CN106631978B - 一种米格列奈中间体的合成工艺 - Google Patents

一种米格列奈中间体的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN106631978B
CN106631978B CN201611247264.2A CN201611247264A CN106631978B CN 106631978 B CN106631978 B CN 106631978B CN 201611247264 A CN201611247264 A CN 201611247264A CN 106631978 B CN106631978 B CN 106631978B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ethyl acetate
stirring
benzyl
cis
perhydroisoindol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201611247264.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106631978A (zh
Inventor
杨会来
毛杰
孙学喜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Qianhui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Original Assignee
Qianhui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Qianhui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd filed Critical Qianhui Pharmaceutical (anhui) Co Ltd
Priority to CN201611247264.2A priority Critical patent/CN106631978B/zh
Publication of CN106631978A publication Critical patent/CN106631978A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106631978B publication Critical patent/CN106631978B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体2‑(s)‑苄基‑4‑氧代‑(顺‑全氢化异吲哚‑2‑基)丁酸苄酯的合成工艺，所述合成工艺为：乙酸乙酯中依次加入1,1'‑羰基二咪唑和S‑2‑苄基琥珀酸，反应后添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，之后添加精制水，加盐酸调整pH值，静置分液后乙酸乙酯层加入精制水，加NaOH溶液调节pH值，静置分液后水层中加乙酸乙酯，加盐酸调节pH值，静置分液后乙酸乙酯层经干燥、过滤、洗涤，将所得乙酸乙酯溶液中依次加入无水碳酸钾、溴苄，回流反应，冷却后加入精制水，静置分液，有机层进行析晶，进一步后处理后得到目标化合物粗品，精制后得目标纯品，通过本发明合成工艺可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体。

Description

一种米格列奈中间体的合成工艺
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种米格列奈中间体的合成工艺。
背景技术
2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯是合成米格列奈的一种中间体，其结构式如下：
Figure BDA0001197382410000011
米格列奈是日本Kissei制药公司研制的ATP型离子通道阻滞剂，2004年首次在日本上市，临床用于治疗2型糖尿病，是继瑞格列奈、那格列奈之后上市的餐时血糖调节剂。米格列奈的作用主要集中于降低餐后血糖，血糖可促进米格列奈刺激胰岛素的释放，在有葡萄糖存在时，米格列奈促进胰岛素的分泌量比无葡萄糖时约增加50％，故起作用就像是一个“体外胰腺”，只是在需要时提供胰岛素。
米格列奈于传统的磺酰脲类药物不同之处在于该药给药后药效迅速，作用时间段，有效抑制具备2型糖尿病特性的餐后高血糖，从而避免发生低血糖反应。
发明内容
本发明提供了一种米格列奈中间体的合成工艺，其易操作，能够制备得到高含量和高纯度的的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯(MGN-Bn)。
本发明工艺合成路线如下：
Figure BDA0001197382410000021
本发明通过以下工艺过程实现：
(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成
a、向反应瓶中加入乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；
b、保持20～35℃，向反应瓶中添加精制水，搅拌20min后加盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；
c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入精制水，10～30℃下再加入NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加乙酸乙酯，加入盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠，搅拌，过滤，洗涤，得乙酸乙酯溶液；
d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；冷却至60℃以下，加入精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯洗涤，干燥，得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品。
(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制
a、向反应瓶内投入乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，洗涤，得乙酸乙酯溶液；
b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，析晶，之后冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品。
优选地，所述步骤(1)中S-2-苄基琥珀酸、1,1'-羰基二咪唑、顺式全氢异吲哚盐酸盐、溴苄的摩尔比为1：2.2：1.2：1.1。
优选地，所述步骤(1)中的无水碳酸钾为大颗粒状。
优选地，所述步骤(1)中的盐酸浓度为6mol/L，NaOH溶液的溶度为4mol/L。
优选地，所述步骤(1)中的步骤(d)中，使用0～5℃的乙酸乙酯对析出的晶体振荡洗涤两次。
优选地，所述步骤(2)中的步骤(b)中析晶条件为：35～40℃下搅拌40min。
本发明的有益效果是：
本发明具有高效、低危险，操作简单等优点，反应易于控制，并适合工业化生产，通过本发明合成工艺，可制备得到高含量和高纯度的米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术解决方案，实施例不能理解为是对技术解决方案的限制。
一种米格列奈中间体2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成工艺，包括以下步骤：
(1))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成
a、向反应瓶中加入400ml乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入137.1g 1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加15g，每次添加完后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加74.5g顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；
b、保持20～35℃，向反应瓶中添加80ml精制水，搅拌20min后加6mol/L的盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；
c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入240ml精制水，10～30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加200ml乙酸乙酯，加入6mol/L的盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入20g无水硫酸钠，搅拌20min，硅藻土助滤，滤去无水硫酸钠，并使用40ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入111.5g大颗粒状的无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；并于10～20℃下加入72.3g溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；将反应体系温度冷却至60℃以下，加入240ml精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶(35℃左右，固体会析出)；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯振荡洗涤两次，每次使用乙酸乙酯40ml，得140.7g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗湿品；将该粗湿品在50℃下干燥2h，得134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，收率为86％。
(2))2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制
a、向反应瓶内投入300ml乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入134g2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，并使用70ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，晶体开始析出，35～40℃下搅拌40min，之后缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用80ml 0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得124.6g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品，收率为93％，之后进行粉碎，确保无块状。

Claims (1)

