CN108282998A - 用于治疗银屑病的包含皮质类固醇和类视黄醇的局部组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含皮质类固醇和类视黄醇之组合的局部药物组合物，以及使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法。

Description

用于治疗银屑病的包含皮质类固醇和类视黄醇的局部组合物
相关申请
本申请要求于2015年6月18日递交的第62/181,481号美国临时专利申请之优先权，该申请的内容在此被依赖并整体援引并入。
背景技术
本发明涉及用于治疗银屑病的局部组合物以及方法。具体而言，本发明涉及用于治疗银屑病的包含活性成分组合的局部药物组合物，还涉及使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法。更具体而言，本发明涉及用于治疗银屑病的包含皮质类固醇与类视黄醇之组合的局部药物组合物，以及使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法。
银屑病是一种慢性皮肤疾病，其影响了大约2-4％的世界人口，在美国有七百万以上的人群受到感染。虽然尚未完全清楚银屑病的发病机理，但显著的证据表明，作为对皮肤中的细胞免疫渗入物的次级应答，发生了表皮变化。银屑病的特征是不连续区域的皮肤炎症，带有发红、皮肤增厚、强烈生鳞屑、以及某些情况下的瘙痒。该疾病对受感染个人的生活质量，无论是身体上还是心理上，都有重大影响。目前尚没有治愈银屑病的药物，并且其治疗涉及减轻银屑病斑块以及相关症状的严重程度和范围。美国食品药品管理局(U.S.Foodand Drug Administration)在评估治疗银屑病的产品时所使用的对治疗成功的首要量度是基于调查者整体评估(Investigators Global Assessment)的银屑病严重性方面的显著总体改善。
当皮肤问题严重时，例如涉及10％或更多的身体表面积，则优选的治疗是例如使用甲氨蝶呤的全身治疗，或者例如依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗等的生物剂。大量的银屑病患者患有不太严重的疾病，并且在大多数这种情况下可以考虑使用局部药物作为更安全且更慎重的替代治疗剂。这些局部治疗剂包括抗炎皮质类固醇，特别是超强效力者，例如丙酸卤贝他索，维生素D衍生物，如卡泊三烯，称为他扎罗汀的类视黄醇，以及煤焦油。这些局部治疗剂各有一些程度的效果，但在所能实现的改善银屑病斑块的程度以及副作用发生率上又各有限制。
丙酸卤贝他索(局部用皮质类固醇)是可市售得到的，并且被用于治疗银屑病已约20多年，其在各种制剂如乳膏剂和软膏剂中的浓度为0.05％。卤贝他索在改善银屑病征兆和症状方面是相当有效的；但是局部和全身的副作用限制了它的长期使用。FDA限制其治疗时长为2周，而银屑病的征兆和症状在治疗结束后经常会反弹(恶化)。
多年以来，他扎罗汀(类视黄醇)已可市售得到，并且已被用于局部治疗银屑病，其为0.05％和0.1％乳膏剂和凝胶剂。他扎罗汀在治疗银屑病方面通常表现出中等效果，但是其在银屑病上的应用严重受限于局部皮肤刺激作用。皮肤病学家在早上用皮质类固醇并在晚上用他扎罗汀这种顺序疗法治疗银屑病，并获得了良好的临床结果。
在治疗银屑病上，对于更有效且更安全并且副作用减少的局部药物仍存在需求。
发明内容
概括而言，本发明提供用于治疗银屑病的局部组合物和方法。
在一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含选自以下组中的活性成分的组合：皮肤病免疫应答调节剂和抗增殖剂，以及使用该组合物治疗银屑病的方法。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含以下成分的组合：(a)皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)类视黄醇或其药物学可接受的盐或酯；还涉及使用该组合物治疗银屑病的方法。在一个实施方案中，所述银屑病是斑块状银屑病。
在再一个方面中，本发明涉及用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含以下成分的组合：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐，还涉及使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法。在一个实施方案中，上述银屑病是斑块状银屑病。
在又一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含以下成分的组合：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或药物学可接受的他扎罗汀酸的非乙基酯；还提供使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法；其中基于所述组合物的重量，(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或药物学可接受的他扎罗汀酸的非乙基酯，在所述组合物中的正浓度各自为低于0.09％。他扎罗汀酸的非乙基酯是指不是乙基酯的他扎罗汀酸酯。例如，非乙基酯可以是甲基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、芳基、苯基或萘基酯。在一个实施方案中，卤贝他索或药物学可接受的盐的浓度为约0.001-约0.049重量百分比(“wt％”)；而他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐的浓度为约0.001-约0.049wt％。
本发明的其他特征和优点参考以下附图和详细的说明书及权利要求书将变得更为清楚。
具体实施方式
概括而言，本发明提供用于治疗银屑病的局部组合物和方法。
在整个公开中，除非另有说明，所述组合物的成分的浓度为组合物总重的百分比。
在一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含选自以下组中的活性成分的组合：皮肤病免疫应答调节剂和抗增殖剂，以及使用该组合物治疗银屑病的方法。
在另一个方面中，本发明的局部药物组合物是用于治疗或者缓解罹患中等或严重的斑块状银屑病的患者中的银屑病。
在再一个方面中，本发明的局部药物组合物是用于治疗或改善银屑病覆盖最高至约12％身体表面积的患者中的银屑病。
发明人意外地发现，在治疗银屑病方面，包含选自皮肤病免疫应答调节剂和抗增殖剂中的两种不同活性成分的局部皮肤病组合物要比仅包含上述活性成分之一的组合物的组合效力具有更高的协同效力。在一个方面中，一种活性成分是皮质类固醇，而另一种活性成分是类视黄醇。皮质类固醇也已知称为甾体化合物、类皮质激素或糖皮质类固醇。
具体而言，发明人惊奇地发现，包含卤贝他索(皮质类固醇)和他扎罗汀(类视黄醇)的组合物要比仅包含上述活性成分之一的组合物的组合效力(各效力之合)具有更高的协同效力。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病局部药物组合物，其包含以下成分的组合：(a)皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯，以及(b)类视黄醇或其药物学可接受的盐或酯；本发明还提供使用所述局部药物组合物治疗银屑病的方法。
在一个方面中，本发明之组合物中所包括的皮质类固醇选自1类皮质类固醇。该类的皮质类固醇及其实例见表1。
表1
丙酸氯倍他索和丙酸卤贝他索已被用于治疗甾体激素反应性皮炎，包括银屑病，在包括软膏剂、乳膏剂、溶液剂、喷雾剂和凝胶剂的各种剂型中，其浓度都是0.05％。
二丙酸倍他米松已被用于治疗甾体激素反应性皮炎，包括银屑病，在包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂和洗搽剂的各种剂型中，其浓度都是0.064％，等于0.05％倍他米松。
醋酸氟轻松已被用于治疗甾体激素反应性皮炎，包括银屑病，在包括软膏剂、乳膏剂、凝胶剂和溶液剂的各种剂型中，其浓度是0.001％至0.1％的不同浓度。只有0.1％的制剂被分类为超强效力的。
双醋二氟拉松已被用于治疗甾体激素反应性皮炎，包括银屑病，其在软膏剂和乳膏剂时为0.05％的不同浓度。仅软膏剂制剂已被分类为超强效力的。
在长期使用包含丙酸氯倍他索和丙酸卤贝他索以及其他超强效力的皮质类固醇的局部制剂时，HPA轴抑制作用限制了FDA所允许的治疗持续时间。对于超强效力的皮质类固醇而言，其标签上允许的治疗持续时间通常被限制为2周。
