, benzyltrimethylamine hydroxide or tetramethylammonium hydroxide of asiatic acid is disclosed in CN1238330C.
  • Ammonium, sodium, potassium, sodium carbonate, sodium phosphate, and triacetic acid amino salts of asiatic acid are disclosed in WO2009/089365 And tromethamine salt.
  • All of the above compounds can be used in the preparation of aqueous solutions for topical administration.
  • the solubility of asiatic acid tromethamine salt is better.
  • the asiatic acid tromethamine salt in the prior art is a semi-crystal
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a new type of crystal form of asiatic acid tromethamine salt having excellent stability and a preparation method thereof in order to meet pharmaceutical needs.
  • the present invention also provides a method for preparing the crystal form of the asiatic acid tromethamine salt, which adopts any one of the following schemes:
  • the method comprises the steps of: suspending the raw material asiatic acid tromethamine in an organic solvent to form a paddle under stirring; separating the crystal form A of asiatic acid tromethamine salt, and drying;
  • the organic solvent is a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents; when the organic solvent is a single solvent, the solvent is acetonitrile and/or butanone;
  • the mixed solvent includes an alcohol solvent and a non-alcohol solvent, and the alcohol solvent includes one or more of methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, and the non-alcohol solvent includes acetonitrile. And one or more of acetone and methyl ethyl ketone; and the volume ratio of the non-alcoholic solvent to the alcohol solvent is 4:1 or more.
  • the method comprises the steps of: dissolving the raw material asiatic acid tromethamine salt in an organic solvent; removing the organic solvent to obtain the crystal form A of asiatic acid tromethamine salt; wherein
  • the organic solvent is a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents; when the organic solvent is a single solvent, the solvent is ethyl acetate and/or butyl acetate; when the organic solvent is a mixed solvent
  • the mixed solvent includes an alcohol solvent including methanol and/or ethanol, and the non-alcohol solvent includes acetonitrile, acetone, ethyl acetate, butyl acetate, and One or more of the butanone; the volume ratio of the alcohol solvent to the non-alcohol solvent is 1: 1 to 4: 1.
  • the method comprises the steps of: dissolving the raw material asiatic acid tromethamine salt in an alcohol solvent; adding an anti-solvent of asiatic acid tromethamine salt to obtain a suspension; filtering the obtained suspension, The filter cake is dried; wherein the alcohol solvent is methanol and/or ethanol; and the anti-solvent is one or more of ethyl acetate, butyl acetate, acetonitrile and methyl ethyl ketone.
  • the organic solvent is used in an amount such that the asiatic acid tromethamine salt is sufficiently dissolved, preferably 50 to 100 ml/g of asiatic acid tromethamine.
  • the organic solvent is a mixed solvent
  • the mixed solvent is preferably methanol and acetonitrile, methanol and methyl ethyl ketone, or isopropanol and acetonitrile.
  • the volume ratio of acetonitrile to methanol, the volume ratio of butanone to methanol, or the volume of acetonitrile and isopropyl alcohol is preferably 4:1 or more, more preferably 4:1.
  • the paddleting time is preferably 24 hours or longer, more preferably 24 to 72 hours.
  • the temperature at which the paddle is formed in the present invention may be a paddle temperature commonly used in the art, preferably 20 to 40 °C.
  • the separation can be carried out by a separation method conventional in the art, such as suction filtration.
  • the drying can be carried out by various conventional drying methods in the art, and is generally vacuum dried at room temperature.
  • the organic solvent is preferably used in an amount of 40 to 100 ml/g of asiatic acid tromethamine.
  • the mixed solvent is preferably methanol and ethyl acetate, methanol and acetonitrile, ethanol and methyl ethyl ketone, or ethanol and butyl acetate.
  • the volume ratio of methanol to ethyl acetate, the volume ratio of methanol to acetonitrile, the volume ratio of ethanol to methyl ethyl ketone, or the volume of ethanol and butyl acetate is preferably 1: 1 to 4: 1, more preferably 1: 1.
  • the dissolution can be carried out under agitation.
  • the temperature of the dissolution there is no particular requirement for the temperature of the dissolution, and it is preferably 20 to 40 ° C as long as the asiatic acid tromethamine salt can be dissolved.
  • the method for removing the organic solvent may be various conventional methods for removing the organic solvent in the art, preferably at a pressure of 0.05 to 0.1 MP.
  • the evaporation is carried out under force, and the evaporation temperature is preferably 20 to 50 °C.
  • the amount of the alcohol solvent is such that the asiatic acid tromethamine salt is sufficiently dissolved, preferably 10 to 20 ml/g of asiatic acid tromethamine.
  • the anti-solvent is preferably ethyl acetate or acetonitrile; and when the organic solvent is ethanol, the anti-solvent is preferably butyl acetate or methyl ethyl ketone.
  • the anti-solvent is used in an amount such that the crystal form A of the asiatic acid tromethamine salt can be analyzed, and the anti-solvent is used in an amount of from 1 to 4 times the volume of the alcohol solvent.
  • the temperature of the dissolution there is no particular requirement for the temperature of the dissolution, as long as the asiatic acid tromethamine salt can be dissolved, preferably 20 to 30 °C.
  • the drying can be carried out by various conventional drying methods in the art, generally at room temperature under vacuum drying.
  • There are main peaks at 14.29 and 15.18 degrees; at 2 ⁇ 9.28, 9.59, 12.43, 16.68, 17.03, 17.57, 18.16, 18.91, 19.24, 20.07, 20.68, 22.46, 24.84, 25.20, 26.86, 27.73, 28.30, 28.85, 30.43, 30.83
  • the invention also provides a preparation method of the crystal yttrium succinate salt crystal form bismuth, which comprises the following steps: suspending the raw material asiatic acid tromethamine in an organic solvent under stirring; Separating the crystal form of the asiatic acid tromethamine salt and drying it; wherein the organic solvent is a single solvent or a mixed solvent of two or more solvents, when the organic solvent is a single solvent, The solvent is acetone; when the organic solvent is a mixed solvent, the mixed solvent includes an alcohol solvent and a non-alcohol solvent, and the alcohol solvent includes n-butanol and/or n-propanol.
  • the non-alcoholic solvent includes one or more of acetonitrile, acetone and methyl ethyl ketone.
  • the organic solvent is used in an amount such that the asiatic acid tromethamine salt is sufficiently dissolved, preferably 40 to 60 ml/g of asiatic acid tromethamine.
  • the organic solvent is a mixed solvent
  • the volume of the non-alcoholic solvent and the alcohol solvent in the mixed solvent is preferably 4:1 or more.
  • the mixed solvent is preferably acetone and n-butanol, butanone and n-propanol, or acetonitrile and n-propanol, in which case acetone and n-butanol, butanone and n-propanol, or acetonitrile and n-propanol are compared in volume.
  • the good land is 4:1 or more.
  • the time for the paddle is preferably 24 hours or more, more preferably 24 to 72 hours; and the temperature of the paddle is preferably 20 to 40 °C.
  • the separation can be carried out by conventional separation methods in the art, such as suction filtration.
  • the drying can be carried out by various conventional drying methods in the art, generally at room temperature under vacuum drying.
  • the raw material asiatic acid tromethamine salt may be selected from a semi-crystal of amorphous stearoxylic acid tromethamine salt or asiatic acid tromethamine salt.
  • the amorphous asiatic acid tromethamine salt can be prepared according to the patent CN 201110069862.6, and is specifically prepared by the following method: (1) dissolving asiatic acid in an organic solvent under heating, heating temperature The reflux temperature of the organic solvent; (2) mixing with tromethamine at 50 to 100 ° C; (3) stirring and performing a salt formation reaction at 50 to 100 ° C for 0.5 to 9 hours, removing organic
  • the solvent may be: wherein the molar ratio of the asiatic acid to the tromethamine is 0.8:1 to 1:1.5; in the step (1), the organic solvent is an alcohol solvent, more preferably One or more of a saturated monohydric alcohol having 1 to 5 carbon atoms and an aromatic alcohol having 7 to 8 carbon atoms, more preferably methanol, absolute
  • the reagents and raw materials used are commercially available.
  • the present invention provides crystal forms of two new asiatic acid tromethamine salts which are more versatile than the amorphous asiatic acid tromethamine salt and the semi-crystalline asiatic acid tromethamine salt. Good stability, better able to meet the needs of pharmaceuticals.
  • the preparation method of the crystal form of asiatic acid tromethamine salt of the present invention is simple in operation and easy to realize industrial production.
  • Figure 1 is a PXRD pattern of crystal form A of asiatic acid tromethamine salt.
  • Figure 2 is a PXRD pattern of crystal form B of asiatic acid tromethamine salt.
  • Figure 3 is a PXRD pattern of semi-crystalline asiatic acid tromethamine salt.
  • Figure 4 is a PXRD pattern of amorphous stearic acid tromethamine salt
  • Figure 5 is a DSC spectrum of crystal form A of asiatic acid tromethamine salt.
  • Figure 6 is a DSC spectrum of crystal form B of asiatic acid tromethamine salt.
  • amorphous stearoxylic acid tromethamine salt is as follows: lg (2.046 mmol) of asiatic acid is mixed with 100 ml of absolute ethanol at room temperature, heated to 60 ° C until completely dissolved, and 0.31 g is added thereto. (2.559 mmol) tromethamine, after stirring at this temperature for 0.5 h, a clear solution was obtained, and the solvent was removed by evaporation at 60 ° C under normal pressure, and the product was dried in a vacuum oven at 50 ° C to obtain an amorphous type. Snow oxalate tromethamine salt.
  • the lg amorphous asiatic acid tromethamine salt was placed in a stirred vessel, 100 ml of acetonitrile was added thereto at 20 ° C, and the mixture was stirred for 72 hours, and then the suspension was suction filtered, and the filter cake was dried and tested.
  • the product is crystal form A of asiatic acid tromethamine salt.
  • the lg amorphous asiatic acid tromethamine salt was placed in a stirred vessel, 100 ml of methyl ethyl ketone was added thereto at 20 ° C, and the mixture was stirred for 72 hours, the suspension was suction filtered, and the filter cake was dried and tested.
  • This product is crystal form A of asiatic acid tromethamine salt.
  • the lg amorphous asiatic acid tromethamine salt was dissolved in 20 ml of methanol at room temperature, and 20 ml of ethyl acetate was added dropwise thereto under stirring to precipitate a solid, which was filtered, and the filter cake was dried and detected to be asiatic acid.
  • the lg amorphous stearoxylic acid tromethamine salt was placed in a stirred vessel, 100 ml of acetone was added thereto at 40 ° C, and the mixture was stirred for 72 hours, and then the suspension was suction filtered, and the filter cake was dried and tested.
  • the product is crystal form B of asiatic acid tromethamine salt.
  • the crystal form A of the asiatic acid tromethamine salt of Examples 1-15 the crystal form B of the asiatic acid tromethamine salt of Example 16-19, the semi-crystalline asiatic acid tromethamine salt and the absence Stigtamine
  • the butyl triolate was subjected to powder X-ray diffraction, and the radiation source was Cu- ⁇ .
  • the spectra are shown in Figure 1 - Figure 4, respectively.
  • the specific peaks of Form A and Form B are shown in Tables 1 and 2.
  • Example 6 The crystal form A of asiatic acid tromethamine in Example 6 was detected by differential scanning calorimetry (DSC), and the temperature was raised to 300 ° C at a rate of 10 ° C/min from 30 ° C. It has an endothermic peak at 162 ° C ⁇ 5 ° C, as shown in Figure 5.
  • the melting points of the other examples are the same as those of Example 6.
  • the crystal form B of the asiatic acid tromethamine salt of Example 16 was detected by differential scanning calorimetry (DSC), and the temperature was raised to 300 ° C at a rate of 10 ° C/min from 30 ° C. It has an endothermic peak at 153 ° C ⁇ 5 ° C, as shown in Figure 6.
  • the melting points of the other examples are the same as those of Example 16.
  • Crystallized Form A, B crystal form and amorphous stearoxylic acid tromethamine salt were placed in an environment of 80 ° C for one week. After detection, A and B crystal forms of triclosolic acid tromethamine were found. The salt did not change, and the amorphous asiatic acid tromethamine salt was partially decomposed.
  • the crystal forms of A and B were placed in a condition of 40 ° C and a relative humidity of 75% for one week. After the detection, the crystal form A was not changed, and the B crystal form was partially converted into the crystal form A. This proves that the B crystal form is not as stable as the crystal form A under this condition.

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Abstract

本发明公开了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型A，其在衍射角2θ=5.98、6.87、9.12、10.38、12.00、12.47、12.93、13.42、14.72、15.10、17.01和18.14度处有主峰；在2θ=3.44、13.87、15.89、19.04、19.64、20.17、20.94、21.75、22.56、23.33、24.18、26.38、26.98和27.75度处有次要峰。本发明还公开了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型B，其在衍射角2θ=3.54、7.05、10.04、11.88、3.38、14.29和15.18度处有主峰；在2θ=9.28、9.59、12.43、16.68、17.03、7.57、18.16、18.91、19.24、20.07、20.68、22.46、24.84、25.20、26.86、27.73、28.30、28.85、30.43、30.83和33.93度处有次要峰。本发明还公开了所述晶型A和B的制备方法。本发明的积雪草酸氨丁三醇盐晶型A和B是一类全新的、具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型，本发明的制备方法操作简单、易于实现。

Description

一类积雪草酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法 技术领域
本发明涉及积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A和 B, 及其制备方法。
背景技术
积雪草酸 （2α,3β,23-三羟基脲 -12-烯 -28-酸）， 又称亚细亚酸， 最早由邦 德蒙斯等人从圣特纳积雪草中分离得到， 它的药理作用十分广泛， 常用来治 疗烧伤或慢性溃疡， 肺结核或麻风病造成的皮肤变形， 还对心血管疾病及肝 中毒等有一定的疗效。另外也有研究显示，积雪草酸具有抗抑郁、抗纤维化、 抗菌、 抗肿瘤和抗氧化等功效。
虽然在积雪草酸分子结构中有 4个亲水基团 （3个醇羟基， 1个羧基）， 但它的可湿性比较差， 几乎不溶于水， 其理化特性要求在配置适用于局部使 用的制剂、 尤其是亲水性制剂时需要使用独特方法和特殊的赋形剂。 另外， 皮肤吸收主要是以经表皮的方式（在细胞内和通过细胞）进行， 并且主要通 过有效组分对主要由角蛋白和水组成的角质层的作用来控制。 因此， 除了配 置方面的问题外，积雪草酸在表皮水平上具有适当的生物利用度这个问题也 仍然未能得到解决。
积雪草酸盐是积雪草酸与医学上可以接受的碱结合形成的质子化盐。积 雪草酸盐的水溶性比积雪草酸要大， 这就使得积雪草酸盐的开发具有很重要 的意义。
目前已经有专利报道的积雪草酸盐有 USP Ν.3,366,669中公布的积雪草 酸半琥珀酸和半琥珀酸盐以及积雪草酸的垸基氨基链垸醇盐和二垸基氨基 链垸醇盐。 CN1238330C中公布了积雪草酸的乙二胺、 乙醇胺、 二乙醇胺、 赖氨酸、 氢氧化苄基三甲基胺、 氢氧化四甲基胺等盐。 WO2009/089365中 公布了积雪草酸的铵盐、 钠盐、 钾盐、 碳酸钠盐、 磷酸钠盐、 三乙酸氨基盐 和氨丁三醇盐。
上述化合物均可以用于制备局部用药的水溶液。
与积雪草酸游离酸和其他形式的积雪草酸盐相比，积雪草酸氨丁三醇盐 的溶解性较好。 目前现有技术中的积雪草酸氨丁三醇盐都是以半晶体
(semi-crystal) 或无定型的状态存在的， 尚未有积雪草酸氨丁三醇盐晶型的 报道。 发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了满足制药需要， 而提供一类全新的、 具有优异稳定性的积雪草酸氨丁三醇盐晶型以及其制备方法。
本发明提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 其在使用辐射源为 Cu- Κα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ =5.98、 6.87、 9.12、 10.38、 12.00、 12.47、 12.93、 13.42、 14.72、 15.10、 17.01和 18.14度处有主峰; 在 2Θ=3.44、 13.87、 15.89、 19.04、 19.64、 20.17、 20.94、 21.75、 22.56、 23.33、 24.18、 26.38、 26.98和 27.75度处有次要峰， 2Θ误差范围为 ± 0.2。
本发明还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型 Α的制备方法，其采用下 述方案中的任一种：
方案一： 其包括下述步骤： 在搅拌条件下， 将原料积雪草酸氨丁三醇盐 悬浮于有机溶剂中制桨； 分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 干燥即可； 其 中， 所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂； 当所述有机溶 剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙腈和 /或丁酮； 当所述的有机溶剂为混合溶 剂时， 所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂， 所述的醇类溶剂包括 甲醇、 乙醇和异丙醇中的一种或多种， 所述的非醇类溶剂包括乙腈、 丙酮和 丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为 4: 1以上。
方案二： 其包括下述步骤： 将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂 中； 除去有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 即可； 其中， 所述的 有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂； 当所述有机溶剂为单种溶 剂时，所述的溶剂为乙酸乙酯和 /或乙酸丁酯； 当所述的有机溶剂为混合溶剂 时， 所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂， 所述的醇类溶剂包括甲 醇和 /或乙醇， 所述的非醇类溶剂包括乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯和丁 酮中的一种或多种； 所述醇类溶剂与非所述醇类溶剂的体积比为 1: 1〜4: 1。
方案三： 其包括下述步骤： 将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂 中； 再滴加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液； 过滤得到的悬浮液， 干 燥滤饼；其中，所述的醇类溶剂为甲醇和 /或乙醇；所述的反溶剂为乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 乙腈和丁酮中的一种或多种。
方案一中，所述有机溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解 为准， 较佳地为 50〜100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。 当所述的有机溶剂为混 合溶剂时， 所述的混合溶剂较佳地为甲醇和乙腈、 甲醇和丁酮， 或异丙醇和 乙腈。 其中， 乙腈和甲醇的体积比、 丁酮和甲醇的体积比， 或乙腈和异丙醇 的体积比较佳地为 4: 1以上， 更佳地为 4:1。 所述的制桨时间较佳地为 24小 时以上， 更佳地为 24〜72小时。 本发明中所述制桨的温度可为本领域常用 的制桨温度，较佳地为 20〜40°C。所述的分离可采用本领域常规的分离方法 进行， 如抽滤。 所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行， 一般为 常温真空干燥。
方案二中，所述有机溶剂的用量较佳地为 40〜100ml/g积雪草酸氨丁三 醇盐。 当所述的有机溶剂为混合溶剂时， 所述的混合溶剂较佳地为甲醇和乙 酸乙酯、 甲醇和乙腈、 乙醇和丁酮， 或乙醇和乙酸丁酯。 其中， 甲醇和乙酸 乙酯的体积比、 甲醇和乙腈的体积比、 乙醇和丁酮的体积比， 或乙醇和乙酸 丁酯的体积比较佳地为 1: 1〜4: 1， 更佳地为 1: 1。 较佳地， 所述的溶解可在 搅拌条件下进行。 本发明中对于所述溶解的温度没有特殊要求， 只要积雪草 酸氨丁三醇盐能够溶解即可，优选 20〜40°C。所述的除去有机溶剂的方法可 为本领域中各种常规的除去有机溶剂的方法， 较佳地为在 0.05〜0.1MP的压 力条件下蒸发， 所述的蒸发温度较佳地为 20〜50°C。
方案三中， 所述的醇类溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶 解为准， 较佳地为 10〜20ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。 当有机溶剂为甲醇时， 所述的反溶剂较佳地为乙酸乙酯或乙腈； 当有机溶剂为乙醇时， 所述的反溶 剂较佳地为乙酸丁酯或丁酮。所述反溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐晶 型 A能够充分析出为准，所述反溶剂的用量为所述醇类溶剂体积的 1〜4倍。 本发明中对于所述溶解的温度没有特殊要求，只要积雪草酸氨丁三醇盐能够 溶解即可，优选 20〜30°C。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进 行， 一般为常温真空干燥。
本发明提供了一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B, 其在使用辐射源为 Cu- Κα的粉末 X射线衍射光谱中，在衍射角 2Θ =3.54、 7.05、 10.04、 11.88、 13.38、 14.29和 15.18度处有主峰; 在 2Θ=9.28、 9.59、 12.43、 16.68、 17.03、 17.57、 18.16、 18.91、 19.24、 20.07、 20.68、 22.46、 24.84、 25.20、 26.86、 27.73、 28.30、 28.85、 30.43、 30.83和 33.93度处有次要峰， 2Θ值误差范围为 ±0.2。
本发明还提供了所述积雪草酸氨丁三醇盐晶型 Β的制备方法， 其包括 下述步骤： 在搅拌条件下， 将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶剂中制 桨； 分离得积雪草酸氨丁三醇盐晶型 Β, 干燥即可； 其中， 所述的有机溶剂 为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂， 当所述有机溶剂为单种溶剂时， 所 述的溶剂为丙酮； 当所述的有机溶剂为混合溶剂时， 所述的混合溶剂包括醇 类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括正丁醇和 /或正丙醇，所述的非 醇类溶剂包括乙腈、 丙酮和丁酮中的一种或多种。
其中， 所述有机溶剂的用量以使积雪草酸氨丁三醇盐能够充分溶解为 准， 较佳地为 40〜60ml/g积雪草酸氨丁三醇盐。 当所述的有机溶剂为混合 溶剂时，所述混合溶剂中所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比较佳地为 4: 1 以上。 所述的混合溶剂较佳地为丙酮和正丁醇、 丁酮和正丙醇， 或乙腈 和正丙醇， 此时丙酮和正丁醇、 丁酮和正丙醇， 或乙腈和正丙醇的体积比较 佳地为 4: 1 以上。 所述制桨的时间较佳地为 24小时以上， 更佳地为 24〜72 小时；所述制桨的温度较佳地为 20〜40°C。所述的分离可采用本领域常规的 分离方法进行，如抽滤。所述的干燥可采用本领域各种常规的干燥方法进行， 一般为常温真空干燥。
本发明中，所述的原料积雪草酸氨丁三醇盐可选用无定型的积雪草酸氨 丁三醇盐或者积雪草酸氨丁三醇盐的半晶体。其中所述的无定型的积雪草酸 氨丁三醇盐可根据专利 CN 201110069862.6进行制备，具体由下述方法制得： ( 1 ) 在加热条件下将积雪草酸溶解于有机溶剂中， 加热温度为所述有机溶 剂的回流温度； （2 )在 50〜100°C下与氨丁三醇混合； （3 )在 50〜100°C下， 搅拌并进行成盐反应 0.5〜9小时， 去除有机溶剂即可； 其中， 所述积雪草酸 与所述氨丁三醇的摩尔比为 0.8: 1〜1： 1.5； 步骤（1 ) 中， 所述的有机溶剂 为醇类溶剂， 更佳地为碳原子数 1〜5的饱和一元醇和碳原子数 7〜8的芳香 醇中的一种或多种， 再更佳地为甲醇、无水乙醇、异丙醇、 正丁醇、 正戊醇、 苯甲醇和正丙醇中的一种或多种， 最佳地为甲醇、 无水乙醇以及异丙醇中的 一种或多种； 所述有机溶剂的用量一般为 50〜150ml/g积雪草酸。 所述的积 雪草酸氨丁三醇盐的半晶体可根据专利 WO2009/089365中 0074段的记载制 备。
本发明中， 上述各优选条件， 可在符合本领域常识的基础上任意组合， 即可得本发明各较佳实例。
本发明中， 所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1、 本发明提供了两种新的积雪草酸氨丁三醇盐的晶型， 它们相对于无 定型的积雪草酸氨丁三醇盐以及半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐具有更好的 稳定性， 能够更好地满足制药的需要。
2、 本发明的积雪草酸氨丁三醇盐晶型的制备方法操作简单， 易实现工 业化生产。 附图说明
图 1是积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A的 PXRD图谱。
图 2是积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B的 PXRD图谱。
图 3是半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐的 PXRD图谱。
图 4是无定型的积雪草酸氨丁三醇盐的 PXRD图谱
图 5是积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A的 DSC图谱。
图 6是积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B的 DSC图谱。 具体实施方式 下面用实施例来进一步说明本发明， 但本发明并不受其限制。
下述实施例中积雪草酸氨丁三醇盐的半晶体根据专利 WO2009/089365 中 0074段的记载制备。
无定型积雪草酸氨丁三醇盐的具体制备方法为： 将 lg (2.046mmol) 积 雪草酸在室温下与 100ml的无水乙醇混合， 加热到 60°C至完全溶解， 向其 中加入 0.31g (2.559mmol) 氨丁三醇， 在该温度下搅拌 0.5h后得到澄清溶 液， 在 60°C下常压蒸发除去溶剂， 将产品放入 50°C的真空干燥箱中进行干 燥， 得到无定型积雪草酸氨丁三醇盐。
实施例 1-15积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A的制备
实施例 1
将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 20°C下向其中 加入 100ml乙腈， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 2
将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 20°C下向其中 加入 100ml丁酮， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 3
将 2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 30°C下向其中 80ml乙腈和 20ml甲醇的混合液， 开启搅拌 72h， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干 燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 4
将 2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 40 °C下向其中 加入 80ml乙腈和 20ml异丙醇的混合液， 开启搅拌 48h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 5
将 2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 30°C下向其中 加入 80ml丁酮和 20ml甲醇的混合液， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将 滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 6
将 2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 40 °C下向其中 加入 80ml乙腈和 20ml甲醇的混合液， 开启搅拌 24h后， 将悬浮液抽滤， 将 滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 7
将 2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 40 °C下向其中 加入 40ml甲醇和 40ml乙酸乙酯的混合液， 开启搅拌使溶质在 40°C下溶解， 在 0.08MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸 氨丁三醇盐晶型八。
实施例 8
将 2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 20°C下向其中 加入 40ml甲醇和 40ml乙腈的混合液， 开启搅拌使溶质在 20°C下溶解， 在 0.05MPa的压力下蒸发除去溶剂， 得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨 丁三醇盐晶型 A。
实施例 9
将 2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 40 °C下向其中 加入 40ml乙醇和 40ml丁酮的混合液， 开启搅拌使溶质在 40°C下溶解， 在 0.05MPa的压力下蒸发除去溶剂， 得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨 丁三醇盐晶型 A。
实施例 10
将 3g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 30°C下向其中 加入 80ml乙醇和 80ml乙酸丁酯的混合液， 开启搅拌使溶质在 30°C下溶解， 在 0.05MPa的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸 氨丁三醇盐晶型八。
实施例 11
将 lg半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放于带搅拌的容器中， 50°C下向其中 加入 100ml乙酸乙酯的混合液， 开启搅拌使溶质在 50°C下溶解，在 0.05MPa 的压力下蒸发除去溶剂，得到的固体经干燥后检测其为积雪草酸氨丁三醇盐 晶型 A。
实施例 12
室温下， 将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于 20ml甲醇中， 在搅拌 条件下向其中滴加入乙酸乙酯 20ml， 析出固体， 过滤， 将滤饼干燥后检测 其为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 13
室温下， 将 lg半晶体积雪草酸氨丁三醇盐溶解于 20ml甲醇中， 在搅拌 条件下向其中滴加入乙腈 60ml， 析出固体， 过滤， 将滤饼干燥后检测其为 积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 14
室温下， 将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于 20ml乙醇中， 在搅拌 条件下向其中滴加入乙酸丁酯 40ml， 析出固体， 过滤， 将滤饼干燥后检其 为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 15