1.一种米格列奈中间体的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的合成
a、向反应瓶中加入400ml乙酸乙酯，冷却至0～5℃，向其中加入137.1g 1,1'-羰基二咪唑；0～10℃下分6次向反应瓶中添加S-2-苄基琥珀酸，每次添加15g，每次添加完后搅拌20min；都添加完后于0～5℃下搅拌3h，保持0～5℃，添加74.5g顺式全氢异吲哚盐酸盐，将反应温度升至25～30℃，搅拌8h；
b、保持20～35℃，向反应瓶中添加80ml精制水，搅拌20min后加6mol/L的盐酸，在15～25℃下调整pH值为0.8～1.2，之后于15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在0.8～1.2之间；
c、将上述溶液静置后废弃下层水层，向上层乙酸乙酯层加入240ml精制水，10～30℃下再加入4mol/L的NaOH溶液调节pH值为9～10，10～30℃下搅拌30min，静置分液，废弃上层乙酸乙酯层，保留下层水层；向水层中添加200ml乙酸乙酯，加入6mol/L盐酸调整pH值为1.0～1.5，15～25℃下搅拌30min，并保持pH值在1.0～1.5之间；静置分液，废弃水层；向乙酸乙酯层中加入20g无水硫酸钠，搅拌20min，硅藻土助滤，滤去无水硫酸钠，并使用40ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
d、将上述乙酸乙酯溶液温度调至15～20℃，加入111.5g大颗粒状的无水碳酸钾，冷却，于10～20℃下搅拌15min；10～20℃下加入72.3g溴苄，缓慢升温，回流条件下反应5h；将反应体系温度冷却至60℃以下，加入240ml精制水，然后冷却至40～50℃；40～50℃下静置分液，废弃水层，有机层调整温度至30～40℃，析晶；30～40℃下搅拌1h，然后冷却至0～5℃，搅拌2h，过滤；使用0～5℃的乙酸乙酯振荡洗涤两次，每次使用乙酸乙酯40ml，得140.7g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗湿品；将该粗湿品在50℃下干燥2h，得134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，收率为86％；
(2)2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯的精制
a、向反应瓶内投入300ml乙酸乙酯，搅拌，20～30℃下加入134g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯粗品，搅拌并温升至65～75℃，使该粗品完全溶解，溶解后搅拌5min，硅藻土助滤，过滤前述溶液，并使用70ml乙酸乙酯洗涤，得乙酸乙酯溶液；
b、将上述乙酸乙酯溶液缓慢冷却至40℃，晶体开始析出，35～40℃下搅拌40min，之后缓慢冷却至0～5℃，搅拌1h，过滤；用80ml 0～5℃的乙酸乙酯洗涤；湿品于60℃下干燥6h，得124.6g 2-(s)-苄基-4-氧代-(顺-全氢化异吲哚-2-基)丁酸苄酯纯品，收率为93％，之后进行粉碎，确保无块状。
CN201611247264.2A 2016-12-29 2016-12-29 一种米格列奈中间体的合成工艺 Expired - Fee Related CN106631978B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611247264.2A CN106631978B (zh) 2016-12-29 2016-12-29 一种米格列奈中间体的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611247264.2A CN106631978B (zh) 2016-12-29 2016-12-29 一种米格列奈中间体的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106631978A CN106631978A (zh) 2017-05-10
CN106631978B true CN106631978B (zh) 2020-03-24

Family

ID=58837148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201611247264.2A Expired - Fee Related CN106631978B (zh) 2016-12-29 2016-12-29 一种米格列奈中间体的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106631978B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114031933A (zh) * 2021-11-30 2022-02-11 江苏芬茂新材料科技有限公司 一种基于汽车零部件生产用高韧性塑料颗粒及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507534A1 (en) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Succinic acid compounds
CN103709092A (zh) * 2013-11-04 2014-04-09 河北科技大学 高纯度米格列奈钙的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013119518A (ja) * 2011-12-06 2013-06-17 Tokuyama Corp （ｓ）−２−ベンジル―３−（シス−ヘキサヒドロ−２−イソインドリニルカルボニル）プロピオン酸ベンジルの製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0507534A1 (en) * 1991-03-30 1992-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Succinic acid compounds
CN103709092A (zh) * 2013-11-04 2014-04-09 河北科技大学 高纯度米格列奈钙的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
米格列奈钙的合成新工艺;王江霞等;《中国新药杂志》;20141231;第23卷(第10期);1201-1203、1209 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN106631978A (zh) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105669645B (zh) 曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
CN106256824B (zh) 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法
CN113214259B (zh) 己酮可可碱的合成方法
CN104418841A (zh) 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法
CN112645857A (zh) 一种消旋羟蛋氨酸钙的制备方法
CN102241626B (zh) 一种马来酸氟吡汀的合成工艺
CN103435567B (zh) 缬沙坦的精制方法
CN103087017B (zh) 炎琥宁粗品精制方法
CN106631978B (zh) 一种米格列奈中间体的合成工艺
CN104557576B (zh) 一种高纯度普瑞巴林的制备方法
CN104355990B (zh) 一种d-乙酯生产中回收和套用l-(+)-酒石酸的方法
CN105669468A (zh) 一种制备维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的工艺
CN107540656B (zh) 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法
CN105061327B (zh) 一种长效磺胺的合成方法
CN104151275B (zh) 炎琥宁化合物的制备方法
CN110627637B (zh) 一步法制备消旋酮异亮氨酸钙
CN105712890A (zh) 一种维格列汀中间体3-氨基-1-金刚烷醇的纯化工艺
CN102850323A (zh) 一种埃索美拉唑钠的精制方法
CN101899035A (zh) 一种高纯度伊马替尼的制备方法
WO2016078584A1 (zh) 恩曲他滨的纯化方法
CN101289417B (zh) 制备d-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-l-脯氨酸的方法
CN107778281B (zh) 一种曲格列汀的精制方法
CN103739502A (zh) 一种氨溴索碱的分离精制工艺
CN110862429A (zh) 一种七叶皂苷钠的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200324

Termination date: 20211229

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee