JP7065895B2 - クロベタゾールの水中油型ナノエマルジョン組成物 - Google Patents
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Description
1.1.組成物
A.本発明の組成物
実施例1~22は、式(I)のプロピオン酸クロベタゾールを含有する本発明のナノエマルジョンを例示している。
実施例(比較例)23~33は、式(I)のプロピオン酸クロベタゾールを含有する本発明の範囲外の組成物を例示している。
比較緩衝液は、式(I)のプロピオン酸クロベタゾールを含有する本発明の範囲外の組成物を例示している。これらの比較緩衝液を、安定性試験(後記第1.3節参照)に使用する。
A.本発明の組成物
本発明の実施例1~22の組成物を、以下に定義される方法に従って調製した:
ステップ1(油相):均質な混合物を得るために、適切な反応器で、プロピオン酸クロベタゾール、油および界面活性剤をブレンドした。
ステップ2(水相):別の反応器に水を配置した。
ステップ3:ナノエマルジョンが得られるまで、攪拌しながら水相を油相に段階的に添加した。水相と油相の温度を約25℃で一定に保った。
ステップ4:溶解度に応じて、水相、油相またはナノエマルジョンに他の賦形剤または担体を添加した。
本発明の実施例23の比較組成物を、以下に定義される方法に従って調製した:
ステップ1.適切な反応器で、クロベタゾールとエタノールを完全に溶解するまで攪拌した。
ステップ2.適切な容器で、PVAc-PVCap-PEGを水に溶解した。
ステップ3.クロベタゾール溶液を、均質な組成物が得られるまで連続的に攪拌しながらポリマー溶液に段階的に添加した。
ステップ1(油相):均質な相を得るために、適切な反応器で、プロピオン酸クロベタゾール、油および界面活性剤をブレンドした。
ステップ2(水相):油相に含まれていない賦形剤を水に溶解した。
ステップ3:ナノエマルジョンが得られるまで、攪拌しながら水相を油相に段階的に添加した。
ステップ1.適切な反応器で、クロベタゾールとD-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)を、均質な混合物が得られるまで攪拌した。
ステップ2.適切な容器で、ジェランガムを水に溶かした。
ステップ3.水溶液を、均質な組成物が得られるまで連続的に攪拌しながら界面活性剤およびクロベタゾール混合物に段階的に添加した。
ステップ4.グリセリンを添加し、均質になるまで製剤を攪拌した。
ステップ1.適切な反応器で、クロベタゾールとワセリンを、均質な混合物が得られるまで攪拌した。
比較緩衝組成物を、本明細書に記載される方法に従って調製した:
リン酸二水素ナトリウム一水和物およびリン酸水素二ナトリウム二水和物をアセトニトリル/水(体積比1:1)に溶解し、直後にプロピオン酸クロベタゾールを得られた媒体に溶解した。
ナノエマルジョン組成物中のプロピオン酸クロベタゾールの化学的安定性を同じpHの緩衝液と比較して、ナノエマルジョンの保護効果を評価した。
試験試料:実施例11の本発明のナノエマルジョン組成物を、pH6.0、6.8および7.4に調整した。
第1.2節に開示されている比較緩衝液試料。
第A節に言及されている試料は、薬局方のウェブサイト(2017年6月のhttp://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334)で入手可能なUSP<18334>monograph Clobetasol Propionateに記載されている有機不純物の分析方法に従って個別に分析した。
試料を、それぞれpH6.0、6.8および7.4で、70℃で24時間維持した。その後、試料を分析した。
表3は、第B節で言及した条件下で試料を維持した後に検出された分解生成物の総量および個々の分解生成物の百分率を示している。特に、重量パーセント(%)で表される個々の分解生成物の量と分解生成物の総量が以下の表に示される。
局所組成物の性能試験の目的は、剤形からの薬物放出の測定である。縦型拡散セル(VDCまたはフランツセル)システムは、コロイド剤形からの薬物放出を測定するための単純で、信頼性が高く、再現性のある手段である。
試験試料:実施例7、11および22の本発明のナノエマルジョン組成物。
比較試料:実施例26、28および29の比較組成物。
送達システムとリザーバーとの間の拡散連通は、不活性で透過性の高い支持膜(ポリスルファンTuffryn膜0.45μm)を介して行われる。膜は、製品とアクセプター媒体を別々に離れて維持する。膜は、拡散抵抗が最小限に抑えられ、速度制御されないように選択した。
放出速度実験を、32℃±1℃で行った。シンク条件を達成するために、アクセプター培地を5%TPGS水溶液とした。試験試料および比較試料を、直径15mmオリフィスフランツセルに配置された膜の上に配置した。サンプリングを4時間実施し、回収した体積を新しいアクセプター培地に置き換えた。アクセプター中のプロピオン酸クロベタゾールの量を、薬局方のウェブサイト(2017年6月のhttp://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334)で入手可能なClobetasol Propionate USP monographに記載されている有機不純物の分析方法に従ってすべてのサンプリング時にすべての放出セルについて決定した。
本発明に開示される本発明の組成物および比較組成物からのプロピオン酸クロベタゾールの放出は、線形数学的拡散モデルに対する良好な調整を示した。以下の表4に示されるように、係数(R2)の値が1に近いことが実証される。
A.耐容性
A.1.インビトロ耐容性
A.1.1.角膜細胞インビトロ耐容性試験(STE法)
試料
試験試料:実施例2、4、8、11、14、16、19および20のナノエマルジョン。
比較試料:比較実施例24、25、26、30および31のナノエマルジョン。
STE試験法(OECD TG491)は、細胞傷害性を誘発する能力に基づいて、試験化学物質(物質および混合物)の眼に対する危険可能性を評価するインビトロ方法である。この実験の目的は、眼科用ナノエマルジョン中のプロピオン酸クロベタゾールの細胞傷害効果を特徴付けることである。
本発明の試験されたナノエマルジョンは、試験された濃度で細胞傷害性を示さなかったため、眼の損傷の可能性がないことを示す、STEスコアによる最小刺激性として分類された。しかしながら、上述の比較実施例の組成物のインキュベーションは細胞傷害性効果を示した。
試料
試験試料:実施例2、4、8、11、14、16および20のナノエマルジョン。
比較試料:比較実施例24、30および31のナノエマルジョン。
HEI-OC1(House Ear Institute-コルチ器-1)細胞株は、研究目的で入手可能な最も使用されている聴覚細胞株の1つである。HEI-OC1細胞は、コルチ器感覚細胞のいくつかの特徴的な分子マーカーを発現する(Kalinec GMら、「A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening」.Audiol.Neurootol.2003;第8巻、177~89頁参照)。
本発明の試験されたナノエマルジョンについて細胞傷害性は観察されなかった。しかしながら、比較組成物のインキュベーションは、5%の濃度で高い細胞死亡率を示した。
試料
試験試料:本発明の実施例11のナノエマルジョン。
比較試料:実施例27の比較組成物。
対照試料:実施例32のビヒクル。
-この試験の目的は、プロピオン酸クロベタゾールの様々な製剤の眼刺激可能性を評価することである。
-試験には雄ニュージーランドウサギを使用した。
-使用したプロトコルは、TG405:OCDE Guideline for testing of chemicals:Acute Eye Irritation/Corrosion(2012)に基づいていた。
-ウサギを対照群と試験群を含む異なる群に分離した。処置は、上に定義される対照試料、試験試料および比較試料を各動物の両眼に1日7回投与することを含んでいた。したがって、眼球から下眼瞼を穏やかに引き離した後、各試料を結膜下嚢に入れた。施用後、物質の損失を防ぐために、眼瞼を閉じて穏やかに保持した。結膜、角膜、眼瞼および虹彩を、各日、投薬前および最後の投薬の30分後に、化学物質を試験するためのTG405:OCDE Guideline for testing of chemicals:Acute Eye Irritation/Corrosion(2012)からの眼病変の等級付けに従って細隙灯を使用して検査した。対照の非処置動物を参照として使用した。
本発明のナノエマルジョンの投与後に処置された動物の眼の角膜、眼瞼、虹彩または結膜において、眼の異常(混濁、発赤または腫脹)は観察されなかった。したがって、本発明のナノエマルジョンは、眼レベルで刺激性でないとみなされなければならない。しかしながら、上述のように、比較試料で得られた結果は刺激性であり、眼投与に適さないことを示した。
試料
試験試料:実施例7および10のナノエマルジョン。
対照試料:陽性対照:デキサメタゾン0.1%。
陰性対照:0.9%塩化ナトリウム生理食塩水
-使用した実験動物は、正常血圧アルビノニュージーランドウサギであった。ウサギを、眼圧(IOP)の日内周期を調整し、安定に維持するために必要な明/暗の期間(12/12時間)に適応させた。
-ウサギは異なる群に分けた:陽性対照群(陽性対照試料)、陰性対照群(陰性対照試料)および2つの試験群(2つの試験試料)。
-処置は、デキサメタゾンの前房への注入を伴い、一方、残りの群については;各動物に、各眼に15日間、1日4回、対照試料または試験組成物を局所点滴注入した。
-群のIOPの測定を、1日2回行った。各動物への点滴注入後、眼表面に対するそれぞれの化合物の有害効果の可能性を観察した。
本発明のナノエマルジョンの試験(実施例7および10)は、15日間隔試験中に眼圧の有意な変化を示さなかった。特に、実施例7のナノエマルジョンの投与後、眼圧の統計学的に有意な上昇は観察されなかった。一方、実施例10のナノエマルジョンの投与では変化が観察されなかった。
C.1.インビトロ抗炎症有効性試験
試料
試験試料:実施例2、6、7、10、11、16、21および22のナノエマルジョン。
THP-1細胞株は、急性単球性白血病患者に由来する不死ヒト単球細胞株である。THP-1細胞を播種し、LPSおよびIFNγで炎症を誘発し、細胞を24時間インキュベートした。その後、細胞を試験試料で処置した。試験する製剤を培養培地で希釈し、さらに24時間培養した。タンパク質濃度を、(BD555212)によるBDOptEIA Human TNFα Elisa Setを使用して、ELISAによって測定した。サイトカインレベルの阻害割合を、100%発現レベルに設定した刺激群に対して計算した。
本発明のナノエマルジョン組成物は、TNFαのタンパク質発現を低下させる抗炎症活性を示し、100%に近い阻害の割合を示した。これらの結果は、培養培地への有効成分の放出と正しい抗炎症活性を確認している。
C.2.1.i)術後炎症のウサギモデル(穿刺)
試料
試験試料:実施例10および18
比較試料:実施例23
対照試料:陰性対照1:生理食塩水、及び、陰性対照2:ビヒクル実施例33
抗炎症有効性試験を、前房穿刺によって作成された術後炎症のウサギ急性モデルで実施する。
この試験の目的は、本発明のナノエマルジョンのプロピオン酸クロベタゾールの抗炎症有効性を評価することである。
以下に開示される比較組成物34および35は、Mohammad Sajid Aliら(「mohammad Sajid Ali et al.」accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline.」Scientia Pharmaceutica、2013、第81巻、第4号、1089~1100頁参照)に記載されるプロピオン酸クロベタゾールエマルジョンの再現である。
表5は、実施例34および35の比較組成物の定量的組成を示し、プロピオン酸クロベタゾールの量は、組成物の総体積に対する質量濃度(w/v)で表される一方、組成物の残りの成分の量は、組成物の総体積に対する体積百分率(%)(v/v)で表される。
3.2.1.比較実施例34
Tween20とエチルアルコールとの間の比Smix 1:1を有する比較クロベタゾール実施例34を、1092頁の「プロピオン酸クロベタゾールナノエマルジョンの調製」の節でMohamed Sajid Aliによって開示される方法に従って調製した。この節を本明細書で以下に含める:
Tween20とエチルアルコールとの間の比Smix 1:2を有する比較クロベタゾール実施例35(1092頁16行参照)を、上に開示される1092頁の「プロピオン酸クロベタゾールナノエマルジョンの調製」の節でMohamed Sajidによって開示される方法に従って調製したが、Tween20とエチルアルコールの比を1:1から1:2に変更した。
3.3.1.肉眼による評価
比較実施例34および35を肉眼で観察(それらの調製直後)した後、これらの組成物は低粘度の外観を有する不透明(透明でない)液体組成物であると結論付けられた。
比較実施例34および35のアベレージ液滴サイズを、動的光散乱(DLS)によって分析した。装置は、6000nmを超える液滴アベレージサイズの値を示唆する、試料の高い多分散性を決定した。
比較実施例34および35の透明性の欠如は、Mohammad Sajid Aliらで開示された比較組成物34および35の液滴サイズがナノエマルジョン(半透明)よりもはるかに大きいことを示している。さらに、DLSによって測定された液滴サイズは高い分散および6000nmを超える液滴サイズ値を示したため、比較組成物の液滴サイズがナノエマルジョン液滴アベレージサイズ範囲(1~500nm)に対応しないことを意味している。
比較組成物34および35は、均質で均一な外観を維持する代わりに、不安定化されて3つの区別された相になった。試験を25±2℃/60±5%相対湿度(RH)で実施したところ、1週間の貯蔵時間の前に変化が観察された。
そのため、比較組成物34および35はコロイド安定性を有さない。
3.5.1.試料
試験試料:比較組成物34および35
重量オスモル濃度は、浸透圧計を使用して試料の凝固点降下を測定することによって決定される。
比較組成物34および35の重量オスモル濃度は、本発明の特許請求される範囲(すなわち、100mOsm/Kg~500mOsm/Kg)よりも高かった。特に、両比較組成物は、2500mOsm/Kgよりも高い重量オスモル濃度を有していた。比較組成物34が重量オスモル濃度2716mOsm/Kgを有することは特に注目に値する。(USP General Chapter<771>Ophthalmic Products、osmolality and osmolarity<785>参照:眼科用製品は171mOsm/kg~約1711mOsm/kgまで許容され得る)。比較組成物の重量オスモル濃度値は、171mOsm/kg~1711mOsm/kgである眼施用について許容される重量オスモル濃度よりもはるかに高かった。
3.6.1.試料、材料および方法
このアッセイは上の第A.1.1.節に開示されるように実施したが、試験試料として比較組成物34および35を使用した。
試験した比較組成物34および35は、試験した濃度で細胞傷害性を示したため、STEスコアにより毒性として分類された。
したがって、比較組成物34および35は、眼投与には適切ではなかった。
3.7.1.試料、材料および方法
このアッセイは上の第A.1.2.節に開示されるように実施したが、試験試料として比較組成物34および35を使用した。
試験した比較組成物34および35について細胞傷害性が観察された。特に、比較組成物34および35のインキュベーションは、5%の試験濃度で高い細胞死亡率を示した。
したがって、比較組成物34および35は、耳投与には適切ではなかった。
3.8.1.材料および方法
HET-CAMは、眼結膜の類似体である絨毛尿膜の血管変化を模倣する方法であり、これを使用して試験物質の潜在的刺激性を決定することができる。この方法は、
ICCVAM-Recommended Test Method Protocol:Hen’s Egg Test-Chorioallantoic Membrane(HET-CAM)Test Method.NIH Publication No.10-7533-Published2010に記載されているものに基づく。
-非刺激性:0≦IS≦0.9
-わずかに刺激性:1≦IS≦4.9
-中程度の刺激性:5≦IS≦9.9
-重度の刺激性:10≦IS≦21
上に開示されるHET-CAM眼刺激アッセイを実施し、試験試料の対応する代表的な画像を作成した(図1参照)。
Mohammad Sajid Aliらに開示される組成物は、6000nmよりも大きい液滴アベレージサイズおよび2500mOsm/kgより高い重量オスモル濃度を有する不透明なエマルジョンであった。さらに、油/クロベタゾールの比が272であり、界面活性剤/クロベタゾールの比が385であり、共に本発明の組成物における特許請求される範囲よりも高い。
1.491 OECD Guideline for the testing of chemicals. Short Time Exposure in vitro test method for identifying i)Chemical inducing serious eye damage and ii)Chemicals not requiring classification for eye irritation or serious eye damage(2015).ウェブサイト2015年7月のhttp://www.oecd-ilibrary.org/docserver/download/9715201e.pdf?expires=1515680383&id=id&accname=guest&checksum=623490053F1D25E26DB7B437B0669A4Bで入手可能。
2.Hassan,P.ら、「Making sense of Brownian motion:colloid characterization by dynamic light scattering」、Langmuir,2015、第31巻、第3~12頁。
3.ICH Harmonised Tripartite Guideline Impurities in New Drug Products Q3B(R2).ウェブサイト2017年6月のhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/impurities-in-new-drug-products.htmlで入手可能。
4.Kalinec GM,Webster P,Lim DJ,Kalinec F:A cochlear cell line as an in vitro system for drug ototoxicity screening.Audiol. Neurootol.2003;8:177-89.
5.TG405: OCDE Guideline for testing of chemicals: Acute Eye Irritation/Corrosion (2012).
ウェブサイト2012年10月のhttp://www.oecd-ilibrary.org/docserver/download/9712201e.pdf?expires=1515680005&id=id&accname=guest&checksum=E0DCF0095196C8D17EBEBE86CAF3D3DAで入手可能。
6.USP<18334> monograph Clobetasol Propionate.ウェブサイト2017年6月のhttp://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_m18334.html#usp29nf24s0_m18334で入手可能。
7.欧州特許番号、欧州特許第0844001号。
8.PCT特許出願、国際公開第2017037663号。
9.ICCVAM-Recommended Test Method Protocol: Hen’s Egg Test - Chorioallantoic Membrane (HET-CAM) Test Method (NIH Publication No. 10-7553-Published 2010) guideline.ウェブサイト2017年12月のhttps://ntp.niehs.nih.gov/iccvam/docs/protocols/ivocular-hetcam.pdfで入手可能。
10. Mohammad Sajid Aliら「Accelerated Stability Testing of a Clobetasol propionate Loaded nanoemulsion as per ICH guideline」Scientia Pharmaceutica、2013、第81巻、第4号、第1089~1100頁)。
Claims (15)
- 連続水相および分散油滴を有する水中油型ナノエマルジョン組成物であって、
当該ナノエマルジョン組成物は、
(a)治療上有効量のクロベタゾールまたはその薬学的に許容される塩と;
(b)1種または複数種の油成分と;
(c)1種または複数種の界面活性剤と;
を、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤または担体と共に、
含んでなり、
当該ナノエマルジョン組成物のオスモル濃度が100mOsm/Kg~500mOsm/Kgで構成され、
液滴アベレージサイズが動的光散乱によって測定される1nm~500nmで構成され、
前記油成分と、該油成分と1種または複数種の界面活性剤の和との間の重量比が0.001~0.5で構成され、
前記油成分と、クロベタゾールまたはその薬学的に許容される塩との間の重量比が1:1~200:1で構成され;
前記界面活性剤と、クロベタゾールまたはその薬学的に許容される塩との間の重量比が2:1~200:1で構成される、
ことを特徴とする水中油型ナノエマルジョン組成物。 - 0.001重量%~0.1重量%のプロピオン酸クロベタゾールを含む、請求項1に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- pHが4.0~8.0で構成される、請求項1又は2に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 前記油成分と、該油成分と1種または複数種の界面活性剤の和との間の重量比が0.001~0.4で構成される、請求項1~3のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 前記油成分と、クロベタゾールまたはその薬学的に許容される塩との間の重量比が1:1~100:1で構成される、請求項1~4のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤と、クロベタゾールまたはその薬学的に許容される塩との間の重量比が2:1~190:1で構成される、請求項1~5のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 当該ナノエマルジョン組成物中のエタノールの量が0重量%~3重量%で構成される、請求項1~6のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 前記油成分が、ヒマシ油;モノステアリン酸グリセリル;オレイン酸エチル;オレイン酸デシル;ミリスチン酸イソプロピル;パルミチン酸イソプロピル;イソステアリン酸イソプロピル;イソステアリン酸イソステアリル;乳酸ミリスチル;鉱油;軽鉱油;植物油;グリセリンと(C6~C12)脂肪アルキルのモノエステル,ジエステルまたはトリエステル;およびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項1~7のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。 - 前記界面活性剤が、ソルビタンエステルエトキシレート、ソルビタンエステル、ポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)コポリマー、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリオキシル40硬化ヒマシ油、ポリオキシル40ステアレート、オクトキシノール40、D-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート(TPGS)およびこれらの混合物からなる群から選択される非イオン性界面活性剤である、請求項1~8のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- pH調整剤をさらに含んでなり、当該pH調整剤は、
酢酸、ホウ酸、ソルビン酸、クエン酸、リン酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項1~9のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。 - 等張化剤をさらに含んでなり、当該等張化剤は、
塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトール、プロピレングリコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項1~10のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。 - 眼科用組成物、鼻用組成物、耳用組成物または頬側組成物の形態である、請求項1~11のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 請求項1~12のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物を調製する方法であって、当該方法は、
(a) クロベタゾールを油成分および界面活性剤と混合することによって、油相を調製するステップと;
(b) 水相を調製するステップと;
(c) ステップ(b)で得られた水相にステップ(a)で得られた油相を乳化するステップと;
(d) ステップ(a)、ステップ(b)またはステップ(c)の後で、pH;オスモル濃度;またはpH及びオスモル濃度を調整するステップと;
(e) ステップ(a)、ステップ(b)またはステップ(c)において、1種または複数種の薬学的に許容される追加の賦形剤または担体を添加するステップと;
を含んでなる、ことを特徴とする方法。 - 医薬品として使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
- 炎症性の疾患または状態の予防および/または治療に使用するための、請求項1~12のいずれか一項に記載の水中油型ナノエマルジョン組成物。
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