室温下， 将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐溶解于 20ml乙醇中， 在搅拌 条件下向其中滴加入丁酮 80ml， 析出固体， 过滤， 将滤饼干燥后检测其为 积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A。
实施例 16-19积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B的制备
实施例 16
将 2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中， 40°C下向其中 加入 80ml乙腈和 20ml正丙醇的混合液， 开启搅拌 24h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B。
实施例 17
将 2g无定型积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中， 30°C下向其中 加入 80ml丙酮和 20ml正丁醇的混合液， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B。
实施例 18
将 2g半晶体积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中， 20°C下向其中 加入 80ml丁酮和 20ml正丙醇的混合液， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B。
实施例 19
将 lg无定型积雪草酸氨丁三醇盐放入带搅拌的容器中， 40°C下向其中 加入 100ml丙酮， 开启搅拌 72h后， 将悬浮液抽滤， 将滤饼干燥， 经检测， 该产品为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B。
效果实施例 1
对实施例 1-15中积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A、实施例 16-19中积雪草酸 氨丁三醇盐晶型 B、 半晶体的积雪草酸氨丁三醇盐以及无定型的积雪草酸氨 丁三醇盐分别进行粉末 X射线衍射， 辐射源为 Cu-Κα, 光谱图分别见图 1- 图 4， 晶型 A和晶型 B的具体峰值见表 1、 2。
表 1 积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A的 PXRD特征峰 编号 2Θ角 (° ) Height 1% Area 相对强度 （1%)
1 3.44 429 4.1 2513 1.6
2 5.98 1220 11.7 18079 11.2
3 6.87 2560 24.6 40960 25.3
4 9.12 2795 26.9 46223 28.6
5 10.38 2498 24 42279 26.2
6 12.00 6506 62.6 114303 70.7
7 12.47 3471 33.4 69725 43.1
8 12.93 1723 16.6 16362 10.1
9 13.42 6110 58.8 78080 48.3
10 13.87 972 9.4 9022 5.6
11 14.72 10394 100 161651 100
12 15.10 3828 36.8 119298 73.8
13 15.89 1284 12.4 14395 8.9
14 17.01 3049 29.3 46375 28.7
15 18.14 2655 25.5 67493 41.8
16 19.04 813 7.8 10188 6.3
17 19.64 437 4.2 5949 3.7
18 20.17 1012 9.7 11484 7.1
19 20.94 447 4.3 9603 5.9
20 21.75 1028 9.9 22630 14
21 22.56 542 5.2 10855 6.7
22 23.33 257 2.5 2316 1.4 24.18 1307 12.6 27534 17
26.38 785 7.6 11868 7.3
26.98 448 4.3 6373 3.9
27.75 603 5.8 10218 6.3 表 2 积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B的 PXRD特征峰
Figure imgf000013_0001
21 25.20 327 6.2 6814 7.7
22 26.86 546 10.4 4686 5.3
23 27.73 214 4.1 1544 1.7
24 28.30 351 6.7 3874 4.4
25 28.85 235 4.5 2666 3
26 30.43 262 5 6314 7.1
27 30.83 202 3.8 1402 1.6
28 33.93 324 6.2 2251 2.5 效果实施例 2
用差热扫描量热 （DSC)法对实施例 6中的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A 进行检测， 自 30°C开始， 以 10°C/min的速率升温至 300°C，其在 162°C ± 5°C 处有吸热峰， 具体见图 5。 其他实施例的熔点同实施例 6。
用差热扫描量热（DSC)法对实施例 16中的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B 进行检测， 自 30°C开始， 以 10°C/min的速率升温至 300°C，其在 153°C ± 5°C 处有吸热峰， 具体见图 6。 其他实施例的熔点同实施例 16。
效果实施例 3 稳定性实验
取 10mg无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 向其中加入 1ml的乙腈， 在 25°C 的条件下悬浮 48h， 将溶剂抽干得固体， 经检测为积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 可以看出， 晶型 A比无定型的积雪草酸氨丁三醇盐稳定。
取 40mg无定型积雪草酸氨丁三醇盐， 向其中加入 1.6ml乙腈和 0.4ml 正丙醇的混合液， 在 25°C的条件下悬浮 72h， 滤出固体， 干燥后经检测为积 雪草酸氨丁三醇盐晶型 B， 可以看出， B晶型比无定型的积雪草酸氨丁三醇 盐稳定。
分别取晶型 A、 B晶型和无定型的积雪草酸氨丁三醇盐， 在 80°C的环境 下放置一周， 检测后发现 A、 B两种晶型的积雪草酸氨丁三醇盐没有发生变 化， 而无定型的积雪草酸氨丁三醇盐已有部分分解。 分别将 A、 B两种晶型放入 40°C、相对湿度为 75%的条件下一周， 检测 后发现晶型 A没有发生改变， 而 B晶型已有部分转变成晶型 A。 这证明， 在此条件下 B晶型稳定性不如晶型 A。
从以上实验， 总结得出， 三种晶型的稳定性依次为 A>B>无定型。

Claims

权利要求