在一个方面中，所述皮质类固醇存在的浓度低于局部制剂中目前使用的浓度。所述制剂包含正浓度低于0.05％w/w的所述皮质类固醇。
在本发明的某些实施方案中，基于所述组合物的重量，皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯在所述组合物中的正浓度低于0.05％。或者，所述皮质类固醇在所述组合物中的浓度为约0.001-约0.049wt％，或约0.005-约0.04wt％，或约0.005-约0.035wt％，或约0.005-约0.03wt％，或约0.005-约0.025wt％，或约0.005-约0.015wt％，或约0.005-约0.01wt％。
在又一个方面中，包含在本发明组合物中的类视黄醇选自以下组中：他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林。这些类视黄醇通常被称为第三代类视黄醇。
在再一个方面中，属于第二代类视黄醇化合物的类视黄醇(如阿维A酯(etretinate)和阿维A(acitretin))可用于本发明的组合物，用于罹患银屑病病症的患者。
在一个方面中，所述类视黄醇的浓度低于局部制剂中目前使用的浓度。例如，他扎罗汀或他扎罗汀酸(tazarotenic acid)盐在本发明组合物中的正浓度低于0.05wt％。
在本发明的某些实施方案中，基于所述组合物的重量，类视黄醇或其药物学可接受的盐或酯在所述组合物中的正浓度低于0.09％。例如，所述类视黄醇在所述组合物中的浓度为约0.001-约0.09wt％，或约0.001-约0.08wt％，或约0.001-约0.07wt％，或约0.001-约0.06wt％，或约0.01-约0.09wt％，或约0.01-约0.08wt％，或约0.01-约0.07wt％，或约0.01-约0.06wt％，或约0.001-约0.049wt％，或约0.005-约0.045wt％，或约0.005-约0.04wt％，或约0.005-约0.03wt％，或约0.005-约0.02wt％，或约0.005-约0.01wt％，或约0.01-约0.049wt％，或约0.01-约0.045wt％，或约0.02-约0.045wt％，或约0.03-约0.045wt％。
在另一个方面中，所述用于治疗银屑病的药物组合物包含以下成分的组合：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或药物学可接受的他扎罗汀酸的非乙基酯；其中(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯在所述组合物中的浓度为约0.005-约0.035wt％，或约0.005-约0.025wt％，或约0.01-约0.025wt％；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或药物学可接受的他扎罗汀酸的非乙基酯在所述组合物中的浓度为约0.001-约0.049wt％，或约0.01-约0.049wt％，或约0.01-约0.045wt％，或约0.02-约0.04wt％，或约0.02-约0.045wt％，或约0.03-约0.045wt％。
在又一个方面中，所述用于治疗银屑病的药物组合物包含以下成分的组合：(a)浓度为0.01wt％的卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)浓度为0.045wt％的他扎罗汀，或其浓度能够提供0.045wt％他扎罗汀的药物学可接受的他扎罗汀酸盐。
在又一个方面中，所述用于治疗银屑病的药物组合物包含以下成分的组合：(a)浓度为0.01wt％的卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)浓度为0.045wt％的他扎罗汀，或其浓度能够提供0.045wt％他扎罗汀的药物学可接受的他扎罗汀酸酯，不包括乙基酯。他扎罗汀酸的非乙基酯的非限制性例子见以上公开内容。
在再一个方面中，所述用于治疗银屑病的药物组合物包含以下成分的组合：(a)浓度为0.01wt％的丙酸卤贝他索；以及(b)浓度为0.045wt％的他扎罗汀。
在一个方面中，本发明的局部药物组合物可以是如下剂型：凝胶剂、乳剂(包括洗搽剂、乳膏剂和奶液)、香波、泡沫剂、混悬剂、液体、喷雾剂、糊剂或软膏剂。在某些优选实施方案中，本发明的局部药物组合物为水包油乳剂，其中内部油相分散在连续的水相中。或者，也可以考虑水包油包水(water-in-oil-in-water)、油包水以及油包水包油(oil-in-water-in-oil)乳剂。所述乳剂可以是粗滴乳状液、微乳剂、或纳米乳剂。也可以考虑其中油相和水相共存于其中的其他制剂，例如在Espinoza的第6,709,663号美国专利中公开的多泡(multivesicular)乳剂，该乳剂不是真乳剂。还可以考虑凝胶、乳膏剂或其他剂型的脂质体分散体。还可以考虑其中非极性与极性液体成分共存于其中的其他制剂，其中可存在或不存在半极性成分。
除如上所述的活性成分外，本发明的组合物可包含一种或多种皮肤病学可接受的赋形剂，如液体油、蜡、粘度改性剂、增稠剂、凝胶剂、醇、表面活性剂、螯合剂、缓冲胶、防腐剂、保湿剂、润肤剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、乳化剂、湿润剂、稳定剂、pH调节剂、溶剂或共溶剂。
令人期望的是，本发明的制剂可包含增稠剂以提供粘度，使得该制剂能够以洗搽剂、凝胶、乳膏剂或软膏剂的剂型提供。优选但不是必须的，该增稠剂是可以在水性液体中混溶或溶解的。合适的增稠剂的非限制性例子包括***树胶、藻酸及其盐、透明质酸及其盐、卡波姆(carbomer)(也称为羧基乙烯基聚合物，其是交联的聚丙烯酸)、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄蓍胶、黄胞胶、硅酸铝镁、以及膨润土。该增稠剂也可以存在于所述制剂的油性部分或者亲脂性部分中。合适的亲脂性增稠剂包括鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸甘油酯、白色蜂蜡、微晶蜡、氢化聚异丁烷聚合物、以及乳化蜡。
合适组的增稠剂是卡波姆，如和polycarbophil(The LubrizolCorporation,Wickliffe,Ohio)。均聚物是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物。共聚物是丙烯酸和C10-C30烷基丙烯酸酯与烯丙基季戊四醇交联的聚合物。异分子聚合物(interpolymer)是包含聚乙二醇与长链烷基酸酯的嵌段聚合物的卡波姆均聚物或共聚物。polycarbophil是与二乙烯基甘醇交联的丙烯酸聚合物。
如果希望或者需要，可包含表面活性剂或乳化剂。在本发明的组合物中可包含药物学可接受的阴离子、阳离子或非离子表面活性剂。非离子表面活性剂是优选的。非离子表面活性剂的非限制性例子是Octoxynol(也称为Macrogol四甲基丁基苯基醚，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇，或聚氧乙烯辛基苯基醚)，例如Octoxynol 1、3、5、8、9、10、12、13、16、30、40、70(其中所述数值是指氧乙烯重复单元的数量)，或在侧链中包含不同数量的氧乙烯重复单元的其他Octoxynol，脱水山梨糖醇酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯和脱水山梨糖醇硬脂酸酯，通常的商品名为Span 80和Span 60)，聚山梨醇酯(如polysorbate 80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)，polysorbate 60(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯),polysorbate 20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯)，通常的商品名为泊洛沙姆(环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如那些通常以为商品名者，如F127或F108)，或poloxamines(连接至乙二胺上的、环氧乙烷和环氧丙烷的合成嵌段共聚物，例如那些通常以为商品名者，如1508或908等)，其他非离子表面活性剂，如(式CH3–(CH2)10–16–(O-C2H4)1–25–OH的聚氧乙烯烷基醚)、(用具有40-100个重复氧乙烯单元的聚氧乙烯酯化的硬脂酸)、以及碳链为约12或更多个碳原子(例如约12-约24个碳原子)的长链脂肪醇(如油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二烷醇等)。
另外，可使用聚合物乳化剂，例如那些以PemulenTM(The Lubrizol Corporation,Wickliffe,Ohio)为商品名已知的。他们是用长链(C10-C30)烷基丙烯酸酯改性并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。
可使用阴离子乳化剂，如油酸钠或钾、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、和丁二酸二辛基磺酸钠。阳离子乳化剂是不太优选的，如季铵盐。其他乳化剂包括：甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯单油酸酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、油酸钾、月桂基硫酸钠、油酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、以及聚氧乙烯脱水山梨糖醇三油酸酯。
令人希望的是，所述制剂包含皮肤病学可接受的保湿剂，如甘油、山梨醇、己二醇、丙二醇、或尿素。此外，所述制剂可包含润肤剂，如凡士林、羊毛脂、矿物油、轻质矿物油、硬脂酸、环甲硅油(cyclomethicone)或聚二甲基硅氧烷醇(dimethicone)。本发明的制剂可包含螯合剂，如EDTA及其盐。
所述组合物的液体油组份包括一种或多种基本上不溶于或者不溶于水并且在室温下为液体的材料。例如，在一个实施方案中，所述组合物的液体油组份包括一种或多种基本上不溶于或者不溶于水并且在22℃的室温下为液体的材料。该液体油组份可以是选自以下组中的一种或多种成分：二羧酸酯(“DCAE”)，单羧酸酯(“MCAE”)，鱼肝油，长链甘油三酸酯(其中每个侧链具有14-18个碳原子，如花生油、芝麻油、椰子油、葵花油、玉米油、橄榄油、棉籽油或其衍生物)，丙二醇二酯，中链甘油三酸酯(例如其中侧链具有8-10个碳原子者，如癸酸/辛酸甘油三酯)，烃类，如矿物油、轻质矿物油、角鲨烯和角鲨烷，脂肪醇(如十八烷醇和异硬脂醇)，以及脂肪酸(如异硬脂酸和油酸)。
在一些实施方案中，所述液体油组份包括二羧酸酯和轻质矿物油。在一些其他的实施方案中，所述液体油组份包括一种或多种长链甘油三酸酯。
所述制剂可包含其他的亲脂性液体，其量足以与二羧酸酯和/或单羧酸酯混溶。该亲脂性液体可以是润肤剂，如羊毛脂、矿物油、轻质矿物油、异硬脂酸、角鲨烯、十八烷醇、分馏椰子油、环甲硅油或聚二甲基硅氧烷醇。
除所述液体油组份外,所述制剂可包含非水溶性或基本上不溶于水、在室温下非液体、但溶于所述液体油组份中的成分。
适合于本发明的DCAE具有以下式：R1OOC-(CH2)n-COOR2，其中R1和R2是包含1-4个碳原子的烷基或芳基，并且可以是相同或不同的，以及其中(CH2)n是直链或支链的，且n是1-12。包含一个或多个芳基的DCAE的例子是二羧酸的二苄基酯。优选的二羧酸酯是癸二酸二乙酯，其具有以下式：CH3CH2OOC-(CH2)8-COOCH2CH3。其他合适的二羧酸(其中R1和R2是相同的)的例子是：草酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸和壬二酸(azalate)的二甲基、二乙基、二丙基、二异丙基、二丁基和二异丁基酯。合适的二羧酸酯(其中R1和R2是不同的)的例子是草酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸的甲基乙基、甲基丙基、甲基丁基、甲基异丙基、乙基丙基、乙基丁基、乙基异丙基、和丙基丁基酯。
可替代地，或与上述DCAE组合，所述制剂可包含MCAE。对于本发明合适的MCAE具有以下式CH3-(CH2)n-COOR1，其中R1是包含1-4个碳原子的烷基或芳基，并且其中(CH2)n是直链或者支链的，且n是1-12。所述单羧酸酯的例子包括甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂树、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、或芳基如苄基酯。优选的单羧酸酯的例子是棕榈酸异丙基酯和肉豆蔻酸异丙基酯。
所述液体油相可有益地用于将一种或多种所述活性成分溶解在所述乳剂或者其他类型的本发明制剂中。在一个实施方案中，所述皮质类固醇和类视黄醇在室温下都溶解在所述制剂的液体油相中。在另一个实施方案中，在室温下，所述皮质类固醇溶解在所述液体油相中，而所述类视黄醇悬浮在所述制剂中。在又一个实施方案中，在室温下，所述类视黄醇溶解在所述液体油相中，而所述皮质类固醇悬浮在所述制剂中。如果所述类视黄醇或皮质类固醇悬浮在所述制剂中，则优选的是，该悬浮的活性成分是微粉化的，即、平均粒径优选为约25微米或更小的直径。
在一个方面中，本发明的组合物包含如表2所示浓度的成分。
表2：本发明用于治疗银屑病的组合物
本发明组合物的非限制性例子示于表3中。
表3：本发明用于治疗银屑病的一些乳剂组合物
注:(1)这些成分被广泛地归类为制药辅剂。
具有表2最后一栏所示成分的洗搽剂是如下制备的。
制备单独的水相。在装配有混合装置(如桨叶)和温度控制的制造容器中，混合纯制水和二水合EDTA二钠，然后搅拌该混合物直至形成澄清溶液。向该混合物中添加山梨醇、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。继续混合物该混合物，并加热至约75℃。搅拌该混合物，直至得到溶液。从热源上移开该混合物，并在继续混合的情况下冷却至低于40℃。在继续搅拌下，向该混合物中添加并分散继续混合至被完全分散被水合化。
制备单独的油相。在装配有混合装置(如桨叶)的制造容器中，混合癸二酸二乙酯、丙酸卤贝他索和他扎罗汀。搅拌该混合物直至得到溶液。在继续混合下添加轻质矿物油和脱水山梨糖醇单油酸酯。继续混合直至得到溶液。
在单独的容器中，制备1N氢氧化钠溶液。
在高速混合下，向所述水相中添加包含所述活性成分(丙酸卤贝他索和他扎罗汀)的油相。向该混合物中缓慢添加PemulenTM TR-1。继续混合直至得到均匀的乳剂。降低混合速度，然后继续混合另外10分钟-1小时的时间。在继续搅拌下，逐步添加合适量的上述氢氧化钠溶液，以得5.5±0.5的pH。进一步继续搅拌，如3分钟-3小时，直至得到均匀的洗搽剂。
或者，PemulenTM TR-1在制备时可添加至所述水相中。
在银屑病患者中进行临床研究，以对比本发明包含丙酸卤贝他索和他扎罗汀(“IDP-118”)的组合物、安慰剂(“载体”)、仅包含丙酸卤贝他索(“HP”)的组合物、以及仅包含他扎罗汀(“Taz”)的组合物的效力。所述用于临床研究的组合物如表4所示。
表4：用于临床研究的组合物
进行双盲临床研究，其中所述银屑病和调查者都不知道所分配的测试洗搽剂的编号。将盲标的洗搽剂每日一次施用至银屑病斑块上。所有的测试洗搽剂除了在所研究的活性成分上有差异外都是相同的。约212位测试者按照2:2:2:1的比例如下随机接受IDP-118(本发明的组合物，包含丙酸卤贝他索0.01％和他扎罗汀0.045％)洗搽剂、HP洗搽剂(丙酸卤贝他索0.01％)、Taz洗搽剂(他扎罗汀0.045％)、以及洗搽剂载体(无活性成分)：
·59位测试者接受IDP-118洗搽剂(“IDP 118组”)
·63位测试者接受HP 0.01％洗搽剂(“HP组”)
·59位测试者接受Taz 0.045％洗搽剂(“Taz组”)
·31位测试者接受洗搽剂载体(“载体组”)
18个调查中心参与此临床研究，都遵守相同的方案。
关键的入选标准是：每个测试者具有至少中等严重程度的银屑病，即如表5所示的调查者整体评估(Investigator Global Assessment(IGA))尺度定义的3或4分。
表5：调查者的整体评估
对于每一位患者，调查者确定并记录在基线访问(Baseline visit)时被银屑病感染的可治疗区域。可治疗的区域定义为在基线时鉴定的所有银屑病区域，包括3％-12％的身体表面积(BSA)，并指定用研究药物进行治疗。根据方案，所述可治疗的受感染区域不包括脸、头皮、手掌、脚掌、腋窝或擦烂的区域。如果手掌和脚掌受到感染，则研究药物可根据调查者的判断力来施用；然而，这些区域不包括在可治疗的BSA或效力评估中。还在基线访问时鉴定目标损伤(银屑病斑块)，仅用于评估银屑病的三种征兆：红斑、斑块隆肿和生鳞屑。
所分配的研究药物局部施用于受感染的区域(由调查者在基线时确定)每天一次共8周。根据研究协调人和设计者的指示，在调查中心进行初始施用。这些测试者接受指导以避免暴露于直接日照，避免晒伤。根据每个调查中心的研究协调人和设计者的解释，这些测试者在家中进行他们的每日治疗。这些测试者被要求在第2、4、6和8周进行临床访问时返还他们所用的研究药物容器。这些测试者被要求在临床访问那天不施用研究药物，直至在临床完成评估之后。每个调查中心的研究协调人和设计者在基线以及第2、4和6周时给每位测试者分配2个新的研究药物容器。在完成8周的治疗期时，所有的研究药物供应都转入研究中心，并且所有测试者被要求返回调查中心4周，随后进行治疗后的停药随访(12周)。在研究期间，每位测试者仅被允许使用未添加药物的清洁剂和加湿剂(moisturizer)；在治疗区域上不允许使用防晒品或者其他皮肤护理产品。
调查者在每次研究访问时通过以下方面监控所述效力：评估可治疗区域以及确定银屑病严重度的IGA分数，然后根据每位测试者的红斑、斑块隆肿和生鳞屑的目标损伤进行评级。
在每次访问时得到有关报道和观察到的副作用事件(“AE”)的信息。在基线、第8周(治疗结束)、以及第12周(4周治疗后停止的随访)时对所有的测试者进行简化的体检。
使用表4中所示的评级标尺对所选择的目标损伤进行银屑病征兆(红斑、斑块隆肿和生鳞屑)评估。这些征兆的改进是所研究药物的效力的量度。在治疗阶段的第2、4、6和8周时，以及在第12周(4周治疗后随访)访问时，进行效力评估。
在评估所选的局部征兆和症状(瘙痒、潮红和烧伤/刺痛)的整个过程中，评估可忍受性。另外，评估人员在每次访问时对治疗区域进行检查，以查看是否存在明显已知的与药物相关的副作用事件：皮肤萎缩、条纹、毛细管扩张和滤泡炎。
基于IGA分数评估四种研究药物的效力，所述分数是IGA银屑病严重度分数虽时间的改善。
临床效力是基于治疗成功的测试者的百分数确定的。
对比IDP-118组和以下每一个其他治疗组：(1)HP组，(2)Taz组，以及(3)载体组。
为评判是否治疗成功，测试者需要在评估时表现出与基线相比具有两个级别的IGA改善，并且具有“清除或基本上清除”的IGA分数。按照该标准未达到治疗成功的测试者被认为治疗失败，即使这些测试者有可能经历某些程度的银屑病改善。
结果
示出并讨论包含丙酸卤贝他索0.01％和他扎罗汀0.045％的IDP-118的效力。
在完成临床研究之后，撕破盲测编号，并将结果列表。表6中所示的是归类为治疗成功或失败的测试者的二值化的IGA数据。
根据FDA的要求，成功定义为IGA分数与基线相比具有至少两个级别的改善且IGA分数等于“清除或基本上清除”。表7还示出了基于实现治疗成功的测试者的百分数，IDP-118与每个其他治疗组对比的统计分析。P-值由Cochran-Mantel-Haenszel测试得到，其中进行成对测试以对比IDP-118和载体、IDP-118和HP、以及IDP-118和Taz。第12周是随访评估时间，在治疗结束后的4周。
表6：基于IGA分数之改善的治疗成功与失败
(a)成功定义为IGA分数与基线相比具有至少两个级别的改善且IGA分数等于“清除或基本上清除”
(b)p-值由Cochran-Mantel-Haenszel测试得到。进行成对测试以对比IDP-118和载体以及IDP-118和HP或Taz
表7：实现治疗成功的测试者的百分数
持续时间 IDP-118 HP 0.01％ Taz 0.045％ 载体
第2周 11.9 4.8 1.7 0
第4周 25.4 17.5 1.7 6.5
第8周 52.5 33.3 18.6 9.7
第12周 38.2 21.0 12.8 6.9
表8示出了预期加和临床效力(Predicted Additive Clinical Efficacy)与实际临床效力(Actual Clinical Efficacy)(实现“治疗成功”的测试者的百分数计算)的对比。活性治疗组(IDP-118、HP和Taz)的“治疗成功”百分数通过从每个组的结果减去实际载体组的结果而相对于载体进行校正，以确定净治疗成功，并以所治疗的测试者数量的百分数来表示。
表8：IDP-118、HP和Taz组对比的治疗成功率
IDP-118的协同作用是如下说明的：对IDP-118的临床效力与组合HP和Taz的预期效力进行对比(见表9)。研究期间在所有的评估时间：治疗2周、治疗4周、治疗8周、以及完成8周治疗后的4周(第12周)，用IDP-118实现治疗成功的患者的经对照调节的百分数要远远高于单独用HP和Taz成功治疗的患者的经对照调节的百分数。
表9：IDP-118在第2、4、8和12周的协同临床效力
在成功解决红斑、斑块隆肿和生鳞屑等方面上，将IDP-118的效力与HP(丙酸卤贝他索0.01％)、Taz(他扎罗汀0.045％)以及安慰剂(IDP-118的载体)的效力进行对比。结果见表10-12。IDP-118的成功率高于HP的成功率，并且更高于Taz和安慰剂的成功率。这些对比是通过在治疗开始之前评估于基线时鉴定的目标损伤而进行的。
对于经历副作用事件，如瘙痒、烧伤、刺痛的患者的百分数，用IDP-118治疗者远低于用HP或Taz治疗者。这些结果示于表13中。
在实现治疗成功方面，IDP-118一直都比HP 0.01％、Taz 0.045％或载体更为有效力，所述治疗成功是如下定义的：在评估时间时，IGA分数与基线相比具有至少两个级别的改善且分数为“清除或基本上清除”。最早在开始治疗后2周，IDP-118就表现出在统计学上显著优于载体。在第8周治疗结束时，在IDP-118组52.5％的测试者具有治疗成功，与之相比，在HP组中为33.3％，在Taz组中为18.6％，以及在载体组中为9.7％(见表5)。将IDP-118与载体和HP 0.01％或Taz0.045％进行对比的成对测试表明，在第8周(治疗结束)和第12周(4周治疗后随访)都有统计学上的显著治疗差异。在IDP-118组于第8周实现治疗成功的测试者中，在完成每日施用所述测试材料后4周的第12周时，超过一半的测试者仍维持状态(治疗成功)，表明没有皮质类固醇反弹作用。
在每个访问时IGA分数距离基线的绝对变化以及百分变化都与二分值的IGA的结果一致。在第8周时，距离基线的IGA分数的平均变化在IDP-118组中是-1.42，与之相比，在HP组中是-1.24，在Taz组中是-0.64，以及在载体组中是-0.42。
在每日施用所述组合物的8周期间或者在不给药进行随访的4周期间，在用IDP-118治疗的任何患者中都没有严重的副反应报道。
在另一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的方法。该方法包括向罹患银屑病的个体的身体受感染的区域上局部施用根据本发明的所述组合物，每日一次或多次，时间足以治疗所述银屑病。例如，所述时间段可以是1-30天或者根据需要更长的时间。例如，所述时间段可以是1周、2周、4周、8周、12周、或根据需要更长的时间。例如，本发明的组合物每日一次施用于身体上受感染的区域共7-14天。或者可替代地，该组合物可每日施用2次或3次共7-14天。或者可替代地，该组合物可每日施用1次共1周至6个月。例如，该组合物可每日施用一次共2周、4周、8周或12周。在一个实施方案中，该治疗可在一个长的治疗时间段后并在开始另一个长的治疗时间段前停止1-7天(如2、3、4、5、6或7天)。所述长的时间段可以是7天、7-14天、7-21天、7-30天、或在需要或期望更多治疗前更长的时间。
在再一个方面中，本发明提供用包含以下成分之组合的药物组合物局部治疗银屑病的方法：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或酯；其中(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯，以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或其酯在所述组合物中的正浓度分别都低于所述组合物重量的0.05％；其中该组合的临床效力高于卤贝他索成分或他扎罗汀成分在以相同浓度单独使用时的临床效力。
在再一个方面中，本发明提供包含以下成分之组合的药物组合物局部治疗银屑病的方法：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或酯；其中(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯，以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或其酯在所述组合物中的正浓度分别都低于所述组合物重量的0.05％；其中该组合的临床成功率与以相同浓度单独使用的卤贝他索成分的临床成功率加上以相同浓度单独使用的他扎罗汀成分的临床成功率相比具有协同作用。