1、 一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A， 其在使用辐射源为 Cu- Κα的粉末 X射线衍射光谱中， 在衍射角 2Θ =5.98、 6.87、 9.12、 10.38、 12.00、 12.47、 12.93、 13.42、 14.72、 15.10、 17.01和 18.14度处有主峰； 在 2Θ=3.44、 13.87、 15.89、 19.04、 19.64、 20.17、 20.94、 21.75、 22.56、 23.33、 24.18、 26.38、 26.98和 27.75度处有次要峰， 2Θ误差范围为 ±0.2。
2、 如权利要求 1所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 Α, 其特征在于， 其 熔点为 162°C ± 5°C。
3、 如权利要求 1或 2所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A的制备方法， 其采用下述方案中的任一种：
方案一： 其包括下述步骤： 在搅拌条件下， 将原料积雪草酸氨丁三醇盐 悬浮于有机溶剂中制桨； 分离出积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 干燥即可； 其 中， 所述的有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂； 当所述有机溶 剂为单种溶剂时，所述的溶剂为乙腈和 /或丁酮； 当所述的有机溶剂为混合溶 剂时， 所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂， 所述的醇类溶剂包括 甲醇、 乙醇和异丙醇中的一种或多种， 所述的非醇类溶剂包括乙腈、 丙酮和 丁酮中的一种或多种；所述非醇类溶剂与所述醇类溶剂的体积比为 4: 1以上； 方案二：其包括下述步骤：将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于有机溶剂 中； 除去有机溶剂后得到积雪草酸氨丁三醇盐晶型 A, 即可； 其中， 所述的 有机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂； 当所述有机溶剂为单种溶 剂时，所述的溶剂为乙酸乙酯和 /或乙酸丁酯； 当所述的有机溶剂为混合溶剂 时， 所述的混合溶剂包括醇类溶剂以及非醇类溶剂， 所述的醇类溶剂包括甲 醇和 /或乙醇， 所述的非醇类溶剂包括乙腈、 丙酮、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯和丁 酮中的一种或多种； 所述醇类溶剂与所述非醇类溶剂的体积比为 1 : 1〜4: 1； 方案三： 其包括下述步骤： 将原料积雪草酸氨丁三醇盐溶解于醇类溶剂 中； 再滴加积雪草酸氨丁三醇盐的反溶剂得悬浮液； 过滤得到的悬浮液， 干 燥滤饼； 其中， 所述的醇类溶剂包括甲醇和 /或乙醇； 所述的反溶剂包括乙酸 乙酯、 乙酸丁酯、 乙腈和丁酮中的一种或多种。
4、 如权利要求 3所述的制备方法， 其特征在于：
方案一中， 当所述的有机溶剂为混合溶剂时，所述的混合溶剂为甲醇和 乙腈、 甲醇和丁酮， 或异丙醇和乙腈；
方案二中， 当所述的有机溶剂为混合溶剂时， 所述的混合溶剂为甲醇和 乙酸乙酯、 甲醇和乙腈、 乙醇和丁酮， 或乙醇和乙酸丁酯；
方案三中， 当醇类溶剂为甲醇时， 所述的反溶剂为乙酸乙酯或乙腈； 当 醇类溶剂为乙醇时， 所述的反溶剂为乙酸丁酯或丁酮。
5、 如权利要求 4所述的制备方法， 其特征在于：
方案一中， 乙腈和甲醇的体积比、 丁酮和甲醇的体积比， 或乙腈和异丙 醇的体积比为 4:1以上；
方案二中， 甲醇和乙酸乙酯的体积比、 甲醇和乙腈的体积比、 乙醇和丁 酮的体积比， 或乙醇和乙酸丁酯的体积比为 1: 1〜4: 1；
方案三中， 所述反溶剂的用量为所述醇类溶剂体积的 1〜4倍。
6、 如权利要求 3-5任一项所述的制备方法， 其特征在于：
方案一中， 所述有机溶剂的用量为 50〜100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐； 所述制桨的时间为 24小时以上， 较佳地为 24〜72小时； 所述制桨的温度为 20〜40°C ; 所述的分离为抽滤； 所述的干燥为常温真空干燥；
方案二中， 所述有机溶剂的用量为 40〜100ml/g积雪草酸氨丁三醇盐； 所述溶解的温度为 20〜40°C ; 所述的除去有机溶剂的方法为在 0.05〜0.1MP 的压力条件下蒸发， 所述蒸发的温度较佳地为 20〜50°C ;
方案三中， 所述醇类溶剂的用量为 10〜20ml/g积雪草酸氨丁三醇盐； 所述溶解的温度为 20〜30°C ; 所述的干燥为真空常压干燥。
7、 一种积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B, 其在使用辐射源为 Cu- Κα的粉末
15 X射线衍射光谱中， 在衍射角 2Θ =3.54、 7.05、 10.04、 11.88、 13.38、 14.29 和 15.18度处有主峰； 在 2Θ=9.28、 9.59、 12.43、 16.68、 17.03、 17.57、 18.16、 18.91、 19.24、 20.07、 20.68、 22.46、 24.84、 25.20、 26.86、 27.73、 28.30、 28.85、 30.43、 30.83和 33.93度处有次要峰， 2Θ值误差范围为 ± 0.2。
8、 如权利要求 7所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 Β, 其特征在于， 其 熔点为 153 °C ± 5°C。
9、 如权利要求 7或 8所述的积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B的制备方法， 其包括下述步骤： 在搅拌条件下， 将原料积雪草酸氨丁三醇盐悬浮于有机溶 剂中制桨； 分离得积雪草酸氨丁三醇盐晶型 B, 干燥即可； 其中， 所述的有 机溶剂为单种溶剂或两种以上溶剂的混合溶剂， 当所述有机溶剂为单种溶剂 时， 所述的溶剂为丙酮； 当所述的有机溶剂为混合溶剂时， 所述的混合溶剂 包括醇类溶剂以及非醇类溶剂，所述的醇类溶剂包括正丁醇和 /或正丙醇，所 述的非醇类溶剂包括乙腈、 丙酮和丁酮中的一种或多种； 所述非醇类溶剂与 所述醇类溶剂的体积比较佳地为 4: 1以上。
10、 如权利要求 9所述的制备方法， 其特征在于： 所述有机溶剂的用量 为 40〜60ml/g积雪草酸氨丁三醇盐； 所述的混合溶剂为丙酮和正丁醇、 丁 酮和正丙醇， 或乙腈和正丙醇， 此时丙酮和正丁醇、 丁酮和正丙醇， 或乙腈 和正丙醇的体积比较佳地为 4: 1以上；所述制桨的时间为 24小时以上，较佳 地为 24〜72小时； 所述制桨的温度为 20〜40°C ; 所述的分离为抽滤； 所述 的干燥为常温真空干燥。
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