在再一个方面中，本发明提供用于治疗银屑病的局部药物组合物，其包含以下成分的组合：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或其酯，还涉及使用该局部药物组合物治疗银屑病的方法；其中该药物组合物为乳膏剂、洗搽剂、软膏剂、凝胶、香波、混悬剂、糊剂、硬膏剂、泡沫、喷雾剂或溶液剂。一些这些类型的制剂的预示性例子示于表14中。
在再一个方面中，本发明提供用包含以下组合的药物组合物局部治疗银屑病的方法：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或其酯；其中所述组合物每日施用至少一次共4周，例如6周或8周。
在再一个方面中，本发明提供用包含以下组合的药物组合物局部治疗银屑病的方法：(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐或其酯；其中所述组合物每日一次共2周以上，例如4周、6周或8周，没有任何严重的副作用事件(副作用)。
在再一个方面中，可在本发明方法中使用的本发明组合物可以是溶液、喷雾剂、奶液、泡沫或软膏剂的剂型。这些组合物的非限制性例子示于表14中。
在又一个方面中，本发明的组合物可与另一种治疗银屑病的方法相结合，如光疗法(例如用紫外光)。
在再一个方面中，本发明的组合物可与另一种治疗银屑病的药物组合使用。所述另一种药物可以是抗TNF-α药物(如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗或golimumab)，靶向Th17/IL-23轴的药物(如优特克诺(ustekinumab)或briakinumab)，蛋白激酶C抑制剂(如AEB071)，丝裂原活化蛋白激酶抑制剂(如BMS-582949)，FMS样酪氨酸激酶抑制剂(如来他替尼)，Janus激酶抑制剂(托法替布、ASP-015K或INCB018424)，磷酸二酯酶4抑制剂(如阿普斯特、AN2728或MK0873)，神经生长因子抑制剂(如CF101)，抗叶酸剂(如甲氨蝶呤、氨蝶昤或BCX-4208)，钙调神经磷酸酶抑制剂(如环孢菌素)，抗血管生成药物(如抗VEGF抗体或可溶性VEGFR)，或维生素D类似物或衍生物。所述另一种药物可以在基本相同的时间或者不同的时间处给药。所述另一种药物可以局部、口服或者通过注射或输注给药。
虽然本发明公开显示并描述了多个示例性实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，在不偏离本发明概念之精神和范围的情况下可进行各种进一步的改进，而且这些改进不限于在此显示和描述的具体的组合物、工艺、方法或结构。

Claims (30)

1.用于治疗银屑病的局部药物组合物，该组合物包含：
(a)正浓度为低于所述组合物重量0.05％的皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯；
(b)正浓度为低于所述组合物重量0.09％的类视黄醇或其药物学可接受的盐或酯；以及
(c)皮肤病学可接受的载体；
其中所述皮质类固醇选自以下组中：卤贝他索、氯倍他索、倍他米松、二氟拉松和醋酸氟轻松。
2.权利要求1的局部药物组合物，其中所述皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯选自以下组中：丙酸卤贝他索、丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、双醋二氟拉松和醋酸氟轻松。
3.权利要求1的局部药物组合物，其中所述类视黄醇选自以下组中：他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林。
4.权利要求1的局部药物组合物，其中所述皮质类固醇是丙酸卤贝他索，而所述类视黄醇是他扎罗汀。
5.权利要求1的局部药物组合物，其中(a)所述皮质类固醇是卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯，以及(b)所述类视黄醇是他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐，其中(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯在所述组合物中的浓度为所述组合物重量的约0.005-约0.03％，以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐在所述组合物中的浓度为所述组合物重量的约0.005-约0.049％。
6.权利要求1的局部药物组合物，其包含：
(a)浓度为所述组合物重量0.01％的丙酸卤贝他索；以及
(b)浓度为所述组合物重量0.045％的他扎罗汀。
7.权利要求1的局部药物组合物，其中所述组合物是水包油乳剂。
8.权利要求7的局部药物组合物，其中所述皮质类固醇和所述类视黄醇都溶解在所述乳剂的液体油组份中。
9.权利要求7的局部药物组合物，其中所述液体油组份包括DCAE、MCAE或其组合。
10.权利要求8的局部药物组合物，其中所述液体油组份选自以下组中：DCAE、MCAE、其组合以及其混合物。
11.权利要求7的局部药物组合物，其中所述水包油乳剂的油相包含液体油组份，该液体油组份包括癸二酸二乙酯和轻质矿物油。
12.权利要求11的局部药物组合物，其中所述皮质类固醇和所述类视黄醇溶解在所述乳剂的液体油组份中。
13.权利要求7的局部药物组合物，其中所述乳剂是洗搽剂。
14.权利要求7的局部药物组合物，其中所述乳剂是乳膏剂。
15.治疗银屑病的方法，该方法包括向罹患银屑病的个体的受感染身体区域局部施用药物组合物，其中所述组合物包含：
(a)皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯，其正浓度为低于所述组合物重量的0.05％；
(b)类视黄醇或其药物学可接受的盐或酯，其正浓度为低于所述组合物重量的0.09％；以及
(c)皮肤病学可接受的载体，
其中所述皮质类固醇选自以下组中：卤贝他索、氯倍他索、倍他米松、二氟拉松和醋酸氟轻松；并且其中所述施用是每天进行一次或多次，且施用的时间段足以治疗所述银屑病。
16.权利要求15的方法，其中所述施用是每天进行一次共八周。
17.权利要求15的方法，其中所述皮质类固醇或其药物学可接受的盐或酯选自以下组中：丙酸卤贝他索、丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、双醋二氟拉松和醋酸氟轻松。
18.权利要求15的方法，其中所述类视黄醇选自以下组中：他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林。
19.权利要求15的方法，其中所述皮质类固醇是丙酸卤贝他索，而所述类视黄醇是他扎罗汀。
20.权利要求15的方法，其中(a)所述皮质类固醇是卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯；以及(b)所述类视黄醇是他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐；其中(a)卤贝他索或其药物学可接受的盐或酯在所述组合物中的浓度为所述组合物重量的约0.005-约0.03％；以及(b)他扎罗汀或药物学可接受的他扎罗汀酸盐在所述组合物中的浓度为所述组合物重量的约0.005-约0.049％。
21.权利要求15的方法，其包括：(a)浓度为所述组合物重量0.01％的丙酸卤贝他索；以及(b)浓度为所述组合物重量0.045％的他扎罗汀。
22.权利要求15的方法，其中所述组合物是水包油乳剂。
23.权利要求22的方法，其中所述皮质类固醇和类视黄醇溶解在所述乳剂的液体油组份中。
24.权利要求22的方法，其中所述液体油组份包括DCAE、MCAE或其组合。
25.权利要求23的方法，其中所述液体油组份包括DCAE、MCAE或其组合。
26.权利要求22的方法，其中所述水包油乳剂的油相包含液体油组份，该液体油组份包括癸二酸二乙酯和轻质矿物油。
27.权利要求26的方法，其中所述皮质类固醇和类视黄醇溶解在所述乳剂的液体油组份中。
28.权利要求22的方法，其中所述乳剂是洗搽剂。
29.权利要求22的方法，其中所述乳剂是乳膏剂。
30.权利要求21的方法，其中所述施用是每天进行一次共八周。
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SI (1) SI3310389T1 (zh)
WO (1) WO2016205001A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113116891A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 重庆华邦制药有限公司 一种乳膏及其制备方法
WO2023060716A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 中山大学•深圳 Tris-BNP 纳米颗粒的制备及其在皮肤疾病治疗中的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11957753B2 (en) 2010-11-22 2024-04-16 Bausch Health Ireland Limited Pharmaceutical formulations containing corticosteroids for topical administration
KR102643849B1 (ko) * 2015-06-18 2024-03-07 밸리언트 파마슈티컬즈 노오쓰 아메리카 엘엘씨 건선을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 및 레티노이드를 포함하는 국소 조성물
CN108024954A (zh) * 2015-07-13 2018-05-11 瑞迪博士实验室有限公司 局部用类视黄醇组合物
BR112019023817A8 (pt) * 2017-05-12 2022-12-06 Bausch Health Us Llc Composições tópicas e métodos para o tratamento de doenças da pele
US11311482B2 (en) * 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases
JP7065895B2 (ja) * 2017-06-23 2022-05-12 ラボラトリオス・サルバト・ソシエダッド・アノニマ クロベタゾールの水中油型ナノエマルジョン組成物
US10653656B2 (en) 2018-04-05 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Topical pharmaceutical compositions for treating skin conditions
EP3775116A4 (en) * 2018-04-05 2022-03-23 Bausch Health Ireland Limited POLYMER EMULSION DISTRIBUTION SYSTEMS
US10945952B2 (en) 2019-03-14 2021-03-16 Crescita Therapeutics Inc. Rinse-off compositions and uses thereof for delivery of active agents
KR102327827B1 (ko) 2019-11-01 2021-11-18 한국과학기술연구원 강황 추출물을 유효성분으로 포함하고 자외선 처리를 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102527907B1 (ko) 2020-09-14 2023-05-03 한국과학기술연구원 무산상자 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102451304B1 (ko) 2020-09-14 2022-10-07 한국과학기술연구원 꿩의다리속 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR102461001B1 (ko) 2020-09-14 2022-11-01 한국과학기술연구원 술패랭이꽃 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR20230041257A (ko) 2021-09-17 2023-03-24 한국과학기술연구원 시미시푸고라이드 에이를 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
KR20230041255A (ko) 2021-09-17 2023-03-24 한국과학기술연구원 눈개승마 추출물을 유효성분으로 포함하는 건선 개선용 조성물
CN113712918A (zh) * 2021-10-28 2021-11-30 济南纽华医药科技有限公司 一种阿普斯特微乳及其制备方法
WO2024141639A1 (en) * 2022-12-31 2024-07-04 Bausch Health Ireland Limited Use of a fixed combination of halobetasol propionate and tazarotene to treat conditions mediated by interleukin-17a

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1478478A (zh) * 2002-12-06 2004-03-03 重庆华邦制药股份有限公司 治疗银屑病的药物组合物
CN1528313A (zh) * 2003-09-29 2004-09-15 中国医学科学院皮肤病研究所 治疗银屑病的复方外用药物
CN1633280A (zh) * 2000-10-27 2005-06-29 里奥制药有限公司 含有至少一种维生素d或一种维生素d类似物和至少一种皮质类固醇的局部组合物
CN103228281A (zh) * 2010-11-22 2013-07-31 陶氏制药科学公司 用于局部施用的包含皮质类固醇的药物制剂
CN104288157A (zh) * 2013-01-29 2015-01-21 江苏知原药业有限公司 包含丙酸氯倍他索和维a酸的固体分散体及其制备方法

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU75903A1 (zh) 1976-09-29 1978-05-16
NL7105591A (en) 1971-04-24 1972-10-26 Topical antiphlogistic compsns - contng 3, 20-diketo-9 alpha, 11 beta-dichloro - 16 alpha, 17 alpha-dimethyl-21-hydroxy pregna-1,4-
DE2655570A1 (de) 1975-12-12 1977-06-16 Ciba Geigy Ag Neue polyhalogensteroide und verfahren zu ihrer herstellung
US4048310A (en) 1976-02-24 1977-09-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Topical steroid formulation in form of lotion or cream
US4083974A (en) 1977-03-07 1978-04-11 The Upjohn Company Topical steroidal anti-inflammatory preparations containing polyoxypropylene 15 stearyl ether
JPS5850964B2 (ja) 1978-03-07 1983-11-14 東興薬品工業株式会社 ステロイド含有クリ−ム製剤およびその製造方法
US4299828A (en) 1979-05-31 1981-11-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid stick formulations
AU5794680A (en) 1979-05-31 1980-12-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid stick formulations
US4233295A (en) 1979-05-31 1980-11-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Corticosteroid formulations containing sebacate carrier
CH649923A5 (de) 1980-10-06 1985-06-28 Glaxo Group Ltd Topisch verabreichbare pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend anti-inflammatorische steroide.
JPS58225009A (ja) 1982-06-23 1983-12-27 Shionogi & Co Ltd コルチコステロイド外用製剤
DE3225848A1 (de) 1982-07-07 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Kortikoidhaltige zubereitung zur topischen applikation
GB8401965D0 (en) 1984-01-25 1984-02-29 Beecham Group Plc Composition
CA1303991C (en) 1986-03-31 1992-06-23 Chung H. Cheng Composition and method for delivering a steroid active ingredient
US5019569A (en) 1986-11-03 1991-05-28 Ortho Pharmaceutical Corporation Reversal of glucocorticoid-induced skin atrophy
JPH0676327B2 (ja) 1987-04-14 1994-09-28 株式会社大塚製薬工場 ステロイド軟膏製剤
JPH0676328B2 (ja) 1987-04-14 1994-09-28 株式会社大塚製薬工場 ステロイドクリ−ム製剤
JPH07116026B2 (ja) 1987-07-07 1995-12-13 株式会社資生堂 ジクロフェナックナトリウム含有乳化外用剤
US5422361A (en) 1989-12-20 1995-06-06 Schering Corporation Stable cream and lotion bases for lipophilic drug compositions
JP3340126B2 (ja) 1990-03-02 2002-11-05 株式会社資生堂 非ステロイド系消炎鎮痛薬を含む水中油型乳化組成物
US5326566A (en) 1991-05-17 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products
TW218849B (zh) * 1991-05-17 1994-01-11 Bristol Myers Squibb Co
EP0969847A1 (en) 1997-02-20 2000-01-12 Allergan Sales, Inc. Tazarotene and corticosteroid treatment for psoriasis
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
GB9823036D0 (en) 1998-10-22 1998-12-16 Glaxo Group Ltd Fluticasone lotion having improved vasoconstrictor activity
AU2877800A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Susan Bershad Short contact treatment of psoriasis with topical retinoids
US6730308B1 (en) * 1999-03-08 2004-05-04 Allergan, Inc. Tazarotene and alpha hydroxy acid treatment for psoriasis and/or photodamage
US6656928B1 (en) 1999-09-02 2003-12-02 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of rashes, dermatoses and lesions
US6479058B1 (en) 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6709663B2 (en) 2001-08-31 2004-03-23 Healthpoint, Ltd. Multivesicular emulsion drug delivery systems
US6765001B2 (en) 2001-12-21 2004-07-20 Medicis Pharmaceutical Corporation Compositions and methods for enhancing corticosteroid delivery
US7544674B2 (en) 2002-10-25 2009-06-09 Galderma S.A. Topical skin care composition
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
AU2003302305A1 (en) 2002-12-31 2004-07-22 Sachin S Bhagwat Benzoquinolizine-2-carboxylic acid-containing compositions
JP2004359585A (ja) 2003-06-03 2004-12-24 Medorekkusu:Kk 被膜形成型の副腎皮質ステロイド薬含有外用製剤
CN1210041C (zh) * 2003-09-29 2005-07-13 中国医学科学院皮肤病研究所 治疗痤疮的复方外用药物
US8741333B2 (en) 2004-06-07 2014-06-03 Nuvo Research Inc. Compositions and methods for treating dermatitis or psoriasis
JPWO2006098353A1 (ja) 2005-03-15 2008-08-28 協和醗酵工業株式会社 外用剤
TW200740441A (en) 2005-06-17 2007-11-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of inflammatory disorders
JP2009519956A (ja) 2005-12-14 2009-05-21 ザーズ， インコーポレイテッド 薬物の皮膚送達のための組成物および方法
WO2008038147A2 (en) 2006-07-05 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising dicarboxylic acid or dicarboxylic acid ester and pharmaceutical compositions thereof
WO2008152444A2 (en) 2006-11-29 2008-12-18 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
WO2009063493A2 (en) 2007-09-10 2009-05-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical pharmaceutical composition for the combination of fusidic acid and a corticosteroid
WO2009084020A2 (en) 2007-10-18 2009-07-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Topical composition comprising halobetasol and salicylic acid
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
JP6130992B2 (ja) 2009-02-25 2017-05-17 スティーフェル リサーチ オーストラリア ピーティーワイ リミテッド 局所用フォーム組成物
US20130310355A1 (en) 2009-12-15 2013-11-21 Young Pharmaceuticals, Inc. Low toxicity topical active agent delivery system
US9782341B2 (en) 2010-10-15 2017-10-10 John E. Kulesza Delivery of hydrophobic bioactive agents
CN107308163A (zh) * 2010-11-04 2017-11-03 442合资有限责任公司 用于治疗皮肤病的组合物和方法
US9034926B2 (en) * 2010-12-30 2015-05-19 Nicholas V. Perricone Topical nitrone spin trap compositions for psoriasis
WO2012167018A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Allergan, Inc. Targeted delivery of retinoid compounds to the sebaceous glands
SG11201403762PA (en) 2012-01-09 2014-07-30 Almirall Sa Topical pharmaceutical compositions comprising bexarotene and a corticosteroids
US20140112959A1 (en) 2012-10-18 2014-04-24 MiCal Pharmaceuticals LLC - H Series, a Series of MiCal Pharmaceuticals LLC, a Multi-Division Limite Topical steroid composition and method
WO2015044857A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Ranbaxy Laboratories Limited Topical spray composition of halobetasol
KR102643849B1 (ko) 2015-06-18 2024-03-07 밸리언트 파마슈티컬즈 노오쓰 아메리카 엘엘씨 건선을 치료하기 위한 코르티코스테로이드 및 레티노이드를 포함하는 국소 조성물
US20190133943A1 (en) 2015-06-18 2019-05-09 Valeant Pharmaceuticals North America Topical compositions and methods for treating skin diseases
BR112019023817A8 (pt) 2017-05-12 2022-12-06 Bausch Health Us Llc Composições tópicas e métodos para o tratamento de doenças da pele
US11311482B2 (en) * 2017-05-12 2022-04-26 Bausch Health Us, Llc Topical compositions and methods for treating skin diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1633280A (zh) * 2000-10-27 2005-06-29 里奥制药有限公司 含有至少一种维生素d或一种维生素d类似物和至少一种皮质类固醇的局部组合物
CN1478478A (zh) * 2002-12-06 2004-03-03 重庆华邦制药股份有限公司 治疗银屑病的药物组合物
CN1528313A (zh) * 2003-09-29 2004-09-15 中国医学科学院皮肤病研究所 治疗银屑病的复方外用药物
CN103228281A (zh) * 2010-11-22 2013-07-31 陶氏制药科学公司 用于局部施用的包含皮质类固醇的药物制剂
CN104288157A (zh) * 2013-01-29 2015-01-21 江苏知原药业有限公司 包含丙酸氯倍他索和维a酸的固体分散体及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOLDBERG, B等: ""A DOUBLE-BLIND, MULTICENTER COMPARISON OF 0.05-PERCENT HALOBETASOL PROPIONATE OINTMENT AND 0.05-PERCENT CLOBETASOL PROPIONATE OINTMENT IN PATIENTS WITH CHRONIC, LOCALIZED PLAQUE PSORIASIS"", 《JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY》 *
LEBWOHL, M等: ""Duration of improvement in psoriasis after treatment with tazarotene 0.1% gel plus clobetasol propionate 0.05% ointment: comparison of maintenance treatments"", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF DERMATOLOGY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113116891A (zh) * 2019-12-30 2021-07-16 重庆华邦制药有限公司 一种乳膏及其制备方法
WO2023060716A1 (zh) * 2021-10-14 2023-04-20 中山大学•深圳 Tris-BNP 纳米颗粒的制备及其在皮肤疾病治疗中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
MX2017015990A (es) 2018-11-09
CY1123354T1 (el) 2021-12-31
US20190231797A1 (en) 2019-08-01
US20210330681A1 (en) 2021-10-28
HRP20201250T1 (hr) 2020-11-13
EP3310389B1 (en) 2020-07-01
KR102643849B1 (ko) 2024-03-07
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US20180177803A1 (en) 2018-06-28
DK3310389T3 (da) 2020-08-10
AU2016279801B2 (en) 2021-09-09
ES2812451T3 (es) 2021-03-17
WO2016205001A1 (en) 2016-12-22
HUE050603T2 (hu) 2020-12-28
BR112017027332A2 (pt) 2018-09-04
US20160367570A1 (en) 2016-12-22
PL3310389T3 (pl) 2020-11-30
CN108282998B (zh) 2021-07-06
JP2018526325A (ja) 2018-09-13
US11648256B2 (en) 2023-05-16
BR112017027332B1 (pt) 2023-11-07
US10426787B2 (en) 2019-10-01
US11679116B2 (en) 2023-06-20
US10251895B2 (en) 2019-04-09
US20230086282A1 (en) 2023-03-23
JP6997624B2 (ja) 2022-01-17
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KR20180053292A (ko) 2018-05-21
RS60672B1 (sr) 2020-09-30
US20230355640A1 (en) 2023-11-09
CA2988577A1 (en) 2016-12-22
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US11679115B2 (en) 2023-06-20
US20210145847A1 (en) 2021-05-20
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